CZ281263B6 - Isoxazolylimidazolové deriváty, způsob jejich vý roby a jejich použití ve farmaceutických prostřed cích - Google Patents
Isoxazolylimidazolové deriváty, způsob jejich vý roby a jejich použití ve farmaceutických prostřed cích Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281263B6 CZ281263B6 CS923835A CS383592A CZ281263B6 CZ 281263 B6 CZ281263 B6 CZ 281263B6 CS 923835 A CS923835 A CS 923835A CS 383592 A CS383592 A CS 383592A CZ 281263 B6 CZ281263 B6 CZ 281263B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- imidazole
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Jsou popsány 4-isoxazolylimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3 .n.a R.sup.4 .sup..n.mají významy uvedené v patentových nárocích a vysvětlené v popisu, stejně jako způsob jejich výroby a jejich použití ve farmaceutických prostředcích.ŕ
Description
Vynález se týká nových isoxazolylimidazolových derivátů, způsobu jejich výroby a jejich použití v farmaceutických prostředcích.
Dosavadní stav techniky
Z evropského patentu č. 323 799 A je známo, že imidazolové deriváty mají afinitu na benzodiazepinové receptory a také projevují účinek na centrální nervový systém. S překvapením se zjistilo, že imidazoly podle tohoto vynálezu vynikají zřetelné metabolickou stálosti, což podporuje jejich použiti při výrobě farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká imidazolových derivátů obecného vzorce
(I), ve kterém
R1 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a aminoskupinou, která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 5 uhlíkovými atomy v kruhu a 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž jedna CH2~skupina kruhu je popřípadě nahrazena kyslíkovým atomem, jako je tetrahydrofuranylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina, jakož i fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou až třikrát substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou, s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou, která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo sulfonylovou skupinou, nebo šestičlenný nebo pétičlenný heteroaromatický zbytek
-1CZ 281263 B6 s jedním až dvěma stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny, zahrnující kyslík, síru a/nebo dusík, který může být substituován halogenem, * R značí vodíkový atom nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R a R značí společně s kyslíkovým atomem nasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může obsahovat ještě kyslíkový atom, o
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části a
R4 značí skupiny vzorců
ve kterých
R5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, alkoxykarbcnylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylové části, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, stejně jako jejich adičních soli s kyselinami.
Substituenty na fenylovém zbytku mohou být v poloze ortho, meta nebo para, přičemž zbytek R2 se vyskytuje zejména jednou nebo dvakrát a zbytky R2 a -OR1 mohou být stejné nebo různé.
Pod atomem halogenu se vždy rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Jako zbytky R1 je možno uvést přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy v kruhu a až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž jedna CH2-skupina kruhu je popřípadé nahrazena kyslíkovým atomem, a popřípadě substituovanou fenylovou nebo fenylaikylovou skupinu.
Jako nasycené alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem se vždy uvažují nižší alkylové zbytky, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sek.-butylová,
-2CZ 281263 B6 isobutylová, terč.-butylová skupina, stejně jako pentylová, hexylová, 2-methylbutylová a 2,2-dimethylpropylová skupina.
Jako nenasycené alkylové skupina R1 se s výhodou jmenuji tyto alkenylové a alkinylové skupiny: 1-propenylová, 2-propenylová, 3-methyl-2-propenylová a 2-propinylová skupina.
Jako substituent alkylové skupiny R1 je vhodný atom halogenu, zvláště atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a aminoskupina, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami. Je-li substituentem atom fluoru, tak se jako výhodná ukazuje perfluoralkylová sloučenina.
Cykloalkylovými zbytky se rozumí nasycené zbytky, jako je například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina. Jako nenasycené zbytky se jmenuje například cyklopentenylová skupina.
Znamená-li R1 cykloalkylakylovou skupinu, tak jako výhodná taková skupina přichází v úvahu cyklopropylmethylová, cyklopropylethylová a cyklopentylmethylová skupina.
Vhodné cykloalkylové skupiny přerušené atomem kyslíku jsou například cyklické etherové skupiny 3-tetrahydrofuranyl a 3-tetrahydropyranyl.
Jestliže znamená uhlovodíkový zbytek arylovou nebo aralkylovou skupinu, tak může být jednou až třikrát substituován, například atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinou, která je popřípadě monosubstituována nebo disubstituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, acylovou skupinou nebo sulfonylovou skupinou.
Znamená-li R2 aminoskupinu, tak může být tato skupina monosubstituována nebo disubstituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jako výhodný arylový zbytek se jmenuje fenylová skupina, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována atomem halogenu nebo kyanoskupinou, nitroskupinou nebo popřípadě substituovanou aminoskupinou, jako je například 2,4-dichlorfenylová, 2-kyanfenylová nebo 4-aminofenylová skupina.
