EP0533878A1 - Isoxazolylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Isoxazolylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number
EP0533878A1
EP0533878A1 EP92907565A EP92907565A EP0533878A1 EP 0533878 A1 EP0533878 A1 EP 0533878A1 EP 92907565 A EP92907565 A EP 92907565A EP 92907565 A EP92907565 A EP 92907565A EP 0533878 A1 EP0533878 A1 EP 0533878A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
meaning given
imidazole
methyl
isoxazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP92907565A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Martin Krüger
Rolf Russe
Herbert Schneider
Ralph Schmiechen
Lechoslaw Turski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0533878A1 publication Critical patent/EP0533878A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Description

Isoxazolylimidazolderivate. Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft neue Isoxazolylimidazolderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist aus EP-A-323 799 bekannt, daß Imidazol-Derivate Affinität an die Benzodiazepin-Rezeptoren besitzen und Wirkungen auf das Zentralnerven¬ system ausüben. Überraschenderweise zeichnen sich die erfindungsgemäßen Imidazole durch eine deutlich verbesserte metabolische Stabilität aus, wodurch deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels begünstigt wird .
Die Erfindung betrifft Imidazolderivate der Formel I
worin
R Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C ^-Kohlenwasser¬ stoff- oder Hetarylrest oder einen cyclischen Etherrest bedeutet,
2 R Wasserstoff, Halogen, eine gegebenenfalls substituierte Amino- ,
Nitro-, Azid-, Thiocyanat- oder Cyanogruppe, einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten geraden oder verzweigten C -Alkylrest
1 1 ' ~ λ - oder -0R mit R in der vorne genannten Bedeutung und R ein- oder mehrfach stehen kann und
1 2 R und R gemeinsam mit dem Sauerstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring, der noch ein weiteres
Heteroatom enthalten kann, bilden und 3 R Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C. -Alkylgruppe oder eine —
C, -Alkoxy-C. .-alkylgruppe und 1 - . \ ~ i.
5 worin R Wasserstoff, C, -Alkyl, C_ ,-Cycloalkyl, C, .-Alkoxy, l -b J— ( I -b
C. -Alkoxy-C. „-alkyl, C. _-Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenyl ι- , ι -_. 1-b bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.
Die Substituenten am Phenylrest können in o-, m- oder p-Stellung stehen, wobei der Rest R insbesondere ein- bis zweifach auftreten kann und die
2 1 Reste R und -0R gleich oder verschieden sein können.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Als Kohlenwasserstof rest R kommen gesättigte oder ungesättigte, gerad¬ kettige oder verzweigte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen mit vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen in Betracht, ferner gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylgruppen oder Cycloalkylalkylgruppen mit je¬ weils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei eine CH -Gruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, sowie gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylgruppen mit maximal 10 Kohlenstoffatomen.
Als gesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylreste sind jeweils die niederen Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, sek. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl sowie Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Di- methylpropyl gemeint.
Als ungesättigte Alkylgruppen R seien als bevorzugt die folgenden Alkenyl- und Alkinylreste genannt: 1-Propenyl, 2-Propenyl, 3-Methyl-2pro- penyl, 2-Propinyl.
Als Substituent der Alkylgruppe R ist Halogen wie insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, C, -Alkoxy und Amino, das gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen mono- oder di-substituiert ist, geeignet. Liegt als Substituent Fluor vor, so ist die Perfluoralkyl-Verbindung als bevorzugt anzusehen.
Unter Cycloalkylresten sind jeweils gesättigte Reste wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl zu verstehen. Als ungesättigter Rest sei beispielsweise Cyclopentenyl ge¬ nannt.
Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest eine Cycloalkyl-alkylgruppe, so ist die Cyclopropylmethyl- , Cyclopropylethyl- und Cyclopentylmethylgruppe als bevorzugt zu betrachten.
Geeignete durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Cycloalkylgruppen sind beispielsweise die cyclischen Ethergruppen 3-Tetrahydrofuranyl und 3-Tetrahydropyranyl.
Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest eine Aryl- oder Aralkylgruppe so kann diese ein- bis dreifach substituiert sein, beispielsweise mit Halogen, Nitro.Cyano, Hydroκy, Mercapto, C, -Alkyl, C, .-Alkoxy, C . ,-Alkylthio, C -Alkylsulfinyl, C, ,-Alkylsulfonyl oder einer gegebenenfalls mit C -Alkyl, Acyl oder Sulfonyl- mono- oder disubstituierten Aminogruppe.
2 Bedeutet R eine Aminogruppe, so kann diese mono- oder disubstituiert sein mit C, , -Alkyl oder C« , -Alkanoyl. i - . i - .
Als bevorzugter Arylrest sei Phenyl genannt, das gegeben¬ enfalls ein- oder zweifach mit Halogen oder einer Cyano- , Nitro-oder ge¬ gebenenfalls substituierten Aminogruppe substituiert ist wie beispiels¬ weise 2, -Dichlorphenyl, 2-Cyanophenyl, . -Aminophenyl.
Der Aralkylrest R kann im Alkylrest gerade oder verzweigt sein und im Arylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein, vorzugswei¬ se mit Halogen, C -Alkoxy, C, , -Alkyl oder mit gegebenenfalls substi¬ tuiertem Amino. - . -
Bevorzugt sind Ar-C -Alkyle, die im Arylrest durch 1 bis 2 Halogene, insbesondere Brom oder Chlor substituiert sein können wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, α-Methylbenzyl.
Bedeutet R einen heteroaromatischen Rest, so kann dieser 5- oder 6-gliedrig sein und ein bis zwei Heteroato e wie Schwefel, Stickstoff und/oder Sauerstoff enthalten und substituiert sein mit den für den Aryl¬ rest genannten Substituenten.
Bevorzugt sind Sechsring-Heteroaromaten mit ein bis zwei Stickstoffatomen und Fünfringheteroaro aten mit ein bis zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatomen, die durch Halogen substituiert sein können, wie beispielsweise Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thio- phen, Pyrrol, Imidazol, Thiazol.
1 2 Bilden R und R gemeinsam mit dem Sauerstoffatom einen Ring, so kann die Kohlenwasserstoffbrücke 1-3 Kohlenstoffatome wie beispielsweise
Methylen, Ethylen, Ethyliden, Propylen und außerdem noch ein weiteres
Heteroatom, vorzugsweise Sauerstoff enthalten.
5 Bevorzugte Ausführungsformen des Substituenten R sind Wasserstoff,
C„ -Alkyl, C_ ..-Cycloalkyl, C. , -Alkoxy-C. „-alkyl, wobei die Definition der Substituenten den für R genannten Bedeutungen entspricht und der
Kohlenwasserstoffrest R in der Bedeutung eines Alkyl- oder Cycloalkyl- restes insbesondere gesättigt und nicht substituiert ist.
2 Als bevorzugte Ausfuhrungsform für den Substituenten R ist Wasserstoff oder 0R zu betrachten.
Die physiologisch verträglichen Säureadditonssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisen¬ säure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfon- εäuren wie beispielsweise Methansul ons ure, Ethansulfonsäure, Benzolsul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.a. Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben auf die von Benzodiazepinen be¬ kannten Eigenschaften agonistische, invers agonistische und antago¬ nistische Effekte aus und sind aufgrund ihrer biologischen Wirksamkeit als Psychopharmaka, insbesondere als Anxiolytika, für die Humanmedizin geeignet.
Die Wirkung der Verbindungen der Formel I auf das Zentralnervensystem und deren metabolische Stabilität wurde durch Untersuchungen nach an sich bekannten Methoden bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich nicht nur durch anxiolytische Wirksamkeit aus sondern zeigen im Vergleich mit den aus EP-323 799 bekannten Imidazolen eine überlegene metabolische Stabilität wie der nachfolgenden Tabelle im Vergleich mit dem bekannten 4-(5-Ethyl-1 ,2,4-0xadiazol-3-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxy- phenyl)-imidazol (A) zu entnehmen ist.
T A B E L L E
Verbindung XRest nach Inkubation mit Mausleberhomogenat
A 31
B 95
C 71
D 100
A = 4-(5-Ethyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imida zol
B = 4- (3-Ethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imidazol
C = 4-(5-Ethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol
D = 4-(3-Methoxymethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imi¬ dazol Die Stabilität der Verbindungen wurde wie folgt gemessen:
Die Testsubstanz (1 μg/50 μl Ethanol) wurde mit 750 μl Krebs-Henseleit- Ringer-Phosphatpuffer auf pH 7,3 eingestellt und mit 750 μl eines Leber- homogenats bei Raumtemperatur zusammengebracht und gemischt. 250 μl dieses Ansatzes wurden zur Nullpunktbestimmung abgenommen und der Ansatz bei 37 °C unter dauernder Bewegung im Wasserbad inkubiert. Aliquote Teile zu 250 μl werden nach 120 Minuten entnommen, mit 3 ml Diethylether nach 5 Minuten Schütteln extrahiert, dann 10 Minuten unter Kühlung zentrifu- giert, eingefroren, der Ether dekantiert und in einem trockenem Stick¬ stoffström getrocknet. Der Rückstand wird jeweils in 200 μl Ethanol gelöst und die Lösung mit HPLC analysiert. Die verwendete Leber wurde von NMRI-Mäusen erhalten und nach Entnahme sofort in 4 Teilen einer 0,25 molaren Sukrose-Lösung in einem Potter-ElvehjemMischer homogenisiert. Das Homogenisat wurde anschließend durch Leinen filtriert und mit der gleichen Sukrose-Lösung auf 1 : 10 (Gewicht : Volumen) verdünnt. Aliquote Teile der Lösung wurden bei - 18 °C gelagert.
Die Ergebnisse dieses Tests sind in der Tabelle aufgeführt, wobei die Menge Testsubstanz in l des Nullwertes angegeben ist, die von metaboli- sierenden Enzymen der Leber nicht abgebaut worden ist.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungs- gemäβen Verbindungen zu psychopharmazeutischen Präparationen, zum Beispiel für die enterale und parenterale Anwendung, formuliert werden.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, planzliche Öle, Poloyalkylenglykole usw. enthält.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenen¬ falls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs- , Stabilisierungs- , Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere In ektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 10 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/Tag vorzugsweise 1 - 30 mg/Tag, analog Diazepam als Anxiolytika angewendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise dadurch, daß man
a) ein Anilin der Formel II
worin
1 2 R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
2-Azadien der Formel III
< > (III) woπn
3 4 R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben und
X und Y Fluchtgruppen darstellen, in Gegenwart von Säuren umsetzt oder
b) ein Imidazolderivat der Formel IV
H- N
(IV)
3 4 worin R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Aro aten der Formel V
1 2 worin R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben und Z eine Fluchtgruppe darstellt, aryliert oder c) ein Imidazolderivat der Formel VI
worin
1 2 3 R , R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
Acetylenderivat der Formel VII
≡-R5 (VII)
worin
5 R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einem Isoxazolylimi- dazolderivat der Formel Ia
,IITalI
worin 1 3 5 R , R , R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
d) ein Imidazolderivat der Formel VIII
worin
1 2 3 R , R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
Nitriloxid der Formel IX
-C≡N- 0 (IX]
worin
5 R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einem Isoxazolylimi- dazolderivat der Formel Ib
R worin R1 , R , R3 und R5 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls Verbindungen mit R = H in Gegenwart von Basen verethert oder eine Nitro-Gruppe zur Aminogruppe reduziert und diese anschließend gegebenenfalls alkyliert oder acyliert oder gegen Halogen, Azid, Cyano oder Thiocyanat austauscht oder die
Säureadditionssalze bildet.
Die erfindungsgemäße Umsetzung von Anilinen der Formel II mit 2-Azadienen der Formel III zu den Imidazolderivaten der Formel I erfolgt in Gegenwart von Säuren bei Temperaturen von 0 bis 150 °C. Die Fluchtgruppen X und Y können gleich oder verschieden sein; insbesondere geeignet sind C -Di- alkylamine, wie Dimethyl-, Diethyl-und Diprσpylamin, und cyclische Amine, wie Pyrrolidin.
Die Umsetzung wird beispielsweise so ausgeführt, daß das Anilinderivat und das Azadien in einer organischen Säure, wie zum Beispiel Ameisensäu¬ re, Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure, zunächst bei Raum¬ temperatur gerührt und dann bis zur Siedetemperatur des Reaktionsge¬ misches erhitzt wird.
Die Säure kann gleichzeitig als Reaktionsmittel und auch als Lösungsmit¬ tel dienen. Es können aber auch Lösungsmittel wie zum Beispiel Alkohole, Ether, Ketone, Ester, wie Ethylacetat, Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, zugesetzt wer¬ den.
Die Menge der Säure kann in weiten Grenzen variiert werden, sie wird jedoch im Überschuß angewendet. Vorzugsweise wird ein 3 - 10facher Säure¬ überschuß, bezogen auf das Anilin und das Azadien, gewählt.
Die Molverhältnisse von Anilin und Azadien sind für den Erfolg der Umsetzung nicht kritisch. Im allgemeinen wird man etwa gleiche molare Mengen der Reaktionspartner einsetzen, wobei Mengenverhältnisse von 1 Mol Anilin und 1-3 Mol Azadien bevorzugt sind. Die erfindungsgemäße Umsetzung kann grundsätzlich auch in den oben angegebenen Lösungsmitteln mit kata- lytischen Mengen von Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Per¬ chlorsäure oder organischen Säuren wie p-Toluolsulfonsäure und Trifluor- essigsäure, durchgeführt werden.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens nach der Methode a) liegt in der chemoselektiven Synthese von Imidazolderivaten unter Bildung nur eines Isomeren in einer einzigen Verfahrensstufe.
Die N-Arylierung der Imidazolderivate der Formel IV kann beispielsweise nach der von N.W. Gilman et al. J. Heterocycl. Chem. J_4. 1157 (1977) beschriebenen Methode erfolgen. Hierbei ist es erforderlich, daß der Aro at der Formel V mit mindestens einer elektronenziehenden Gruppe und mit einer Fluchtgruppe substituiert ist. Als elektronenziehende Gruppen sind insbesondere NO und CN geeignet und als Fluchtgruppe Z kommen Halo¬ gene, insbesondere Fluor und Jod, in Betracht. Die Arylierung nach der Methode b) wird in Gegenwart von Basen wie Alkalihydroxid, Alkalihydrid gegebenenfalls in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren, Butyllithium oder Lithiu diisopropylamid, vorzugsweise mit Alkalihydrid, durchgeführt.
Für die Umsetzung sind Temperaturen von - 78 °C bis 100 °C, vorzugsweise von 0 °C bis 50 °C geeignet.
Als Lösungsmittel für die Arylierung kommen aprotische polare Lösungsmit¬ tel in Betracht, beispielsweise aliphatische und cyclische Ether wie Di- ethylether, Tetrahydrofuran, u.a. und Dimethylformamid .
Die Umsetzung der Nitriloxide der Formel VI und IX mit den Acetylenderi- vaten der Formel VII und VIII kann beispielsweise nach den von K.B.G. Torseil beschriebenen Methoden erfolgen (K.B.G. Torseil, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesell¬ schaft mbH). Hierbei wird in der Regel zuerst das Nitriloxid erzeugt, welches dann ohne Isolierung mit einem Acetylenderivat umgesetzt wird. Die Molverhältnisse von Nitriloxid und Acetylen können in weiten Grenzen variieren. Im allgemeinen wird man etwa gleiche molare Mengen der Reak¬ tionspartner einsetzen, doch kann es oft auch günstig sein, das Acetylen- derivat in einem größeren Umfang einzusetzen.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von - 78 °C bis 150 °C, vorzugsweise von - 20 °C bis 50 °C, in einem aprotischen Lösungsmittel ausgeführt.
Als Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische und cyclische Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstof¬ fe wie Dichlorethan, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Pentan und Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, geeignet.
