DE69919849T2 - Verfahren zur Herstellung eines N-substituierten heterocyclischen Derivats unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines N-substituierten heterocyclischen Derivats unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators Download PDF

Info

Publication number
DE69919849T2
DE69919849T2 DE69919849T DE69919849T DE69919849T2 DE 69919849 T2 DE69919849 T2 DE 69919849T2 DE 69919849 T DE69919849 T DE 69919849T DE 69919849 T DE69919849 T DE 69919849T DE 69919849 T2 DE69919849 T2 DE 69919849T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
butyl
formula
water
diazaspiro
biphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69919849T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69919849D1 (de
Inventor
G. Neal ANDERSON
Rajendra Deshpande
L. Jerome MONIOT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of DE69919849D1 publication Critical patent/DE69919849D1/de
Publication of DE69919849T2 publication Critical patent/DE69919849T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des N-substituierten heterocyclischen Derivats 4'-[[2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl][1,1-biphenyl]-2-carbonitril unter Verwendung von Phasentransferkatalyse. Diese Verbindung ist eine wichtige Zwischenstufe in der Synthese der Endverbindung 2-n-Butyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on und ihrer Salze, die als Antagonisten des Peptidhormons Angiotensin II verwendbar sind.
  • Angiotensin II ist ein Peptidhormon der Formel H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH.
  • Angiotensin II ist ein starker Gefäßverenger und das biologisch aktive Produkt des Renin-Angiotensin-Systems. Renin wirkt auf das Angiotensinogen des Plasmas, um Angiotensin I herzustellen, das durch die Wirkung des Angiotensin I-Converting-Enzym in Angiotensin II überführt wird. Die Endverbindung hemmt die Wirkung von Angiotensin II auf seine Rezeptoren und verhindert so den Anstieg des Blutdrucks, der durch die Hormon-Rezeptor-Wechselwirkung hervorgerufen wird. So ist es deshalb zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz verwendbar.
  • Die Zwischenstufe 4'-[[2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-carbonitril, die in der Synthese der Endverbindung 2-n-Butyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on, bekannt unter dem Warenzeichen (Irbesartan), verwendbar ist, kann nach dem in U.S.-Patent Nr. 5,270,317 beschriebenen Verfahren einfach in Irbesartan und seine Salze überführt werden. Die Verbindung Irbesartan wirkt der Wirkung von Angiotensin II entgegen.
  • Ein Syntheseweg zur Herstellung von N-substituierten heterocyclischen Derivaten ist in U.S.-Patent Nr. 5,270,317 beschrieben worden. Das Verfahren von U.S.-Patent Nr. 5,270,317 schließt die Umsetzung einer heterocyclischen Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    mit einem (Biphenyl-4-yl)methylderivat der Formel
    Figure 00020002
    ein, wobei R1, R2, R3, R4, R5 und t, z und Hal die in dem U.S.-Patent Nr. 5,270,317 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie DMF, DMSO oder THF, mit einem basischen Reagenz, zum Beispiel KOH, einem Metallalkoholat, einem Metallhydrid, Calciumcarbonat oder Triethylamin. Die Produkte der Umsetzung . wurden durch Chromatographie gereinigt.
  • Die U.S.-Patent Nrn. 5,352,788 und 5,559,233 und WO 91/14679 beschreiben ebenfalls die identische Alkylierung des Stickstoffatoms der heterocyclischen Verbindung mit der Halogen-Biphenylverbindung unter Verwendung des gleichen inerten Lösungsmittels und der gleichen basischen Reagenzien.
  • Auch EP-0 475 898 beschreibt die Alkylierung des Stickstoffatoms des Heterocyclus der Formel
    Figure 00020003
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    wobei X, R1, Z1 und Z6 die darin angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von N,N-Dimethylformamid und einem basischen Reagenz, wie Alkalimetallhydriden, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydrid.
