WO1992018500A1 - Isoxazolylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Isoxazolylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln Download PDF

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WO1992018500A1
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imidazole
methyl
isoxazol
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Martin Krüger
Rolf Russe
Herbert Schneider
Ralph Schmiechen
Lechoslaw Turski
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Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • Isoxazolylimidazole derivatives Processes for their production and their use in medicinal products
  • the invention relates to new isoxazolylimidazole derivatives, their preparation and use in medicaments.
  • imidazole derivatives have affinity for the benzodiazepine receptors and exert effects on the central nervous system.
  • the imidazoles according to the invention are distinguished by a significantly improved metabolic stability, which promotes their use for the production of a medicament.
  • the invention relates to imidazole derivatives of the formula I.
  • R is hydrogen, an optionally substituted C 1-4 hydrocarbon or hetaryl radical or a cyclic ether radical,
  • R 1 1 ' ⁇ ⁇ - or -0R with R in the meaning given above and R can stand one or more times and
  • Heteroatom can contain, form and 3 R hydrogen, a straight or branched C. alkyl group or a -
  • R is hydrogen, C, alkyl, C, cycloalkyl, C, alkoxy, l -b J— (I -b
  • the substituents on the phenyl radical can be in the o-, m- or p-position, where the radical R can in particular occur one to two times and the
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Suitable hydrocarbon radicals R are saturated or unsaturated, straight-chain or branched, optionally substituted alkyl groups with preferably up to 6 carbon atoms, furthermore saturated or unsaturated cycloalkyl groups or cycloalkylalkyl groups each with 3 to 7 carbon atoms, a CH group optionally being replaced by a Oxygen atom is replaced, and optionally substituted aryl or aralkyl groups with a maximum of 10 carbon atoms.
  • alkyl radicals are the lower alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, sec. Butyl, isobutyl, tert. Butyl and pentyl, hexyl, 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl meant.
  • alkenyl and alkynyl radicals may be mentioned as unsaturated alkyl groups R: 1-propenyl, 2-propenyl, 3-methyl-2-propenyl, 2-propynyl.
  • Halogen as substituent of the alkyl group R is especially fluorine, chlorine or bromine, hydroxy, C, -alkoxy and amino, which is optionally mono- or di-substituted by lower alkyl groups. Lies as Substituent fluorine before, the perfluoroalkyl compound is to be regarded as preferred.
  • Cycloalkyl radicals are to be understood as meaning saturated radicals such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl. Cyclopentenyl, for example, may be mentioned as the unsaturated radical.
  • hydrocarbon radical is a cycloalkyl-alkyl group
  • the cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl and cyclopentylmethyl group is to be regarded as preferred.
  • Suitable cycloalkyl groups interrupted by an oxygen atom are, for example, the cyclic ether groups 3-tetrahydrofuranyl and 3-tetrahydropyranyl.
  • hydrocarbon radical is an aryl or aralkyl group
  • this can be mono- to trisubstituted, for example with halogen, nitro.cyano, hydro ⁇ y, mercapto, C, -alkyl, C, -alkoxy, C. , -Alkylthio, C -Alkylsulfinyl, C, -Alkylsulfonyl or an optionally with C -alkyl, acyl or sulfonyl- mono- or disubstituted amino group.
  • R represents an amino group, this can be mono- or disubstituted with C, -alkyl or C « , -alkanoyl. i -. i -.
  • a preferred aryl radical is phenyl, which is optionally mono- or disubstituted by halogen or a cyano, nitro or optionally substituted amino group, such as 2, -dichlorophenyl, 2-cyanophenyl, for example. Aminophenyl.
  • the aralkyl radical R may be straight or branched in the alkyl radical and may be mono- or disubstituted in the aryl radical, preferably with halogen, C -alkoxy, C, -alkyl or with optionally substituted amino. -. -
  • Ar-C-alkyls are preferred which can be substituted in the aryl radical by 1 to 2 halogens, in particular bromine or chlorine, such as, for example, benzyl, phenethyl, ⁇ -methylbenzyl.
  • R is a heteroaromatic radical, this can be 5- or 6-membered and contain one or two heteroatoms such as sulfur, nitrogen and / or oxygen and be substituted with the substituents mentioned for the aryl radical.
  • heteroaromatics with one or two nitrogen atoms and five-ring heteroaromatics with one or two oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms which can be substituted by halogen, such as pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, furan, thiophene, are preferred. Pyrrole, imidazole, thiazole.
  • the hydrocarbon bridge can contain 1-3 carbon atoms, for example
  • Heteroatom preferably contain oxygen.
  • Hydrocarbon radical R in the meaning of an alkyl or cycloalkyl radical is in particular saturated and unsubstituted.
  • the preferred embodiment for the substituent R is hydrogen or 0R.
  • the physiologically acceptable acid addition salts are derived from the known inorganic and organic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, oxalic acid, glyoxylic acid and alkanesulfonic acid such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and others
  • the compounds according to the invention exert agonistic, inversely agonistic and antagonistic effects on the properties known from benzodiazepines and are suitable for human medicine because of their biological effectiveness as psychopharmaceuticals, in particular as anxiolytics.
