DE4432391A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von I-Phenyl-imidazolderivaten - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstellung von I-Phenyl-imidazolderivatenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-imidazol
derivaten sowie neue Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer
Imidazole.
Es ist aus WO 92/18500 bekannt, daß 4-Isoxazolylimidazolderivate Wirkung auf das
Zentralnervensystem besitzen und als Arzneimittel verwendet werden können. Die
beschriebenen Synthesewege sind für ein großtechnisches Verfahren nur bedingt geeignet,
da die Ausgangsprodukte schwer zugänglich und mit geringen Ausbeuten herstellbar sind,
und die Herstellung über zahlreiche Stufen mit aufwendigen Trennoperationen erfolgt. So
wird beispielsweise das als Ausgangsverbindung eingesetzte Imidazol-4-carbonitril in
einer Reaktionsfolge von 6 Stufen dargestellt, wobei in den einzelnen Stufen
Lösungsmittelwechsel, Abdestillation, Ausrührprozesse und chromatographische
Reinigung durchlaufen werden. Zusätzlich wird die Herstellung des Ausgangsproduktes
(A) noch dadurch behindert, daß einige Ausgangsstoffe nicht als Bulk-Artikel zugänglich
sind.
Es ist daher wünschenswert, ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-imidazolen zu
entwickeln, das in wenigen Reaktionsstufen ohne Isolierung von Zwischenprodukten und
ohne diverse Hochvakuumdestillation und Säulenchromatographien in guten Ausbeuten
das gewünschte Zwischenprodukt liefert, da dadurch die Gestehungskosten gegenüber der
bekannten Synthese gesenkt werden können.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß der Imidazol-4-carbonsäurealkylester
synthetisch dem Imidazol-4-carbonitril äquivalent und in zwei Stufen in guten Ausbeuten
darstellbar ist. Da weder Hochvakuumdestillation noch Säulenchromatographie
erforderlich sind und als Ausgangsstoffe preiswerte Bulk-Artikel eingesetzt werden,
zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren nicht nur durch wenige Reaktionsschritte
sondern auch durch geringe Gestehungskosten aus.
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4- Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe,
n 1, 2 oder 3,
R² Wasserstoff, Nitro oder Amino,
R³ C1-6-Alkyl und
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl,
dadurch gekennzeichnet, daß man gegebenenfalls mit R² substituiertes 2,4- Difluornitrobenzol mit gegebenenfalls mit R¹n substituierten Alkaliphenolat und einem Alkalisalz einer Verbindung der Formel II
R¹ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4- Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe,
n 1, 2 oder 3,
R² Wasserstoff, Nitro oder Amino,
R³ C1-6-Alkyl und
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl,
dadurch gekennzeichnet, daß man gegebenenfalls mit R² substituiertes 2,4- Difluornitrobenzol mit gegebenenfalls mit R¹n substituierten Alkaliphenolat und einem Alkalisalz einer Verbindung der Formel II
worin R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend
die Nitrogruppe reduktiv desaminiert.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Als Alkalisalze können Lithium, Natrium oder Kalium Verwendung finden.
Als Alkylgruppen kommen jeweils geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen in Betracht
wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, Isobutyl, tert.
Butyl, Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl.
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung wird das Alkalisalz wie z. B. das Kaliumsalz des
Phenol- bzw. des Imidazolderivates vorzugsweise mit Kalium-tert.butylat dargestellt und
in aprotischen Lösungsmitteln bei Temperaturen von 0°C bis zur Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches mit dem 2,4-Difluornitrobenzolderivat umgesetzt. Als aprotische
Lösungsmittel sind beispielsweise cyclische und acyclische Ether, chlorierte
Kohlenwasserstoffe oder Aceton geeignet wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan,
Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorethylen, Diethylether u. a. Wie dem
Syntheseschema 2 zu entnehmen ist wird durch die Zugabe des Alkalisalzes zunächst das
orthoständige Fluoratom verdrängt. Wird danach nochmals mit dem Alkalisalz umgesetzt,
so wird das zweite Fluoratom substituiert. Je nach dem zunächst eingesetzten Alkalisalz
werden Verbindungen der Formel I mit einer Nitrogruppe in Position 4 oder Position 6
erhalten.
Das anfallende Reaktionsgemisch kann zum Amin reduziert werden beispielsweise durch
katalytische Hydrierung gegebenenfalls unter Druck in polaren Lösungsmitteln bei
Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Als Katalysator kann Palladium auf einem
Träger wie Kohle oder Platin in feinverteilter Form verwendet werden; bei Verbindungen
mit Halogen verwendet man als Katalysator vorzugsweise Raney-Nickel. Für die
Reduktion geeignet sind beispielsweise die oben genannten aprotischen Lösungsmittel
oder Alkohole wie aliphatische Alkohole.