  • Alle der vorstehend identifizierten Patente beschreiben die Alkylierung in Lösungsmitteln, wie N,N-Dimethylformamid oder DMSO etc., in Gegenwart eines basischen Reagenzes, zum Beispiel eines Metallhydrids oder eines Metallalkoholats etc. Die starken Basen, wie Metallhydrid oder ein Metallalkoholat erfordern wasserfreie Reaktionsbedingungen. Da N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wird, erfordert seine Entfernung hohe Temperaturkonzentration durch Destillation, was zur Zersetzung des Endprodukts führen kann. Keines dieser Patente beschreibt die Alkylierung unter Verwendung von Phasentransferkatalyse.
  • Das Journal of Heterocyclic Chemistry 21, 477-480, 1984 beschreibt die Alkylierung von Hydantoinen unter Verwendung von Phasentransferkatalyse. Die Hydantoine sind von ihrer elektronischen Natur her saurer als das 2-n-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on Hydrochlorid, das im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und deshalb besteht ein struktureller Unterschied zwischen den beiden Verbindungen.
  • U.S.-Patent Nr. 5,409,947 offenbart bestimmte Cycloheptimidazolderivate, die durch Umsetzung eines spezifischen Cycloheptimidazolderivats mit einer bestimmten Halogenmethylbiphenylverbindung in Gegenwart einer Base und eines Phasentransferkatalysators, wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, hergestellt werden können.
  • Bioorganic & Medicinical Chemistry Letters 6, 923-928, 1996 betrifft spezifische makrocyclische Chinazolinonliganden. Ein erster Schritt ihrer Synthese besteht in einer Alkylierung eines Ring-Imid-N-Atoms eines bestimmten Chinazolinonderivats mit BrCH2PhBr in Toluol in Gegenwart von NaOH und BnNMe3OH.
  • Heterocycles 12, 1449-1451, 1979 beschreibt die N-Alkylierung von bestimmten Lactamen mit spezifischen Alkylhalogeniden in einem heterogenen fest/flüssig-Zweiphasensystem, bestehend aus pulverisierter KOH und THF als Lösungsmittel, zusammen mit Tetrabutylammoniumbromid.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung des N-substituierten heterocyclischen Derivats 4'-[[2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-carbonitril unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators.
  • Kurz betrifft die vorliegende Erfindung deshalb ein Verfahren zur Herstellung von 4'-[[2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-carbonitril, einer Zwischenstufe der Formel I:
    Figure 00040001
    wobei R n-Butyl bedeutet, umfassend die Schritte:
    • a) Umsetzen von 2-n-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on Hydrochlorid der Formel II
      Figure 00040002
      wobei R n-Butyl bedeutet, mit einem 4'-(Brommethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonitril der Formel III
      Figure 00050001
      in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Methyltributylammoniumchlorid und wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid;
    • b) Abtrennen der organischen Phase;
    • c) Waschen der abgetrennten organischen Phase mit Wasser;
    • d) Trocknen und Filtrieren der organischen Phase;
    • e) Eindampfen der organischen Phase zu einem öligen Rückstand; und
    • f) Kristallisieren des öligen Rückstands aus einem organischen Lösungsmittel, um das erwünschte Produkt der Formel I zu ergeben.
  • Dieses Verfahren ist auch zur Herstellung der Zwischenstufe der Formel I in großem Maßstab geeignet.
  • Ausführlicher betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 4'-[[2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-carbonitril, einer Zwischenstufe mit der nachstehenden Strukturformel I:
    Figure 00050002
    wobei R n-Butyl bedeutet, umfassend umsetzen von 2-n-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on Hydrochlorid der Formel II
    Figure 00060001
    wobei R n-Butyl bedeutet, mit einem 4'-(Brommethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonitril der Formel III
    Figure 00060002
    in Gegenwart von Methyltributylammoniumchlorid als Phasentransferkatalysator.