Aralkylový zbytek R1 může mít v alkylové části přímý nebo rozvětvený řetězec a v arylové části je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován, s výhodou atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou aminoskupinou.
Výhodné jsou aralkylové zbytky s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylová část může být substituována jedním nebo dvěma atomy halogenu, zvláště atomy bromu nebo atomy chloru.
-3CZ 281263 B6
Příkladem takových zbytků je benzylová, fenethylová a a-methylbenzylová skupina.
Pokud R1 znamená heteroaromatický zbytek, tak může být tento zbytek pětičlenný nebo šestičlenný a může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, jako je atom síry, dusíku a/nebo kyslíku a může být substituován substituenty, které byly jmenovány pro arylový zbytek.
Výhodné jsou šestičlenné heteroaromatické sloučeniny s jedním nebo dvěma atomy dusíku a pětičlenné heteroaromatické sloučeniny s jedním nebo dvěma atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, které mohou být substituovány atomy halogenu, jako je například pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, furan, thiofen, pyrrol, imidazol a thiazol.
Jestliže Rx a R společné s atomem kyslíku tvoří kruh, tak může uhlovodíkový můstek obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, jako například methylen, ethylen, ethyliden nebo propylen a kromě toho může ještě obsahovat další heteroatom, s výhodou atom kyslíku.
Výhodné formy provedení substituentu R5 jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž vymezeni substituentů odpovídá významům uvedeným pro R1 a uhlovodíkový zbytek R1 ve významu alkylového nebo cykloalkylového zbytku je zejména nasycen a není substituován.
Jako výhodná forma substituentu R2 přichází v úvahu atom vodíku nebo skupina -0R1.
Fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami jsou odvozeny od známých anorganických a organických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina oxalová, kyselina glyoxylová, stejné jako od alkansulfonových kyselin, jako například kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny p-toluensulfonové a podobně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu předčí svými vlastnostmi známé benzodiazepiny v agonistických, protiagonistických a antagonistických účincích a na základě své biologické účinnosti jako vhodné jako psychofarmaka, zvláště jako anxiolytika pro humánní medicínu.
Účinek sloučenin obecného vzorce I na centrální nervový systém a jejich metabolická stálost se stanovují pokusy, které se provádějí o sobě známými způsoby. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se projevuji nejen anxiolytickým účinkem, nýbrž mají v porovnání s imidazoly, známými z evropského patentu č. 323 799A, lepší metabolickou stálost, jak je zřejmé z dále uvedené tabulky, v porovnání se známým 4-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazolem (sloučeninou A).
-4CZ 281263 B6
Tabulka
| Sloučenina | % zbytku po inkubaci s homogenizátem z myších jater |
| A | 31 |
| B | 95 |
| C | 71 |
| D | 100 |
A 4- (5-ethyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol
B 4-(3-ethylisoxazol-5-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol
C 4-(5-ethylisoxazol-3-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol
D 4-(3-methoxymethylisoxazol-5-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol
Stálost sloučenin se stanovuje tímto způsobem:
Testovaná sloučenina (1 μ9/50 μΐ ethanolu) se upraví na hodnotu pH 7,3 pomocí 750 μΐ Krebs-Henseleit-Ringerova fosfátového pufru a uvede do styku a míchá s 750 μΐ jaterního homogenizátu za teploty místnosti. 250 μ této násady se odebere ke stanovení nulového bodu a násada se inkubuje na vodní lázni za trvalého uváděni do pohybu při teplotě 37 °C. Po 120 minutách se odebere alikvotní díl o objemu 250 μΐ, který se za třepání extrahuje 3 ml diethyletheru po dobu 5 minut, poté odstřeďuje za chlazení po dobu 10 minut, vymrazí, dekantuje etherem a v proudu suchého dusíku vysuší. Zbytek se nyní rozpustí v 200 μΐ ethanolu a roztok se chromatografuje vysoko účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Použitá játra byla získána od myší kmene NMRI a po odejmuti hned byla homogenizována ve 4 dílech 0,25-molárního roztoku sacharózy v Potter-Elvehjemové misiči. Homogenizát se nakonec přefiltroval přes lněnou plachetku a zředil stejným roztokem sacharózy v poměru 1:10 (hmotnost : objem). Alikvotní podíl roztoku se skladoval za teploty -18 ’C.
Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce, přičemž množství testované látky je vztaženo k % z nulové hodnoty, kdy nejsou odbourány metabolizujici enzymy v játrech.