Die Desaminierung der Aminogruppe erfolgt nach den dem Fachmann bekannten
Methoden beispielsweise nach Sandmeyer mit Natriumnitrit in Gegenwart von H₃PO₂.
Anschließend kann der Imidazolcarbonsäureester der Formel I nach literaturbekannten
Verfahren wie beispielsweise mit DIBAH zum Carbaldehyd reduziert und analog den in
WO 92/18500 beschriebenen Methoden in die pharmakologisch wirksamen 4-Isoxazolyl
imidazolderivate überführt werden.
Die Erfindung betrifft ferner die neuen Verbindungen der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4- Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe,
n 1, 2 oder 3,
R² Wasserstoff, Nitro oder Amino,
R³ C1-6-Alkyl und
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl,
die wertvolle Zwischenverbindungen darstellen, die nach den hier und nach den in WO 92/15800 beschriebenen Verfahren in pharmakologisch wirksame Verbindungen überführt werden.
R¹ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4- Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe,
n 1, 2 oder 3,
R² Wasserstoff, Nitro oder Amino,
R³ C1-6-Alkyl und
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl,
die wertvolle Zwischenverbindungen darstellen, die nach den hier und nach den in WO 92/15800 beschriebenen Verfahren in pharmakologisch wirksame Verbindungen überführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese
bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren
herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Sämtliche Reaktionen werden unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
35,3 g Kaliumtert.butylat werden vorgelegt und mit 200 ml Tetrahydrofuran versetzt. Zu
der Lösung werden 29,6 g Phenol, gelöst in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft.
Anschließend wird noch eine Stunde bei 22°C nachgerührt.
50 g Difluornitrobenzol werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wird die unter I.
hergestellte Kaliumphenolatlösung so zugetropft, daß die Innentemperatur 22°C nicht
übersteigt. Anschließend wird mit 20 ml Tetrahydrofuran nachgespült und eine weitere
Stunde bei 22°C gerührt.
35,3 g Kaliumtertiärbutylat werden vorgelegt, mit 280 ml Tetrahydrofuran versetzt und die
Suspension auf 14°C gekühlt. 50,9 g 4-Methylimidazol-5-Carbonsäureethylester werden
zugegeben. Es wird mit 20 ml Tetrahydrofuran nachgespült und 30 min bei 22°C
nachgerührt. Anschließend wird 30 min am Rückfluß gekocht.
Zu der rückflussierenden Lösung B von III. wird die Lösung A von II. innerhalb von 60
min zugetropft. Es wird mit 20 ml Tetrahydrofuran nachgespült und weitere 6 h am
Rückfluß gekocht. Die trübe Lösung wird auf 22°C gekühlt und mit 10 g Aktivkohle
weitere 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird über eine G4-Fritte abgesaugt und mit
150 ml Tetrahydrofuran nachgespült.
Die Rohreaktionslösung aus der ersten Stufe (ca. 115 g in ca. 1100 ml Tetrahydrofuran)
wird in einen Autoklaven gefüllt. Es werden 23 g Palladium/Kohle hinzugegeben. Bei 22°C
werden 10-20 bar H₂-Druck angelegt. Während der Reaktion werden 22,8 l
Wasserstoff aufgenommen. Nach 45 min ist die Wasserstoffaufnahme zum Erliegen
gekommen und die Reaktion wird abgebrochen.
Es werden 800 ml Toluol hinzugegeben. Im Vakuum werden weitere 500 ml THF/
Toluol-Gemisch bei 40°C abdestilliert. Die Resttoluollösung wird mit 285 ml 1molarer
Salzsäure versetzt und 10 min gerührt. Die Phasen werden getrennt und die Toluolphase
mit 195 ml 1molarer Salzsäure versetzt, 10 min gerührt und die Phasen getrennt. Die
beiden wäßrigen Phasen werden vereinigt und zweimal mit 200 ml MTB-Ether ausrühren.
Die wäßrige Phase wird mit 200 ml Aceton versetzt. Es wird mit 5molarer Natronlauge
ein pH = 6-7 eingestellt. 15 min Nachrühren bei 22°C und weitere 30 min bei 0°C
komplettieren die Kristallisation. Die Kristalle werden abgesaugt und 3mal mit je 15 ml
Wasser gewaschen. Anschließend werden die Kristalle 15 h bei 35°C über KOH im
Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: K₁ = 78,4 g = 74% d. Th. an 5-Methyl-1-(3-phenoxy-4-amino-phenyl)-imidazol-4-carbonsäureethylest-er
farblose Kristalle vom Schmp.: 155-156°C.
