ES2281312T3 - Nueva sintesis de irbesartan. - Google Patents

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Abstract

Procedimiento de preparación de 2-butil-3-[2''-(1-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il metil]-1, 3-diazospiro[4.4]non-1-ene-4-ona, que comprende la etapa de hacer reaccionar 2-butil-3-(4-bromobencil)-1, 3-diazoespiro[4.4]non-1-ene-4-ona con ácido 2-((1-tritil-1H-tetrazol-5-il))fenilbórico en un sistema disolvente que comprende un primer y un segundo disolventes en presencia de un catalizador.

Description

Nueva síntesis de irbesartán.
Antecedentes de la invención
El irbesartán es un conocido antagonista (bloqueador) del receptor de la angiotensina II. La angiotensina es un participante importante en el sistema renina-agiotensina-aldosterona (RAAS) y presenta una gran influencia sobre la presión sanguínea. La estructura del irbesartán está representada a continuación (I)
1
La síntesis de ibesartan se expone, entre otras cosas, en las patentes US nº 5.270.317 y nº 5.559.233, incorporadas ambas en su totalidad a la presente memoria como referencia. En la síntesis descrita en las mismas, la antepenúltima etapa de reacción (excluyendo la de estimulación y de purificación) implica la reacción de un grupo ciano en el anillo bifenil con una azida, por ejemplo la azida de tributilestaño. Se requerirá un tiempo de reacción de 210 horas. Véase por ejemplo la patente US nº 5.270.317.
La patente US nº 5.629.331 da a conocer asimismo una síntesis de irbesartán a partir de un precursor 2-n-butil-3-[(2'-cianobifenil-4-il)metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona con azida sódica utilizando un disolvente aprótico bipolar. Como se reconoce en la patente US nº 5.629.331, existen riesgos de seguridad involucrados en la utilización de azidas (columna 4, línea 39). Asimismo, los disolventes apróticos bipolares (por ejemplo metilpirrolidona) presentan un punto de ebullición relativamente alto y pueden ser difíciles de eliminar.
El documento FR278043 da a conocer un procedimiento en el que irbesartán se prepara por reacción de 2-n-butil-4-espirociclopentano-2-imidazolina-5-ona con 4-bromometil-2-cianobifenilo, seguido de reacción del intermedio ciano sustituido con azida de tributilestaño en xileno durante 66 horas para producir el derivado correspondiente sustituido de tetrazolilo, que se hidroliza para formar irbesartán con un rendimiento total de aproximadamente 42%. El procedimiento implica dos etapas independientes de purificación cromatográfica.
La síntesis de otros análogos antagonistas del receptor de angiotensina II se describe en el documento GB2281072, Murugesan, N., et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3829-3835, documento EP0508393 y documento EP0782996.
Existe la necesidad de una vía sintética mejorada para irbesartán.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de 2-butil-3-[[2'-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)bifen-4-il]metil]1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona (IRB-03) incluyendo las etapas de reacción de 2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona (IRB-05) con el ácido 2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico (IRB-07) en presencia de un primer disolvente, especialmente tetrahidrofurano (THF) o dimetoxietano, un segundo disolvente, especialmente agua, particularmente combinada con una base, y un catalizador que incluye especialmente un complejo de paladio, por ejemplo, Pd(O(O)CCH_{3})_{2} y una fosfina, especialmente una triarilfosfina, por ejemplo, trifenilfosfina (PPh_{2}).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar por ejemplo un compuesto de 3-(bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona, especialmente 3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona, incluyendo la etapa de reacción (combinación), en presencia de un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo sulfato de tetrabutilamonio), una sal de adición de ácido, especialmente un hidrocloruro, de 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona con un compuesto de haluro de bromobencilo (por ejemplo, 4-bromobencilo), en un sistema disolvente que incluye un primer disolvente, especialmente un hidrocarburo aromático, y un segundo disolvente, especialmente salmuera que contiene una base.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al compuesto 2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-1-ona, especialmente cuando se prepara según el procedimiento anterior.
Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de 5-fenil-1-tritil-1H-tetrazol que incluye la etapa de reacción de 5-fenil-1H-tetrazol con clorotrifenilmetano (cloruro de tritilo) en un disolvente, especialmente tetrahidrofurano, en presencia de una base, especialmente trietilamina.
Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación del ácido 2-(tetrazol-5-il)fenilborónico que incluye la etapa que consiste en hacer reaccionar el 5-fenil-1-tritil-1H-tetrazol con un borato, especialmente un borato de trialquilo (por ejemplo, borato de tri-isopropilo) en un disolvente, especialmente tetrahidrofurano, y en presencia de una base, especialmente n-butil-litio.
Incluso todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de irbesartán que incluye la etapa de reacción de 2-butil-3-(4'-bromobencilo)-1,3-diazaspiro[4.4]nin-1-eno-4-ona con el ácido 2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico en un sistema disolvente de dos fases que tiene un primer disolvente, especialmente THF o dimetoxietano o una mezcla de éstos, y un segundo disolvente, especialmente agua, en presencia de un catalizador, especialmente un complejo de paladio o un complejo de níquel.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de irbesartán que incluye la etapa de reacción de una sal de adición de ácido, especialmente el hidrocloruro, de 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona con haluro de bromobencilo, especialmente bromuro de 4-bromobencilo en presencia de una base, especialmente KOH o NaOH, en presencia de un sistema disolvente de dos fases con un primer disolvente, especialmente tolueno, y un segundo disolvente, especialmente agua o salmuera.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una nueva síntesis de irbesartán y análogos del mismo, incluyendo la etapa de reacción de un ácido 2-(5-tetrazoíl)fenilborónico con una 3-(bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona. La etapa se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio o de níquel. Dicha etapa de síntesis es conocida por cualquier experto en la materia como reacción de acoplamiento de Suzuki. Véase, por ejemplo, N. Miyaura et al., Tetrahedron Letters 1979, 3437. Véase también, N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Commun. 1979, 866. La etapa puede llevarse a cabo en un sistema de reacción de dos fases con la primera y segunda fases líquidas.
Las primera y segunda fases incluyen los primer y segundo disolventes, respectivamente, que sustancialmente son inmiscibles entre sí de modo que, cuando se combinan en un vaso de reacción, se forma un sistema de dos fases. Los disolventes son sustancialmente inmiscibles entre sí cuando se mezclan volúmenes iguales de ellos, se forma un sistema de dos fases en el que el volumen de las dos fases es esencialmente igual. Preferentemente, los disolventes sustancialmente inmiscibles son solubles entre sí en la proporción de aproximadamente 1% (en peso) o inferior.
Los primeros disolventes son disolventes orgánicos. Los ejemplos de disolventes orgánicos preferidos incluyen, pero no se limitan a: los disolventes etéreos tales como 1,2-dimetoxietano (DME), dietoximetano, (glimas) y tetrahidrofurano (THF); formales tales como formal de dietilo; y disolventes hidrocarbonados tales como, tolueno, m-xileno, o-xileno, las tetralina; y mezclas de alguno de los anteriores. Otros hidrocarburos útiles como primeros disolventes en la práctica de la presente invención resultarán evidentes para el experto en la materia. El formal preferido es el formal de dietilo. El 1,2-dimetoxietano (DME) es la glima preferida y resulta particularmente preferido como primer disolvente etéreo, especialmente en combinación con THF cuando el catalizador incluye un complejo de paladio.
El segundo disolvente puede ser el agua, o, preferentemente, una base inorgánica combinada con agua. Cuando se utiliza una base inorgánica, la base inorgánica preferida es el carbonato potásico. El hidróxido potásico y el hidróxido sódico son otros ejemplos de bases inorgánicas.