  • So wird gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung die Alkylierung des Stickstoffatoms in 1-Stellung des 2-n-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on Hydrochlorids unter Verwendung von Phasentransferkatalyse durchgeführt. Unter den Bedingungen der Phasentransferkatalyse lässt man die Substrate 2-n-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on Hydrochlorid der Formel II und 4'-(Brommethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonitril der Formel III unter kräftigem Rühren in einem flüchtigen, nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge von Methyltributylammoniumchlorid und einer wässrigen Lösung aus Natrium- oder Kaliumhydroxid reagieren. Die Reaktion läuft bei Umgebungstemperatur und -druck in zwei bis drei Stunden ab. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, wenn ursprünglich weniger Wasser vorhanden ist, oder wenn ursprünglich mehr Wasser vorhanden ist, dann ist es nicht nötig, das Reaktionsgemisch mit Wasser zu verdünnen. Die zwei Phasen, d.h. die organische und die wässrige, werden getrennt, und die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen. Dann wird die organische Phase getrocknet, zum Beispiel über Natriumsulfat, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene zu einem öligen Rückstand eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem organischen Lösungsmittel kristallisiert, um das erwünschte Endprodukt der Formel (I) zu ergeben. Das Endprodukt kann mit Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, in seine Salze überführt werden.
  • Das organische Lösungsmittel kann irgendein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel sein, zum Beispiel Dichlormethan oder Toluol. Das Kristallisationslösungsmittel kann irgendein organisches Lösungsmittel sein, das die Kristallisation unterstützt, wie Methyl-tert-butylether.
  • Die Ausgangsmaterialien sind einfach erhältlich oder können mit literaturbekannten Verfahren einschließlich der vorstehend erwähnten Patente hergestellt werden.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens umfasst Umsetzen von 2-n-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on Hydrochlorid und 4'-(Brommethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonitril in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Toluol, in Gegenwart von Methyltributylammoniumchlorid und wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid, Abtrennen der organischen Phase aus Dichlormethan oder Toluol, Waschen der abgetrennten organischen Phase mit Wasser, Trocknen der organischen Phase über einem Trocknungsmittel, Filtrieren der organischen Phase, Eindampfen der organischen Phase zu einem öligen Rückstand und schließlich Kristallisieren des öligen Rückstands aus einem organischen Lösungsmittel, wie Methyl-tert-butylether, um 4'-[[2-n-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-carbonitril zu ergeben. Diese Verbindung ist eine Zwischenstufe bei der Synthese der Verbindung 2-n-Butyl-3-[[2'-1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-on, bekannt durch das Warenzeichen (Irbesartan), und kann einfach nach dem in U.S.-Patent Nr. 5,270,317 beschriebenen Verfahren in Irbesartan und seine Salze überführt werden. Die Verbindung Irbesartan wirkt der Wirkung von Angiotensin II entgegen.
  • So stellt die N-Alkylierung durch Phasentransferkatalyse gemäß dem vorliegenden Verfahren Bedingungen bereit, die gegenüber denen, die im Stand der Technik für die N-Alkylierung ohne Phasentransferkatalyse beschrieben sind, überlegen und vorteilhaft sind. Im vorliegenden Verfahren besteht keine Notwendigkeit für Chromatographie, und das Endprodukt wird einfach durch Kristallisation isoliert. Weiterhin sind in dem vorliegenden Verfahren keine speziellen Handhabungsdetails erforderlich, da kein Natriumhydrid oder Natrium- oder Kaliummethoxid verwendet wird. Zusätzlich ist die Reaktionszeit im vorliegenden Verfahren von kurzer Dauer und führt folglich zu erhöhter Produktivität. Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 4'-[[2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-carbonitril
  • Alkylierung in Toluol- 50% NaOH
  • Ein Gemisch von 0,231 g (1,0 mmol) 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on Hydrochlorid, 0,272 g (1,0 mmol) 4'-(Brommethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonitril, 24,4 μl (0,075 mmol) einer 075%igen wässrigen Lösung von Methyltributylammoniumchlorid, 2,0 ml Toluol und 2,0 ml einer 50%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurde bei Raumtemperatur 2,2 h kräftig gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 2 ml Wasser verdünnt und die zwei Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit 2 ml Wasser extrahiert, unter Vakuum eingedampft, um 0,33 g (85,7%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR: δ 7,8 – 7,2 (m, 8H); 4,8 (s, 2H); 2,4 (m, 2H); 2,0 (m, 8H); 1,6 (m, 2H); 1,35 (m, 2H; 0,9 (t, 3H).