Na základě svých farmakologických vlastnostní se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou zpracovávat na psychofarmaceutické prostředky, například pro enterálni a parenterální použití.
Pro použiti sloučenin podle tohoto vynálezu jako léčiva se tyto sloučeniny převádějí do formy farmaceutických prostředků, které vedle účinné látky obsahují organické nebo anorganické inertní nosné materiály, které jsou farmaceuticky vhodné pro enterálni nebo parenterální aplikaci, jako například vodu, žela-5CZ 281263 B6 tinu, arabskou gumu, mléčný cukr, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně.
Využitelnost
Farmaceutické prostředky mohou být v tuhé formě, například jako tablety, dražé nebo čípky, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze. Tyto prostředky popřípadě kromě toho obsahují pomocné látky, jako jsou konzervační prostředky, stabilizátory, smáčecí prostředky nebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku nebo pufry.
Pro parenterální použití jsou obzvláště vhodné injekční roztoky nebo suspenze, zvláště vodné roztoky účinných sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji.
Jako nosné systémy se mohou také používat pomocné látky s aktivitou na hraniční ploše, jako jsou soli kyseliny gallové nebo živočišné a rostlinné fosfolipidy, avšak také směsi těchto látek, stejně jako liposomy nebo jejich složky.
Pro perorálni použiti jsou obzvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mastkem a/nebo nosnými látkami nebo pojivý na bázi uhlovodíků, jako je například laktóza a kukuřičný nebo bramborový škrob. Používat se mohou také tekuté formy, jako jsou například šťávy, ke kterými se popřípadě přidává sladidlo.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se používají v dávkových jednotkách, které- obsahují od 0,05 do 10 mg účinné látky ve fyziologicky snášenlivé nosné látce.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat jako anxiolytika v dávce od 0,1 do 300 mg za den, s výhodou od 1 do 30 mg za den, obdobné jako diazepam.
Výroba sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, například tak, že se
a) anilin obecného vzorce II
(II) , ve kterém
R1 a R2 mají významy uvedené pod obecným vzorcem I, nechá za přítomnosti kyseliny reagovat s 2-azadienem obecného vzorce III
-6CZ 281263 B6
(III), ve kterém mají R3 a R4 výše uvedený význam a
X a Y značí odštépitelnou skupinu, jako jsou například dialkylaminy s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každé alkylové části a cyklické aminy, jako je pyrrolidin, nebo
b) imidazolový derivát obecného vzorce VI
(VI) , ve kterém mají R1, R2 a R3 výše uvedený význam, s derivátem acetylenu obecného vzorce VII
Ξ-R (VII), ve kterém má R5 výše uvedený význam, na isooxazolylimidazolový derivát obecného vzorce Ia
X ve kterém mají R1, R2, R3 a R5 výše uvedený význam, a podle potřeby se sloučeniny s R1 znamenajícím atom vodíku, etherifikuji v přítomnosti báze nebo nitroskupina redukuje na aminoskupinu a tato skupina se potom nakonec popřípadě alkyluje nebo acyluje nebo vymění za atom halogenu, azidoskupinu, kyano
-7CZ 281263 B6 skupinu nebo thiokyanátovou skupinu, nebo se sloučeniny podrobí reakci, vedoucí k tvorbě adiční soli s kyselinou.
Reakce anilinů obecného vzorce II s 2-azadieny obecného vzorce III podle tohoto vynálezu na imidazolové deriváty obecného vzorce I se provádí v přítomnosti kyselin za teploty od 0 do 150 °C. Odštěpítelné skupiny X a Y mohou být stejné nebo rozdílné. Zvláště vhodné jsou dialkylaminy s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je dimethylamin, diethylamin a dipropylamin, a cyklické aminy, jako je pyrrolidin.
Reakce se například provádí tak, že se anilinový derivát a azadien míchají v organické kyselině, například v kyselině mravenčí, kyselině octové, kyselině propionové nebo kyselině trifluoroctové, nejprve za teploty místnosti a potom při zahřívání až na teplotu varu reakční směsi.
Kyselina může současně sloužit jako reakční činidlo a také jako rozpouštědlo. Mohou se však také přidávat rozpouštědla, jako jsou například alkoholy, ethery, ketony, estery, jako je ethylacetát, uhlovodíky, jako je toluen, nebo halogenované uhlovodíky, jako je chlorid uhličitý.
Množství kyseliny se může měnit v širokých hranicích, používá se však v přebytku. S výhodou se volí trojnásobný až desetinásobný přebytek kyseliny, vztaženo na anilin a azadien.
