HU192152B - Process for preparing new imidazole derivatives - Google Patents

Description

A találmány új imidazol-származékok és savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

A 3 985 891. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, a 0 024 290. és a 0 022 495. számú európai szabadalmi bejelentésből már ismertek olyan imidazol-származékok, amelyeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új imidazol-származékoknak, ezek tautomerjeinek, savaddiciós sóiknak, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóiknak - amelyek a már ismert imidazol-származékoktól az Rj szubsztituensben különböznek - kiváló farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen a szívizom összehúzódó képességére gyakorolnak hatást.

Az (I) általános képletben

A és B a közöttük levő két szénatommal együtt (a) vagy (b) általános képletű vagy (c) vagy (d) képletű csoportot jelent, a képletekben

R₄ hidrogén- vagy halogénatomot, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metil-, ciano-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil-, hidroxialkil-, nitro-, amino-, alkanoil-amino-, alkoxikarbonil-amino-, amino-karbonil-amino-, alkílamino-karbonil-amino- vagy alkánszulfonilamino-csoportot jelent,

R₅ hidrogén- vagy halogénatomot, alkil- vagy alkoxicsoportot jelent és

R₆ hidrogén- vagy halogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;

és az eddig említett alkilcsoportok 1-3 szénatomosak lehetnek,

R, alkánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfoniloxi-, alkánszulfonil-amino-, N-alkil-alkánszulfonilamino-, trifluor-metánszulfonil-amino-, N-alkiltrifluor-metánszulfonil-amino-, alkil-szulfenilmetil-, alkil-szulfinil-metil- vagy alkil-szulfonilmetilcsoportot; alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált karbonilcsoportot jelent, és az előbb megnevezett csoportok alkilrésze 1-3 szénatomos; továbbá amino-, dialkilamino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot jelent, amelyben az alkilcsoport

1-2 szénatomos; továbbá 1-4 szénatomos alkilamino-szulfonilcsoportot, és ha A és B (a) vagy (b) általános képletű csoport vagy (d) képletű csoport, nitro- vagy cianocsoportot is jelent,

R₂ 1-3 szénatomos alkilcsoportot, az alkilrészben 1-2 szénatomos alkoxi- vagy dialkil-aminocsoportot és

Rj hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent.

A találmány tárgya tehát az (I) általános képletű új benzimidazol-, imidazo[4,5-b]piridin-, imidazo[4,5-c]piridin-, valamint purin-származékok, ezek tautomerjeinek, savaddiciós sóinak - különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóinak - valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.

Rj jelenthet például metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, n-propánszulfonil-oxi-, izopropánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, metán2 ' szulfenil-metil-, etil-szulfenil-metil-, n-propil-szulfenil-metil-, metil-szulfinil-metil-, etil-szulfinil-metil-, izopropil-szulfinil-metil-, metil-szulfonil-metil-, etil-szulfonil-metil-, n-propil-szulfonil-metil-, metánszulfonil-amino-, etánszulfonil-amino-, n-propánszulfonil-amino-, trifluormetánszulfonil-amino-, N-metil-metánszulfonilamino-, Ν-etil-metánszulfonil-amino-, N-metiletánszulfonil-amino-, N-etil-etánszulfonil-amino-, Ν-izopropil-etánszulfonil-amino-, N-metil-npropánszulfonil-amino-, N-n-propil-n-propánszulfonil-amino-, N-metil-trifluor-metánszulfonilamino-, Ν-etil-trifluor-metánszulfonil-amino-, Nizopropil-trifluor-metánszulfonil-amino-, nitro-, cián-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxikarbonil-, izopropoxi-karbonil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, di-n-propil-amino-karbonil-, Ν-metil-etil-amino-karbonil-, amino-szulfonil-, metil-amino-szulfonil-, etil-amino-szulfonil-, npropil-amino-szulfonil-, n-butil-amino-szulfonil-, dimetil-amino-szulfonil-, dietil-amino-szulfonil-, vagy morfolino-szulfonilcsoportot,

R₂ jelenthet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, dimetil-amino-, dietil-aminocsoportot,

Rj jelenthet például hidrogénatomot, metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoportot,

R₄ jelenthet például hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, ciano-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxikarbonil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, propil-amino-karbonil-, hidroxi-metil-, l-hidroxi-etil-, _ 2-hidroxi-etil-, 1 -hidroxi-propil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxipropil-, nitro-, amino-, formil-amino-, acetamino-, propionil-amino-, metoxi-karbonil-amino-, etoxikarbonil-amino-, propoxi-karbonil-amino-, izopropoxi-karbonil-amino-, amino-karbonil-amino-, metil-amino-karbonil-amino-, etil-amino-karbonilamino-, propil-amino-karbónil-amino-, metánszulfonil-amino-, etánszulfonil-amino-, propánszulfonil-amino-, izopropánszulfonil-amino-csoportot,

R₅ jelenthet például hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoportot és

R₆ jelenthet például hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

A és B a közöttük levő két szénatommal együtt (a) vagy (b) általános képletű vagy (c) vagy (d) képletű csoportot jelent, amely képletekben

R₄ hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, trifluor-metil-, cián-, metil-, hidroxi-, metoxi-, hidroxi-metil-, karboxi-, metoxi-karbonil-, aminokarbonil-, metil-amino-karbonil-, nitro-, amino-, acetil-amino-, metoxi-karbonil-amino-, metánszulfonil-amino-, amino-karbonil-amino- vagy metilamino-karbonil-aminocsoportot jelent,

Rj hidrogénatomot, metil- vagy metoxicsoportot jelent és

192 152

R₆ metilcsoportot, hidrogén- vagy klóratomot jelent

Rí alkánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfoniloxi-, alkil-szulfenil-metil-, alkil-szulfinil-metil-, alkil-szulfonil-metil-, alkánszulfonil-amino-, N-alkilalkánszulfonil-amino-, trifluor-metánszulfonilamino- vagy N-alkil-trifluor-metánszulfonilaminocsoportot; alkoxi-, amino-, alkil-aminovagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált karbonilcsoportot vagy amino-, dialkil-amino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot, amelyben az előbb megnevezett alkilcsoportok mindegyike 1 vagy 2 szénatomos; vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-szulfonilcsoportot jelent, ha A és B (a) vagy (b) általános képletű csoport vagy (d) képletű csoport, ciano- vagy nitrocsoport is;

R₂1-3 szénatomos alkilcsoportot, alkoxicsoportot vagy olyan dialkil-aminocsoportot jelent, amely csoportban az alkil részek külön-külön 1 vagy 2 szénatomosak és

R₃ hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent, ezek tautomerjei és savaddíciós sói, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói.

Különösen előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

A és B a közöttük levő két szénatommal együtt (d), (e), (g) képletű vagy (0 általános képletű csoportot jelent, amely képletben

R₄ hidrogén- vagy fluoratomot, metil-, hidroxi-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, amino-, acetilamino- vagy cianocsoportot jelent

R_t metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, metánszulfonil-amino-, trifluor-metánszulfonil-amino-, metánszulfonil-metil-amino-, trifluor-metánszulfonil-N-metil-amino-, metil-szulfenil-metil-, metil-szulfinil-metil-, metil-szulfonil-metil-, cián-, amino-karbonil-, amino-szulfonil-, metilamino-szulfonil- vagy dimetil-amino-szulfonilcsoportot jelent és

R₂ metoxi- vagy dimetil-aminocsoportot jelent, főleg azonban azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében

A és B a közöttük levő két szénatommal együtt (d), (c) vagy (h) általános képletű csoportot jelent, amely képletben

R₄ hidrogénatomot, hidroxi-, ciano-, amino-karbonil- vagy acetil-aminocsoportot jelent,

R, metánszulfonil-oxi-, metánszulfonil-amino-, N-metil-metánszulfonil-amino- vagy trifluormetánszulfonil-oxicsoportot jelent és

R₂ metoxicsoportot jelent, ezek tautomerjei, savaddíciós sói, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói.

Az új vegyületeket a találmány szerint a következő eljárásokkal állítjuk elő:

a) az adott esetben a reakcióelegyben előállított (II) általános képletű vegyület gyürűzárásával, amely képletben

A és B jelentése az előzőekben megadott, X vagy Y csoportok közül az egyik hidrogénatomot jelent és a másik vagy az X és az Y csoport mindegyike (i) általános képletű csoportot jelent, amely képletben

Ri-R₃ jelentése az előzőekben megadott,

Z, és Z₂, amelyek egymással egyezőek vagy egymástól eltérőek lehetnek, adott esetben szubsztituált aminocsoportokat vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoportokkal szubsztituált hidroxi- vagy merkaptocsoportokat jelentenek vagy Z, és Z₂ együtt egy oxigén- vagy kénatomot, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoportot, 2-3 szénatomos alkilén-dioxivagy alkilén-ditiocsoportot jelent.

A gyűrűzárást célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre, így etanolban, izopropanolban, jégecetben, benzolban, klór-benzolban, toluolban, xilolban, glikolban, glikol-monometiléterben, dietilénglikol-dimetil-éterben, szulfolánban, dimetil-formamidban, tetralinban vagy a (II) általános képletű vegyület előállítására használt acilezőszer feleslegében, például a megfelelő nitrilben, anhidridben, savhalogenidben, észterben, amidban vagy metojodidban, például 0 ’C és 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakcióelegy forráspontján, adott esetben valamely kondenzálószer így foszfor-oxi-klorid, tionilklorid, szulfurilklorid, kénsav, p-toluolszulfonsav, sósav, foszforsav, polifoszforsav vagy ecetsavanhidrid jelenlétében vagy adott esetben valamely bázis, így kálium-etilát vagy kálium-tere. butilát jelenlétében. A gyűrűzárást azonban oldószer és/ vagy kondenzálószer nélkül is végrehajthatjuk.

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, alkil-szulfinil-metilvagy alkil-szulfonil-metilcsoportot jelent, egy (III) általános képletű vegyületet oxidálunk, amely képletben

A, B, R₂ és R₃ jelentése az előzőekben megadott és R, olyan alkil-szulfenil-metil- vagy alkil-szulfinilmetilcsoportot jelent, amelyben az alkil rész 1-3 szénatomos.

Az oxidációt előnyösen oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, például vízben, víz/piridin elegyben, acetonban, jégecetben, hígított kénsavban vagy trifluor-ecetsavban, a felhasznált oxidálószer szerint célszerűen - 80 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten.

Valamely (I) általános képletű alkil-szulfinilmetil vegyület előállítására az oxidációt célszerűen a felhasznált oxidálószer ekvivalensnyi mennyiségével hajtjuk végre, például hidrogén-peroxiddal jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 0 ’C és 20 °C közötti hőmérsékleten vagy acetonban 0 °C és 60 ’C közötti hőmérsékleten, valamely persavval, így perhangyasawal jégecetben vagy trifluor-ecetsavban 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten vagy m-klór-perbenzoesawal diklór-metánban vagy kloroformban -20°C és 60’C közötti hőmérsékleten, nátrium-metaperjodáttal vizes metanolban vagy etanolban - 15 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten, brómmal jégecetben vagy vizes ecetsavban, N-bróm-szukcinimiddel etanolban, tere. butil-hipoklorittal metanolban — 80’C és - 30 ’C közötti hőmérsékleten, jódbenzoidkloriddal vizes piridinben 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, salétromsavval jégecetben 0 ’C és 20 'C közötti hőmérsékleten, krómsavval jégecetben vagy acetonban 0 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten,

192 152 szulfurilkloriddal diklór-metánban — 70 °C-on és az így kapott tioéter-klór komplexet célszerűen vizes etanollal hidrolizáljuk.

Valamely (I) általános képletű alkil-szulfonilmetil-vegyület előállítására az oxidációt célszerűen az alkalmazott oxidálószer egy, illetve két vagy több ekvivalensnyi mennyiségével hajtjuk végre, például hidrogén-peroxiddal jégecetben, trifluorecetsavban vagy hangyasavban 20 ’C és 100 °C közötti hőmérsékleten vagy acetonban 0 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten, valamely persavval, így perhangyasawal vagy m-klór-perbenzoesavval jégecetben, trifluor-ecetsavban, diklór-metánban vagy kloroformban 0 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten, salétromsavval jégecetben 0 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten, krómsavval vagy kálium-permanganáttal jégecetben, víz/kénsav elegyben vagy acetonban 0 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten,

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj alkánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, alkánszulfonil-amino-, Ν-alkil-alkánszulfoniI-amino-, trifluor-metánszulfonil-amino- vagy N-alkil-trifluor-metánszulfonilaminocsoportot és/vagy R₄ alkánszulfonil-aminocsoportot jelent, egy (IV) általános képletű vegyületet - amely képletben

R₂, R₃, A és B jelentése az előzőekben megadott és R^ hidroxi-, aminocsoportot vagy olyan N-alkilaminocsoportot jelent, amelynek alkil része 1-3 szénatomos és/vagy R₄ aminocsoportot jelent - egy (V) általános képletű szulfonsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, amely képletben R₇ 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy trifluormetilcsoportot jelent, valamely vízelvonószer és/ vagy a savat vagy az amint aktiváló szer jelenlétében.

A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre, így diklór-metánban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy benzolban, adott esetben valamely savmegkötőszer, így nátrium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében, a két utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, a savat aktiváló- vagy vízelvonószer így tionilklorid vagy foszfor-pentaklorid jelenlétében, előnyös azonban, ha a reakciót az (V) általános képletű vegyület valamely reakcióképes származékával például anhidrídjével vagy halogenidjével így metánszulfonsav-kloriddal vagy etánszulfonsavkloriddal hajtjuk végre, előnyösen 0’C és 100’C közötti például szobahőmérséklet és 50 ’C közötti hőmérsékleten,

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R, amino-, alkilamino- vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált karbonil- vagy szulfonilcsoportot vagy morfolinocsoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot és/vagy R₄ amino-karbonil-, alkil-amino-karbonilcsoportot jelent, egy (VI) általános képletű vegyületet - amely képletben R₂, Rj, A és B jelentése az előzőekben megadott és R, karboxil- vagy hidroxi-szulfonilcsoportot és/vagy R. karboxicsoportot jelent - vagy valamely reakcióképes származékát egy (VII) általános képletű aminnal - amely képletben R_g és R₉, ame4 lyek egymással azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek, hidrogénatomokat vagy 1-3, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek vagy együtt morfolinogyűrűt alkotnak - vagy valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk.

A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben, így diklór-metánban, kloroformban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidro-furánban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, adott esetben a savat aktiváló- vagy vízelvonószer, például klór-hangyasav-etilészter, tionilklorid, foszfor-triklorid, foszforpentoxid, Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, N,N'diciklohexil-karbodiimid/N-hidroxi-szukcinimid, Ν,Ν'-karbonil-diimidazol vagy N,N’-tionil-diimidazol vagy trifenil-foszfin/széntetraklorid jelenlétében vagy az aminocsoportot aktiválószer, például foszfor-triklorid jelenlétében és adott esetben valamely szervetlen bázis, így nátrium-karbonát vagy valamely tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, melyek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, - 25 ’C és 250 ’C közötti, előnyösen azonban — 10 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, továbbá a reakció során keletkező vizet azeotróp desztillációval például toluolos közeg esetén forralást és vízleválasztót alkalmazva vagy száiítószer így magnézium-szulfát vagy molekulaszűrő hozzáadásával távolitjuk el.

Különösen előnyös, ha a reakciót a megfelelő halogeniddel, például karbonsav- vagy szulfonsavkloriddal és a megfelelő aminnal hajtjuk végre, amikor az utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat és a reakció hőmérséklete 0 ’C és 50 ’C között van.

Ha a (VI) általános képletű vegyületben az R₄ karboxicsoportot jelent, úgy ezt egyidejűleg a megfelelő amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonilcsoporttá átalakítjuk.

Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R, és/vagy R₄ ciáncsoportot jelent, úgy ezt a vegyületet végül a megfelelő olyan vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében Rj összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot, amino-karbonilcsoportot jelent és/vagy R₄ összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot, amino-karbonil- vagy karboxilcsoportot jelent és/vagy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében R₄ és/vagy Rj helyén karboxilcsoport van, észterezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R, 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot és/vagy R₄ összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot jelent és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ alkanoil-aminocsoportot jelent, hidrolízissel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R₄ aminocsoportot jelent és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ nitrocsoportot jelent, redukcióval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R₄ aminocsoportot jelent és/vagy

192 152 olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ aminocsoportot jelent, diazóniumsóvá való átalakítással és az ezt követő melegítéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R₄ hidroxicsoportot jelent és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ aminocsoportot jelent, karbamoilezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R₄ amino-karbonil-aminocsoportot jelent és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ alkoxi-karbonilcsoportot jelent, amidálással a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R₄ amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonilcsoportot jelent és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ alkoxi-karbonilcsoportot jelent, redukcióval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R₄ hidroxi-metilcsoportot jelent.

Az utólagos alkoholízist és/vagy hidrolízist célszerűen vagy valamely sav így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében vagy valamely bázis így nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, valamely megfelelő oldószerben igy vízben, viz/metanol elegyben, etanolban, víz/etanol elegyben, víz/izopropanol elegyben vagy νίζ/dioxán elegyben - 10 °C és 120 °C közötti, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az utólagos észterezésí célszerűen valamely megfelelő oldószerben, például a megfelelő alkoholban, píridinben, toíuolban, diklór-metánban, tetrahidro-furánban vagy dioxánban, a savat aktiváló- és/ vagy vízelvonószer, így tionil-klorid, klór-hangyasav-etilészter, Ν,Ν'-karbonil-diimidazoI vagy Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid vagy ezek izokarbamid-étereinek jelenlétében, adott esetben valamely reakciógyorsító így réz-klorid jelenlétében vagy átészterezéssel például a megfelelő szénsavdiészterrel hajtjuk végre 0 ’C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

A nitrocsoport utólagos redukcióját előnyösen valamely oldószerben így vízben, víz/etanol elegyben, metanolban, jégecetben, etilacetátban vagy dimetil-formamidban célszerűen hidrogénnel valamely hidrogénező katalizátor, így Raney-nikkel, platina vagy palládium/szén jelenlétében, fémmel, így vassal, ónnal vagy cinkkel sav jelenlétében, sóval, így vas(II)szulfáttal, ón(II)-kloriddal, nátriumszulfiddal, nátrium-hidrogén-szulfiddal vagy nátrium-ditionittal vagy hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten előnyösen azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A diazóniumsó, előnyösen hidroklorid vagy hidroszulfát utólagos melegítését előnyösen vizes oldószerben, így νίζ/etanol-, víz/tetrahidro-furán- vagy νίζ/dioxán elegyben magasabb hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük el. Az ehhez szükséges diazóniumsót célszerűen valamely megfelelő oldószerben, például víz/sósav-, metanol/sósav-, etanol/sósav- vagy dioxán/sósav elegyben, a megfelelő vegyület valamely nitrittel, például nátrium-nitrittel vagy a salétromossav valamely észterével való diazotálással állítjuk elő alacsony, például - 10 ’C és 5 °C közötti hőmérsékleten.

Az utólagos karbamoilezést közömbös oldószerben, így vízben, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, a megfelelő izocianáttal, így metil-izocianáttal vagy kálium-izocianáttal valamely sav, így ecetsav jelenlétében 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az utólagos amidálást a megfelelő aminnal adott esetben nyomásálló készülékben, célszerűen oldószerben, így vízben, diklór-metánban, kloroformban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidro-furánban, dioxánban, benzolban, toíuolban vagy dimetil-formamidban, 50’C és 150°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az alkoxi-karbonilcsoport utólagos redukcióját előnyösen valamely fémhidriddel, például valamely komplex fémhidriddel, így lítium-alumíniumhidriddef megfelelő oldószerben, így dietil-éterben, tetrahidro-furánban vagy dioxánban, 0 °C és 100 ’C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Továbbá, az így kapott (I) általános képletű vegyületeket végül, kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká alakíthatjuk. Savakként szerepelhetnek például: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav vagy metánszulfonsav.

A kiindulási vegyületekként használt (II)—(VII) általános képletű vegyületek részben a szakirodalomból ismertek, illetve a szakirodalomból ismert eljárásokkal megkaphatok.

így például a kiinduási vegyületként használt (II) általános képletű vegyületeket megkapjuk a megfelelő 4,5-diamino vegyületek acilezésével; a (III), (IV) és (VI) általános képletű vegyületeket pedig az ezt követő, a megfelelő benzoesavszármazékkal végzett kondenzációval és adott esetben az ezt követő oxidációval és/vagy acilezéssel (lásd 810 545. számú belga szabadalmi leírást és a 0 024 290. számú európai szabadalmi bejelentést).

Mint ezt már az elején említettük, az (I) általános képletű, új vegyületeknek, ezek 1 H tautomerjeinek és fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóiknak hosszú hatástartamnál kiváló farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg vérnyomáscsökkentő- és/ vagy pozitív inotrop hatásuk.

Biológiai tulajdonságaikra például a következő vegyületeket vizsgáltuk:

A = 2-(2'-Metoxi-4'-cián-fenil)-imidazo[4,5-bjpiridin,

B = 2-(2'-Metoxi-4'-amino-karbonil-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin,

C = 8-(2'-Metoxi-4'-cián-fenil)-purin,

D = 8-(2'-Metoxi-4'-amino-karbonil-fenil)purin,E = 2-(2'-Metoxi-4'-metil-amino-szulfonil-fenil)-imidazo-[4,5-b]piridin,

F = 8-(2'-Metoxi-4'-metil-amino-szulfonil-fenil)-purin,

-5192 152

G = 2-(2'-Metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin,

H = 2-(2'-Metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil)-benzimidazol,

I = 8-(2'-Metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil)-purin,

K = 8-(2'-Metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil)-purin,

L = 2-(2'-Metoxi-4'-N-metil-metánszulfonil-amino-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin,

M = 8-(2'-Metoxi-4'-N-metil-metánszulfonil-amino-fenil)-purin,

N = 2-(2'-Metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil)-benzimidazol,

O = 2-(2'-Metoxi-4'-metil-tio-metil-feníl)-imidazo[4,5-b]piridin,

P = 5-Ciano-2-(4'-metánszulfonil-oxi-2'-metoxi-fenil)-benzimidazol,

Q = 5-Acetil-amino-2-(4'-metánszulfonil-oxi-2'-metoxi-fenil)-benzimidazol,

R = 5-Amino-2-(4'-metánszulfonil-amino-2'-metoxí-fenil)-benzimidazol,

S = 8-(2'-Metoxi-4'-trifluor-metánszulfonil-oxi-fenil)-purin,

T = 2-(4'-Metánszulfonil-amino-2'-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]-piridin,

U = 2-(4'-Metánszulfonil-oxi-2'-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]-piridin és V = 5-Hidroxi-2-(4'-metánszulfonil-amino-2'-metoxi-fenil)-benzimidazol a következő módon :

1. A vérnyomásra gyakorolt hatás és a pozitív inotrop hatás meghatározása narkotizált macskákon:

A kísérleteket 40 mg/kg i.p. dózisú Pentobarbital-Nátriummal narkotizált macskákon végeztük. Az állatok spontán lélegeztek. Az arteriális vérnyomást a hasi főütőérben (aorta abdominális) egy Statham-nyomásátalakítóval (P 23 De) mértük. A pozitív hatás kimérésére a nyomást a bal szívkamrában egy katéter-pillanatmanométerrel (Millar PC-350 A) mértük. Ebből a contractilitas (összehúzódó képesség) paraméterét a dp/dt_max-t egy analóg deriváló szerkezettel nyertük. A vizsgálandó vegyületeket az egyik combi vénába (véna femoralis) injekcióztuk. Oldószerként fiziológiás konyhasóoldat vagy Polydiol 200 szolgált. Minden anyagot legalább 3 macskán kipróbáltunk 2 mg/kg i.v. dózisban.

A következő táblázat a középértékeket tartalmazza :

A vérnyomáscsökkenés Vegyü- Dózis növekedése let mg/kg i.v. dp/dt_max Hgmm-ben százalékban

A	2,0	+ 76	-41/-50
B	2,0	+ 99	-9/-19
C	2,0	+ 106	-25/-34
D	2,0	+ 103	-20/-32
E	2,0	+ 72	-37/-33
F	2,0	+ 124	-57/-32
G	2,0	+ 148	-42/-40
H	2,0	+ 94	-24/-36
I	2,0	+ 89	-18/-50

A vérnyomáscsökkenés Vegyü- Dózis növekedése let mg/kg i.v. dp/dt_max Hgmm-ben százalékban

K	2,0	+ 79	-27/-35
L	2,0	+ 77	-30/-42
M	2,0	+ 69	-37/-47
N	2,0	+ 72	- 18/-30
O	2,0	+ 73	-24/-26
P	2,0	+ 120	-55/-55
Q	2,0	+ 78	-12/-32
R	2,0	+ 107	-30/-37
S	2,0	+ 48	-16/-32
T	2,0	+ 112	-22/-44
u	2,0	+ 167	-27/-27
V	2,0	+ 85	- 8/-28
2. Az akut toxieitás:

A vizsgálandó vegyűletek akut toxieitását tájékoztató jelleggel egyenként 10 egérből álló csoportokon, 300 mg/kg egyszeri dózisnak szájon át történő adása után határoztuk meg. (Megfigyelési idő:

14 nap)
Vegyület	A tájékoztató akut toxieitás
G	> 300 mg/kg nincs elhullás
N	> 300 mg/kg nincs elhullás

Az új vegyűletek jól elviselhetőek, így az A-V vegyűletek vizsgálatánál semmiféle toxikus hatást a szívre, illetve semmiféle vérkeringést károsító hatást nem tapasztaltunk.

Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek fiziológiásán elviselhető savaddiciós sói alkalmasak a különböző eredetű szívelégtelenségek kezelésére, mivel ezek a szív összehúzódási erejét növelik és a vérnyomás csökkentésével a szív kiürülését megkönnyítik.

Az új vegyűleteket, valamint ezek fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóit, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációkban, a szokásos gyógyszerészeti formákban, így tablettákban, drazsékban, porokban, kúpokban, szuszpenziókban, ampullákban vagy cseppekben szerelhetjük ki. Az egyszeri dózis 1-4 x napi 0,3-2,2 mg/kg testsúly, előnyösen azonban 0,7-1,5 mg/kg testsúly.

A következő példák a találmányt részletesen magyarázzák :

A példa

2- ( 2'-Metoxi-4'-benziloxi-fenil) -benzimidazol

5,2 g (20 mmól) 2-metoxi-4-benziloxi-benzoesavat és 2,2 g (20 mmól) o-fenilén-diamint egymással összekeverünk, 50 ml, foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá és az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az oldatot 300 g tört

192 152 jégre öntjük és 30%-os nátrium-hidroxid oldattal a kémhatást lúgosra állítjuk. A kivált terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és átáramlásos szárítószekrényben 50 °C-on megszárítjuk.

3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 53%).

R_f értéke: 0,8 (kovasavgél, futtatószer: diklórmetán/etanol = 19 : 1).

B példa

2- f 2'-Meloxi-4'-hidroxi-fenil) -benzimidazol

3.3 g (10 mmól) 2-(2'-metoxi-4'-benziloxi-feníl)benzimidazolt 400 ml etanolban oldunk, 0,5 g 20%os Pd/C katalizátort adunk hozzá és Parr-készülékben 50 °C-on 5 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot éterben elkeverjük, leszívatjuk és szárítjuk.

2.3 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 95,8%).

R_f értéke: 0,36 (kovasavgél, futtatószer: diklórmetán/etanol = 19 : 1).

C példa

2-( 2'-Meíoxi-4'-klór-szulfonil-fenil)-imidazo[ 4,5-b Jpiridin-hidroklorid g 2-Metoxi-4-kIór-szuIfonil-benzoesavat (4-amino-2-metoxi-benzoesavból állítjuk elő a megfelelő diazónium vegyületen keresztül) 400 ml foszfor-oxi-kloridban oldunk és fél óra hosszat 80 ’C-on melegítjük. Ezután 3,6 g 2,3-diamino-piridint adunk hozzá és 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk majd toluolt adunk hozzá és azt lehajtjuk és a szilárd maradékot további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. Infravörös spektruma (KBr): 1060 cm'¹.

D példa

2-(2'-Metoxi-4’~klór-szulfonil-fenil)-purin-hidroklorid

A C példa szerint állíthatjuk elő 2,5 g 2-metoxi-4klór-szulfonil-benzoesavból és 2,4 g 4,5-diaminopirimidinből (dihidrokloridból és 1 mól konyhasóból kristályosítva) 8 óra hosszat tartó visszafolyató hűtő alatti forralással. A szilárd nyersterméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. Infravörös spektruma (KBr): 1060cm'¹.

E példa

2- ( 2'-Dimetil-amino-4’-amino-fenil)-imidazof 4,5-b J-piridin-dihidroklorid

2,83 g 2-(2'-Dimetil-amino-4'-nitro-fenil)-imidazo-[4,5-b]piridint 100 ml metanol és 10 ml koncentrált metanolos sósav elegyében, 1 g Pd/C katalizátor jelenlétében, 5 bar hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 4,5 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot acetonban kristályosodásig eldörzsöljük, leszűrjük és éter/aceton eleggyel mossuk.

2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 70%).

Olvadáspontja: 208-210’C.

F példa

2- ( 2'-Dimetil~amino-4'-hidroxi~fenil) -imidazof 4,5-b ]piridin-dihidroklorid

1,15 g 2-(2'-dimetil-amino-4'-amino-fenil)imidazo-[4,5-b]piridint 25 ml jeges vízben szuszpendálunk majd hozzáadunk 2,5 ml koncentrált kénsavat és - 5 °C-ra lehűtjük. Ezután 0,35 g nátrium-nitritnek 5 ml vízzel készült oldatát lassan hozzácsepegtetjük a reakcióelegyhez és negyed óra hosszat 0 ’C-on keverjük. A keletkezett narancssárga szuszpenziót lassan 90 °C-os, 6 ml koncentrált kénsavból és 12 ml vízből álló elegybe becsepegtetjük. Ezután az elegyet térfogatának egynegyedére bepároljuk és vizes ammóniával közömbösítjük. A kivált csapadékot leszivatjuk és szárítás után metanolban felvesszük, amiből éteres sósavval a dihidroklorid kiválik.

0,63 g címszerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 42%).

Olvadáspontja: 212-214’C.

1. példa

2-(2'-Metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) -benzimidazol

2.2 g (9 mmól) 2-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)benzimidazolt 40 ml piridinben szuszpendálunk és keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2 ml metánszulfonsav-kloridot. Végül 1 óra hosszat 50’C-on melegítjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot vízben elkeverjük, leszívatjuk és etanolból átkristályositjuk.

1.2 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 41,9%).

R_f értéke: 0,67 (kovasavgél, futtatószer: diklórmetán/etanol = 19 : 1).

Olvadáspontja: 197-198’C.

2. példa

2-(2' Metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil)-imidazof 4,5-b Jpiridin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridinből és metánszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 67,3%, olvadáspontja: 208-209’C.

-7I

192 152 2

3. példa

2-(2' ,4'-Dimetoxi-3'-metánszulfonil-oxi-fenil)~imidazo[ 4,5-b ]-piridin-hidroklorid

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(2',4'-dimetoxi-3'-hidroxi-fenil)-imidazo-[4,5-b]piridinbőI és metánszulfonsav-kloridböl.

Kitermelés: 58,4%, olvadáspontja: 202-206 °C (bomlik).

4. példa

8- (2'-Metoxi-4’-metánszulfonil-oxi-fenil) -purin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 8-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-purinból és metánszulfonsavkloridböl.

Kitermelés: 46,9%, olvadáspontja: 225-227 ’C.

5. példa

8- (2'-Metoxi-4'-etánszulfonil-oxi-fenil) -purin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 8-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-purinból és etánszulfonsavkloridból.

Kitermelés: 12%, olvadáspontja 195-196’C,

6. példa

2- ( 2'-Metoxi-4'-etánszulfonil-oxi-fénil)-imidazo[ 4,5-b ] -piridin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridinből és etánszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 20,1%, olvadáspontja: 206-209 °C.

7. példa

2- (2’-Metoxi-3'-metánszulfonil-oxi-fenil)-imidazol[ 4,5-b J-piridin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(2'-metoxi-3'-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridinből és metánszulfonsav-kloridből.

Kitermelés: 70,7%, olvadáspontja: 153-155 °C.

8. példa

8- (2’-Metoxi-3' -metánszulfonil-oxi-fenil) -purin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 8-(2'metoxi-3'-hidroxi-fenil)-purinból és metánszulfonsavkloridböl.

Kitermelés: 46,8%, olvadáspontja: 187-188 ’C.

9. példa

2-(3’-Metoxi-5'-metánszulfonil-oxi-fenil)-imidazo[ 4,5-b ] -piridin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(3'-metoxi-5'-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridinből és metánszulfonsav-kloridböl.

Kitermelés: 15%, olvadáspontja: 225-227 °C.

70. példa

2- ( 3'-Metoxi-4’-metánszulfonil-oxi-fenil)-imidazo[ 4,5-b]-piridin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(3'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridinből és metánszulfonsav-kloridböl.

Kitermelés: 43,8%, olvadáspontja: 235-237 ’C.

77. példa

5-Trifluor-metil-2-( 2'-metoxi-4'-metánszulfonii-oxi-fenil) -benzimidazol

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 5-trifluormetil-2-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-benzimidazolból és metánszulfonsav-kloridböl.

Kitermelés: 50,8%, olvadáspontja: 138-140’C.

72. példa

5-Metoxi-2- ( 2'-metoxi-4' -metánszulfonil-oxi-fenil) -benzimidazol

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 5-metoxi2-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-benzimidazolból és metánszulfonsav-kloridböl.

Kitermelés: 88,2%, olvadáspontja: 152—154’C.

13. példa

5-<Ciano-2- (2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) -benzimidazol

Az 1- példához hasonlóan állítjuk elő 5-ciano-2(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-benzimidazolból és metánszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 23,8%, olvadáspontja: 225-227 ’C.

14. példa

2- ( 2'-Metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil )-imidazo[ 4,5-c]-piridin ⁴⁵ 5,45 g (50 mmól) 3,4-diamino-piridint és 12,25 g (50 mmól) 2-metoxi-4-metánszulfonil-aminobenzoesavat egymással elkeverünk és 300 ml foszfor-oxi-kloridban négy óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Ezután a fölösleges foszfor-oxi⁵⁰ kloridot ledesztilláljuk és a maradékhoz 500 ml vizet adunk majd koncentrált ammóniával a pH-t 8-ra állítjuk be. Az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet nátrium-kloriddal telítjük, mire a nyerstermék kiválik. Kromatográfiás tisztítás után (800 g alumínium-oxid,i eluálószer: diklór-metán

5-10% etanol tartalommal) 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 25,2%, olvadáspontja >250’C. Ή-NMR-spektrum (DMSO-d₆(CD₃OD):

δ = 3,2 (s, 2H); 4,1 (s, 3H); 6,9-7,3 (m, 2H);

7,5-7,8 (m, 1H); 8,2-8,5 (m, 2H); 8,9-9,0 (széles s, 1H) ppm.

Hasonló módon kapjuk meg a következő vegyületeket :

192 152

2- (2-Metoxi-4'-N-metil~metánszulfonil-aminofenil)-imidazo-[ 4,5-c Jpiridin

3,4-Diamino-piridinből és 2-metoxi-4-N-metilmetánszulfonil-amino-benzoesavból előállítva.

Kitermelés: 19,8%, olvadáspontja >250°C. Ή-NMR-spektrum (DMSO- d_e/CD₃OD): δ = 3,1 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 6,9-7,3 (m, 2H); 7,5-7,8 (m, 1H); 8,2-8,5 (m, 2H); 8,9-9,0 (széles s, 1H) ppm.

2- ( 2’-Metoxi-4’-N-etil-metánszulfonil-amino-fenil)-imidazo-[ 4,5-c Jpiridin

3,4-Diamino-piridinből és 2-metoxi-4-N-etilmetánszulfonil-oxi-benzoesavból előállítva.

Kitermelés: 16,9%.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-d₆/CD₃OD): δ = 1,0-1,3 (t, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,6-4,0 (q, 2H);

4,1 (s, 3H); 6,9-7,3 (m, 2H); 7,5-7,8 (m, 1H);

8,2-8,5 (m, 2H); 8,9-9,0 (széles s, 1H) ppm.

15. példa

2-(2'-Metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil)-imidazoj 4,5-bJ-piridin

A 14 példához hasonlóan állítjuk elő 2,3-diamino-piridinből és 2-metoxi-4-metánszulfonil-aminobenzoesavból.

Kitermelés: 57,3%, olvadáspontja: 236-238 °C.

R_f értéke: 0,50 (kovasavgél, futtatószer: diklórmetán/etanol = 19 : 1).

16. példa

8-( 2'-Metoxi-4' -metánszulfonil-amino-fenil)-purin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4,5-diamino-pirimidinből és 2-metoxi-4-metánszulfonilamino-benzoesavból.

Kitermelés: 40,75%, olvadáspontja: 237-238 °C.

17. példa

2- ( 2’-Metoxi-4’-N-metil-metánszulfonil-amino-fenil)-imidazo-[4,5-b Jpiridin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 2,3-diamino-piridinből és 2-metoxi-4-N-metil-metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 57,2%, olvadáspontja: 238-240 °C.

18. példa

8-( 2'-Metoxi-4’-N-metil-metánszulfonil-amino-fenil)-purin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4,5-diamino-pirimidinből és 2-metoxi-4-N-metil-metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Ή-NMR-spektruma (DMSO-d₆/CD₃OD): δ = 3,1 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 7,1-7,3 (m, 2H), 8,2-8,4 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H) ppm.

Kitermelés: 45,5%, olvadáspontja >250 °C. összegképlete: C₁₄H_I5N₅O₃S, molekulasúlya:

333,4.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 50,44 H 4,54 N 21,01 S 9,62 Talált: C 50,15 M 4,77 N 20,77 S 9,50

19. példa

2-3'-Metoxi-4’-metánszulfonil-amino-fenil ) -imidazo [ 4,5-b Jpiridin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 2,3-diamino-piridinből és 3-metoxi-4-metánszulfonil-aminobenzoesavból.

Kitermelés: 21,4%, olvadáspontja >250 °C. Tömegspektruma: M/e = 318.

Összegképlete: C₁₄H₁₄N₄O₃S, molekulasúlya:

318,4.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 52,81 H 4,43 N 17,60 S 10,07 Talált: C 52,60 H 4,46 N 17,94 S 10,10

20. példa

8- ( 3'-Metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil) -purin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4,5-diamino-pirimidinből és 3-metoxi-4-metánszulfonilamino-benzoesavból.

Kitermelés: 11,2%, olvadáspontja >250°C. Tömegspektruma: M/e = 319.

összegképlete: C₁₃H₁₃N₅O₃S, molekulasúlya:

319,35.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 48,89 H 4,10 N 21,93 S 10,04 Talált: C 48,31 H 4,45 N 21,74 S 10,80

27. példa

2- (3' -Metoxi-4'-N-metil-me tánszulfonil-aminofenil)-imidazo-[ 4,5-b Jpiridin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 2,3-diamino-piridinből és 3-metoxi-4-N-metil-metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 38,8%, olvadáspontja >250°C. Tömegspektruma: M/e = 332.

összegképlete: C₁₅H₁₆N₄O₃S, molekulasúlya:

332,39.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 54,20 H 4,85 N 16,85 S 9,65 Talált: C 54,59 H 5,22 N 16,57 S 9,55

22. példa

8- ( 3’-Metoxi-4'-N-metil-metánszulfonil-aminofenil)-purin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4,5-diamino-pirimidinből és 3-metoxi-4-N-metil-metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 9,6%, olvadáspontja >250°C. Tömegspektruma: M/e = 333.

összegképlete: C₁₄H1₅N ₅O₃S, molekulasúlya: 333,38

192 152

Elemi összetétele (%):

Számított: C 50,44 H 4,54 N 21,00 S 9,62 Talált: C 50,71 H 5,10 N 20,58 S 9,59

23. példa

2-(2'-Metoxi-4' -metánszulfonil-amino-fenil) benzimidazol

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő o-fenilén- ¹⁰ diaminból és 2-metoxi-4-metánszulfonil-aminobenzoesavból.

Kitermelés: 23,6%, olvadáspontja >250 ’C.

’H-NMR-spektruma (CDC1₃/CD₃OD): δ = 3,0 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,8-7,6 (m, 6H), 8,2 ¹⁵ (d, 1H) ppm.

összegképlete: C₁₅H₁₅N₃O₃S, molekulasúlya:

317,38.

Elemi összetétele (%): _9n

Számított: C 56,76 H 4,76 N 13,24 S 10,10 Talált: C 56,40 H 4,61 N 12,96 S 10,27

24. példa

2- ( 2'-Metoxi-4'-N-metil-metánszulfonil-aminofenil)-benzimidazol

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő o-feniléndiaminból és 2-metoxi-4-N-metil-metánszulfonilamino-benzoesavból.

Kitermelés: 21,7%, olvadáspontja >250 ’C. Tömegspektruma: M/e = 331.

összegképlete: C,_eH₁₇N₃O₃S, molekulasúlya:

331,40.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 57,99 H 5,17 N 12,68 S 9,68 Talált: C 57,98 H 4,96 N 12,79 S 9,53

27. példa

5-Klór-2-(2'-metoxi-4'-metánszulfonil-aminofenil) -benzimidazol

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4-klór-ofenilén-diaminból és 2-metoxi-4-metánszulfonilamino-benzoesavból.

Kitermelés: 43,8%, olvadáspontja: 230-232 ’C.

28. példa

5-Klór-2- (2'-metoxi-4'-N-metil-metánszulfonilamino-fenil) -benzimidazol

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4-klór-ofenilén-diaminból és 2-metoxi-4-N-metil-metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 28,8%, olvadáspontja: 191-192 °C.

29. példa

2- ( 2'-Metoxi-4'-metil-tio-metil-fenil)-imidazol[ 4,5-b Jpiridin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 2,3-diamino-piridinből és 2-metoxi-4-metiI-tio-metiI-benzoesavból.

Kitermelés: 35,1%, olvadáspontja: 148-149’C.

30. példa

8-( 2'-Metoxi-4'-metil-tio-metil-fenil) -purin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4,5-diamino-pirimidinből és 2-metoxi-4-metil-tio-metilbenzoesavból.

Kitermelés: 31,4%, olvadáspontja: 194-196’C.

25. példa

8- ( 2'-Metoxi-4'-N-etil-metánszulfonil-aminofenil) -purin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4,5-diamino-pirimidinből és 2-metoxi-4-N-etil-metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 13,8%, olvadáspontja: 246-248’C.

’H-NMR-spektrum (DMSO-d₆/CD₃OD): δ = 1,0-1,3 (t, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,0-4,0 (q, 2H);

4,1 (s, 3H); 7,1-7,3 (m, 2H); 8,2-8,4 (d, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,0 (s, 1H) ppm.

26. példa

5-Metoxi-2- ( 2'-metoxi-4'-metánszulfonil-aminofenil) -benzimidazol

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4-metoxio-fenilén-diaminból és 2-metoxi-4-metánszulfonilamino-benzoesavból.

Kitermelés: 28,8%, olvadáspontja: 195-198’C.

^4U 31. példa

2- ( 2'-Metoxi-4'~metil-szulfonil-metil-fenil )-imidazo[ 4,5-b] -piridin

1,4 g (4,9 mmól) 2-(2'-Metoxi-4'-metil-tio-metil⁴⁵ fenil)-imidazo[4,5-b]piridint 30 ml jégecetben oldunk és 3 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 óra hosszat, szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot 200 ml vízzel hígítjuk, koncentrált ammónia oldattal a ⁵⁰ kémhatást lúgossá tesszük, nátrium-kloriddal telítjük és háromszor, egyenként 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat bepároljuk és a szilárd maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (200 g kovasavgél, eluálószer: diklór-metán

1-3% etanol tartalommal).

Kitermelés: 18,6%, olvadáspontja: 224-225’C.

32. példa

8-(2'-Metoxi-4'-metil-szulfonil-metil-fenil)-purin

A 31. példához hasonlóan állítjuk elő 8-(2'-Metoxi-4'-metil-tio-metil-fenil)-purinból perecetsavval.

Kitermelés: 43,6%, olvadáspontja: 235-237 ’C.

-101

192 152

33. példa

2-(2'-Metoxi-4'-metil-szulfinil-metil-fenil)-imidazol4,5-b] -piridin

1,4 g (4,9 mmól) 2-(2'-Metoxi-4'-metil-tio-metilfenil)-imidazo[4,5-b]piridint 30 ml jégecetben oldunk és 3 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk és a kémhatást koncentrált ammónia oldattal lúgossá tesszük, nátrium-kloriddal telítjük és háromszor, egyenként 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat bepároljuk és a szilárd maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (200 g kovasavgél, eluálószer: diklór-metán 2-10% etanol tartalommal).

Kitermelés: 21,7%.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃/CD₃OD): δ = 2,6 (s, 3H); 4,1 (s, 5H); 6,9-7,4 (m, 3H); 7,8-8,0 (m, 1H); 8,2-8,4 (m, 2H) ppm.

34. példa

8-(2'-Metoxi-4'-metil-szulfinil-metil-fenil)-purin

A 33. példához hasonlóan állítjuk elő 8-(2'-metoxi-4'-metil-tio-metil-fenil)-purinból perecetsavval.

Kitermelés: 53,7%.

R_f értéke: 0,18 (kovasavgél, futtatószer: diklórmetán/etanol = 9:1).

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃/CD₃OD): δ = 2,6 (s, 3H); 4,1 (s, 5H); 7,0-7,3 (m, 2H);

8,3-8,6 (m, 1H); 8,8-9,1 (m, 2H) ppm.

35. példa

2-(2'-Metoxi-4'-cián-fenil)-imidazo[ 4,5-b]piridin

3,1 g 2,3-Diamino-piridint és 5,0 g 2-metoxi-4ciano-benzoesavat 50 ml foszfor-oxi-kloridban 2,5 óra hosszat, visszafolyó hűtő alatt forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyhez jeges vizet adunk. A kivált csapadékot vízzel mossuk és átáramlásos szárítószekrényben 60 °C-on megszárítjuk, ami után a termék pontosan fél mól sósavat és fél mól vizet tartalmaz.

Kitermelés: 6,3 g (80%), olvadáspontja:

214-216’C (bomlik).

36. példa

2-(2'-Metoxi-4’ -karboxi-fenil)-imidazo[4,5bjpiridin (nem tartozik az oltalmi körbe).

3,9 g (2-(2'-Metoxi-4'-ciano-fenil)-imidazo[4,5bjpiridint 70 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatban 10 percig keverés közben, visszafolyó hütő alatt forralunk, mire a kiindulási vegyület oldatba megy. Ezután körülbelül 50’C-ra visszahűtjük es aktívszénen át szűrjük. Szobahőmérsékletre hűtjük, jégecettel megsavanyítjuk és a kapott csapadékot lesz!vatjük és vízzel mossuk. Végül etilénglikolból aktívszenes derítés közben átkristályosítjuk, majd a kristályokat etanollal és acetonnal mossuk.

2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 55%).

Olvadáspontja: 309-310’C.

37. példa

2- (2'-Metoxi-4’-metoxi-karbonil-fenil)-imidazol 4,5-bJpiridin-hidroklorid

3,0 g 2-(2'-Metoxi-4'-karboxi-fenil)-imidazo[4,5bjpiridint 40 ml tionil-kloridban 3 óra hosszat viszszafolyó hűtő alatt forralunk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml metanolban felfőzzük, az oldatot aktívszénen keresztül szűrjük, és a lehűlés után kivált csapadékot leszívatjuk, metanollal és éterrel mossuk.

2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 68%).

Olvadáspontja: 238-239 ’C (bomlik).

38. példa

2- (2'-Metoxi-4'-amino-karbonil-fenil) -imidazol 4,5-b Jpiridin-hidroklorid

2-(2'-Metoxi-4'-karboxi-fenil)-imidazo[4,5bjpiridinből és tionil-kloridból 1,5 óra hosszat tartó főzéssel és szárazra való bepárlással kapott savklorid-hidrokloridból 3,0 g-ot 70 ml dioxánban szuszpendálunk és lassan hozzácsepegtetünk 10 ml koncentrált vizes ammóniaoldatot. A reakcióelegyet 80 ’C-on fél óra hosszat keverjük, a dioxánt alaposan ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elkeverjük és a kivált csapadékot leszívatjuk. 120 ml etanol és 120 ml 2 N sósav elegyéből átkristályositjuk.

1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 60%).

Olvadáspontja > 280 ’C.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 55,18 H 4,30 N 18,39 Cl 11,63 Talált: C 55,36 H 4,46 N 18,29 Cl 11,76

39. példa

2-(2'-Metoxi-4’-metil-amino-karbonil-fenil) imidazof 4,5-b ]piridin

A 38. példához hasonlóan állítjuk elő a megfelelő savklorid-hidrokloridból és metil-aminból.

Kitermelés: 54%, olvadáspontja: 263-265’C (etanolból).

40. példa

2- (2'-Metoxi-4'-dimetil-amino-karbonil-fenil) imidazof 4,5-b ] -piridin-hidroklorid

A 38. példához hasonlóan állítjuk elő a megfelelő savklorid-hidrokloridból és dimetil-aminból. A hidroklorid acetonból éteres sósavval kiválik, amit etanol/etilacetát elegyből átkristályosítunk.

Kitermelés· 52%.

Olvadáspontja: 232’C (bomlik).

-111

192 152

41. példa

8-( 2'-Metoxi-4'-cián-fenil) -purin

A 35. példához hasonlóan állítjuk elő 4,5-diamino-pirimidinből (dihidrokloridjából 1 mól konyhasóval kikristályosítva) és 2-metoxi-4-ciano-benzoesavból.

0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 20%).

Olvadáspontja: 271-272 °C (metanolból).

kovasavgélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán/etanol = 8:27).

0,19 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 45%).

Olvadáspontja >250’C. ’H-NMR-spektruma (DMSO/CDjOD): δ = 2,9 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 7,6 (dd, 2H), 8,4 (d, IH), 8,9 (s, IH), 9,1 (s, IH) ppm. Elemi összetétele (%):

Számított: C 59,36 H 4,63 N 24,72

Talált: C 58,98 H 4,66 N 24,55

42. példa

8- (2'-Metoxi-4'-karboxi-fenil) -purin (nem tartozik az oltalmi körbe

1,45 g 8-(2'-Metoxi-4'-ciano-fenil)-purint feloldunk 100 ml 25%-os vizes nátrium-hidroxid oldatban, majd ezt az oldatot visszafolyó hűtő alatt 4 óra hosszat forraljuk. A feldolgozás a 36. példához hasonlóan történik azzal a különbséggel, hogy itt az átkristályosítás elmarad.

1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 96%).

Olvadáspontja > 250 °C.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 57,78 H 3,73 N 20,73 Talált: C 57,40 H 3,85 N 20,84

45. példa

8-( 2'-Metoxi-4'-etoxi-karbonil-fenil) -purin

0,42 g 8-(2'-Metoxi-4'-klór-karbonil-fenil)purin-hidrokloridot (lásd 43. példát) 40 ml etanolban háromnegyed óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forralunk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kovasavgél oszlopon tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán/etanol = 50 : 1 - 19 : 1).

0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 40%).

Olvadáspontja: 210-212 °C.

43. példa

8-( 2'-Metoxi-4'-amino-karbonil-fenil) -purin

2,0 g 8-(2'-Metoxi-4'-karboxi-fenil)-purint 100 ml tionilkloridban 3 óra hosszat visszafolyó hütő alatt forralunk. A felesleges tionilkloridot ledesztilláljuk. Diklór-metánnal háromszor felveszszük és az oldószert lehajtjuk. A visszamaradó savklorid-hidrokloridot 125 ml dioxánban szuszpendáljuk és keverés közben 10 ml koncentrált vizes ammóniaoldatot csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót 1 óra hosszat vízfürdőn melegítjük, mire tiszta oldat keletkezik. Az oldószert ledesztilláljuk, a kristályos maradékot vízzel elkeverjük, leszívatjuk, meleg, vizes nátrium-karbonát oldattal kezeljük, vízzel mossuk és szárítjuk.

0,53 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 26%).

Olvadáspontja >250 °C. ’H-NMR-spektruma (DMSO): δ = 4,1 (s, 3H), 7,65 (d, 2H), 8,4 (d, IH), 8,85 (s, 2H), 9,0 (s, IH) ppm.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 56,86 H 4,50 N 25,85

Talált: C 57,15 H 4,25 N 25,61

46. példa

8-( 2'-Metoxi-4'-amino-karbonil-fenil) -purin

1,0 g 8-(2'-Metoxi-4'-ciano-fenil)-purint 75 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatban feloldunk, majd a reakcióelegyet negyedóra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Ezután sósavval megsavanyítjuk és a kivált termékelegyet kovasavgélen (eluálószer: diklór-metán/etanol =7:3-1:1) komponenseire szétválasztjuk.

0,1 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 10%).

Olvadáspontja >250°C. ’H-NMR-spektruma (DMSO): δ = 4,1 (s, 3H), 7,65 (d, 2H), 8,4 (d, IH), 8,85 (s, 2H), 9,0 (s, IH) ppm.

Ebből kapjuk meg a megfelelő karbonsav 0,4 grammját (39%).

44. példa

8-( 2'-Metoxi-4'-metil-amino-karbonil-fenil) -purin

0,42 g 8-(2'-Metoxi-4'-klór-karbonil-fenil)purin-hidrokloridot (lásd 43. példát) adunk hűtés közben 40 ml etanolos metil-amin oldathoz és végül fél óra hosszat visszafolyó hütő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a terméket

47. példa

2-( 2'-Metoxi-4'-dimetil-amino-szulfonil-fenil)imidazof 4,5-b ] -piridin-hidroklorid

A 2,5 g 2-metoxi-4-klór-szulfonil-benzoesavból a C példa szerint előállított nyers 2-(2'-metoxi-4'klór-szulfonil-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin-hidro- » kloridot 10°C-on, keverés közben 150 ml telített, vizes dimetíl-amin oldathoz adjuk, mire lassan világos csapadék válik ki. 20 óra hosszat, szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml jeges vizet adunk hozzá. Megszáradása után a csapadékot 60 ml metanolban felvesszük és 10 ml metanolos sósavat adunk hozzá. Aktívszénen keresztül szűrjük, az oldószert lehajtjuk és a maradékot acetonnal és éterrel digeráljuk, leszivatjuk és éterrel mossuk.

0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés:

15%).

Olvadáspontja: 205-210°C.

-121

192 152

48. példa

2-( 2'-Metoxi-4'-metil-amino-szulfonil-fenil) -imidazo[ 4,5-b ] -piridin-hidroklorid

A 47. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(2'-metoxi-4'-kIór-szuIfonil-feniI)-imidazo[4,5-b]pirídinhidrokloridból és 40%-os vizes metil-amin oldatból. A jeges víz hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk, bepároljuk és a maradékot a 47. példa szerint feldolgozzuk. A kapott tennék ’Λ mól kristályvizet tartalmaz.

Kitermelés: 19%, olvadáspontja: 205-207 °C (bomlik).

Az etil-acetátos fázis mosásából visszamaradó vizes fázisból egy éjen át való állás közben egy újabb frakció válik ki, ami a termék szabad bázisa.

Kitermelés: 10%, olvadáspontja: 246-247°C (bomlik).

49. példa

2- ( 2’-Metoxi-4'-amino-szulfonil-fenilJ-imidazo[ 4,5-b ]piridin-hidroklorid

A 47. példához hasonlóan állítjuk elő 2-metoxi4-klór-szulfonil-benzoesavból, ammóniából és 2,3diamino-piridinből.

Kitermelés: 16,4%, olvadáspontja: 225’C.

50. példa

8-( 2'-Metoxi-4'-amino-szulfonil-fenil) -purin

A 47. példához hasonlóan állítjuk elő 2-metoxi4-klór-szulfonil-benzoesavból, ammóniából és 4,5diamino-pirimidinből (dihidrokloridjából 1 mól konyhasóval kikristályosítva). A vizes ammóniával való reakciója után a reakcióelegyet mintegy a harmadára bepároljuk, mire a kristályos szabad bázis kiválik.

Kitermelés: 65%, olvadáspontja: 270°C (bomlik).

57. példa

8- ( 2’-Metoxi-4'-metil-amino-szulfonil-fenil) -purin-hidroklorid

Az 50. példához hasonlóan állítjuk elő 2-metoxi4-klór-szulfonil-benzoesavból, vizes metil-amin oldatból és 4,5-diamino-pirimidinből. A nyers szabad bázist 2 N sósavval hidrokloridban alakítjuk át, amit metanolos felfőzéssel tisztítunk.

Kitermelés: 15%, olvadáspontja: 243 °C (bomlik).

52. példa

8- ( 2'-Metoxi-4'-dimetil-amino-szulfonil-fenil) -purin-hidroklorid

Az 51. példához hasonlóan állítjuk elő 2-metoxí4-klór-szulfonil-benzoesavból, vizes dimetil-amin oldatból és 4,5-diamino-pirimidinből. A hidrokloridot etanol/víz = 4:1 elegyből átkristályosítjuk.

Kitermelés: 27%, olvadáspontja: 230-234°C.

53. példa

8-(2'-Metoxi-4'-14-morfolinil-szulfonil/-fenil)-purin

0,8 ml morfolint oldunk 40 ml etil-acetát és 40 ml víz kétfázisú elegyében. Az elegyhez apránként és erős keverés közben hozzáadagolunk 1 g nyers 8-(2'-metoxi-4'-klór-szulfonil-fenil)-purinhidrokloridot és végül 2 óra hosszat 80 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet térfogatának harmadára bepároljuk, a kivált kristályokat leszivatjuk és vízzel mossuk.

0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 30%).

Olvadáspontja >250’C.

NMR-spektruma (DMSO/CH₃OH): δ = 3,15 (t, 4H), 3,75 (t, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,6 (dd, 2H), 8,1 (d, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,2 (s, 1H) ppm.

UV-spektruma (közömbös): 340 (0,17), 324 (0,21), 302 (0,18) 290 (0,17) nm.

54. példa

8- ( 2’- Metoxi-4'-n-butil-amino-szulfonil-fenil) -purin

Az 51. példához hasonlóan állítjuk elő n-butilaminból és 8-(2'-metoxi-4'-klór-szulfonil-fenil)purin-hidrokloridból. A reakció befejeződése után a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist bepároljuk és a maradékot etanollal digeráljuk, leszivatjuk és éterrel mossuk.

0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 28%).

Olvadáspontja: 212-214 ’C (bomlik).

55. példa

2- ( 2'-Dimetil-amino-4’ -nitro-fenil)-imidazo[ 4,5-b ]piridin

6,3 g 2-Dimetil-amino-4-nitro-benzoesavat és 5,43 g 2,3-diamino-piridin-dihidrokloridot finoman eldörzsölünk, 125 ml foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá és 2 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Ezután vákuumban a foszfor-oxi-klorid feleslegét nagyrészt ledesztilláljuk, a maradékhoz jeges vizet adunk és végül ammóniával semlegesítjük. A kivált szilárd terméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: először diklór-metán, majd diklór-metán/etanol = 50 : 1 ^{25 :} Ο·

2,2 g cim szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 26%).

Olvadáspontja: 208-210’C

56. példa

2-(2'- Dimetil-amino-4’-metánszulfonil-amino-fenil )-imidazo[ 4,5-b ]piridin

0,49 g 2-(2'-Dimetil-amino-4'-amino-fenil)imidazo[4,5-b]-piridin-dihidrokloridot 10 ml piridinben oldunk, majd az oldatba becsepegtetünk 0,38 g metánszulfonil-kloridot és 2 napon át szoba13

-13192 152 hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat konyhasó oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot 2 N ecetsavval elkeverjük, leszívatjuk és vízzel mossuk. ⁵

0,32 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 65%).

Olvadáspontja: 265-267 ’C.

57. példa

2-(2'~Dimetil-amino-4'-metánszulfonil-oxi-fenil)-imidazo~[4,5-b ]piridin

Az 56. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(2'-di- ¹⁵ metil-amino-4'-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridin-dihidrokloridból és metánszulfonil-kloridból.

A terméket kovasavgéllel töltött oszlopon tisztítjuk (eluálószer: előbb diklór-metán, majd diklór-metán/etanol = 50: 1). ²⁰

Kitermelés: 56%, olvadáspontja: 197-199’C.

58. példa

5-A cetamino-2- (2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi- 25 -fenil) -benzimidazol

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 5-acetamino-2-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-benzimidazolból és metánszulfonsav-kloridból. ³⁰

Kitermelés: 46%, olvadáspontja: 220-222’C.

59. példa

5,6-Dimetil-2~(2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi- 3θ -fenil) -benzimidazol

Az 1, példához hasonlóan állítjuk elő 5,6-dimetil-2-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-benzimidazolból és metánszulfonsav-kloridból. 40

Kitermelés: 39%.

A monohidrát olvadáspontja: 175-176’C.

60. példa 45

2- (2'-Metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) -imidazo[ 4,5-c ]piridin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-imidazol[4,5-c]piridinből és me- 50 tánszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 66,3%, olvadáspontja: 208-210‘C.

61. példa 55

5-Metoxi-karbonil-2- (2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) -benzimidazol

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 5-metoxik arbonil-2-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-benzimida- θο zolból és metánszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 35%.

A monohidrát olvadáspontja: 121-123 ’C.

62. példa

5-Metánszulfonil-amino-2-(2' -metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) -benzimidazol

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 5-amino-2(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-benzimidazolból és metánszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 6%.

Olvadáspontja: 240 ’C (bomlik).

63. példa

5-Metoxi-karbonil-amino-2-( 2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) -benzimidazol

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 5-metoxikarbonil-amino-2-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)benzimidazolból és metánszulfonsav-kloridból. Kitermelés: 37,3%.

A monohidrát olvadáspontja: 140 ’C (bomlik).

64. példa

5-Metil-2- ( 2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil )benzimidazol

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 5-metil-2(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-benzimidazolból.

Kitermelés: 30,6%, olvadáspontja: 130-133’C.

65. példa

5-Fluor-2- (2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) benzimidazol

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 5-fluor-2(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-benzimidazolból és metánszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 71%, olvadáspontja: 203-204’C.

66. példa

2-(2'-Metoxi-4'-trifluor-metánszulfonil-oxi-fenil)benzimidazol

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-benzimidazolból és trifluormetánszulfonsav-anhidridből.

Kitermelés: 44,6%, olvadáspontja: 191-193’C.

67. példa

2-(2'-Metoxi-4'-trifluor-metánszulfonil-oxi-fenil)-imidazo[4,5-b Jpiridin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridinből és trif'uor-metánszulfonsav-anhidridből.

Kitermelés: 53,8%, olvadáspontja: 205-207’C.

-141

192 152

68. példa

8- ( 2'-n-Propil-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) -purin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 8-(2'-npropil-4'-hidroxi-fenil)-purinból és metánszulfonsav-klorídból.

Kitermelés: 64,1%, olvadáspontja: 214—216 ’C.

75. példa

5- Triftuor-metil-2- (2'-metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil) -benzimidazol

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4-trifluormetil-l,2-fenilén-diaminból és 2-metoxi-4-metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 24,9%, olvadáspontja: 115-118 ’C.

69. példa

8-(2'-Metoxi-4'~trifluor-metánszulfonil-oxi-feni[) purin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 8-(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-purinból és trifluor-metánszulfonsav-anhidridből.

Kitermelés: 37,4%, olvadáspontja: 228-229’C.

70. példa

8-(2'-EtU-4'-metánszulfonil-oxi-fenil)-purin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 8-(2'-etil4'-hidroxi-fenil)-purinból és metánszulfonsavkloridból.

Kitermelés: 69,2%, olvadáspontja: 237-238 ‘C.

71. példa

6-Metil-2- (2' -metoxi-4’ -metánszulfonil-oxi-fenil) imidazo-[4,5-b Jpiridin

Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő 6-metil-2(2'-metoxi-4'-hidroxi-fenil)-imidazo[4,5-b]piridinből és metánszulfonsav-kloridból.

Kitermelés: 38,6%, olvadáspontja: 185-187’C.

72. példa

5-Nitro-2- (2'-metoxi-4’-N-metil-metánszulfonil-amino-fenil)-benzimidazol-hidroklorid

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4-nitro1,2-fenilén-diaminból ' és 2-metoxi-4-N-metilmetánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 52,1%, olvadáspontja: 241-243’C.

73. példa

5-Metoxi-2- (2'-metoxi-4'-N-metil-metánszulfonil-amino-fenil)-benzimidazol

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4-Metoxi1,2-fenilén-diam inból és 2-metoxi-4-N-metilmetánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 33,7%, olvadáspontja: 194-196’C.

74. példa

5- Triftuor-metil-2- (2'-metoxi-4'-N-metil-metán-szulfonil-amino-fenil) -benzimidazol

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4-trifluormetil-l,2-fenilén-diaminból és 2-metoxi-4-N-metilmetánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 6,7%, olvadáspontja: 222-225 ’C.

76. példa

5-Nifo-2- ( 2'-metoxi-4’-metánszulfonil-amino-fenil) -benzimtdazol-dihidroklorid

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4-nitro1,2-fenilén-diaminból és 2-metoxi-4-metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 14,0%.

A monohidrát olvadáspontja: 240-243 ’C.

77. példa

5,6-Dimetil-2- (2'-metoxi-4'-N-metil-metánszulfonil-amino-fenil)-benzimidazol

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4,5-dimetil-l,2-fenilén-diaminból és 2-metoxi-4-N-metilmetánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 52,3%, olvadáspontja: 235-238 ’C.

78. példa

5,6-Dimetil-2- ( 2’ -metoxi-4' -metánszulfonil-amino-fenil) -benzimidazol-szemihidroklorid

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4,5-dimetil-l,2-fenilén-diaminból és 2-metoxi-4-metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 25,6%, olvadáspontja: 148-151 ’C.

79. példa

5,6-Dimetoxi~2- ( 2'-metoxi-4'-N-metil-me tánszulfonil-amino-fenil) -benzimidazol-hidroklorid

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4,5-dimetoxi-l,2-fenilén-diaminból és 2-metoxi-4-N-metilmetánszulfonil-amino-benzoesavból.

A szabad bázis tömegspektruma: M/e = 391.

Kitermelés: 21%, olvadáspontja >250°C. összegképlete: C₁₈H₂iN₃O₅S x HC1, molekulasúlya: 427,93.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 50,52 H 5,18 N 9,82

Talált: C 50,30 H 5,10 N 9,89

80. példa

5,6-Dimetoxi-2- (2'-metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil)-benzimidazol

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4,5-dimetoxi-l,2-fenilén-diaminból és 2-metoxi-4-metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 27,8%, olvadáspontja >250 ’C. Tömegspektruma: M/e = 372.

-15192152 összegképlete: C₁₇H₁₉N₃O_sS, molekulasúlya: 377,49.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 54,09 H 5,07 N 11,13

Talált: C 53,84 H 5,32 N 10,78

81. példa

5-Metoxi-karbonil-2- (2'-metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil) -benzimidazol

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4-metoxikarbonil-l,2-fenilén-diaminból és 2-metoxi-4metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 46,3%, olvadáspontja: 246-248 ’C.

82. példa

5-Fluor-2-( 2'-metoxi-4'-metcmszulfonil-amino-fenil) -benzimidazol

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 4-fluor-l,2fenilén-diaminból és 2-metoxi-4-metánszulfonilamino-benzoesavból.

Kitermelés: 67,3%, olvadáspontja: 254—256 ’C.

83. példa

6-Klór-2-( 2'-metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil)~imidazo-[4,5~b Jpiridin-hidroklorid

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 5-klór-2,3diamino-piridinből és 2-metoxi-4-metánszulfonilamino-benzoesavból.

’H-NMR-spektruma (DMSO-d₆/CD₃OD): δ = = 3,2 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 7,0-7,9 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (d, 1H) ppm.