    13C-NMR: δ 186,7, 161,4, 144,6, 137,5, 137,1, 132,8, 129,9, 129,3, 128,9, 128,1, 127,7, 127,0, 125,1, 118,5, 111,0, 76,5, 43,2, 37,3, 28,7, 27,7, 26,0, 22,2, 13,6.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 4'-[[2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl][1,1'-biphenyl]-2-carbonitril
  • Alkylierung in Dichlormethan – 33% NaOH
  • Ein Gemisch von 37 g (160 mmol) 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on Hydrochlorid, 1,7 ml einer 75%igen wässrigen Lösung von Methyltributylammoniumchlorid, 125 ml einer 33%igen (10 N) wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und 125 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur 5 min kräftig gerührt. Zu diesem kräftig gerührten Gemisch wurde eine Lösung von 44,34 g (163,6 mmol, wie mit HPLC quantitativ bestimmt) 4'-(Brommethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonitril in 400 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 40 bis 60 min zugegeben. Danach wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Dann wurde die organische Phase unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 250 ml Methyltertiärbutylether gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde mit 110 ml konzentrierter HCl bei einer Temperatur unterhalb von 40°C behandelt. Dann wurde das zweiphasige Gemisch 10 min gerührt, man ließ es absitzen, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige saure Phase wurde einmal mit 150 ml Methyltertiärbutylether gewaschen. Dann wurde die wässrige saure Phase in zwei gleiche Teile aufgeteilt, und ein Teil wurde zur Kristallisation verwendet. Zu einem gerührten Teil wurden über einen Zeitraum von zwei bis drei Stunden 25 ml DMF und 25 ml Methyltertiärbutylether und 55 ml 33%ige wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Man ließ die Aufschlämmung über Nacht rühren, und dann wurde eine Gesamtmenge von 50 ml Wasser zu der Aufschlämmung gegeben und die Aufschlämmung zusätzlich für 45 min gerührt. Danach wurde die Aufschlämmung 35 min in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und filtriert. Der feuchte Kuchen, der auf dem Filterpapier zurückblieb, wurde einmal mit einem Gemisch von 90 ml/10 ml Wasser und Methyltertiärbutylether gewaschen. Dann wurde der Kuchen in einem Vakuumofen bei 40°C und einem Druck von 2,3 mm Hg getrocknet, um 23,3 g (Ausbeute 75,4%) der Titelverbindung zu ergeben, die einen Labor-HPLC-Wert von HI von 99,8 hatte.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 4'-[[2-Butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl]methyl][1,1'-biphenyl-2-carbonitril
  • Alkylierung in Dichlormethan – 33% NaOH
  • Ein Gemisch von 28,9 g (125 mmol) 2-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on Hydrochlorid, 1,3 ml einer 75%igen wässrigen Lösung von Methyltributylammoniumchlorid, 90 ml (10 N) einer 33%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 90 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur 5 min kräftig gerührt und dann auf 7–12°C abgekühlt. Zu diesem kräftig gerührten gekühlten Gemisch bei 7–12°C wurde eine Lösung von 36,04 g (132 mmol, Menge quantitativ mit HPLC bestimmt) 4'-(Brommethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonitril in 300 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 70 min zugegeben. Danach ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte zusätzlich eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Dann wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde zweimal mit 90 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck auf das minimale Rührvolumen konzentriert, und Methyltertiärbutylether wurde zugegeben. Das Konzentrieren wurde fortgesetzt, um das Dichlormethan zu ersetzen, und das Produkt wurde aus der Methyltertiärbutyletherlösung kristallisiert. Die Kristalle wurden auf einem Filter gesammelt, mit 120 ml kaltem Methyltertiärbutylether gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40°C und einem Druck von 3,1 mm Hg getrocknet, um 39,9 g (82,4%) der Titelverbindung zu ergeben, die einen Labor-HPLC-Wert von HI 99,8 hatte.