Molární poměry anilinu a azadienu nejsou rozhodující pro výsledek reakce. Obecně se používají přibližně stejná molární množství reakčnich složek, přičemž výhodné jsou molární poměry 1 mol anilinu a 1 až 3 mol azadienu. Reakce podle tohoto vynálezu se může zásadně provádět také ve svrchu uvedených rozpouštědlech s katalytickým množstvím minerálních kyselin, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina chloristá, nebo organických kyselin, jako je kyselina p-toluensulfonová a kyselina trifluoroctová.
Výhoda způsobu podle metody a) tohoto vynálezu spočívá v chemoselektivni syntéze imidazolových derivátů za vzniku pouze jediného isomeru v jednom stupni prováděného způsobu.
Reakce nitriloxidů obecného vzorce VI as acetylenovými deriváty obecného vzorce VII se může provádět například způsobem, který popsal K. B. G. Torsell (K. B. G. Torsell, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH). Přitom se zpravidla vyrobí nejprve nitriloxid, který se potom nechá reagovat bez izolace s acetylenovým derivátem.
Molární poměr nitriloxidů a acetylenu se může měnit v širokých hranicích. Obecně se používá přibližně stejných molárních množství reakčnich složek, avšak často může být také příznivé zavádět acetylenový derivát ve větším rozsahu.
Reakce se provádí za teploty v rozmezí od -78 do 150 °C, s výhodou od -20 až do 50 ’C, v aprotickém rozpouštědle.
-8CZ 281263 B6
Jako rozpouštědla jsou vhodné například alifatické a cyklické ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, halogenované uhlovodíky, jako je dichlorethan, methylenchlorid nebo chloroform, uhlovodíky, jako je hexan nebo pentan a dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid.
Pokud jsou výchozí sloučeniny v plynné formě, jako například acetylen, tak je výhodné pro reakci používat odpovídající kapalné sloučeniny, které obsahují lehce odštěpitelnou skupinu. Jako lehce odštépitelná skupina se hodí například skupina trialkylsilylová. Odštěpení se provádí zpracováním reakční směsi známými způsoby, jako například přidáním báze za teploty místnosti. Vhodné báze jsou například hydroxidy alkalických kovů a alkoxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid sodný a ethoxid draselný, nebo fluoridy, jako je fluorid česný nebo tetra-n-butylamoniumfluorid.
Předností metody b) podle tohoto vynálezu je chemoselektivní syntéza isoxazolových derivátů za vzniku jediného isomeru v jednom stupni. Popřípadě je možné etherifikace sloučenin obecného vzorce I s R1, značícím atom vodíku, podle známých způsobů. Například se může nechat reagovat reaktivní derivát obecného vzorce R^X v polárním rozpouštědle v přítomnosti báze za teploty od teploty místnosti až do teploty varu rozpouštědla, popřípadě také v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu. Jako reaktivní zbytek X je zvláště vhodný atom halogenu, například atom chloru, bromu nebo jodu, stejné jako mesylová nebo tosylová skupina. Jako báze přicházejí v úvahu alkalické sloučeniny, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný a podobné.
Redukce nitroskupiny na aminoskupinu se může provádět například katalyticky, pokud se hydrogenuje za normálního tlaku nebo tlaku vodíku při teplotě místnosti v polárním rozpouštědle. Jako katalyzátor se může použit palladium na nosiči, například na uhlí, nebo platina ve formě jemných částic. U sloučenin s obsahem halogenu se jako katalyzátor s výhodou používá Raneyův nikl. Polárními rozpouštědly vhodnými pro redukci jsou například alkoholy nebo ethery, jako je methanol, ethanol, diethylether, tetrahydrof uran nebo jejich směsi.
Zavedení kyanoskupiny se může dosáhnout pomocí Sandmeyerovy reakce. Přitom se například mohou nechat reagovat diazoniové soli, intermediárné vzniklé z aminosloučenin a dusitanů, s kyanidy alkalických kovů v přítomnosti kyanidu módného.
Zavedení atomu halogenu, jako atomu chloru, bromu nebo jodu, přes aminoskupinu se může provádět například Sandmeyerovou reakci, pokud se nechají reagovat diazoniové soli, intermediárné vzniklé z dusitanů, s chloridem měčťným nebo bromidem měčíným v přítomnosti odpovídající kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, nebo s jodidem draselným.
Zavedení fluoru se dosahuje například Balz Schliemannovou reakcí diazoniumtetrafluorborátu.
-9CZ 281263 B6
Zavedeni azidoskupiny nebo thiokyanátoskupiny může rovněž nastat Sandmeyerovou reakci diazoniové soli s azidem alkalického kovu nebo thiokyanátem alkalického kovu.