Sind die Ausgangsverbindungen gasförmig wie beispielsweise Acetylen, so ist es vorteilhaft, die entsprechenden flüssigen Verbindungen, die eine anschließend leicht abspaltbare Gruppe haben, in die Reaktion einzuset¬ zen. Als leicht abspaltbare Gruppe ist beispielsweise die Trialkylsilyl- gruppe geeignet. Die Abspaltung erfolgt vor Aufarbeitung des Reaktions¬ gemisches nach den bekannten Methoden wie beispielsweise durch Zusatz von Basen bei Zimmertemperatur. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkali¬ hydroxide und -alkoholate wie Natrium- oder Kalium-hydroxid, -methylat oder -ethylat oder Fluoride wie Cäsiu fluorid oder Tetra-n-butyl-ammoni- um-fluorid.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verfahren nach den Methoden c) und d) liegt in der chemoselektiven Synthese von Isoxazolderivaten unter Bildung eines Isomeren in einer einzigen Stufe. Die sich gegebenenfalls anschließende Veretherung von Verbindungen der Formel I mit R = H er¬ folgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise kann man ein re¬ aktionsfähiges Derivat R X in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Phasentrans- ferkatalysators, umsetzen. Als reaktionsfähiger Rest X ist insbesondere Halogen wie Chlor, Brom oder Jod sowie die Mesyl- oder Tosyl-Gruppe ge¬ eignet. Als Basen kommen Alkali-Verbindungen wie Natrium- oder Kalium¬ hydroxid, Natrium-oder Kalium-carbonat u.a. in Frage. Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann beispielsweise kataly- tisch erfolgen, indem man unter Normaldruck oder H -Druck in polaren Lö¬ sungsmitteln bei Raumtemperatur hydriert. Als Katalysator kann Palladium auf einem Träger wie Kohle oder Platin in feinverteilter Form verwendet werden; bei Verbindungen mit Halogen verwendet man als Katalysator vor¬ zugsweise Raney-Nickel. Für die Reduktion geeignete polare Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole oder Ether wie Methanol, Ethanol, Diethyl¬ ether, Tetrahydrofuran oder deren Mischungen.
Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beispielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Alkalicyaniden in Gegenwart von Cu-I-cyanid umsetzen.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(I)chlorid oder Cu(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure Salzsäure oder Bromwas¬ serstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumiodid umsetzt.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz Schie ann- Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates .
Die Einführung der Azido- oder Thiocyanatgruppe kann ebenfalls über Sandmeyer-Reaktion des Diazoniumsalzes mit Alkaliazid oder Alkalithiocy- anat erfolgen.
Wird eine Alkylierung oder Aclyierung der Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden oder Acylhalo- geniden alkyliert oder acyliert werden.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen S ureadditionssalze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier be¬ schriebenen Verfahren herstellbar. Beispielsweise erfolgt die Synthese von 2-Azadienen nach Liebigs Ann. Chem. 1980. 344 und Liebigs Ann. Chem. 1986. 1749.
Nitriloxide der Formel VI und IX können beispielsweise nach EP-A-305 322 und nach K.B.G. Torseil Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis 1988 hergestellt werden. Die als Ausgangsstoffe benutz¬ ten Acetylene der Formel VIII sind überwiegend bekannt oder können beispielsweise nach L. Brandsma, Preparative Acetylenic Chemistry, Second Edition, 1988, hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläu¬ tern.
Herstellung von 2-Azadienen
Azadien 1 :
a) 3-Ethyl-5- (N-dimethylaminomethylenaminomethyl)-isoxazol
9 g 5-Aminomethyl-3-ethyl-isoxazol werden in 12 ml Dimethylformamid-di- methylacetal unter Feuchtigkeitsausschluß 8 Stunden bei 80 °C (Badtempe¬ ratur) gerührt. Nach Destillation am Kugelrohr bei 145 °C und 0,03 Torr erhält man 12,8 g (98 ' der Theorie) des gewünschten Produktes.
b) (E.Z)-1-Dimethylamino-3- (3-ethyl-isoxazol-5-yl)-4- ( 1-pyrrolidinyl)-2- azapenta-1.3-dien
12,7 g 3-Ethyl-5-(N-dimethylaminomethylenaminomethyl)-isoxazol, 11,4 ml Dimethylacetamid-dimethylacetal 90 7. und 5 , 8 ml Pyrrolidin werden 24 Stunden bei 80 °C (Badtemperatur) gerührt. Man erhält 4,17 g (21 7. der Theorie) des gebildeten Produktes durch Kugelrohrdestillation bei 210 °C bis 220 °C und 0,1 Torr.