Claims (3)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00110001
    wobei R n-Butyl bedeutet, umfassend die Schritte: a) Umsetzen von 2-n-Butyl-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-4-on Hydrochlorid der Formel II
    Figure 00110002
    wobei R n-Butyl bedeutet, mit einem 4'-(Brommethyl)[1,1'-biphenyl]-2-carbonitril der Formel III
    Figure 00110003
    in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Methyltributylammoniumchlorid und wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid; b) Abtrennen der organischen Phase; c) Waschen der abgetrennten organischen Phase mit Wasser; d) Trocknen und Filtrieren der organischen Phase; e) Eindampfen der organischen Phase zu einem öligen Rückstand; und f) Kristallisieren des öligen Rückstands aus einem organischen Lösungsmittel, um das erwünschte Produkt der Formel I zu ergeben.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Schritt (a) das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel Methylenchlorid oder Toluol ist.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das organische Lösungsmittel in Schritt (f) Methyl-tertbutylether ist.
DE69919849T 1998-01-30 1999-01-20 Verfahren zur Herstellung eines N-substituierten heterocyclischen Derivats unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators Expired - Lifetime DE69919849T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7310398P 1998-01-30 1998-01-30
US73103P 1998-01-30
PCT/US1999/001201 WO1999038847A1 (en) 1998-01-30 1999-01-20 Method for preparing n-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69919849D1 DE69919849D1 (de) 2004-10-07
DE69919849T2 true DE69919849T2 (de) 2005-09-22

Family

ID=22111745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69919849T Expired - Lifetime DE69919849T2 (de) 1998-01-30 1999-01-20 Verfahren zur Herstellung eines N-substituierten heterocyclischen Derivats unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6162922A (de)
EP (1) EP1060165B1 (de)
JP (2) JP4441114B2 (de)
KR (1) KR100546530B1 (de)
AT (1) ATE275135T1 (de)
AU (1) AU743018B2 (de)
CA (1) CA2318791A1 (de)
DE (1) DE69919849T2 (de)
DK (1) DK1060165T3 (de)
ES (1) ES2228006T3 (de)
HU (1) HU226770B1 (de)
IL (1) IL136357A (de)
PT (1) PT1060165E (de)
TW (1) TWI229076B (de)
WO (1) WO1999038847A1 (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU218680B (hu) * 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
US20050176794A1 (en) * 2002-07-16 2005-08-11 Ben-Zion Dolitzky Novel synthesis of irbesartan
WO2005051943A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of highly pure irbesartan
WO2005113518A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing irbesartan
PL1750862T3 (pl) 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
SI21848A (sl) * 2004-07-29 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Priprava seskvihidratne hidrokloridne soli tetrazolskega derivata
TWI346108B (en) * 2004-08-23 2011-08-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
GB2419592A (en) * 2004-10-26 2006-05-03 Cipla Ltd Process for the preparation of irbesartan hydrochloride
ES2259909B1 (es) * 2005-02-28 2007-06-16 Inke, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de su intermedio de sintesis.
US7964737B2 (en) 2005-07-27 2011-06-21 Jubilant Organosys Limited Process for producing 2-(n-butyl)-3-[[2′-(tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro[4.4] non-1-en-4-one
EP1764365A1 (de) 2005-09-20 2007-03-21 KRKA, D.D., Novo Mesto Verfahren zur Herstellung Sartanderivate und Zwischenprodukte für dieses Verfahren
EP2016073B1 (de) * 2006-04-07 2011-07-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Verfahren zur herstellung von reinem irbesartan
CN100413853C (zh) * 2006-09-21 2008-08-27 浙江海正药业股份有限公司 厄贝沙坦的合成中间体及其制备方法和制备药物的用途
WO2008087401A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Rainbow Engineering Services Sulfate salts of irbesartan and their preparation and pharmaceutical compositions
US7671273B2 (en) 2007-10-09 2010-03-02 International Business Machines Corporation Method and apparatus for facilitating signal transmission using differential transmission lines
EP2417110B1 (de) * 2009-04-08 2014-05-07 CTX Life Sciences Pvt. Ltd. Eintopfverfahren zur herstellung von 2-butyl-3-[[2'-(1h-tetrazol-5-yl)[1,1'- biphenyl]-4-yl]methyl]-1,3-diazaspiro[4,4] non-1-en-4-on (irbesartan)
CN101781287B (zh) * 2010-03-26 2013-03-20 天津大学 一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法
CN110487931A (zh) * 2019-08-21 2019-11-22 浙江华海药业股份有限公司 一种(e)-4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯的分析方法
WO2022094148A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Encodia, Inc. Conjugation reagents and methods using 1,2-cyclohexanediones

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ237476A (en) * 1990-03-20 1994-01-26 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions.