La nueva síntesis de irbesartán, y los análogos del mismo, de la presente invención incluye la etapa que consiste en hacer reaccionar un ácido 2-(5-tetrazoíl)fenilborónico (por ejemplo, tritilado) protegido con una 3-bromobencil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona. Un ácido 2-(5-tetrazoíl)fenilbórico preferido es el ácido 2-(5-(1-tritil-1H-tetrazol))fenilbórico (IRB-07), Estructura II. Una 3-bromobencil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-3-4-ona es la 2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-3-ona (IRB-05), Estructura III.
2
La etapa se realiza en un sistema de reacción de dos fases que tiene las primera y segunda fases líquidas.
Un catalizador se combina con la primera fase líquida, incluyendo preferentemente un disolvente etéreo. Puede utilizarse cualquier catalizador conocido para la reacción de Suzuki. Preferentemente, el catalizador se selecciona de entre los complejos de paladio y níquel. La mayoría de los catalizadores preferidos incluyen Pd(O(O)CCH_{3})_{2}, PdCl_{2} y NiCl_{2}. Cuando se utiliza un complejo de paladio tal como Pd(O(O)CCH_{3})_{2} [por ejemplo PdOAc_{2}], el catalizador incluye también una triarilfosfina, especialmente la trifenilfosfina. Cuando el catalizador incluye un complejo de paladio, el primer disolvente incluye preferentemente un disolvente etéreo, como DME, que puede formar un complejo con Pd.
Como se describió anteriormente, la primera fase líquida es una fase de disolvente orgánico, más preferentemente y específicamente cuando el catalizador incluye un complejo de paladio, la primera fase líquida es una mezcla de 1,2-dimetoxietano y THF. La relación de 1,2-dimetoxietano: THF puede ser desde aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:5, la relación más preferida de 1,2-diemetoxietano: THF es de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 2:1. La reacción se realiza en presencia de un catalizador.
A continuación, IRB-07 se combina con la mezcla disolvente. Se añaden agua, una base e IRB-05, preferentemente sucesivamente, a la mezcla de reacción, y se forma un sistema de reacción de dos fases que tiene una primera fase de disolvente orgánico y una segunda fase acuosa. La mezcla de reacción se calienta en condiciones de reflujo durante un tiempo de reacción de entre 2 y 4 horas.
Después del tiempo de reacción, la mezcla de reacción se deja enfriar, y se separan las dos fases. Si se desea, puede extraerse la fase acuosa una o más veces con tolueno y el/los extracto(s) combinado(s) con la primera fase (hidrocarburo aromático). La primera fase se evapora para obtener el residuo en bruto del producto IRB-03.
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En las formas de realización en las que el ácido 2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico (IRB-07), es el ácido fenilborónico, el procedimiento de síntesis de la presente invención puede y preferentemente incluye una etapa más en la que el grupo tritilo se escinde del anillo de tetrazol para producir irbesartán (IRB-00), o un análogo de éste. El residuo en bruto producido en la etapa de síntesis descrita anteriormente se disuelve en un disolvente adecuado miscible en agua. Un disolvente es miscible en agua si es miscible con el agua por lo menos en cualquier proporción desde 80:20 a 20:80 (en peso). La acetona es un disolvente miscible en agua preferido. La solución resultante se acidifica y se agita a una temperatura entre aproximadamente 15ºC y aproximadamente 30ºC. El tiempo de la reacción de escisión puede controlarse de manera conveniente utilizando cromatografía en capa fina. El ácido se neutraliza con un exceso molar de base, preferentemente KOH o NaOH acuoso, y el disolvente miscible en agua se evapora, preferentemente a presión reducida. Se separa el alcohol tritílico formado y se acidifica la fase líquida (por ejemplo, a un pH de aproximadamente 4), preferentemente con ácido mineral, más preferentemente con HCl o H_{2}SO_{4}. La suspensión resultante se enfría y el producto se recupera, por ejemplo, por filtración. Si se desea, el producto aislado puede lavarse con un disolvente orgánico, preferentemente un alcohol alifático inferior, más preferentemente isopropanol o butanol, y secarse, preferentemente a presión reducida.