Azadien 2:
a ) 3-Methoxymethyl-5- (N.N-dimethylaminomethylenaminomethyl)-isoxazol
Die Synthese erfolgt gemäß Azadien 1a).
b) (E.Z)-1-Dimethylamino-3- (3-methoxymethyl-isoxazol-5-yl)-4- ( 1-pyrroli- dinyl)-2-azapenta-1 ,3-dien
Die Synthese erfolgt gemäß Azadien 1b). Beispiel 1
a) 4-(3-Ethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol
3,6 g Azadien 1 werden unter Kühlung in 12 ml Eisessig gelöst und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 2,2 g 3-Phen- oxyanilin zugesetzt und die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 100 °C gerührt. Der Eisessig wird abdestilliert und der Rück¬ stand mit NaHCO -Lösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Das Roh¬ produkt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,53 g (37 % der Theorie) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 97 °C (Isopropylether) .
Analog Beispiel 1a) werden erhalten:
b) 4-(3-Methoxymethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-1-(3-phenoχyphenyl)-imida¬ zol durch Umsetzung von Azadien 2; Schmelzpunkt 83 °C (Isopropylether)
c) 4-(3-Ethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-**3-(4-Chlorphenoxy)-Dhenyl*|-imida- zol
durch Umsetzung mit Azadien 1 als Öl.
Beispiel 2
a) 5-Methyl-1-(3-Dhenoχyphenyl)-imidazol-4-carbaldehvd
4,13 g 5-Methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbonitril werden in 200 ml Toluol gelöst. Bei - 60 °C bis - 70 °C werden 15 ml Dibah 1,2 molar in Toluol zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei -70 °C, tropft bei - 70 °C 2,5 ml Wasser hinzu und läßt die Mischung auf Raumtemperatur kom¬ men. Mit 2N Salzsäurelösung wird auf pH 4 eingestellt und das Gemisch mit Toluol und Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden ver¬ einigt und über MgSO getrocknet. Nach Reinigung durch Säulenchromato¬ graphie erhält man 2,46 g (59 7. der Theorie) der Titelverbindung als Öl. b) 5-Methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbaldehvdo im. Hvdrochlorid
2,23 g 5-Methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbaldehyd werden in 60 ml Ethanol gelöst und mit 0,70 g Hydroxylammoniumchlorid versetzt. Die Mischung wird 2,5 Stunden bei 80 °C {Badtemperatur) gerührt. Das Lösungs¬ mittel wird abdestilliert und der Rückstand in 3 ml Ethanol gelöst. Das Produkt kristallisiert aus. Man erhält 2,46 g (93 7. der Theorie) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 183 °C.
c) 4- (5-Methoxymethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imida¬ zol
660 mg 5-Methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbaldehydoxim, Hydro- chlorid werden in 4 ml Di ethylformamid gelöst. Bei 0 °C werden 0,28 ml Triethylamin zugegeben und eine Lösung von 360 mg N-Bromsuccinimid in 2 ml Dimethylformamid innerhalb einer Stunde zugetropft. Dann werden 1,7 ml Methylpropargylether und 0,28 ml Triethylamin zugesetzt und die Mischung 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden nochmals 360 mg N-Bromsuccinimid in 2 ml Dimethylformamid und 0,28 ml Triethylamin zuge¬ geben und die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wird mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Der eingeengte Extrakt wird mit Diethylether verrührt und filtriert. Das Fil- trat wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 230 mg (32 7. der Theorie) der Titelverbindung als Öl.
analog Beispiel 2c) werden erhalten:
d) 4- (5-Ethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1- (3-phenoχyphenyl)-imidazol durch Umsetzung mit 1-Butin; Öl.
e) 4-(5-Ethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1-C3-(4-chlorphenoxy)-ohenyl]-imi dazol
durch Umsetzung mit 1-Butin; Schmelzpunkt 95 °C.