  • the effect of the compounds of the formula I on the central nervous system and their metabolic stability was determined by tests using methods known per se.
  • the compounds according to the invention are not only distinguished by anxiolytic activity but, in comparison with the imidazoles known from EP-323 799, show a superior metabolic stability as the table below in comparison with the known 4- (5-ethyl-1, 2,4- 0xadiazol-3-yl) -5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl) imidazole (A) can be found.
  • A 4- (5-ethyl-1, 2,4-oxadiazol-3-yl) -5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl) imidazole
  • test substance (1 ⁇ g / 50 ⁇ l ethanol) was adjusted to pH 7.3 with 750 ⁇ l Krebs-Henseleit-Ringer phosphate buffer and brought together with 750 ⁇ l liver homogenate at room temperature and mixed. 250 ⁇ l of this batch were removed for the determination of the zero point and the batch was incubated at 37 ° C. with constant movement in a water bath. Aliquots of 250 ⁇ l are removed after 120 minutes, extracted with 3 ml of diethyl ether after shaking for 5 minutes, then centrifuged for 10 minutes with cooling, frozen, the ether decanted and dried in a dry nitrogen stream. The residue is dissolved in 200 ⁇ l ethanol and the solution is analyzed by HPLC.
  • the liver used was obtained from NMRI mice and, after removal, immediately homogenized in 4 parts of a 0.25 molar sucrose solution in a Potter-Elvehjem mixer. The homogenate was then filtered through linen and diluted to 1:10 (weight: volume) with the same sucrose solution. Aliquots of the solution were stored at -18 ° C.
  • the compounds according to the invention can be formulated into psychopharmaceutical preparations, for example for enteral and parenteral use.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragées, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • ection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or a hydrocarbon carrier or binder, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the compounds according to the invention are introduced in a dose unit of 0.05 to 10 mg of active substance in a physiologically compatible carrier.
  • the compounds according to the invention are used in a dose of 0.1 to 300 mg / day, preferably 1-30 mg / day, analogously to diazepam, as anxiolytics.
  • the compounds of the formula I according to the invention are prepared by processes known per se, for example by
  • X and Y represent escape groups, reacted in the presence of acids or
  • the inventive reaction of anilines of the formula II with 2-azadienes of the formula III to the imidazole derivatives of the formula I is carried out in the presence of acids at temperatures from 0 to 150 ° C.
  • the escape groups X and Y can be the same or different; C -Di- alkylamines, such as dimethyl, diethyl and dipr ⁇ pylamine, and cyclic amines, such as pyrrolidine, are particularly suitable.
  • the reaction is carried out, for example, in such a way that the aniline derivative and the azadiene are first stirred at room temperature in an organic acid, such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluoroacetic acid, and then heated to the boiling temperature of the reaction mixture.
  • organic acid such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluoroacetic acid
  • the acid can simultaneously serve as a reactant and also as a solvent.
  • solvents such as alcohols, ethers, ketones, esters such as ethyl acetate, hydrocarbons such as toluene or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride can also be added.
  • the amount of acid can be varied within wide limits, but is used in excess.
  • a 3- to 10-fold excess of acid, based on the aniline and the azadiene, is preferably selected.
  • the molar ratios of aniline and azadiene are not critical to the success of the implementation. In general, approximately the same molar amounts of the reactants will be used, with quantitative ratios of 1 mol of aniline and 1-3 mol of azadiene being preferred.
  • the implementation according to the invention can in principle also be carried out in the solvents indicated above with catalytic amounts of mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, perchloric acid or organic acids such as p-toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
  • the advantage of the method according to method a) according to the invention lies in the chemoselective synthesis of imidazole derivatives with formation of only one isomer in a single process step.
  • N-arylation of the imidazole derivatives of the formula IV can be carried out, for example, according to the method described by N.W. Gilman et al. J. Heterocycl. Chem. J_4. 1157 (1977). It is necessary that the aro at of formula V is substituted with at least one electron-withdrawing group and with one leaving group. NO and CN are particularly suitable as electron-withdrawing groups and halogens, in particular fluorine and iodine, are suitable as escape group Z.
  • the arylation according to method b) is carried out in the presence of bases such as alkali metal hydroxide, alkali metal hydroxide, if appropriate in the presence of phase transfer catalysts, butyllithium or lithium diisopropylamide, preferably with alkali metal hydroxide.
  • bases such as alkali metal hydroxide, alkali metal hydroxide, if appropriate in the presence of phase transfer catalysts, butyllithium or lithium diisopropylamide, preferably with alkali metal hydroxide.
  • Suitable solvents for the arylation are aprotic polar solvents, for example aliphatic and cyclic ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, etc. and dimethylformamide.
  • the reaction of the nitrile oxides of the formulas VI and IX with the acetylene derivatives of the formulas VII and VIII can be carried out, for example, using the methods described by KBG Torseil (KBG Torseil, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH) .
  • KBG Torseil KBG Torseil, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH
  • the molar ratios of nitrile oxide and acetylene can vary within wide limits. In general, approximately the same molar amounts of the reaction partners will be used, but it can often also be advantageous to use the acetylene derivative to a larger extent.
