WO1996007645A1

WO1996007645A1 - Neues verfahren zur herstellung von 1-phenyl-imidazolderivaten

Info

Publication number: WO1996007645A1
Application number: PCT/DE1995/001228
Authority: WO
Inventors: Holger Kirstein; Klaus Nickisch; Harribert Neh; Gregor Haffer
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-09-02
Filing date: 1995-09-04
Publication date: 1996-03-14
Also published as: DE4432391A1

Abstract

Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-imidazolderivaten der Formel (I), worin R1 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C¿1-4?-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe, n 1, 2 oder 3, R?2¿ Wasserstoff, Nitro oder Amino, R3 C1-6-Alkyl und R4 Wasserstoff, C¿1-6?-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, beschrieben, dadurch gekennzeichnet, daß man gegebenenfalls mit R?2¿ substituiertes 2,4-Difluornitrobenzol mit gegebenenfalls mit R1n substituiertem Alkaliphenolat und einem Alkalisalz einer Verbindung der Formel (II), worin R?3 und R4¿ die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die Nitrogruppe reduktiv desaminiert. Die Erfindung betrifft ferner die neuen Verbindungen der Formel (I).

Description

Neues Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-imidazolderivaten

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-imidazol- derivaten sowie neue Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Imidazole.

Es ist aus WO 92/18500 bekannt, daß 4-Isoxazolylimidazolderivate Wirkung auf das Zentralnervensystem besitzen und als Arzneimittel verwendet werden können. Die beschriebenen Synthesewege sind für ein großtechnisches Verfahren nur bedingt geeignet, da die Ausgangsprodukte schwer zugänglich und mit geringen Ausbeuten herstellbar sind, und die Herstellung über zahlreiche Stufen mit aufwendigen Trennoperationen erfolgt. So wird beispielsweise das als Ausgangsverbindung eingesetzte Imidazol-4-carbonitril in einer Reaktionsfolge von 6 Stufen dargestellt, wobei in den einzelnen Stufen Lösungsmittelwechsel, Abdestillation, Ausrührprozesse und chromatographische Reinigung durchlaufen werden. Zusätzlich wird die Herstellung des Ausgangsproduktes (A) noch dadurch behindert, daß einige Ausgangsstoffe nicht als Bulk-Artikel zugänglich sind.

3 + *»

Es ist daher wünschenswert, ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-imidazolen zu entwickeln, das in wenigen Reaktionsstufen ohne Isolierung von Zwischenprodukten und ohne diverse Hochvakuumdestillation und Säulenchromatographien in guten Ausbeuten das gewünschte Zwischenprodukt liefert, da dadurch die Gestehungskosten gegenüber der bekannten Synthese gesenkt werden können.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß der Imidazol-4-carbonsäurealkylester synthetisch dem Imidazol-4-carbonitril equivalent und in zwei Stufen in guten Ausbeuten darstellbar ist. Da weder Hochvakuumdestillation noch Säulenchromatographie erforderlich sind und als Ausgangsstoffe preiswerte Bulk-Artikel eingesetzt werden, zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren nicht nur durch wenige Reaktionsschritte sondern auch durch geringe Gestehungskosten aus.

Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

worin

Rl Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C_]__4-Alkyl, Cι_4-Alkoxy, Cι_4Alkylthio, C1.4- Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit

Cι_4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe,

n 1,2 oder 3,

R2 Wasserstoff, Nitro oder Amino,

R³ Cι_6-Alkyl und R⁴ Wasserstoff,

oder Cι _ -Alkoxy-Cι _2-alkyl,

dadurch gekennzeichnet, daß man gegebenenfalls mit R^ substituiertes 2,4- Difluornitrobenzol mit gegebenenfalls mit R^_n substituierten Alkaliphenolat und einem Alkalisatz einer Verbindung der Formel II

Alkali- N _/ ^v (10

worin R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die Nitrogruppe reduktiv desaminiert.

Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.

Als Alkalisalze können Lithium, Natrium oder Kalium Verwendung finden.

Als Alkylgruppen kommen jeweils geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen in Betracht wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl, 2,2,-Dimethylpropyl.

Der Substituent R* kann in o-, m- oder p-Stellung stehen, wobei der Substituent R* insbesondere ein- bis zweifach gleich oder verschieden auftreten kann.

Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung wird das Alkalisalz wie z.B. das Kaliumsalz des Phenol- bzw. des Imidazolderivates vorzugsweise mit Kalium-tert. butylat dargestellt und in aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen von 0°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit dem2,4-Difluornitrobenzolderivat umgesetzt. Als aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise cyclische und acyclische Ether, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Aceton geeignet wie beispielsweise Tetrah ydrofur an, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorethylen, Diethylether u.a.. Wie dem Syntheseschema 2 zu entnehmen ist wird durch die Zugabe des Alkalisalzes zunächst das orthoständige Fluoratom verdrängt. Wird danach nochmals mit dem Alkalisalz umgesetzt, so wird das zweite Fluoratom substituiert. Je nach dem zunächst eingesetzten Alkalisalz werden Verbindungen der Formel I mit einer Nitrogruppe in Position 4 oder Position 6 erhalten. Svntheseschema 2:

Variante 1 Variante 2

Das anfallende Reaktionsgemisch kann zum Amin reduziert werden beispielsweise durch katalytische Hydrierung gegebenenfalls unter Druck in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Als Katalysator kann Palladium auf einem Träger wie Kohle oder Platin in feinverteilter Form verwendet werden; bei Verbindungen mit Halogen verwendet man als Katalysator vorzugsweise Raney-Nickel. Für die Reduktion geeignet sind beispielsweise die oben genannten aprotischen Lösungsmittel oder Alkohole wie aliphatische Alkohole.

Die Desaminierung der Aminogruppe erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden beispielsweise nach Sandmeyer mit Natriumnitrit in Gegenwart von H3PO2.

Anschließend kann der Imidazolcarbonsäureester der Formel I nach literaturbekannten Verfahren wie beispielsweise mit DIBAH zum Carbaldehyd reduziert ( E. Winterfeldt, Synthesis 1975, S. 622; E. Winterfeldt et al., Chem. Ber. 105, 2126 (1972)) und analog den in WO 92/18500 beschriebenen Methoden in die pharmakologisch wirksamen 4- Lsoxazolyl-imidazolderivate überführt werden.

Die Erfindung betrifft ferner die neuen Verbindungen der Formel I

worin

R¹ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C^-Alkyl, C^-Alkoxy, C^Alkylthio, C1.4- Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit Cι_4-Alkyl, Cι.4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe,

n 1,2 oder 3,

R2 Wasserstoff, Nitro oder Amino, R³ C^g-Alkyl und

R⁴ Wasserstofζ C^-Alkyl oder C^-Alkoxy-C^-alkyl,

die wertvolle Zwischenverbindungen darstellen, die nach den hier und nach den in WO 92/15800 beschriebenen Verfahren in pharmakologisch wirksame Verbindungen überführt werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.

Beispiel 1

Sämtliche Reaktionen werden unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

1. Stufe: 5-Methyl-1 -(3-phenoxy-4-nitro-p enyl)-imidazol-4-carbonsäureethylester

1. Kaliumphenolatlösung:

35,3 g Kaliumtert.butylat werden vorgelegt und mit 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Zu der Lösung von werden 29,6 g Phenol, gelöst in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft.

Anschließend wird noch eine Stunde bei 22 °C nachgerührt.

I Lösun :

50 g Difluomitrobenzol werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wird die unter I. hergestellte Kaliumphenolatlösung so zugetropft, daß die Innentemperatur 22 °C nicht übersteigt. Anschließend wird mit 20 ml Tetrahydrofuran nachgespült und eine weitere

Stunde bei 22 °C gerührt.

HI. Lösung B fKalium-4-methyl-5-carboxyethyl-imidazolid^>i:

35,3 g Kaliumtertiärbutylat werden vorgelegt, mit 280 ml Tetrahydrofuran versetzt und die

Suspension auf 14 °C gekühlt. 50,9 g 4-Methylimidazol-5-Carbonsäureethylester werden zugegeben. Es wird mit 20 ml Tetrahydrofuran nachgespült und 30 min bei 22 °C nachgerührt. Anschließend wird 30 min am Rückfluß gekocht.

IV. Lösung A zu Lösung B:

Zu der rückflussierenden Lösung B von HI. wird die Lösung A von II. innerhalb von 60 min zugetropft. Es wird mit 20 ml Tetrahydrofuran nachgespült und weitere 6 h am

Rückfluß gekocht-.Die trübe Lösung wird auf 22 °C gekühlt und mit 10 g Aktivkohle weitere 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird über eine G4-Fritte abgesaugt und mit

150 ml Tetrahydrofuran nachgespült.