El ácido 2-(5-tetrazoíl)fenilborónico y 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-3-(bromobencil)-4-ona que se hace reaccionar en el procedimiento de la presente invención para producir irbesartán o un análogo del mismo, puede prepararse por los procedimientos conocidos en la materia o mediante los procedimientos de síntesis siguientes.
El ácido 2-(tetrazol-5-il)fenilborónico puede prepararse en primer lugar haciendo reaccionar un 5-fenil-1H-tetrazol con clorotrifenilmetano en presencia de una base, especialmente una amina (por ejemplo, trietilamina) en un sistema de disolvente adecuado para proporcionar un 5-fenil-1-tritil-1H-tetrazol. Un 5-fenil-1-tritil-1H-tetrazol preferido es el IRB-08 (estructura representada en los Ejemplos). Los disolventes adecuados para el sistema disolvente incluye los disolventes orgánicos. Un sistema disolvente particularmente preferido es una mezcla de THF y trietilamina como base. Después de la eliminación de los subproductos, puede aislarse el 5-fenil-1-tritil-1H-tetrazol, tal como IRB-06, antes de utilizarse en la etapa siguiente de la síntesis o utilizarse en forma de solución. El tetrazol protegido así formado se hace reaccionar a continuación con un borato adecuado en presencia de una base, para formar el derivado del ácido borónico deseado, tal como el ácido 2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico (IRB-07; estructura representada en los Ejemplos). La reacción se realiza en solución, preferentemente en un disolvente orgánico. El disolvente orgánico es más preferentemente THF. Las bases adecuadas resultarán evidentes para el experto en la materia. Una base preferida es el butil-litio. La preparación puede ser a cualquier temperatura adecuada, preferentemente a una temperatura inferior a aproximadamente -20ºC. La reacción se deja que continúe durante un tiempo que el experto en la materia conocerá porque se ajusta según la temperatura de reacción.
La 3-bromobencil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona puede prepararse combinando una sal de adición del ácido 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona, preferentemente una sal de hidrocarburo, con un haluro de bromobencilo. Una sal de adición de ácido de 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona preferida es el hidrocloruro de 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona (IRB-01). Un haluro de bromobencilo preferido es el bromuro de 4-bromobencilo. La reacción del hidrocloruro de 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona (IRB-01) con bromuro de 4-bromobencilo conduce a la producción de 2-butil-3-(4'-bromobencilo)1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona (IRB-05). La 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona es conocido en la materia y se da a conocer, por ejemplo, en la patente US nº 5.559.233, que está incorporada a la presente memoria como referencia.
La reacción se lleva a cabo en un sistema de reacción de dos fases que tiene una primera y una segunda fase líquidas.
Se prepara una primera fase líquida que comprende el haluro de bromobencilo y un catalizador de transferencia de fase en un disolvente adecuado. El disolvente puede ser un disolvente orgánico. Un disolvente más preferido es el tolueno.
Los catalizadores de transferencia de fase son bien conocidos por un experto en la materia de síntesis orgánica. Los catalizadores de transferencia de fase son de especial utilidad cuando por lo menos unos primer y segundo compuestos que han de reaccionar entre sí presentan dichas características de solubilidad diferente que no existe ningún disolvente común práctico para ellos y, por consiguiente, que combina un disolvente de uno de ellos con un disolvente del otro de ellos da como resultado un sistema de dos fases.
Típicamente, cuando dichos compuestos se deben hacer reaccionar, el primer reactivo se disuelve en un primer disolvente y el segundo reactivo se disuelve en un segundo disolvente. Debido a que el disolvente del primer reactivo es esencialmente insoluble en el disolvente del segundo reactivo, se forma un sistema de dos fases y la reacción se produce en la interfase entre las dos fases. La velocidad de dicha reacción interfacial puede aumentarse en gran medida mediante la utilización de un catalizador de transferencia de fases (PTC).
Son conocidas varias clases de compuestos que pueden actuar como catalizadores de transferencia de fase, por ejemplo los compuestos de amonio cuaternario y los compuestos de fosfonio, por mencionar solamente dos. El bisulfato de tetrabutilamonio es un PTC preferido para la utilización en la puesta en práctica de la presente invención.
Una segunda fase líquida que comprende una sal de adición de ácido de 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona, agua y una base, preferentemente una base inorgánica, todavía más preferentemente, KOH. La base está presente en una cantidad entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 equivalentes molares con respecto al número de moles de la sal ácida 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona.
Las primera y segunda soluciones se combinan para formar un sistema de reacción (mezcla) que presenta las primera y segunda fases. La combinación puede ser en cualquier recipiente adecuado que esté provisto de unos medios de agitación intensa del sistema de reacción para maximizar el área interfacial entre las dos fases. La combinación puede ser a cualquier temperatura a partir de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 95ºC, preferentemente a aproximadamente 90ºC. La reacción se deja que continúe en el sistema de dos fases durante un tiempo que el experto en la materia conocerá por ajustarse de acuerdo a la temperatura de reacción. Cuando la temperatura de reacción es de aproximadamente 90ºC, un tiempo de reacción entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 horas es normalmente suficiente.
Después del tiempo de reacción, el sistema de reacción se deja enfriar, se separan las dos fases. Si se desea, la fase acuosa puede extraerse una o más veces con tolueno y el(los) extracto(s) combinarse con la primera fase (hidrocarburo aromático). Se evapora la primera fase para obtener el residuo en bruto.
La presente invención puede ilustrarse en una de sus formas de realización mediante el ejemplo no limitativo siguiente.
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Ejemplo IA
Preparación de IRB-05
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A una solución precalentada (90ºC) de bromuro de 4-bromobencilo y catalizador de transferencia de fase
(Bu_{4}NHSO_{4}) en tolueno se le añadió una solución preagitada (40 min. a temperatura ambiente) de KOH e IRB-01 en agua. La mezcla de dos fases resultante se calentó durante 1 hora a 90ºC con agitación intensa. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua (500 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min. adicionales. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con una porción adicional de tolueno (100 ml). Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida. Se obtuvieron 74,0 g de IRB-05 en forma de aceite incoloro. El rendimiento fue del 100%, con una pureza del 94%.
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Ejemplo 1B
Preparación de IRB-06
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A una solución de 5-fenil-1H-tetrazol y trietilamina en THF anhidro se le añadió, en una porción, clorotrifenilmetano. La reacción fue ligeramente exotérmica, aproximadamente 40ºC. La suspensión resultante se agitó en argón durante 2 horas (control por TLC; Hex/EtOAc 4:1). La mezcla se enfrió a 0ºC, se agitó durante 30 min. y se filtró el cloruro de trietilamonio precipitado y se lavó con THF frío (100 ml). Se evaporó el filtrado a presión reducida y se cristalizó el residuo sólido amarillo (aproximadamente 180 g) en acetonitrilo (800 ml) para dar 141,5 g. El rendimiento fue del 94%, con una pureza del 94%.
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Ejemplo 1C
Preparación del ácido 2-(5-(1-tritil-1H-tetrazol)fenilbórico 
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Se enfrió a -20ºC bajo argón la solución de 5-fenil-1-tritil-1H-tetrazol (IRB-06) en THF anhidro (preparado en el Ejemplo 1B). Se enfriaron los vestigios de agua con n-butil-litio (aproximadamente 5 ml). Cuando la mezcla permaneció roja durante 5 minutos se interrumpió la adición. La carga principal de n-butil-litio se añadió a continuación gota a gota a una temperatura inferior a -15ºC y la suspensión roja resultante se agitó durante 30 minutos adicionales a -20ºC. Se enfrió la mezcla a -30ºC, y se añadió lentamente borato de triisopropilo, con la temperatura de reacción mantenida por debajo de -20ºC. En este punto, se disolvió la lechada y la solución roja resultante se agitó durante 30 minutos a -25ºC, y a continuación se calentó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se evaporaron los disolventes a presión reducida y el residuo semisólido amarillo se extrajo con alcohol isopropílico (IPA) (200 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente NH_{4}Cl acuoso saturado (40 ml, aproximadamente 180 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC, y la suspensión de ácido bórico se calentó a temperatura ambiente. Se añadió agua (160 ml) durante 20 minutos y la suspensión resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró el sólido, se lavó con IPA/H_{2}O/Et_{3}N 50:50:2 (2 \times 50 ml) y se secó a presión reducida a 40ºC hasta peso constante para dar 47,0 g de IRB-07 como solvato THF-H_{2}O 1:0,5 (sólido blanco sucio) que se utilizó sin purificaciones adicionales. El rendimiento fue del 92%, con una pureza del 94,5%.