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2115989A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 George Albert Boswell Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
FR2688781B1 (fr) * 1992-03-23 1994-07-01 Sanofi Elf Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2689887B1 (fr) * 1992-04-13 1995-06-23 Sanofi Elf Procede de preparation d'un derive de biphenyle.
JP2707390B2 (ja) * 1992-05-22 1998-01-28 壽製薬株式会社 シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants

Also Published As

Publication number Publication date
US6162922A (en) 2000-12-19
JP2002501946A (ja) 2002-01-22
DE69919849D1 (de) 2004-10-07
HUP0100898A2 (hu) 2002-02-28
AU743018B2 (en) 2002-01-17
HUP0100898A3 (en) 2002-03-28
HU226770B1 (en) 2009-09-28
EP1060165A1 (de) 2000-12-20
AU2461599A (en) 1999-08-16
DK1060165T3 (da) 2004-11-22
IL136357A (en) 2004-07-25
WO1999038847A1 (en) 1999-08-05
KR100546530B1 (ko) 2006-01-26
ES2228006T3 (es) 2005-04-01
PT1060165E (pt) 2004-12-31
CA2318791A1 (en) 1999-08-05
EP1060165B1 (de) 2004-09-01
ATE275135T1 (de) 2004-09-15
EP1060165A4 (de) 2002-07-31
JP2010018638A (ja) 2010-01-28
JP4441114B2 (ja) 2010-03-31
TWI229076B (en) 2005-03-11
KR20010034477A (ko) 2001-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69919849T2 (de) Verfahren zur Herstellung eines N-substituierten heterocyclischen Derivats unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators
DE69723846T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Sildenafil
EP1611108A1 (de) Verfahren zur herstellung von telmisartan
DE602004009030T2 (de) Phenyltetrazolverbindungen
EP0122580A1 (de) Pyrimidinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate
SI9200240A (en) New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use
DE4316117C2 (de) Cycloheptimidazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, therapeutische Mittel
DE2248477A1 (de) Imidazolinverbindungen
EP0252353B1 (de) 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetamid, dessen Herstellung und Verwendung
EP0552758B1 (de) N-5-geschützte 2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
CH660483A5 (de) Verfahren zur herstellung von cimetidin und seiner n-benzylderivate.
EP0109575A2 (de) Benzoesäurederivate, Verfahren und Mittel zu deren Herstellung
EP0004529B1 (de) Tantomere Arylaminoimidazolinderivate, deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzzuständen
DE1932402C3 (de) 1-Isopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)chinazolinonderivate und deren Weiterverarbeitung zu 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)chinazolinonen
EP0547411A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4,6-Dialkoxypyrimidinen
EP1476446A1 (de) Verfahren zur herstellung von n-ethyl-n-[3-(3-zyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl acetamid
DE60111834T2 (de) Verfahren zur herstellung von 3-amino-1,5-benzodiazepinderivaten
EP1035127B1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-[5-(Diphenylphosphinoylmethyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
DD143256A5 (de) Verfahren zur herstellung von n-cyano-n'-methyl-n"-(2-eckige klammer auf (4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio eckige klammer zu -aethyl)-guanidin
EP0083729A1 (de) Substituierte 1-Benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0491328B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Piperazinylpyrimidin-Derivaten
AT373588B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen und von deren salzen
WO1996007645A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von 1-phenyl-imidazolderivaten
DD280111A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer triazolo-pyrimidine
EP0395192A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 8-(4-(4-Pyrimidin-2-yl-Piperazinyl)-Butyl)-8-Asaspiro(4.5)Dekan-7,9-Dion (Buspiron)

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition