DE19534518A1 - Thiazolylimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Thiazolylimidazolderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.

Es ist aus EP-A-323 799 bekannt, daß Imidazol-Derivate Affinität an die Benzodiazepin-Rezeptoren besitzen und Wirkungen auf das Zentralnerven- System ausüben. Überraschenderweise zeichnen sich die erfindungsgemäßen Imidazole durch eine deutlich verbesserte metabolische Stabilität aus, wodurch deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels begünstigt wird.

Die Erfindung betrifft Imidazolderivate der Formel I

worin
R¹ Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C_1-10-Kohlenwasser­ stoff- oder Hetarylrest oder einen cyclischen Etherrest bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Nitro-, Azid-, Thiocyanat- oder Cyanogruppe, einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten geraden oder verzweigten C_1-10-Alkylrest oder -OR¹ mit R¹ in der vorne genannten Bedeutung und R² ein- oder mehrfach stehen kann und
R¹ und R² gemeinsam mit dem Sauerstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bilden und
R³ Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxy-C_1-2-alkylgruppe und

worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-2-alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenyl bedeuten sowie deren Säure­ additionssalze.

Die Substituenten am Phenylrest können in o-, m- oder p-Stellung stehen, wobei der Rest R² insbesondere ein- bis zweifach auftreten kann und die Reste R² und -OR¹ gleich oder verschieden sein können.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.

Als Kohlenwasserstoffrest R¹ kommen gesättigte oder ungesättigte, gerad­ kettige oder verzweigte gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen mit vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen in Betracht, ferner gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylgruppen oder Cycloalkylalkylgruppen mit je­ weils 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei eine CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, sowie gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylgruppen mit maximal 10 Kohlenstoffatomen.

Als gesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylreste sind jeweils die niederen Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, sek. Butyl, Isobutyl, tert.Butyl sowie Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Di­ methylpropyl gemeint.

Als ungesättigte Alkylgruppen R¹ seien als bevorzugt die folgenden Alkenyl- und Alkinylreste genannt: 1-Propenyl, 2-Propenyl, 3-Methyl-2pro­ penyl, 2-Propinyl.

Als Substituent der Alkylgruppe R¹ ist Halogen wie insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy und Amino, das gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen mono- oder di-substituiert ist, geeignet. Liegt als Substituent Fluor vor, so ist die Perfluoralkyl-Verbindung als bevorzugt anzusehen.

Unter Cycloalkylresten sind jeweils gesättigte Reste wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl zu verstehen. Als ungesättigter Rest sei beispielsweise Cyclopentenyl ge­ nannt.

Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest eine Cycloalkyl-alkylgruppe, so ist die Cyclopropylmethyl-, Cyclopropylethyl- und Cyclopentylmethylgruppe als bevorzugt zu betrachten.

Geeignete durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Cycloalkylgruppen sind beispielsweise die cyclischen Ethergruppen 3-Tetrahydrofuranyl und 3-Tetrahydropyranyl.

Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest eine Aryl- oder Aralkylgruppe so kann diese ein- bis dreifach substituiert sein, beispielsweise mit Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl oder einer gegebenenfalls mit C_1-4-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl- mono- oder disubstituierten Aminogruppe.

Bedeutet R² eine Aminogruppe, so kann diese mono- oder disubstituiert sein mit C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkanoyl.

Als bevorzugter Arylrest sei Phenyl genannt, das gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogen oder einer Cyano-, Nitro- oder gegebenenfalls substi­ tuierten Aminogruppe substituiert ist wie beispielsweise 2,4-Dichlor­ phenyl, 2-Cyanophenyl, 4-Aminophenyl.

Der Aralkylrest R² kann im Alkylrest gerade oder verzweigt sein und im Arylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein, vorzugswei­ se mit Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl oder mit gegebenenfalls substi­ tuiertem Amino.

Bevorzugt sind Ar-C_1-2-Alkyle, die im Arylrest durch 1 bis 2 Halogene, insbesondere Brom oder Chlor substituiert sein können wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, α-Methylbenzyl.

Bedeutet R¹ einen heteroaromatischen Rest, so kann dieser 5- oder 6-gliedrig sein und ein bis zwei Heteroatome wie Schwefel, Stickstoff und/oder Sauerstoff enthalten und substituiert sein mit den für den Aryl­ rest genannten Substituenten.

Bevorzugt sind Sechsring-Heteroaromaten mit ein bis zwei Stickstoffatomen und Fünfringheteroaromaten mit ein bis zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatomen, die durch Halogen substituiert sein können, wie beispielsweise Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thio­ phen, Pyrrol, Imidazol, Thiazol.

Bilden R¹ und R² gemeinsam mit dem Sauerstoffatom einen Ring, so kann die Kohlenwasserstoffbrücke 1-3 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Ethyliden, Propylen und außerdem noch ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise Sauerstoff enthalten.