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Ejemplo 1D
Preparación de 2-butil-3-[2'-(trifenilmetiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona (IRB-03) 
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Se desgasificó una mezcla de DME y THF mediante purgas de vacío/nitrógeno (3 veces) y se añadió Ph_{3}P en una porción. Una vez disuelta la trifenilfosfina, se añadió Pd(OAc)_{2}, y se desgasificó de nuevo (2 veces) la mezcla amarillo-verdosa y se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. Se puso en suspensión IRB-07, y se continuó agitando durante 10 min. a temperatura ambiente. Se añadió agua, y se agitó la lechada durante 30 min. adicionales. Se añadieron a continuación sucesivamente K_{2}CO_{3} en polvo e IRB-05 y la mezcla resultante se desgasificó (3 veces) y se calentó a reflujo (aproximadamente 80ºC) durante 3 horas (control por TLC:Hex/EtOAc 2:1). Se evaporaron los disolventes a presión reducida y se añadió tolueno (20 ml) y agua (20 ml). Tras la separación, se extrajo la fase acuosa con tolueno (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida para dar 2,1 g del residuo semisólido. Se cristalizó el material en bruto en IPA (15 ml) para dar 1,6 g de IRB-03 como un sólido blanco. El rendimiento fue del 90%, con una pureza del
98%.
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Ejemplo 1E
Preparación de irbesartán (IRB-00)
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Se disolvió IRB-03 (producido en el Ejemplo 1D) en acetona y HCl 3 N y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente (control por TLC o HPLC). Se añadió lentamente una solución de KOH en 3 ml de agua y se evaporó la acetona a presión reducida. Se filtró el precipitado (alcohol tritílico) y se lavó con agua (2 \times 5 ml). El filtrado acuoso combinado se lavó con 5 ml de acetato de etilo y se acidificó lentamente a pH 4 con HCl 3 N acuoso. La suspensión resultante se enfrió entre 0 y 4ºC, se agitó durante 30 min. adicionales y se filtró. Se lavó la torta varias veces con agua y se secó a presión reducida entre 50 y 60ºC. El rendimiento fue de 0,58 g de IRB-00.

Claims (26)

1. Procedimiento de preparación de 2-butil-3-[2'-(1-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar 2-butil-3-(4-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona con el ácido 2-((1-tritil-1H-tetrazol-5-il))fenilborónico en un sistema disolvente que comprende los primer y segundo disolventes en presencia de un catalizador.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catalizador se selecciona de entre el grupo constituido por complejos de paladio y complejos de níquel.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el catalizador comprende una combinación de un complejo de paladio y una triaril fosfina.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el complejo de paladio es Pd(OAc)_{2} y la triaril fosfina es la trifenil fosfina.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que el primer disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por éteres, formales, hidrocarburos, las tetralinas y las mezclas de los mismos.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el primer disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por dimetoxietano (DME), dietoximetano, (dietil formal), tetrahidrofurano, tolueno, m-xileno y o-xileno.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el primer disolvente es una mezcla de dimetoxietano y tetrahidrofurano.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la relación de dimetoxietano a tetrahidrofurano es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:5 sobre una base de volumen.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la relación de dimetoxietano a tetrahidrofurano es de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 2:1 sobre una base de volumen.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, en el que el segundo disolvente comprende agua y una base inorgánica.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la base inorgánica es el carbonato potásico.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11, en el que la reacción es a aproximadamente reflujo durante un tiempo de reacción de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además una etapa en la que el grupo tritilo se escinde del anillo de tetrazol de la 2-butil-3-[2'-(1-trifenilmetil-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona para producir irbesartán.