Kitermelés: 28,3%, olvadáspontja >250’C. összegképlete: C₁₄H₁₃C1N₄O₃S x HCl, molekulasúlya: 389,3.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 43,19 H 3,62 N 14,39

Talált: C 43,34 H 4,05 N 14,80

84. példa

6-Metil-2- (2'-metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenilJ-imidazo-[ 4,5-b Jpiridin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 5-metil2,3-diamino-piridinből és 2-metoxi-4-metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 42,2%, olvadáspontja: 253-256 ’C.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆/CD₃OD): δ = 2,5 (s, 3H); 3,2 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,8 (széles s, 1H); 8,2-8,4 (m, 2H) ppm.

Hasonló módon kapjuk meg a következő vegyületet :

6-Metil-2-( 2'-metoxi-4'-N-etil-metánszulfonil-amino-fenil)-imidazo[ 4,5-b jpiridin

5-Metil-2,3-diamino-piridinből és 2-metoxi-4-Netil-metánszulfonil-amino-benzoesavból állítjuk elő.

Kitermelés: 37,8%.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-d₆/CD₃OD):

δ = 1,0-1,3 (t, 3H); 2,5 (s, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,6-4,0 (q, 2H); 4,1 (s, 3H); 7,1-7,4 (m, 2H); 7,8-7,9 (széles s, 1H); 8,2-8,5 (m, 2H) ppm.

85. példa

6-Metil-2- (2'-metoxi-4'-N-metil-metánszulfonil-amino-fenil )-imidazo[ 4,5-b jpiridin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 5-metil2.3-diamino-piridinből és 2-metoxi-4-N-metilmetánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 46,2%, olvadáspontja: 246-248 ’C.

86. példa

2- ( 2'-Metoxi-5'-metánszulfonil-amino~fenil) -imidazoj 4,5-b]-piridin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 2,3-diamino-piridinből és 2-metoxi-5-metánszulfonil-aminobenzoesavból.

Kitermelés: 14,2%, olvadáspontja >250 ’C. Tömegspektruma: M/e = 318.

összegképlete: C₁₄H₁₄N₄O₃S, molekulasúlya:

318,4.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 52,81 H 4,43 N 17,60 S 10,07 Talált: C 52,73 H 4,63 N 17,25 S 10,79

87. példa

5-Amino-2-( 2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) -benzimidazol

5,0 g (13,3 mmól) 5-Acetamino-2-(2'-metoxi-4'metánszulfonil-oxi-fenil)-benzimidazolt 150 ml koncentrált sósavban szuszpendálunk és 2 óra hosszat 80 ’C-on keverjük. Lehűlés után a kivált nyersterméket leszívatjuk és 500 g alumíniumoxidon (neutrális) kromatografáljuk (eluálószer: diklór-metán 2,5% etanol tartalommal).

Kitermelés: 80,5%.

összegképlete: C,_sH_lsN₃O₄S, molekulasúlya:

333,38.

Tömegspektrum: M⁺ = 333 (mólcsúcs)

Elemi összetétele (%):

Számított: C 54,04 H 4,54 N 12,61 Talált: C 53,98 H 4,51 N 12,73

88. példa

5-Hidroxi-2- (2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) -benzimidazol

3,2 g (9,6 mmól) 5-Amino-2-(2'-metoxi-4'metánszulfonil-oxi-fenil)-benzimidazolt 509 ml jégecetben oldunk, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 1,38 g (20 mmól) nátrium-nitritnek 5,0 ml vízzel készült oldatát. 1 óra múlva a reakcióelegyet 100 ml vízzel meghígítjuk és az oldatot másfél óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a pH-t koncentrált ammóniával 5-re állítjuk, az elegyet háromszor, egyenként 40 ml metil-etil-ketonnal extraháljuk, az extraktumokat szá-161

192 152

Htjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 500 g alumínium-oxidon (neutrális) kromatografáljuk (eluálószer: diklór-metán 8% etanol tartalommal).

Kitermelés: 19,6%, olvadáspontja: 158-160 °C.

89. példa

5-Metil-amino-karbonil-amino-2- f2'-metoxi-4'~ -metánszulfonil-oxi-fenil) -benzimidazol

1,0 g (3,0 mmól) 5-Amino-2-(2'-metoxi-4'metánszulfonil-oxi-fenil)-benzimidazolt 30 ml tiszta tetrahidro-furánban oldunk, 2,0 ml metil-izocianátot adunk hozzá és visszafolyó hütő alatt forraljuk. Negyedóra múlva az oldószert és a metilizocianát feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a kapott maradékot 250 g alumínium-oxidon (neutrális) kromatografáljuk (eluálószer: diklór-metán 4% etanol tartalommal).

Kitermelés: 61,5%.

’H-NMR-spektruma (DMSO-d₆/CD₃OD): δ = = 2,7 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,7-8,0 (m, 1H), 8,3 (d, 1H) ppm.

Összegképlete: Ci₇H₁₈N₄O₅S, molekulasúlya: 390,43.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 52,30 H 4,65 N 14,35 S 8,21 Talált: C 52,15 H 4,83 N 14,46 S 7,97

90. példa

5-Amino-karbonil~amino-2- ( 2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) benzimidazol

1,0 g (3,0 mmól) 5-Amino-2-(2'-metoxi-4'metánszulfonil-oxi-fenil)-benzimidazolt 20 ml tiszta tetrahidro-furánban oldunk, majd egymásután 2,0 g kálium-cianátot és 5 ml 2 N ecetsavat adunk hozzá. 8 óra hosszat visszafolyó hütő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékhoz 10 ml vizet adunk és 5%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. A kivált nyersterméket leszívatjuk és 200 g kovasavgélen kromatografáljuk (eluálószer: diklór-metán 8% etanol tartalommal).

Kitermelés: 34,5%. Tömegspektruma: M/e=376. összegképlete: C_I6Hi₆N₄Ő₅S, molekulasúlya:

376,40.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 51,06 H 4,18 N 14,54 S 8,32 Talált: C 50,81 H 4,16 N 14,29 S 8,71

91. példa

5-Metil-amino-karbonil-2-(2'-metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil)-benzimidazol

1,5 g (4,0 mmól) 5-Metoxi-karbonil-2-(2'-metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil)-benzimidazolt és 10 ml metil-amint bombacsőben 4 óra hosszat 120’C-on melegítünk. Végül a metil-amin feleslegét ledesztilláljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk és koncentrált sósavval az oldatot semlegesítjük.

Az oldat bepárlása után kapott nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk (150 g kovasavgél, eluálószer: diklór-metán 10% etanol tartalommal).

Kitermelés: 67,0%, olvadáspontja: 120-124’C.

92. példa

5-Hidroxi-metil-2-(2'-metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil)-benzimidazol

1,9 g (5,1 mmól) 5-Metoxi-karbonil-2-(2'-metoxi-4'-metánszulfonil-amiíio-feniI)-benzimidazol

300 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 700 mg líti15 um-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Egy éjen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz 30 ml vizet adunk, az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az így ka²θ pott nyersterméket kromatográfiásan 200 g kovasavgélen tisztítjuk (eluálószer: diklór-metán 3-10% etanol tartalommal).

Kitermelés: 83,3%. Tömegspektruma: M/e = 347. összegképlete: Ci_eH₁₇N₃Ó₄S, molekulasúlya:

347,4.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 55,32 H 4,93 N 12,10 S 9,23 Talált: C 54,95 H 5,22 N 11,79 S 9,14

93. példa

5-Amino-2-( 2'-metoxi-4'-N-metil-metánszulfonil-amino-fenil) -benzimidazol

5,8 g (15,4 mmól) 5-Nitro-2-(2'-metoxi-4'-Nmetil-metánszulfonil-amino-fenil)-benzimidazolt

250 ml etanolban szuszpendálunk, 7,5 g Raneynikkel katalizátort adunk hozzá és keverés közben becsepegtetünk 20 ml hidrazin-hidrátot. Majd egy éjen át szobahőmérsékleten keverjük, utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 20,5%, olvadáspontja: 216-218 °C.

94. példa

5-Amino-2- ( 2‘-metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil) -benzimidazol-dihidroklorid

A 93. példához hasonlóan állítjuk elő 5-nitro-2(2'-metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil)-benzimidazolból hidrazin-hidráttal és Raney-nikkel katalizátorral.

Kitermelés: 68,5%, olvadáspontja: 215-217 ’C.

95. példa

5-Hidroxi-2- (2'-metoxi-4'-metánszulfonil-amino-fenil) -benzimidazol

1,6 g (10 mmól) 4-Hidroxi-l,2-fenilén-diaminit és 4,9 g (20 mmól) 2-metoxi-4-metánszulfonilamino-benzoesavat 80 ml foszfor-oxi-kloridban keverés közben, másfél óra hosszat, visszafolyó

-171

192 152 hűtő alatt forralunk. Ezután a sötét oldatot az oldhatatlan részekről leöntjük, a foszfor-oxi-kloridot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot óvatosan 10 g tört jéggel keverjük össze. Az így kapott szuszpenzióhoz 10 ml 4 N nátrium-hidroxid oldatot adunk és 1 óra hosszat, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet hűtés közben koncentrált sósavval semlegesítjük, az oldatot vákuumban kb. 3-4 ml térfogatra bepároljuk, a kivált nyersterméket leszivatjuk és kromatográfiásan tisztítjuk (250 g kovasavgél, eluálószer: diklór-metán 5% etanol tartalommal).

Kitermelés: 9,7%, olvadáspontja: 150°C-tól bomlik.

összegképlete: C₁₅H_I5N₃O₄S, molekulasúlya:

333,38.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 54,04 H 4,53 N 12,60 S 9,62 Talált: C 54,36 H 4,91 N 12,31 S 9,77

96. példa

5-Amino-karbonil-2- ( 2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) -benzimidazol g (2,91 mmól) 5-Ciano-2-(2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil)-benzimidazolt apránként 15 ml koncentrált kénsavba adunk és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot 300 ml jeges vízbe öntjük, a kivált terméket leszívatjuk és metanolból átkristályositjuk.

830 mg cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 78,9%).

Olvadáspontja: 185’C-tól bomlik.

97. példa

2- (2-Metoxi-4-metánszulfonil-amino-fenil) -6-hidroxi-imidazoj 4,5-b jpiridin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 2,3-diamino-5-acetoxi-piridinből és 2-metoxi-4-metánszulfonil-amino-benzoesavból. A terméket kovasavgéllel töltött oszlopon tisztítjuk (eluálószer: előbb diklórmetán, majd diklór-metán/etanol = 50 : 1 - 9 : 1).

0,06 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 69%).

Olvadáspontja: 225 ’C (bomlik).

Tömegspektrum: móltömeg 334.

98. példa . 2- (2'-Metoxi-4'-metil-tio-metil-fenil)-imidazo [ 4,5-c jpiridin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 3,4-diamino-piridinből és 2-metoxi-4-metil-tio-metil-benzoesavból.

Kitermelés: 15,8%.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-d₆/CD₃OD):

= 2,1 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1 (s, 3H); 6,9-7,3 (m, 2H); 8,0-8,7 (m, 3H); 9,25-9,35 (széless, IH) ppm.

99. példa

2- (2'-Metoxi-4'-metil-szulfinil-metil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin

A 33. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(2'-metoxi-4'-metil-tio-metil-fenÍl)-imidazo[4,5-c]piridinből perecetsawal.

Kitermelés: 16,8%.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-d₆/CD₃OD): δ = 2,6 (s, 3H); 4,1 (s, 5H); 6,9-7,3 (m, 2H); 8,0-8,7 (m, 3H); 9,3-9,4 (széles s, IH) ppm.

700. példa

2-(2'-Metoxi-4' -metil-szulfonil-metil-fenil)-imidazol 4,5-c 1 -piridin

A 31. példához hasonlóan állítjuk elő 2-(2'-metoxi4'-metil-tio-metil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridinből perecetsawal.