Je-li požadována alkylace nebo acylace aminoskupiny, tak se může alkylovat nebo acylovat obvyklým způsobem, například působením alkylhalogenidů nebo acylhalogenidů.
K výrobě fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami se sloučenina obecného vzorce I například rozpustí v malém množství alkoholu a uvede do styku s koncentrovaným roztokem požadované kyseliny.
Pokud výroba výchozích sloučenin není popsána, jsou tyto sloučeniny známé nebo jsou vyrobitelné obdobně jako známé sloučeniny, nebo za použití zde popsaných způsobu. Například syntéza 2-azadienu se provádí podle Liebigs Ann. Chem., 1980, 334 a Liebigs Ann. Chem., 1986, 1749.
Nitriloxidy obecného vzorce VI a IX se mohou vyrobit například podle evropského patentu č. 305 322A a jak popsal K. B. G. Torsell v Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988. Acetyleny obecného vzorce VIII, potřebné jako výchozí sloučeniny, jsou převážné známé látky, nebo se mohou vyrobit jak popsal L. Brandsma v Preparative Acetylenic Chemistry, 2. vyd. (1988 ) .
Příklady provedeni vynálezu
Dále uvedené příklady mají objasnit způsob podle tohoto vynálezu.
Způsob výroby 2-azadienů
Azadien 1
a) Způsob výroby 3-ethyl-5-(N-dimethylaminomethylenaminomethyl)isoxazolu g 5-aminomethyl-3-ethylisoxazolu se míchá ve 12 ml dimethylacetalu dimethylformamidu za vyloučeni vlhkosti po dobu 8 hodin za teploty 80 ’C (teplota lázně). Po destilaci z límcové baňky za teploty 145 ’C a tlaku 4 Pa se dostane 12,8 % požadované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 98 % teorie
b) Způsob výroby (E,Z)-l-dimethylamino-3-(3-ethylisoxazol-5-yl)-4-(1-pyrrolidinyl)-2-azapenta-l,3-dienu
12,7 g 3-ethyl-5-(N-dimethylaminomethylenaminomethyl)isoxazolu, 11,4 ml 90% dimethylacetalu dimethylacetamidu a 5,8 ml pyrrolidinu se míchá po dobu 24 hodin za teploty 80 ’C (teplota lázně). Destilaci z límcové baňky při teplotě 210 až 220 °C a tlaku 13 Pa se dostane 4,17 g vzniklé sloučeniny. Výtěžek odpovídá 21 % teorie.
-10CZ 281263 B6
Azadien 2
a) Způsob výroby 3-methoxymethyl-5-(N,N-dimethylaminomethylenaminomethyl)isoxazolu
Syntéza se provede podle údajů, uvedených pod azadienem la).
b) Způsob výroby (E,Z)-l-dimethylamino-3-(3-methoxymethylisoxazol-5-yl)-4- (1-pyrrolidinyl)-2-azapenta-l,3-dienu
Syntéza se provede podle údajů, uvedených pod azadienem lb).
Příklad 1
a) Způsob výroby 4-(3-ethylisoxazol-5-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazolu
3,6 g azadienu 1 se rozpustí za chlazení v 12 ml ledové kyseliny octové a míchá za teploty místnosti po dobu 15 minut. K reakční smési se poté přidají 2,2 g 3-fenoxyanilinu a smés se míchá za teploty místnosti po dobu 48 hodin a za teploty 100 ’C po dobu 3 hodin. Poté se ledová kyselina octová oddestiluje a k odparku se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného a vše se extrahuje ethylacetátem. Surová látka se čisti sloupcovou chromatograf ií. Získá se 1,53 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, která má teplotu táni 97 ’C (z isopropyletheru). Výtěžek odpovídá 37 % teorie.
Analogicky se vyrobí tyto sloučeniny:
b) 4-(3-Methoxymethylisoxazol-5-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol
Sloučenina se vyrobí reakcí, při které se vychází z azadienu 2. Teplota tání: 83 ’C (z isopropyletheru).
c) 4—(3-Ethylisoxazol-5-yl)-5-methyl-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl/imidazol
Sloučenina se vyrobí reakcí, při které se vychází z azadienu
1. Vyrobená látka je ve formě oleje.
Příklad 2
a) Způsob výroby 5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol-4-karbaldehydu
4,13 g 5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol-4-karbonitrilu se rozpustí ve 200 ml toluenu a za teploty -60 až -70 °C se přikape 15 ml Dibah 1,2 molárního v toluenu. Vše se míchá po dobu 2 hodin za teploty -70 ’C a poté se za této teploty přikape 2,5 ml vody. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Pomoci 2-normálni kyseliny chlorovodíkové se upraví hodnota pH na 4 a směs se extrahuje toluenem a ethylacetátem. Organické fáze se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Po vyčištění sloupcovou chromatogra
-11CZ 281263 B6 fií se dostane 2,46 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, ve formě oleje. Výtěžek činí 59 % teorie.
b) Způsob výroby hydrochloridu 5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol-4-karbaldehydoximu
2,23 g 5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol-4-karbaldehydu se rozpustí v 60 ml ethanolu a uvede do styku s 0,70 g hydroxylamoniumchloridu. Směs se míchá po dobu 2,5 hodin za teploty 80 ’C (teplota lázně). Rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se rozpustí ve 3 ml ethanolu a produkt vykrystaluje. Získá se 2,46 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 183 °C. Výtěžek odpovídá 93 % teorie.
c) Způsob výroby 4-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazolu
660 mg hydrochloridu 5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol-4-karbaldehydoximu se rozpustí ve 4 ml dimethylformamidu. Za teploty 0 ’C se k roztoku přidá 0,28 ml triethylaminu a k vzniklému roztoku se béhem jedné hodiny přikape roztok 360 mg N-bromsukcinimidu ve 2 ml dimethylformamidu. Poté se k reakční směsi přidá
1,7 ml methylpropargyletheru a 0,28 ml triethylaminu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 14 hodin. Poté se k reakční směsi přidá ještě jednou 360 mg N-bromsukcinimidu ve 2 ml dimethylf ormamidu a 0,28 ml triethylaminu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Po odpaření se k odparku přidá voda a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se odpaří, odparek rozmíchá v diethyletheru a filtruje. Filtrát se čistí sloupcovou chromatografií. Dostane se 230 mg sloučeniny, pojmenované v nadpise, která je ve formě oleje. Výtěžek odpovídá 32 % teorie.
Obdobné jako v příkladě 2c se získají tyto sloučeniny:
d) 4-(5-Ethylisoxazol-3-yl)-5-methyl-(3-fenoxyfenyl)imidazol
Sloučenina se vyrobí reakcí s 1-butinem. Vyrobená látka je ve formě oleje.
e) 4-(5-Ethylisoxazol-3-yl)-5-methyl-1-/3-(4-chlorfenoxy)fenyl/imidazol
Sloučenina se vyrobí reakcí s 1-butinem. Vyrobená látka má teplotu táni 95 ’C.
Příklad 3
7,0 g 1-butinu se zavede za chlazení ledem do 200 ml absolutního tetrahydrofuranu a přidá se 9,0 ml roztoku oxychloridu sodného. K této směsi se během dvou hodin pomalu přikape při teplotě 0 °C roztok 2,8 g (1-(3-fenoxy-fenyl)imidazol-4-karbaldehydoximu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs odsaje, filtrát se zahusti a získaný zbytek se smísí s vodou a extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Získá se takto 1,9 g surového produktu, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen/ethylacetát
-12CZ 281263 B6
9:1. Získá se 928 mg 4-(5-ethyl-isoxazol-3-yl)-1-(3-fenoxyfenyl)imidazolu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Příklad 4
48,17 g 4—(5-ethylisoxazol—3-yl)—5—methyl—1—(3—fenoxyfenyl)— -imidazolu se smísí se 700 ml ethylalkoholu a na parní lázni se zahřívá až do úplného rozpuštění krystalů. Potom se přidá 12,56 g kyseliny oxalové a roztok se zahustí na rotační odparce při teplotě 50 ’C a tlaku 12 kPa. Získaný zbytek se doplní ethylalkoholem na 180 g, zaočkuje se krysaly oxalátu, krátce se zpracuje v ultrazvukové lázni a chladí se ledem. Krystaly se potom odsají a promyjí se 10 až 20 ml ethylalkoholu. Získá se takto 52,31 g 4—(5—ethylisoxazol—3-yl)—5—methyl—1—(3—fenoxyfenyl)—
-imidazol-oxalátu s teplotou tání 132 ’C.
Přiklad 5
9,0 g acetylenu se zavede za chlazení ledem do 500 ml absolutního tetrahydrofuranu a přidá se 36,0 ml roztoku oxychloridu sodného. K této směsi se během dvou hodin pomalu přikape při teplotě 0 ’C roztok 11,7 g 5-methyl-l-(3-fenoxy-fenyl)-imidazol-4-karbaldehyd-oximu v 500 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 ’C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs odsaje, filtrát se zahusti a získaný přebytek se smísí s vodou a extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Pomocí sloupcové chromatografie se získá 9,9 g 4-(isoxazol-3-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)-imidazolu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Příklad 6
5,0 g 1-butinu se zavede za chlazení ledem do 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a přidá se 1,81 ml roztoku oxychloridu sodného. K této směsi se během dvou hodin pomalu přikape při teplotě 0 ’C roztok 11,7 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-methyl-imidazol-4-karbaldehyd-oximu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs odsaje, filtrát se zahustí a získaný zbytek se smísí s vodou a extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Pomocí sloupcové chromatografie se získá 300 mg l-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(5-ethylisoxazol-3-yl)-5-methyl-imidazolu s teplotou táni 158 C.