Ausbeute: K₁ = 78,4 g = 74% d. Th. an 5-Methyl-1-(3-phenoxy-4-amino-phenyl)-imidazol-4-carbonsäureethylest-er
farblose Kristalle vom Schmp.: 155-156°C.
10 g 5-Methyl-1-(3-phenoxy-4-amino-phenyl)-imidazol-4-carbonsäureethylest-er werden in
20,0 ml 6N-Salzsäure bei Raumtemperatur gelöst. Eine Lösung von 2,8 g Natriumnitrit in
13 ml Wasser wird über 3 min zugetropft.
265 ml unterphosphorige Säure wird vorgelegt und die Suspension A wird innerhalb von 3
min bei 22 °C zugetropft. Es wird 15 min bei 22 °C nachgerührt. Anschließend werden
100 ml Ethylacetat hinzugegeben und unter Kühlung mit 188,0 ml 50%iger Natronlauge
ein pH-Wert von 3 eingestellt. Es wird noch 10 min bei 22 °C nachgerührt. Die Phasen
werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit 50 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die
Ethylacetatphasen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 9,5 g (99,5% d. Th.) 5-Methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbonsäureethylester
farbloses Öl mit dem Brechungsindex: 1,590.
Ausbeute: 9,5 g (99,5% d. Th.) 5-Methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbonsäureethylester
farbloses Öl mit dem Brechungsindex: 1,590.
Sollte die Qualität nicht ausreichen, kann in MTB/Aceton oder MTB/Ethylacetat über
wenig Kieselgel filtriert werden um die polaren Verunreinigungen
abzutrennen.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4- Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe,
n 1, 2 oder 3,
R² Wasserstoff, Nitro oder Amino,
R³ C1-6-Alkyl und
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl,
dadurch gekennzeichnet, daß man gegebenenfalls mit R² substituiertes 2,4- Difluornitrobenzol mit gegebenenfalls mit R¹n substituiertes Alkaliphenolat und dem Alkalisalz der Verbindung der Formel II worin R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die Nitrogruppe reduktiv desaminiert.
R¹ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4- Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe,
n 1, 2 oder 3,
R² Wasserstoff, Nitro oder Amino,
R³ C1-6-Alkyl und
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl,
dadurch gekennzeichnet, daß man gegebenenfalls mit R² substituiertes 2,4- Difluornitrobenzol mit gegebenenfalls mit R¹n substituiertes Alkaliphenolat und dem Alkalisalz der Verbindung der Formel II worin R³ und R⁴ die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die Nitrogruppe reduktiv desaminiert.
2. Verbindungen der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4- Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe,
n 1, 2 oder 3,
R² Wasserstoff, Nitro oder Amino,
R³ C1-6-Alkyl und
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl bedeuten.
R¹ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4- Alkylsulfonyl, Amino oder eine mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe,
n 1, 2 oder 3,
R² Wasserstoff, Nitro oder Amino,
R³ C1-6-Alkyl und
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl bedeuten.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19944432391 DE4432391A1 (de) | 1994-09-02 | 1994-09-02 | Neues Verfahren zur Herstellung von I-Phenyl-imidazolderivaten |
PCT/DE1995/001228 WO1996007645A1 (de) | 1994-09-02 | 1995-09-04 | Neues verfahren zur herstellung von 1-phenyl-imidazolderivaten |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19944432391 DE4432391A1 (de) | 1994-09-02 | 1994-09-02 | Neues Verfahren zur Herstellung von I-Phenyl-imidazolderivaten |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4432391A1 true DE4432391A1 (de) | 1996-03-07 |
Family
ID=6527992
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19944432391 Withdrawn DE4432391A1 (de) | 1994-09-02 | 1994-09-02 | Neues Verfahren zur Herstellung von I-Phenyl-imidazolderivaten |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4432391A1 (de) |
WO (1) | WO1996007645A1 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1940822A1 (de) * | 2005-10-14 | 2008-07-09 | NeuroSearch A/S | Imidazol-derivate und ihre verwendung zur modulierung des gaba-a-rezeptor-komplexes |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE3742716A1 (de) * | 1987-12-14 | 1989-06-22 | Schering Ag | Imidazolderivate ii |
DE4112451A1 (de) * | 1991-04-12 | 1992-10-15 | Schering Ag | Isoxazolylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
-
1994
- 1994-09-02 DE DE19944432391 patent/DE4432391A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-09-04 WO PCT/DE1995/001228 patent/WO1996007645A1/de active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1996007645A1 (de) | 1996-03-14 |
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