Als bevorzugte Ausführungsform für den Substituenten R² ist Wasserstoff oder OR¹ zu betrachten. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R¹ einen Phenylrest darstellt, der substituiert sein kann.

Die physiologisch verträglichen Säureadditonssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisen­ säure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfon­ säuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsul­ fonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. a.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben die von Benzodiazepinen bekannten agonistischen, invers agonistischen und antagonistischen Effekte aus und sind aufgrund ihrer biologischen Wirksamkeit als Psychopharmaka, insbesondere als Anxiolytika, für die Humanmedizin geeignet.

Die Wirkung der Verbindungen der Formel I auf das Zentralnervensystem und deren metabolische Stabilität wurde durch Untersuchungen nach an sich bekannten Methoden bestimmt.

Die Stabilität der Verbindungen wurde wie folgt gemessen:
Die Testsubstanz (1 µg/50 µl Ethanol) wurde mit 750 µl Krebs-Henseleit- Ringer-Phosphatpuffer auf pH 7,3 eingestellt und mit 750 µl eines Leber­ homogenats bei Raumtemperatur zusammengebracht und gemischt. 250 µl dieses Ansatzes wurden zur Nullpunktbestimmung abgenommen und der Ansatz bei 37°C unter dauernder Bewegung im Wasserbad inkubiert. Aliquote Teile zu 250 µl werden nach 120 Minuten entnommen, mit 3 ml Diethylether nach 5 Minuten Schütteln extrahiert, dann 10 Minuten unter Kühlung zentrifu­ giert, eingefroren, der Ether dekantiert und in einem trockenem Stick­ stoffstrom getrocknet. Der Rückstand wird jeweils in 200 µl Ethanol gelöst und die Lösung mit HPLC analysiert. Die verwendete Leber wurde von NMRI-Mäusen erhalten und nach Entnahme sofort in 4 Teilen einer 0,25 molaren Sukrose-Lösung in einem Potter-Elvehjem Mischer homogenisiert. Das Homogenisat wurde anschließend durch Leinen filtriert und mit der gleichen Sukrose-Lösung auf 1 : 10 (Gewicht : Volumen) verdünnt. Aliquote Teile der Lösung wurden bei -18°C gelagert.

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsge­ mäßen Verbindungen zu psychopharmazeutischen Präparationen, zum Beispiel für die enterale und parenterale Anwendung, formuliert werden.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Poloyalkylenglykole usw. enthält.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenen­ falls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 10 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/Tag vorzugsweise 1-30 mg/Tag, analog Diazepam als Anxiolytika angewendet.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise dadurch, daß man

• a) ein Carbonsäurethioamid der Formel II worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, mit einem α-Halogen­ keton der Formel III worin R⁵ und R⁶ die obige Bedeutung haben und X Halogen ist, umsetzt zu einer Verbindung der Formel Ic
• b) ein α-Halogenketon der Formel IV worin R¹, R², R³, R⁵ und X die obige Bedeutung haben mit einem Thioamid der Formel V worin R⁶ die obige Bedeutung hat, umsetzt zu einer Verbindung der Formel Ia)
• c) ein α-Halogenketon der Formel VI worin R¹, R², R³, R⁵ und X die obige Bedeutung haben mit einem Thioamid der Formel V umsetzt zu einer Verbindung der Formel Ib) und gewünschtenfalls Verbindungen mit R¹ = H in Gegenwart von Basen verethert oder eine Nitro-Gruppe zur Aminogruppe reduziert und diese anschließend gegebenenfalls alkyliert oder acyliert oder gegen Halogen, Azid, Cyano oder Thiocyanat austauscht oder die Säureadditionssalze bildet.

Die erfindungsgemäße Umsetzung mit α-Halogenketonen nach Verfahren a), b) und c) erfolgt nach den in The Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol. 34 Part 1, Seite 180 ff (1979) beschriebenen Methoden. Beispielsweise wird das Thioamid in Lösung oder in Suspension bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit dem α-Halogenketon, insbeson­ dere dem Chlor- oder Bromketon umgesetzt. Als inerte Lösungsmittel sind Alkohole, cyclische und acyclische Ether, Ester, Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe geeignet.

Die sich gegebenenfalls anschließende Veretherung von Verbindungen der Formel I mit R¹ = H erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise kann man ein reaktionsfähiges Derivat R¹X in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, umsetzen. Als reak­ tionsfähiger Rest X ist insbesondere Halogen wie Chlor, Brom oder Jod sowie die Mesyl- oder Tosyl-Gruppe geeignet. Als Basen kommen Alkali-Verbindungen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kalium-carbonat u. a. in Frage.

Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann beispielsweise kataly­ tisch erfolgen, indem man unter Normaldruck oder H₂-Druck in polaren Lö­ sungsmitteln bei Raumtemperatur hydriert. Als Katalysator kann Palladium auf einem Träger wie Kohle oder Platin in feinverteilter Form verwendet werden; bei Verbindungen mit Halogen verwendet man als Katalysator vor­ zugsweise Raney-Nickel. Für die Reduktion geeignete polare Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole oder Ether wie Methanol, Ethanol, Diethyl­ ether, Tetrahydrofuran oder deren Mischungen.

Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beispielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Alkalicyaniden in Gegenwart von Cu-I-cyanid umsetzen.

Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(I)chlorid oder Cu(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure Salzsäure oder Bromwas­ serstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumiodid umsetzt.

Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz Schiemann- Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates.

Die Einführung der Azido- oder Thiocyanatgruppe kann ebenfalls über Sandmeyer-Reaktion des Oiazoniumsalzes mit Alkaliazid oder Alkalithiocy­ anat erfolgen.

Wird eine Alkylierung oder Aclyierung der Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden oder Acylhalo­ geniden alkyliert oder acyliert werden.

Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier be­ schriebenen Verfahren herstellbar. Beispielsweise erfolgt die Synthese der α-Halogenketone durch Halogenierungsreaktionen der nach bekannten Verfahren herstellbaren Ketone.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläu­ tern.

Beispiel 1 a) 5-Methyl-1-(3-phenoxyohenyl)-imidazol-4-carbonsäureamid

2,9 g 5-Methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbonsäure werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und auf 60°C erwärmt. Eine Lösung aus 2,1 g Carbonyldiimidazol in 20 ml Dimethylformamid wird zugetropft. Nach 30 Minuten wird Ammoniak-Gas eingeleitet und 2 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird nochmals Ammoniak-Gas eingeleitet und weitere 2 Stunden bei 60°C gerührt. Die Mischung wird eingeengt, mit Wasser verrührt und abgesaugt. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,02 g 5-Methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 196°C.

b) 5-Methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbonsäurethioamid

1,8 g 5-Methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol-4-carbonsäureamid werden in Dioxan suspendiert und mit 2,9 Lawesson′s Reagenz versetzt. Die Mischung wird 2,5 Stunden bei 70°C gerührt. Es wird mit Kochsalzlösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Das Produkt wird durch Säulenchromatografie gereinigt. Man erhält 1,9 g 5-Methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol-4- carbonsäurethioamid vom Schmelzpunkt 219°C.

c) 4-(4-Methylthiazol-2-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol

1,8 g 5-Methyl-1-(3-phenoxymethyl)-imidazol-4-carbonsäurethioamid werden in Ethanol suspendiert und mit 1,0 ml Chloraceton versetzt. Es wird 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser nach und engt ein. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Man erhält 1,24 g 4-(4-Methylthiazol-2-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol vom Schmelzpunkt 91°C.

Claims (5)

1. Verbindungen der Formel I worin
R¹ Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C_1-10-Kohlenwasser­ stoff- oder Hetarylrest oder einen cyclischen Etherrest bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Nitro-, Azid-, Thiocyanat- oder Cyanogruppe, einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten geraden oder verzweigten C_1-10-Alkylrest oder -OR¹ mit R¹ in der vorne genannten Bedeutung und R² ein- oder mehrfach stehen kann und
R¹ und R² gemeinsam mit dem Sauerstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring, der noch ein weiteres Heteroatom enthalten kann, bilden und
R³ Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkoxy-C_1-2-alkylgruppe und worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-2-alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenyl bedeuten sowie deren Säure­ additionssalze.

2. 4-(4-Methylthiazol-2-yl)-5-methyl-1-(3-phenoxyphenyl)-imidazol.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) ein Carbonsäurethioamid der Formel II worin R¹, R² und R³ die obige Bedeutung haben, mit einem α-Halogen­ keton der Formel III worin R⁵ und R⁶ die obige Bedeutung haben und X Halogen ist, umsetzt zu einer Verbindung der Formel Ic
• b) ein α-Halogenketon der Formel IV worin R¹, R², R³, R⁵ und X die obige Bedeutung haben mit einem Thioamid der Formel V worin R⁶ die obige Bedeutung hat, umsetzt zu einer Verbindung der Formel Ia)
• c) ein α-Halogenketon der Formel VI worin R¹, R², R³, R⁵ und X die obige Bedeutung haben mit einem Thioamid der Formel V umsetzt zu einer Verbindung der Formel Ib)

und gewünschtenfalls Verbindungen mit R¹ = H in Gegenwart von Basen verethert oder eine Nitro-Gruppe zur Aminogruppe reduziert und diese anschließend gegebenenfalls alkyliert oder acyliert oder gegen Halogen, Azid, Cyano oder Thiocyanat austauscht oder die Säureadditionssalze bildet.

4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.