Claims (5)
1. Imidazolové deriváty obecného vzorce I (I), ve kterém
R1 znáči vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a aminoskupinou, která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 5 uhlíkovými atomy v kruhu a 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž jedna CH2-skupina kruhu je popřípadě nahrazena kyslíkovým atomem, jako je tetrahydrofuranylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina, jakož i fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, popřípadě jednou až třikrát substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou, která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo sulfonylovou skupinou, nebo šestičlenný nebo pětičlenný heteroaromatický zbytek s jedním až dvěma stejnými nebo různými heteroatomy ze skupiny, zahrnující kyslík, síru a/nebo dusík, který může být substituovaný halogenem,
R2 značí vodíkový atom nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R1 a R2 značí společně s kyslíkovým atomem nasycený nebo nenasycený pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může obsahovat ještě kyslíkový atom,
R3 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části a
-14CZ 281263 B6
R4 značí skupiny vzorců ve kterých r5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylové části, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a jejich adični soli s kyselinami.
2. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kterými jsou
4-(3-ethylisoxazol-5-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol,
4-(3-methoxymethylisoxazol-5-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol,
4-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)imidazol,
4-(5-ethylisoxazol-3-yl)-5-methyl-l-(3-fenoxyfenyl)-imidazol,
4-(3-ethylisoxazol-5-yl)-5-methyl-[3-(4-chlorfenoxy)-fenyl]imidazol a
4-(5-ethylisoxazol-3-yl)-5-methyl-l-[3-(4-chlorfenoxy)-fenyl]imidazol.
3. Imidazolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém značí R2 vodíkový atom.
4. Farmaceutický prostředek s účinkem na centrální nervový systém, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát imidazolu podle nároku 1.
5. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4112451A DE4112451A1 (de) | 1991-04-12 | 1991-04-12 | Isoxazolylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
| PCT/DE1992/000271 WO1992018500A1 (de) | 1991-04-12 | 1992-04-02 | Isoxazolylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ383592A3 CZ383592A3 (en) | 1993-10-13 |
| CZ281263B6 true CZ281263B6 (cs) | 1996-07-17 |
Family
ID=6429728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923835A CZ281263B6 (cs) | 1991-04-12 | 1992-04-02 | Isoxazolylimidazolové deriváty, způsob jejich vý roby a jejich použití ve farmaceutických prostřed cích |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256682A (cs) |
| EP (1) | EP0533878A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05507732A (cs) |
| KR (1) | KR930700491A (cs) |
| CN (1) | CN1066848A (cs) |
| AU (1) | AU647608B2 (cs) |
| CA (1) | CA2085242A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281263B6 (cs) |
| DE (1) | DE4112451A1 (cs) |
| FI (1) | FI925639A (cs) |
| HU (1) | HUT65490A (cs) |
| IE (1) | IE921173A1 (cs) |
| IL (1) | IL101566A (cs) |
| MX (1) | MX9201705A (cs) |
| NO (1) | NO924516D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ242347A (cs) |
| PL (1) | PL297190A1 (cs) |
| RU (1) | RU2056422C1 (cs) |
| WO (1) | WO1992018500A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4432391A1 (de) * | 1994-09-02 | 1996-03-07 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von I-Phenyl-imidazolderivaten |
| EP0891339A1 (en) * | 1996-04-03 | 1999-01-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5891889A (en) * | 1996-04-03 | 1999-04-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| TR200002225T2 (tr) * | 1998-01-28 | 2000-12-21 | Shionogi & Co., Ltd | Yeni trisiklik bileşimler |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3742716A1 (de) * | 1987-12-14 | 1989-06-22 | Schering Ag | Imidazolderivate ii |
| DE3824658A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Schering Ag | N-hetaryl-imidazolderivate |