2. Stufe 5-Methyl-1 -(3-phenoxy-4-amino-phenyl)-imidazol-4-carbonsäureethylθSter: Die Rohreaktionslösung aus der ersten Stufe (ca. 115 g in ca. 1100 ml Tetrahydrofuran) wird in einen Autoklaven gefüllt. Es werden 23 g Palladium/Kohle hinzugegeben. Bei 22 °C werden 10 - 20 bar H₂-Druck angelegt. Während der Reaktion werden 22,8 1 Wasserstoff aufgenommen. Nach 45 min ist die Wasserstoffaufnahme zum Erliegen gekommen und die Reaktion wird abgebrochen.

Es werden 800 ml Toluol hinzugegeben. Im Vakuum werden weitere 500 ml THF / Toluol-Gemisch bei 40 °C abdestilliert. Die Resttoluollösung wird mit 285 ml 1 molarer Salzsäure versetzt und 10 min gerührt. Die Phasen werden getrennt und die Toluolphase mit 195 ml 1 molarer Salzsäure versetzt, 10 min gerührt und die Phasen getrennt. Die beiden wäßrigen Phasen werden vereinigt und zweimal mit 200 ml MTB-Ether ausrühren. Die wäßrige Phase wird mit 200 ml Aceton versetzt. Es wird mit 5 molarer Natronlauge ein pH = 6 -7 eingestellt. 15 min Nachrühren bei 22 °C und weitere 30 min bei 0 °C komplettieren die Kristallisation. Die Kristalle werden abgesaugt und 3 mal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Anschließend werden die Kristalle 15 h bei 35 °C über KOH im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: K. = 78,4 g = 74 % d. Th. an

5-Methyl-l-(3-phenoxy-4-amino-phenyl)-imidazol-4-carbonsäureethylester farblose Kristalle vom Schmp.: 155 -156 °C.

Beispiel 2

3. Stufe: 5-Mθthyl-1-(3-phenoxyp θnyl)-imidazol-4-carboπsäureethylester:

Suspension A (Diazoniumsalzbildung):

10 g 5-Methyl-l-(3-phenoxy-4-amino-phenyl)-imidazol-4-carbonsäureethylester werden in

20,0 ml 6N-Salzsäure bei Raumtemperatur gelöst. Eine Lösung von 2,8 g Natriumnitrit in

13 ml Wasser wird über 3 min zugetropft.

Lösung B:

265 ml unterphosphorige Säure wird vorgelegt und die Suspension A wird innerhalb von 3 min bei 22 °C zugetropft. Es wird 15 min bei 22 °C nachgerührt. Anschließend werden

100 ml Ethylacetat hinzugegeben und unter Kühlung mit 188,0 ml 50 %iger Natronlauge ein pH- Wert von 3 eingestellt. Es wird noch 10 min bei 22 °C nachgerührt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit 50 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die

Ethylacetatphasen werden vereinigt und eingeengt.

Ausbeute: 9,5 g (99,5 % d. Th.).5-Methyl-l-(3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbonsäureet ylester. farbloses Öl mit dem Brechungsindex: 1,590

Sollte die Qualität nicht ausreichen, kann in MTB/Aceton oder MTB/Ethylacetat über wenig Kieselgel filtriert werden um die polaren Verunreinigungen abzutrennen.

Claims

Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I

worin

R* Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Cι_4-Alkyl, Cι_4-Alkoxy, C^Alkylthio, C1.4- Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit Cι-4-Alkyl, C^_4-Alkanoyl oder Sulfoπyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe,

n 1,2 oder 3,

R^ Wasserstoff, Nitro oder Amino,

R³ Ci.g-Al yl und

R⁴ Wasserstoff, Cj.g-Alkyl oder C^^-Alkoxy-C^^-alkyl,

dadurch gekennzeichnet, daß man gegebenenfalls mit R^ substituiertes 2,4- Difluoraitrobenzol mit gegebenenfalls mit R^_n substituiertes Alkaliphenolat und dem Alkalisatz der Verbindung der Formel II

Alkali- N_v ,N

(II)

worin R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünsch tenfalls anschließend die Nitrogruppe reduktiv desaminiert.

2.) Verbindungen der Formel I

worin

Rl Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C_j.4-

Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit Cι_4-Alkyl, Cι_4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe,

n 1,2 oder 3,

R^ Wasserstoff, Nitro oder Amino,

R³ Ci.g-Alkyl und

R⁴ Wasserstoff, C^g-Alkyl oder Cι_4-Alkoxy-Cι_2-alkyl bedeuten.