14. Procedimiento de preparación de un compuesto de 3-(bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona, que comprende la etapa que consiste en:
combinar una sal de adición de ácido de 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona con un haluro de bromobencilo en un sistema disolvente de dos fases que comprende unos primer y segundo disolventes, en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la sal de adición de ácido de 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona es el hidrocloruro de 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]-1-eno-4-ona y el compuesto de 3-(bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona es 2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona.
16. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la sal de adición de ácido de 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona está en combinación con agua salada y una base.
17. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el haluro de bromobencilo está en combinación con tolueno y un catalizador de transferencia de fase.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el haluro de bromobencilo es el bromuro de 4-bromobencilo.
19. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que la base inorgánica es KOH.
20. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que el catalizador de transferencia de fase se selecciona de entre el grupo constituido por compuestos de amonio cuaternario y compuestos de fosfonio.
\newpage
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el catalizador de transferencia de fase es el bisulfato de tetrabutilamonio.
22. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la combinación es a una temperatura desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 95ºC.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que la temperatura es aproximadamente de 90ºC.
24. 2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona.
25. Procedimiento para la preparación de irbesartán, que comprende las etapas siguientes:
a)
combinar el 5-fenil-1H-tetrazol con clorotrifenilmetano en presencia de THF y trietilamina;
b)
combinar el producto de la etapa (a) con un borato, en presencia de THF y butil-litio;
c)
recuperar el ácido 2-(5-tetrazoíl)fenilborónico;
d)
combinar la sal de adición de ácido de 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona con un bromuro de 4-bromobencilo en un sistema disolvente que comprende los primer y segundo disolventes, en el que el primer disolvente es una mezcla de agua salada y KOH, y el segundo disolvente es el tolueno mezclado con un catalizador de transferencia de fase seleccionado de entre el grupo constituido por compuestos de amonio cuaternario y compuestos de fosfonio;
e)
separar las dos fases obtenidas;
f)
recuperar la 2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona;
g)
hacer reaccionar el producto recuperado en la etapa (c) con el producto recuperado en la etapa (f) en un sistema disolvente de dos fases que comprende unos primer y segundo disolventes, en presencia de un catalizador, en el que el primer disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por éteres, formales, hidrocarburos, tetralinas o mezclas de los mismos, y el segundo disolvente comprende agua y carbonato potásico, y en el que el catalizador se selecciona de entre el grupo constituido por un complejo de paladio y un complejo de níquel;
h)
separar las dos fases obtenidas;
i)
recuperar la 2-butil-3-[2'-(trifenilmetiltetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona;
j)
disolver el producto de la etapa (i) en acetona;
k)
acidificar la solución;
l)
neutralizar la solución y separar el alcohol tritílico, obteniendo así una segunda solución;
m)
acidificar la segunda solución;
n)
enfriar la segunda solución acidificada; y
o)
recuperar el irbesartán.
26. Procedimiento para la preparación de irbesartán, que comprende las etapas siguientes:
hacer reaccionar una sal de adición de ácido de 2-butil-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona con bromuro de 4-bromobencilo en un sistema disolvente de dos fases que presenta una primera fase orgánica y una segunda fase acuosa en presencia de una base inorgánica, obteniéndose así la 2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona, y convertir la 2-butil-3-(4'-bromobencil)-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-eno-4-ona en irbesartán haciéndola reaccionar con el ácido 2-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico y, a continuación, escindir el grupo tritilo del anillo de tetrazol.
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