  • the reaction is carried out at from -78.degree. C. to 150.degree. C., preferably from -20.degree. C. to 50.degree. C., in an aprotic solvent.
  • Suitable solvents are aliphatic and cyclic ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, methylene chloride, chloroform, hydrocarbons such as hexane, pentane and dimethylformamide, dimethyl sulfoxide.
  • aliphatic and cyclic ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, methylene chloride, chloroform, hydrocarbons such as hexane, pentane and dimethylformamide, dimethyl sulfoxide.
  • the starting compounds are gaseous, for example acetylene
  • the trialkylsilyl group for example, is suitable as an easily removable group.
  • the cleavage takes place before the reaction mixture is worked up by the known methods, for example by adding bases at room temperature.
  • Suitable bases are, for example, alkali metal hydroxides and alcoholates such as sodium or potassium hydroxide, methylate or ethylate or fluorides such as Cesium fluoride or tetra-n-butylammonium fluoride.
  • the advantage of the methods according to the methods c) and d) according to the invention lies in the chemoselective synthesis of isoxazole derivatives with formation of an isomer in a single step.
  • a reactive RX derivative can be reacted in a polar solvent in the presence of a base at temperatures from room temperature to the boiling point of the solvent, optionally also in the presence of a phase transfer catalyst.
  • Halogen X such as chlorine, bromine or iodine and the mesyl or tosyl group are particularly suitable as the reactive radical X.
  • Alkali compounds such as sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate, etc.
  • the nitro group can be reduced to the amino group, for example, catalytically by hydrogenation under normal pressure or H pressure in polar solvents at room temperature.
  • Palladium on a support such as coal or platinum in finely divided form can be used as catalyst; in the case of compounds with halogen, Raney nickel is preferably used as the catalyst.
  • Polar solvents suitable for the reduction are, for example, alcohols or ethers such as methanol, ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran or mixtures thereof.
  • the cyano group can be introduced using the Sandmeyer reaction; for example, the diazonium salts formed intermediately from the amino compounds with nitrites can be reacted with alkali metal cyanides in the presence of Cu-I-cyanide.
  • the introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group can also be carried out, for example, according to Sandmeyer by reacting the diazonium salts formed intermediately with nitrites with Cu (I) chloride or Cu (I) bromide in the presence of the corresponding acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid or reacted with potassium iodide.
  • Fluorine can be introduced, for example, by Balz Schie ann reaction of the diazonium tetrafluoroborate.
  • the azido or thiocyanate group can also be introduced via Sandmeyer reaction of the diazonium salt with alkali azide or alkali thiocyanate.
  • alkylation or acylation of the amino group can be carried out using customary methods, for example using alkyl halides or acyl halides.
  • a compound of the formula I is dissolved, for example, in a little alcohol and mixed with a concentrated solution of the desired acid. If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared analogously to known compounds or the processes described here. For example, the synthesis of 2-azadienes according to Liebigs Ann. Chem. 1980. 344 and Liebigs Ann. Chem. 1986. 1749.
  • Nitrile oxides of the formulas VI and IX can be obtained, for example, according to EP-A-305 322 and K.B.G. Torseil Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis 1988.
  • the acetylenes of the formula VIII used as starting materials are predominantly known or can be prepared, for example, according to L. Brandsma, Preparative Acetylenic Chemistry, Second Edition, 1988.
  • the synthesis is carried out according to azadiene 1a).

Abstract

Es werden 4-Isoxazolylimidazolderivate der Formel (I), worin R?1, R2, R3 und R4¿ die in der Anmeldung angegebene Bedeutung haben sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln beschrieben.

Description

Isoxazolylimidazolderivate. Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft neue Isoxazolylimidazolderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist aus EP-A-323 799 bekannt, daß Imidazol-Derivate Affinität an die Benzodiazepin-Rezeptoren besitzen und Wirkungen auf das Zentralnerven¬ system ausüben. Überraschenderweise zeichnen sich die erfindungsgemäßen Imidazole durch eine deutlich verbesserte metabolische Stabilität aus, wodurch deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels begünstigt wird .
Die Erfindung betrifft Imidazolderivate der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C ^-Kohlenwasser¬ stoff- oder Hetarylrest oder einen cyclischen Etherrest bedeutet,
2 R Wasserstoff, Halogen, eine gegebenenfalls substituierte Amino- ,
Nitro-, Azid-, Thiocyanat- oder Cyanogruppe, einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten geraden oder verzweigten C -Alkylrest
1 1 ' ~ λ - oder -0R mit R in der vorne genannten Bedeutung und R ein- oder mehrfach stehen kann und
1 2 R und R gemeinsam mit dem Sauerstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring, der noch ein weiteres
Heteroatom enthalten kann, bilden und 3 R Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C. -Alkylgruppe oder eine —
C, -Alkoxy-C. .-alkylgruppe und 1 - . \ ~ i.
Figure imgf000004_0001
5 worin R Wasserstoff, C, -Alkyl, C_ ,-Cycloalkyl, C, .-Alkoxy, l -b J— ( I -b
C. -Alkoxy-C. „-alkyl, C. _-Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenyl ι- , ι -_. 1-b bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.