Claims

Patentanspruche
1. ) Imidazolderivate der allgemeinen Formel I
worin
Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C -Kohlenwasser¬ stoff- oder Hetarylrest oder einen cyclischen Etherrest bedeutet,
R Wasserstoff, Halogen, eine gegebenenfalls substituierte Amino- ,
Nitro-, Azid-, Thiocyanat- oder Cyanogruppe, einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten geraden oder verzweigten C -Alkylrest
1 1 z oder -OR mit R in der vorne genannten Bedeutung und R ein- oder mehrfach stehen kann und
1 2 . . .
R und R gemeinsam mit dem Sauerstoffatom einen gesattigten oder ungesät¬ tigten 5- bis 7-gliedrigen Ring, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C .-Alkylgruppe oder eine
1 -b
C. -Alkoxy-C. „-alkylgruppe und
1-4 1-_.
worin R Wasserstoff, C. „-Alkyl, C„ ,-Cycloalkyl, C. -Alkoxy, l-o - i 1 —b
C -Alkoxy-C -alkyl, C -Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet sowie deren Säureadditionssalze. 2. ) 4-(3-Ethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl) -imidazol
4- (3-Methoxymethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imi¬ dazol
4- (5-Methoxymethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imi¬ dazol
4- (5-Ethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1- (3-phenoxyphenyl)-imidazol
4- (3-Ethyl-isoxazol-5-yl)-5-methyl-[3- (4-chlorphenox )-phenyl]- i idazol
4- (5-Ethyl-isoxazol-3-yl)-5-methyl-1-[3- (4-chlorphenoxy)-phenyl]- imidazol
2 3.) Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist,
4.) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3.
5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Anilin der Formel II
worin
1 2 R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
2-Azadien der Formel III \
(III)
Y X
worin
R 3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben und
X und Y Fluchtgruppen darstellen, in Gegenwart von Säuren umsetzt oder
b) ein Imidazolderivat der Formel IV
H- N
(IV)
worin R 3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Aromaten der Formel V
1 2 worin R und R • die in Formel I angegebene Bedeutung haben und Z eine Fluchtgruppe darstellt, aryliert oder c) ein Imidazolderivat der Formel VI
worin
R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
Acetylenderivat der Formel VII
— n5 (VII)
worin
R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einem Isoxazolylimi- dazolderivat der Formel Ia
worin R1 , R , R3 und R5 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
d) ein Imidazolderivat der Formel VIII
worin
R 1, R2 und R3 die m Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem
Nitriloxid der Formel IX
R5 -C=N-»0 (IX)
worin
R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einem Isoxazolylimi- dazolderivat der Formel Ib
dt» 1 2 3 5 worin R , R , R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend Verbindungen mit R = H in
Gegenwart von Basen verethert oder eine Nitro-Gruppe zur Aminogruppe reduziert und diese anschließend gegebenenfalls alkyliert oder acy- liert oder gegen Halogen, Azid, Cyano oder Thiocyanat austauscht oder die Säureadditionssalze bildet.
6.) Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels dadurch, daß man eine nach Anspruch 5 hergestellte Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutischen Träger mischt.