| DE4016049A1 (de) * | 1990-05-18 | 1991-11-21 | Basf Ag | 3-isoxazolylbenzylester, ihre herstellung und ihre verwendung |
-
1991
- 1991-04-12 DE DE4112451A patent/DE4112451A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-04-02 CZ CS923835A patent/CZ281263B6/cs unknown
- 1992-04-02 CA CA002085242A patent/CA2085242A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-02 JP JP92506818A patent/JPH05507732A/ja active Pending
- 1992-04-02 RU RU9292016589A patent/RU2056422C1/ru active
- 1992-04-02 HU HU9203939A patent/HUT65490A/hu unknown
- 1992-04-02 KR KR1019920703190A patent/KR930700491A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-04-02 WO PCT/DE1992/000271 patent/WO1992018500A1/de not_active Application Discontinuation
- 1992-04-02 PL PL29719092A patent/PL297190A1/xx unknown
- 1992-04-02 EP EP92907565A patent/EP0533878A1/de not_active Withdrawn
- 1992-04-08 AU AU14748/92A patent/AU647608B2/en not_active Ceased
- 1992-04-10 IL IL10156692A patent/IL101566A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-12 CN CN92103413A patent/CN1066848A/zh active Pending
- 1992-04-13 IE IE117392A patent/IE921173A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-13 NZ NZ242347A patent/NZ242347A/en unknown
- 1992-04-13 US US07/866,644 patent/US5256682A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-13 MX MX9201705A patent/MX9201705A/es unknown
- 1992-11-24 NO NO924516A patent/NO924516D0/no unknown
- 1992-12-11 FI FI925639A patent/FI925639A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ242347A (en) | 1994-09-27 |
| IL101566A0 (en) | 1992-12-30 |
| RU2056422C1 (ru) | 1996-03-20 |
| US5256682A (en) | 1993-10-26 |
| MX9201705A (es) | 1992-10-01 |
| NO924516L (no) | 1992-11-24 |
| KR930700491A (ko) | 1993-03-15 |
| IL101566A (en) | 1996-11-13 |
| WO1992018500A1 (de) | 1992-10-29 |
| EP0533878A1 (de) | 1993-03-31 |
| FI925639A0 (fi) | 1992-12-11 |
| CA2085242A1 (en) | 1992-10-13 |
| CZ383592A3 (en) | 1993-10-13 |
| NO924516D0 (no) | 1992-11-24 |
| FI925639A (fi) | 1992-12-11 |
| HU9203939D0 (en) | 1993-03-29 |
| DE4112451A1 (de) | 1992-10-15 |
| CN1066848A (zh) | 1992-12-09 |
| PL297190A1 (en) | 1993-09-06 |
| AU1474892A (en) | 1992-10-15 |
| JPH05507732A (ja) | 1993-11-04 |
| AU647608B2 (en) | 1994-03-24 |
| HUT65490A (en) | 1994-06-28 |
| IE921173A1 (en) | 1992-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6750230B2 (en) | Pyrazole derivatives | |
| AU746706B2 (en) | Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders | |
| AU2007292155B2 (en) | Imidazole derivative | |
| SK287858B6 (sk) | Pyrazole derivatives and their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| Leschke et al. | Synthesis and histamine H1 receptor agonist activity of a series of 2-phenylhistamines, 2-heteroarylhistamines, and analogs | |
| CA2625611A1 (en) | Imidazo benzodiazepine derivatives | |
| US6262103B1 (en) | Thienycyclohexanone derivatives as ligands of the GABAA α5 receptor subtype | |
| KR19990045727A (ko) | 선택적 β３ 아드레날린 효능제 | |
| US5179111A (en) | Imidazole derivatives | |
| CZ281263B6 (cs) | Isoxazolylimidazolové deriváty, způsob jejich vý roby a jejich použití ve farmaceutických prostřed cích | |
| EP2459560B1 (en) | Ring-annulated dihydropyrrolo[2,l-a]isoquinolines | |
| US5610158A (en) | 4-oxo- and 4H-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoxazines useful as benzodiazepine receptor-binding agents | |
| DE4438824A1 (de) | Triazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE60319254T2 (de) | Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen | |
| US3813412A (en) | Certain triazolyl benzhydrol compounds | |
| AU757320B2 (en) | 5-((Heteroaryl)Alkyl)-3-Oxo-Pyrido(1,2-a) Benzimidazole-4- carboxamide derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| OA12920A (en) | 4-(3,5-dicyanophenoxy)pyrazole derivatives for useas reverse transcriptase modulators in the treatment of I.A H.I.V. | |
| JP2007502825A (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 | |
| PT100493A (pt) | Derivados do isoxazolil-imidazol, composicoes farmaceuticas que os contem e processo para a sua preparacao | |
| KR20060135965A (ko) | 염증성 질환을 치료하기 위한 ｐ３８ ＭＡＰ- 키나제억제제로서의４-２-(시클로알킬아미노)피리딘-4-일-(페닐)-이미다졸린-2-온 유도체 |