Die Substituenten am Phenylrest können in o-, m- oder p-Stellung stehen, wobei der Rest R insbesondere ein- bis zweifach auftreten kann und die
2 1 Reste R und -0R gleich oder verschieden sein können.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Als Kohlenwasserstof rest R kommen gesättigte oder ungesättigte, gerad¬ kettige oder verzweigte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen mit vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen in Betracht, ferner gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylgruppen oder Cycloalkylalkylgruppen mit je¬ weils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei eine CH -Gruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, sowie gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylgruppen mit maximal 10 Kohlenstoffatomen.
Als gesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylreste sind jeweils die niederen Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, sek. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl sowie Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Di- methylpropyl gemeint.
Als ungesättigte Alkylgruppen R seien als bevorzugt die folgenden Alkenyl- und Alkinylreste genannt: 1-Propenyl, 2-Propenyl, 3-Methyl-2pro- penyl, 2-Propinyl.
Als Substituent der Alkylgruppe R ist Halogen wie insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, C, -Alkoxy und Amino, das gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen mono- oder di-substituiert ist, geeignet. Liegt als Substituent Fluor vor, so ist die Perfluoralkyl-Verbindung als bevorzugt anzusehen.
Unter Cycloalkylresten sind jeweils gesättigte Reste wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl zu verstehen. Als ungesättigter Rest sei beispielsweise Cyclopentenyl ge¬ nannt.
Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest eine Cycloalkyl-alkylgruppe, so ist die Cyclopropylmethyl- , Cyclopropylethyl- und Cyclopentylmethylgruppe als bevorzugt zu betrachten.
Geeignete durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Cycloalkylgruppen sind beispielsweise die cyclischen Ethergruppen 3-Tetrahydrofuranyl und 3-Tetrahydropyranyl.
Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest eine Aryl- oder Aralkylgruppe so kann diese ein- bis dreifach substituiert sein, beispielsweise mit Halogen, Nitro.Cyano, Hydroκy, Mercapto, C, -Alkyl, C, .-Alkoxy, C . ,-Alkylthio, C -Alkylsulfinyl, C, ,-Alkylsulfonyl oder einer gegebenenfalls mit C -Alkyl, Acyl oder Sulfonyl- mono- oder disubstituierten Aminogruppe.
2 Bedeutet R eine Aminogruppe, so kann diese mono- oder disubstituiert sein mit C, , -Alkyl oder C« , -Alkanoyl. i - . i - .
Als bevorzugter Arylrest sei Phenyl genannt, das gegeben¬ enfalls ein- oder zweifach mit Halogen oder einer Cyano- , Nitro-oder ge¬ gebenenfalls substituierten Aminogruppe substituiert ist wie beispiels¬ weise 2, -Dichlorphenyl, 2-Cyanophenyl, . -Aminophenyl.
Der Aralkylrest R kann im Alkylrest gerade oder verzweigt sein und im Arylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein, vorzugswei¬ se mit Halogen, C -Alkoxy, C, , -Alkyl oder mit gegebenenfalls substi¬ tuiertem Amino. - . -
Bevorzugt sind Ar-C -Alkyle, die im Arylrest durch 1 bis 2 Halogene, insbesondere Brom oder Chlor substituiert sein können wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, α-Methylbenzyl.
Bedeutet R einen heteroaromatischen Rest, so kann dieser 5- oder 6-gliedrig sein und ein bis zwei Heteroato e wie Schwefel, Stickstoff und/oder Sauerstoff enthalten und substituiert sein mit den für den Aryl¬ rest genannten Substituenten.
Bevorzugt sind Sechsring-Heteroaromaten mit ein bis zwei Stickstoffatomen und Fünfringheteroaro aten mit ein bis zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatomen, die durch Halogen substituiert sein können, wie beispielsweise Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thio- phen, Pyrrol, Imidazol, Thiazol.
1 2 Bilden R und R gemeinsam mit dem Sauerstoffatom einen Ring, so kann die Kohlenwasserstoffbrücke 1-3 Kohlenstoffatome wie beispielsweise
Methylen, Ethylen, Ethyliden, Propylen und außerdem noch ein weiteres
Heteroatom, vorzugsweise Sauerstoff enthalten.
5 Bevorzugte Ausführungsformen des Substituenten R sind Wasserstoff,
C„ -Alkyl, C_ ..-Cycloalkyl, C. , -Alkoxy-C. „-alkyl, wobei die Definition der Substituenten den für R genannten Bedeutungen entspricht und der
Kohlenwasserstoffrest R in der Bedeutung eines Alkyl- oder Cycloalkyl- restes insbesondere gesättigt und nicht substituiert ist.
2 Als bevorzugte Ausfuhrungsform für den Substituenten R ist Wasserstoff oder 0R zu betrachten.
Die physiologisch verträglichen Säureadditonssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisen¬ säure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfon- εäuren wie beispielsweise Methansul ons ure, Ethansulfonsäure, Benzolsul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.a. Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben auf die von Benzodiazepinen be¬ kannten Eigenschaften agonistische, invers agonistische und antago¬ nistische Effekte aus und sind aufgrund ihrer biologischen Wirksamkeit als Psychopharmaka, insbesondere als Anxiolytika, für die Humanmedizin geeignet.