EP92907565A 1991-04-12 1992-04-02 Isoxazolylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln Withdrawn EP0533878A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4112451A DE4112451A1 (de) 1991-04-12 1991-04-12 Isoxazolylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
DE4112451 1991-04-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0533878A1 true EP0533878A1 (de) 1993-03-31

Family

ID=6429728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP92907565A Withdrawn EP0533878A1 (de) 1991-04-12 1992-04-02 Isoxazolylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5256682A (de)
EP (1) EP0533878A1 (de)
JP (1) JPH05507732A (de)
KR (1) KR930700491A (de)
CN (1) CN1066848A (de)
AU (1) AU647608B2 (de)
CA (1) CA2085242A1 (de)
CZ (1) CZ281263B6 (de)
DE (1) DE4112451A1 (de)
FI (1) FI925639A0 (de)
HU (1) HUT65490A (de)
IE (1) IE921173A1 (de)
IL (1) IL101566A (de)
MX (1) MX9201705A (de)
NO (1) NO924516L (de)
NZ (1) NZ242347A (de)
PL (1) PL297190A1 (de)
RU (1) RU2056422C1 (de)
WO (1) WO1992018500A1 (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4432391A1 (de) * 1994-09-02 1996-03-07 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von I-Phenyl-imidazolderivaten
WO1997036881A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5891889A (en) * 1996-04-03 1999-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PL341984A1 (en) * 1998-01-28 2001-05-07 Shionogi & Co Novel tricycle compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3742716A1 (de) * 1987-12-14 1989-06-22 Schering Ag Imidazolderivate ii
DE3824658A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Schering Ag N-hetaryl-imidazolderivate
DE4016049A1 (de) * 1990-05-18 1991-11-21 Basf Ag 3-isoxazolylbenzylester, ihre herstellung und ihre verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9218500A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2056422C1 (ru) 1996-03-20
CZ383592A3 (en) 1993-10-13
NO924516D0 (no) 1992-11-24
NZ242347A (en) 1994-09-27
WO1992018500A1 (de) 1992-10-29
PL297190A1 (en) 1993-09-06
MX9201705A (es) 1992-10-01
JPH05507732A (ja) 1993-11-04
DE4112451A1 (de) 1992-10-15
CN1066848A (zh) 1992-12-09
KR930700491A (ko) 1993-03-15
NO924516L (no) 1992-11-24
AU647608B2 (en) 1994-03-24
CA2085242A1 (en) 1992-10-13
HUT65490A (en) 1994-06-28
IL101566A0 (en) 1992-12-30
AU1474892A (en) 1992-10-15
HU9203939D0 (en) 1993-03-29
FI925639A (fi) 1992-12-11
IL101566A (en) 1996-11-13
IE921173A1 (en) 1992-10-21
FI925639A0 (fi) 1992-12-11
US5256682A (en) 1993-10-26
CZ281263B6 (cs) 1996-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60219672T2 (de) Imidazopyridine, -pyrimidine und -triazine als gaba-a alpha 5 rezeptor subtyp liganden zur verbesserung kognitiver eigenschaften
WO1998016507A2 (de) Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolederivate und ihre verwendung in des behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
EP0165904A2 (de) Substituierte bicyclische Verbindungen
WO1998050372A1 (de) Substituierte heterocyclen und deren verwendung in arzneimitteln
EP1071670B1 (de) Diphenyl-substituierte 5-ring-heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DD254007A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ester-beta-carbolinderivaten
DD255344A5 (de) Heteroaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1558583A1 (de) Neue phenylethanolaminderivate und deren verwendung als beta-3-agonisten
EP0323799B1 (de) Imidazolderivate II
EP0533878A1 (de) Isoxazolylimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
DE4438824A1 (de) Triazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln
WO1992021679A1 (de) NEUE HETARYLOXY-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
EP0186049B1 (de) N-substituierte Aziridin-2-Carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Substanzen enthaltende Arzneimittel
EP0084155B1 (de) (1,2)-anellierte 1,4-Benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH666035A5 (de) 8-alpha-acylaminoergolene.
EP0696289B1 (de) Benzo[f]chinoxalindionderivative, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
EP2065386A1 (de) CGRP Antagonisten
DD237509A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(1h)-chinolonen
WO1990007503A1 (de) Substituierte 3-azabicyclo[3.1.1]heptane, ihre herstellung und ihre verwendung
EP0045520B1 (de) Pyrimido(4,5-d)(2)benzazepine, Verfahren für ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19534518A1 (de) Thiazolylimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln
EP0008402A1 (de) 2-(o-Hydroxyphenyl)-pyrrol und Verfahren zu seiner Herstellung
EP0820454B1 (de) Anellierte beta-carboline
EP0357043A2 (de) Imidazodiazepin-Derivate
WO1992022549A1 (de) 3-ARYL- ODER 3-HETARYL-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19921021

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LI LU MC NL SE

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Withdrawal date: 19970219