Die Wirkung der Verbindungen der Formel I auf das Zentralnervensystem und deren metabolische Stabilität wurde durch Untersuchungen nach an sich bekannten Methoden bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich nicht nur durch anxiolytische Wirksamkeit aus sondern zeigen im Vergleich mit den aus EP-323 799 bekannten Imidazolen eine überlegene metabolische Stabilität wie der nachfolgenden Tabelle im Vergleich mit dem bekannten 4-(5-Ethyl-1 ,2,4-0xadiazol-3-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxy- phenyl)-imidazol (A) zu entnehmen ist.
T A B E L L E
Verbindung XRest nach Inkubation mit Mausleberhomogenat
A 31
B 95
C 71
D 100
A = 4-(5-Ethyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imida zol
B = 4- (3-Ethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imidazol
C = 4-(5-Ethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol
D = 4-(3-Methoxymethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imi¬ dazol Die Stabilität der Verbindungen wurde wie folgt gemessen:
Die Testsubstanz (1 μg/50 μl Ethanol) wurde mit 750 μl Krebs-Henseleit- Ringer-Phosphatpuffer auf pH 7,3 eingestellt und mit 750 μl eines Leber- homogenats bei Raumtemperatur zusammengebracht und gemischt. 250 μl dieses Ansatzes wurden zur Nullpunktbestimmung abgenommen und der Ansatz bei 37 °C unter dauernder Bewegung im Wasserbad inkubiert. Aliquote Teile zu 250 μl werden nach 120 Minuten entnommen, mit 3 ml Diethylether nach 5 Minuten Schütteln extrahiert, dann 10 Minuten unter Kühlung zentrifu- giert, eingefroren, der Ether dekantiert und in einem trockenem Stick¬ stoffström getrocknet. Der Rückstand wird jeweils in 200 μl Ethanol gelöst und die Lösung mit HPLC analysiert. Die verwendete Leber wurde von NMRI-Mäusen erhalten und nach Entnahme sofort in 4 Teilen einer 0,25 molaren Sukrose-Lösung in einem Potter-ElvehjemMischer homogenisiert. Das Homogenisat wurde anschließend durch Leinen filtriert und mit der gleichen Sukrose-Lösung auf 1 : 10 (Gewicht : Volumen) verdünnt. Aliquote Teile der Lösung wurden bei - 18 °C gelagert.
Die Ergebnisse dieses Tests sind in der Tabelle aufgeführt, wobei die Menge Testsubstanz in l des Nullwertes angegeben ist, die von metaboli- sierenden Enzymen der Leber nicht abgebaut worden ist.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungs- gemäβen Verbindungen zu psychopharmazeutischen Präparationen, zum Beispiel für die enterale und parenterale Anwendung, formuliert werden.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, planzliche Öle, Poloyalkylenglykole usw. enthält.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenen¬ falls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs- , Stabilisierungs- , Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere In ektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 10 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/Tag vorzugsweise 1 - 30 mg/Tag, analog Diazepam als Anxiolytika angewendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise dadurch, daß man
a) ein Anilin der Formel II
Figure imgf000010_0001
worin
1 2 R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
2-Azadien der Formel III
< > (III) woπn
3 4 R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben und
X und Y Fluchtgruppen darstellen, in Gegenwart von Säuren umsetzt oder
b) ein Imidazolderivat der Formel IV
H- N
(IV)
3 4 worin R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Aro aten der Formel V
Figure imgf000011_0001
1 2 worin R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben und Z eine Fluchtgruppe darstellt, aryliert oder c) ein Imidazolderivat der Formel VI
Figure imgf000012_0001
worin
1 2 3 R , R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
Acetylenderivat der Formel VII
≡-R5 (VII)
worin
5 R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einem Isoxazolylimi- dazolderivat der Formel Ia
,IITalI
Figure imgf000012_0002
worin 1 3 5 R , R , R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
d) ein Imidazolderivat der Formel VIII
Figure imgf000013_0001
worin
1 2 3 R , R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
Nitriloxid der Formel IX
-C≡N- 0 (IX]
worin
5 R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einem Isoxazolylimi- dazolderivat der Formel Ib
R
Figure imgf000013_0002
worin R1 , R , R3 und R5 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls Verbindungen mit R = H in Gegenwart von Basen verethert oder eine Nitro-Gruppe zur Aminogruppe reduziert und diese anschließend gegebenenfalls alkyliert oder acyliert oder gegen Halogen, Azid, Cyano oder Thiocyanat austauscht oder die
Säureadditionssalze bildet.
Die erfindungsgemäße Umsetzung von Anilinen der Formel II mit 2-Azadienen der Formel III zu den Imidazolderivaten der Formel I erfolgt in Gegenwart von Säuren bei Temperaturen von 0 bis 150 °C. Die Fluchtgruppen X und Y können gleich oder verschieden sein; insbesondere geeignet sind C -Di- alkylamine, wie Dimethyl-, Diethyl-und Diprσpylamin, und cyclische Amine, wie Pyrrolidin.
Die Umsetzung wird beispielsweise so ausgeführt, daß das Anilinderivat und das Azadien in einer organischen Säure, wie zum Beispiel Ameisensäu¬ re, Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure, zunächst bei Raum¬ temperatur gerührt und dann bis zur Siedetemperatur des Reaktionsge¬ misches erhitzt wird.
Die Säure kann gleichzeitig als Reaktionsmittel und auch als Lösungsmit¬ tel dienen. Es können aber auch Lösungsmittel wie zum Beispiel Alkohole, Ether, Ketone, Ester, wie Ethylacetat, Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, zugesetzt wer¬ den.
Die Menge der Säure kann in weiten Grenzen variiert werden, sie wird jedoch im Überschuß angewendet. Vorzugsweise wird ein 3 - 10facher Säure¬ überschuß, bezogen auf das Anilin und das Azadien, gewählt.
Die Molverhältnisse von Anilin und Azadien sind für den Erfolg der Umsetzung nicht kritisch. Im allgemeinen wird man etwa gleiche molare Mengen der Reaktionspartner einsetzen, wobei Mengenverhältnisse von 1 Mol Anilin und 1-3 Mol Azadien bevorzugt sind. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann grundsätzlich auch in den oben angegebenen Lösungsmitteln mit kata- lytischen Mengen von Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Per¬ chlorsäure oder organischen Säuren wie p-Toluolsulfonsäure und Trifluor- essigsäure, durchgeführt werden.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens nach der Methode a) liegt in der chemoselektiven Synthese von Imidazolderivaten unter Bildung nur eines Isomeren in einer einzigen Verfahrensstufe.
Die N-Arylierung der Imidazolderivate der Formel IV kann beispielsweise nach der von N.W. Gilman et al. J. Heterocycl. Chem. J_4. 1157 (1977) beschriebenen Methode erfolgen. Hierbei ist es erforderlich, daß der Aro at der Formel V mit mindestens einer elektronenziehenden Gruppe und mit einer Fluchtgruppe substituiert ist. Als elektronenziehende Gruppen sind insbesondere NO und CN geeignet und als Fluchtgruppe Z kommen Halo¬ gene, insbesondere Fluor und Jod, in Betracht. Die Arylierung nach der Methode b) wird in Gegenwart von Basen wie Alkalihydroxid, Alkalihydrid gegebenenfalls in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren, Butyllithium oder Lithiu diisopropylamid, vorzugsweise mit Alkalihydrid, durchgeführt.
Für die Umsetzung sind Temperaturen von - 78 °C bis 100 °C, vorzugsweise von 0 °C bis 50 °C geeignet.
Als Lösungsmittel für die Arylierung kommen aprotische polare Lösungsmit¬ tel in Betracht, beispielsweise aliphatische und cyclische Ether wie Di- ethylether, Tetrahydrofuran, u.a. und Dimethylformamid .
Die Umsetzung der Nitriloxide der Formel VI und IX mit den Acetylenderi- vaten der Formel VII und VIII kann beispielsweise nach den von K.B.G. Torseil beschriebenen Methoden erfolgen (K.B.G. Torseil, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesell¬ schaft mbH). Hierbei wird in der Regel zuerst das Nitriloxid erzeugt, welches dann ohne Isolierung mit einem Acetylenderivat umgesetzt wird. Die Molverhältnisse von Nitriloxid und Acetylen können in weiten Grenzen variieren. Im allgemeinen wird man etwa gleiche molare Mengen der Reak¬ tionspartner einsetzen, doch kann es oft auch günstig sein, das Acetylen- derivat in einem größeren Umfang einzusetzen.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von - 78 °C bis 150 °C, vorzugsweise von - 20 °C bis 50 °C, in einem aprotischen Lösungsmittel ausgeführt.
Als Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische und cyclische Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstof¬ fe wie Dichlorethan, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Pentan und Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, geeignet.
Sind die Ausgangsverbindungen gasförmig wie beispielsweise Acetylen, so ist es vorteilhaft, die entsprechenden flüssigen Verbindungen, die eine anschließend leicht abspaltbare Gruppe haben, in die Reaktion einzuset¬ zen. Als leicht abspaltbare Gruppe ist beispielsweise die Trialkylsilyl- gruppe geeignet. Die Abspaltung erfolgt vor Aufarbeitung des Reaktions¬ gemisches nach den bekannten Methoden wie beispielsweise durch Zusatz von Basen bei Zimmertemperatur. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkali¬ hydroxide und -alkoholate wie Natrium- oder Kalium-hydroxid, -methylat oder -ethylat oder Fluoride wie Cäsiu fluorid oder Tetra-n-butyl-ammoni- um-fluorid.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verfahren nach den Methoden c) und d) liegt in der chemoselektiven Synthese von Isoxazolderivaten unter Bildung eines Isomeren in einer einzigen Stufe. Die sich gegebenenfalls anschließende Veretherung von Verbindungen der Formel I mit R = H er¬ folgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise kann man ein re¬ aktionsfähiges Derivat R X in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Phasentrans- ferkatalysators, umsetzen. Als reaktionsfähiger Rest X ist insbesondere Halogen wie Chlor, Brom oder Jod sowie die Mesyl- oder Tosyl-Gruppe ge¬ eignet. Als Basen kommen Alkali-Verbindungen wie Natrium- oder Kalium¬ hydroxid, Natrium-oder Kalium-carbonat u.a. in Frage. Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann beispielsweise kataly- tisch erfolgen, indem man unter Normaldruck oder H -Druck in polaren Lö¬ sungsmitteln bei Raumtemperatur hydriert. Als Katalysator kann Palladium auf einem Träger wie Kohle oder Platin in feinverteilter Form verwendet werden; bei Verbindungen mit Halogen verwendet man als Katalysator vor¬ zugsweise Raney-Nickel. Für die Reduktion geeignete polare Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole oder Ether wie Methanol, Ethanol, Diethyl¬ ether, Tetrahydrofuran oder deren Mischungen.
Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beispielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Alkalicyaniden in Gegenwart von Cu-I-cyanid umsetzen.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(I)chlorid oder Cu(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure Salzsäure oder Bromwas¬ serstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumiodid umsetzt.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz Schie ann- Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates .
Die Einführung der Azido- oder Thiocyanatgruppe kann ebenfalls über Sandmeyer-Reaktion des Diazoniumsalzes mit Alkaliazid oder Alkalithiocy- anat erfolgen.
Wird eine Alkylierung oder Aclyierung der Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden oder Acylhalo- geniden alkyliert oder acyliert werden.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen S ureadditionssalze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier be¬ schriebenen Verfahren herstellbar. Beispielsweise erfolgt die Synthese von 2-Azadienen nach Liebigs Ann. Chem. 1980. 344 und Liebigs Ann. Chem. 1986. 1749.
Nitriloxide der Formel VI und IX können beispielsweise nach EP-A-305 322 und nach K.B.G. Torseil Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis 1988 hergestellt werden. Die als Ausgangsstoffe benutz¬ ten Acetylene der Formel VIII sind überwiegend bekannt oder können beispielsweise nach L. Brandsma, Preparative Acetylenic Chemistry, Second Edition, 1988, hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläu¬ tern.
Herstellung von 2-Azadienen
Azadien 1 :
a) 3-Ethyl-5- (N-dimethylaminomethylenaminomethyl)-isoxazol
9 g 5-Aminomethyl-3-ethyl-isoxazol werden in 12 ml Dimethylformamid-di- methylacetal unter Feuchtigkeitsausschluß 8 Stunden bei 80 °C (Badtempe¬ ratur) gerührt. Nach Destillation am Kugelrohr bei 145 °C und 0,03 Torr erhält man 12,8 g (98 ' der Theorie) des gewünschten Produktes.
b) (E.Z)-1-Dimethylamino-3- (3-ethyl-isoxazol-5-yl)-4- ( 1-pyrrolidinyl)-2- azapenta-1.3-dien
12,7 g 3-Ethyl-5-(N-dimethylaminomethylenaminomethyl)-isoxazol, 11,4 ml Dimethylacetamid-dimethylacetal 90 7. und 5 , 8 ml Pyrrolidin werden 24 Stunden bei 80 °C (Badtemperatur) gerührt. Man erhält 4,17 g (21 7. der Theorie) des gebildeten Produktes durch Kugelrohrdestillation bei 210 °C bis 220 °C und 0,1 Torr.
Azadien 2:
a ) 3-Methoxymethyl-5- (N.N-dimethylaminomethylenaminomethyl)-isoxazol
Die Synthese erfolgt gemäß Azadien 1a).
b) (E.Z)-1-Dimethylamino-3- (3-methoxymethyl-isoxazol-5-yl)-4- ( 1-pyrroli- dinyl)-2-azapenta-1 ,3-dien
Die Synthese erfolgt gemäß Azadien 1b). Beispiel 1
a) 4-(3-Ethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol
3,6 g Azadien 1 werden unter Kühlung in 12 ml Eisessig gelöst und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 2,2 g 3-Phen- oxyanilin zugesetzt und die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 100 °C gerührt. Der Eisessig wird abdestilliert und der Rück¬ stand mit NaHCO -Lösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Das Roh¬ produkt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,53 g (37 % der Theorie) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 97 °C (Isopropylether) .
Analog Beispiel 1a) werden erhalten:
b) 4-(3-Methoxymethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-1-(3-phenoχyphenyl)-imida¬ zol durch Umsetzung von Azadien 2; Schmelzpunkt 83 °C (Isopropylether)
c) 4-(3-Ethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-**3-(4-Chlorphenoxy)-Dhenyl*|-imida- zol
durch Umsetzung mit Azadien 1 als Öl.
Beispiel 2
a) 5-Methyl-1-(3-Dhenoχyphenyl)-imidazol-4-carbaldehvd
4,13 g 5-Methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbonitril werden in 200 ml Toluol gelöst. Bei - 60 °C bis - 70 °C werden 15 ml Dibah 1,2 molar in Toluol zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei -70 °C, tropft bei - 70 °C 2,5 ml Wasser hinzu und läßt die Mischung auf Raumtemperatur kom¬ men. Mit 2N Salzsäurelösung wird auf pH 4 eingestellt und das Gemisch mit Toluol und Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden ver¬ einigt und über MgSO getrocknet. Nach Reinigung durch Säulenchromato¬ graphie erhält man 2,46 g (59 7. der Theorie) der Titelverbindung als Öl. b) 5-Methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbaldehvdo im. Hvdrochlorid
2,23 g 5-Methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbaldehyd werden in 60 ml Ethanol gelöst und mit 0,70 g Hydroxylammoniumchlorid versetzt. Die Mischung wird 2,5 Stunden bei 80 °C {Badtemperatur) gerührt. Das Lösungs¬ mittel wird abdestilliert und der Rückstand in 3 ml Ethanol gelöst. Das Produkt kristallisiert aus. Man erhält 2,46 g (93 7. der Theorie) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 183 °C.
c) 4- (5-Methoxymethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imida¬ zol
660 mg 5-Methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbaldehydoxim, Hydro- chlorid werden in 4 ml Di ethylformamid gelöst. Bei 0 °C werden 0,28 ml Triethylamin zugegeben und eine Lösung von 360 mg N-Bromsuccinimid in 2 ml Dimethylformamid innerhalb einer Stunde zugetropft. Dann werden 1,7 ml Methylpropargylether und 0,28 ml Triethylamin zugesetzt und die Mischung 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden nochmals 360 mg N-Bromsuccinimid in 2 ml Dimethylformamid und 0,28 ml Triethylamin zuge¬ geben und die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wird mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Der eingeengte Extrakt wird mit Diethylether verrührt und filtriert. Das Fil- trat wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 230 mg (32 7. der Theorie) der Titelverbindung als Öl.
analog Beispiel 2c) werden erhalten:
d) 4- (5-Ethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1- (3-phenoχyphenyl)-imidazol durch Umsetzung mit 1-Butin; Öl.
e) 4-(5-Ethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1-C3-(4-chlorphenoxy)-ohenyl]-imi dazol
durch Umsetzung mit 1-Butin; Schmelzpunkt 95 °C.

Claims

Patentanspruche
1. ) Imidazolderivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000022_0001
worin
Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C -Kohlenwasser¬ stoff- oder Hetarylrest oder einen cyclischen Etherrest bedeutet,
R Wasserstoff, Halogen, eine gegebenenfalls substituierte Amino- ,
Nitro-, Azid-, Thiocyanat- oder Cyanogruppe, einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten geraden oder verzweigten C -Alkylrest
1 1 z oder -OR mit R in der vorne genannten Bedeutung und R ein- oder mehrfach stehen kann und
1 2 . . .
R und R gemeinsam mit dem Sauerstoffatom einen gesattigten oder ungesät¬ tigten 5- bis 7-gliedrigen Ring, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C .-Alkylgruppe oder eine
1 -b
C. -Alkoxy-C. „-alkylgruppe und
1-4 1-_.
Figure imgf000022_0002
worin R Wasserstoff, C. „-Alkyl, C„ ,-Cycloalkyl, C. -Alkoxy, l-o - i 1 —b
C -Alkoxy-C -alkyl, C -Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet sowie deren Säureadditionssalze. 2. ) 4-(3-Ethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl) -imidazol
4- (3-Methoxymethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imi¬ dazol
4- (5-Methoxymethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imi¬ dazol
4- (5-Ethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imidazol
4- (3-Ethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-[3- (4-chlorphenox )-phenyl]- i idazol
4- (5-Ethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1-[3- (4-chlorphenoxy)-phenyl]- imidazol
2 3.) Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist,
4.) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3.
5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Anilin der Formel II
Figure imgf000023_0001
worin
1 2 R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
2-Azadien der Formel III \
(III)
Y X
worin
R 3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben und
X und Y Fluchtgruppen darstellen, in Gegenwart von Säuren umsetzt oder
b) ein Imidazolderivat der Formel IV
H- N
(IV)
worin R 3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Aromaten der Formel V
Figure imgf000024_0001
1 2 worin R und R • die in Formel I angegebene Bedeutung haben und Z eine Fluchtgruppe darstellt, aryliert oder c) ein Imidazolderivat der Formel VI
Figure imgf000025_0001
worin
R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
Acetylenderivat der Formel VII
— n5 (VII)
worin
R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einem Isoxazolylimi- dazolderivat der Formel Ia
Figure imgf000025_0002
worin R1 , R , R3 und R5 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
d) ein Imidazolderivat der Formel VIII
Figure imgf000026_0001
worin
R 1, R2 und R3 die m Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
Nitriloxid der Formel IX
R5 -C=N-»0 (IX)
worin
R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einem Isoxazolylimi- dazolderivat der Formel Ib
dt»
Figure imgf000026_0002
1 2 3 5 worin R , R , R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend Verbindungen mit R = H in
Gegenwart von Basen verethert oder eine Nitro-Gruppe zur Aminogruppe reduziert und diese anschließend gegebenenfalls alkyliert oder acy- liert oder gegen Halogen, Azid, Cyano oder Thiocyanat austauscht oder die Säureadditionssalze bildet.
6.) Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels dadurch, daß man eine nach Anspruch 5 hergestellte Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutischen Träger mischt.
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