Kitermelés: 38,5%.

Ή-NMR-spektrum (DMSO-d₆/CD₃OD): δ = 2,9 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (s, 2H); 7,0-7,4 (m, 2H): 8,0-8,6 (m, 3H); 9,2-9,3 (széles s, 1H) ppm.

707. példa

2- ( 2'-Metoxi-4'-N-metil- trifluor-metánszuijortil-amino-fenil)-imidazof 4,5-b Jpiridin

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 2,3-diamino-piridinből és 2-metoxi-4-N-metil-trifluormetánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 12,1%, olvadáspontja >250’C. Tömegspektruma: M/e = 386.

Összegképlete: Ci₅H_I3FjN₄O₃S, molekulasúlya:

386,35.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 46,43 H 3,39 N 14,50 Talált: C 46,93 H 3,48 N 14,11

702. példa

2-( 2' -Metoxt-4'-N-etil-trifluor-metánszulfonil-amino-fenil)-benzimidazol-hidroklorid

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő o-feniléndíaminból és 2-metoxi-4-N-etil-trifluor-metánszulfonil-amino-benzoesavból.

Kitermelés: 24,7%. A szabad bázis tömegspektruma: M/e = 399.

összegképlete: C₁₃H₁₇C1F₃N₃O₃S, molekulasúlya: 435,85.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 46,84 H 3,93 N 9,64 Talált: C 47,12 H 4,01 N 9,33

703. példa

2-(2'-Metoxi-4'-trifluor-metánszulfonil-aminofenil) -benzimidazol-hidroklorid

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő o-feniléndiaminból és 2-metoxi-4-trifluor-metánszulfonilamino-benzoesavból.

-181

192 152 .

’H-NMR-spektruma (DMSO-d₆/CD₃OD): δ = = 4,0 (s, 3H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,3-7,6 (m, 2H),

7,6-8,0 (m, 3H) ppm.

Kitermelés: 18,3%, olvadáspontja >220’C. összegképlete: C,5H₁₃C1F₃N₃0jS, molekulasúlya: 407,8.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 44,18 H 3,21 N 10,31 Talált: C 44,33 H 3,17 N 10,11

104. példa

2- ( 2'-Metoxi-4'-trifluor-metánszulfonil-amino-fenil)-imidazof 4,5-b Jpiridin-hidrok lórid

A 14. példához hasonlóan állítjuk elő 2,3-diamino-pirídinből és 2-metoxi-4-trifluor-metánszulfonil-amino-benzoesavból. A szabad bázis tömegspektruma: M/e = 372.

Kitermelés: 15,1%, olvadáspontja: >220’C. összegképlete: Ci₄H₁₂C1F₃N₄O₃S, molekulasúlya: 408,8.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 41,13 H 2,96 N 13,71 Talált: C 40,88 H 2,79 N 13,52

AA példa

Tabletták, egyenként 100 mg 8-(2’ -metoxi-4’-metánszulfonil-oxi-fenil) -purin hatóanyaggal tabletta tartalmaz:

Hatóanyag 100,0 mg

Tejcukor 50,0 mg

Polivinil-pirrolidon 5,0 mg

Karboxi-metil-cellulóz 19,0 mg

Magnézium-sztearát 1,0 mg

175,0 mg

Nedves szitálás: 1,5 mm

Szárítás: átáramlásos szárítószekrényben 50 °C-on

Száraz szitálás: 1 mm

A maradék segédanyagokat a granulátumhoz hozzákeverjük és a végső keveréket tablettákká préseljük.

Tablettasúly: 175 mg

Bélyeg: 8 mm

AB példa

Drazsék, egyenként 50 mg

8-(2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil) -purin hatóanyaggal

Száraz szitálás: 1,0 mm

Szárítás: 50’C-on átáramlásos szárítószekrényben

A granulátumot és a maradék segédanyagokat összekeverjük és drazsémagokká préseljük.

Drazsémagsúly: 80 mg Bélyeg: 6 mm Görbületi sugár: 5 mm

A kész drazsémagokat a szokásos módon drazsírozó üstben cukorbevonattal látjuk el.

Drazsésúly: 120 mg

AC példa

Kúpok, egyenként 75 mg

8- ( 2'-metoxi-4’ -metánszulfonil-oxi-fenil) -purin hatóanyaggal kúp tartalmaz:

Hatóanyag 75,0 mg

Kúpmassza (például Witepsol H 19 és Witepsol W 45) 1625,0 mg

1700,0 mg

Előállítási eljárás:

A kúpmasszát megolvasztjuk. 38 ’C-οη az őrölt hatóanyagot az olvadékban egyenletesen eldiszpergáljuk. 35 ’C-ra lehűtjük és előhűtött kúpformákba kiöntjük

Kúp súlya: 1,7 g

AD példa

Ampullák, egyenként 50 mg 8-( 2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil)-imidazof 4,5-b ]piridin hatóanyaggal ampulla tartalmaz:

Hatóanyag 50,0 mg

Szorbit 250,0 mg

Desztillált víz ad. 5,0 ml

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot és a szorbitot a desztillált vízben oldjuk, majd a megadott térfogatra feltöltjük és sterilen szűrjük.

Letöltés: 5 ml-es ampullákba

Sterilezés: 20 percig 120°C-on

AE példa

Cseppek, 250 mg/5 ml koncentrációjú 8- ( 2'-metoxi-4'-metánszulfonil-oxi-fenil)-imidazof 4,5-b ]piridin hatóanyaggal drazsémag tartalmaz:

Hatóanyag 50,0 mg

Kukoricakeményítő, szárított 20,0 mg

Oldható keményítő 0,2 mg

Karboximetil-cellulóz 7,0 mg

Magnézium-sztearát 1,0 mg

80,0 mg

A hatóanyagot és a keményítőt az oldható keményítő vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük.

Nedves szitálás: 1,0 mm

Hatóanyag	5,0	g
p-Hidroxi-benzoesav-metilészter	0,35	g
p-Hidroxi-benzoesav-propilészter	0,015 g
Ánizsolaj	0,05	g
Mentol	0,06	g
Szacharin-nátrium	1,0	g
Glicerin	10,0	g
Etanol	40,0	g
Desztillált víz ad.	100,0	n

Előállítási eljárás:

A benzoesav-észtereket etanolban oldjuk és ezután adjuk hozzá az ánizsolajat és a mentolt. A ha19

-191

192 152 ι tóanyagot, a glicerint es a szacharin-nátriumot vízben oldva adjuk hozzá. Az oldatot végül tisztára szűrjük.

Claims (11)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű imidazol-származékok - a képletben

   A és B a közöttük levő két szénatommal együtt ¹ (a) vagy (b) általános képletű vagy (c) vagy (d) képletű csoportot jelent ; a képletekben

   R₄ hidrogén- vagy halogénatomot, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, trifluor-metil-, ciano-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil, hidroxi- ¹ alkil-, nitro-, amino-, alkanoil-amino-, alkoxikarbonil-amino-, amino-karbonil-amino-, alkilamino-karbonil-amino- vagy alkánszulfonilamino-csoportot jelent;

   Rj hidrogén- vagy halogénatomot, alkil- vagy ² alkoxicsoportot jelent és

   R₆ hidrogén- vagy halogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, és az előzőekben említett alkilcsoportok 1-3 szénatomosak;

   Rj alkánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil- ² oxi-, alkán-szulfonil-amino-, N-alkil-alkánszulfonil-amino-, trifluor-metánszulfonil-ami no-, Nalkil-trifluor-metánszulfonil-amino-, alkil-szulfenil-metil-, alkil-szulfinil-metil- vagy alkil-szulfonilmetilcsoportotjelent; alkoxi-, amino-, alkil-amino- 3 vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált karbonilcsoportot jelent, amelyben megnevezett csoportok alkilrésze 1-3 szénatomos; továbbá amino-, dialkil-amino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot jelent, és a helyettesítőkben 3 az alkilcsoport 1-2 szénatomos, továbbá 1-4 szénatomos alkil-amino-szulfonil-csoportot, és ha A és B (a) vagy (b) általános képletű csoport vagy (d) képletű csoport, nitro- vagy cianocsoportot is jelent; ⁴

   R₂ 1-3 szénatomos alkilcsoportot, az alkilrészben 1-2 szénatomos alkoxi- vagy dialkil-aminocsoportot és

   R₃ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, tautomerjeik és savaddiciós sóik 4 - különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy

   a) adott esetben a reakcióelegyben képzett, valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben 51 A és B jelentése a tárgyi körben megadott, az

   X vagy Y jelképek közül az egyik hidrogénatomot jelent és a másik vagy az X és az Y jelképek mindegyike (i) általános képletű csoportot jelent, a képletben 51

   R_u R₂ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott,

   Zj és Z₂ azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek, és adott esetben szubsztituált aminocsoportokat vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoportokkal szubsztituált hidroxi- vagy merkapto- 6< csoportokat jelentenek vagy Zi és Z₂ együtt egy oxigén- vagy kénatomot, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoportot, 2-3 szénatomos alkilén-dioxi- vagy alkilén-ditiocsoportot jelent - gyűrűzésének vetünk alá, vagy 6!

   b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, alkil-szulflnil-metilvagy alkil-szulfonil-metilcsoportot jelent, A, B, R₂ és R₃ a tárgyi körben megadott, egy az a) eljárás szerint kapott (III) általános képletű vegyületet oxidálunk - a képletben

   A, B, R₂ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott és R, olyan alkil-szulfenil-metil- vagy alkil-szulfinil₀ metilcsoportot jelent, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos - vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj alkánszulfonil-oxi-, trifluor-metán-szulfonil-oxi-, alkánszulfonil₅ amino-, Ν-alkil-alkánszulfonil-amino-, trifluormetánszulfonil-amino- vagy N-alkil-trifluormetánszulfonil-aminocsoportot és/vagy R₄ alkánszulfonil-aminocsoportot jelent, A, B, R₂ és R₃ tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, R₂ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott és R, hidroxi-, aminocsoportot vagy olyan N-alkil-aminocsoportot jelent, amelynek alkilrésze 1-3 szénatomos és/vagy lejelentése aminocsoport - egy (V) általános képletű szulfonsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk - a képletben R₇ 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy trifluor-metilcsoportot jelent - vízelvonószer és/vagy a savat vagy az amint aktiváló szer jelenlétében vagy

   d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A, B, R₂ és R₃ a tárgyi körben megadott, Rj amino-, alkil-amino- vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált karbonilcsoportot vagy amino-, dialkil-amino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot vagy alkil-amino-szulfonilcsoportot és/vagy R₄ aminokarbonil- vagy alkil-amino-karbonil-csoportot jelent, egy (VI) általános képletű vegyületet - amely képletben R₂, R₃, A és B jelentése a tárgyi körben megadott és R, karboxil- vagy hidroxi-szulfonilcsoportot és/vagy R₄ karboxilcsoportot jelent vagy valamely reakcióképes származékát vízelvonó vagy a savat aktiváló szer jelenlétében egy (VII) általános képletű aminnal - a képletben R_g és R₉ azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy együtt morfolingyűrűt alkotnak vagy valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd kívánt esetben az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, és/vagy R₄ cianocsoportot jelent a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Rj és/vagy R₄ összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot, vagy aminokarbonilcsoportot jelent és/vagy az olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelynek képletében R₄ és/vagy Rí helyén karboxiesoport van, észterezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R4 összesen 2-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot jelent és/vagy Rj 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot jelent és/vagy az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ alkanoil-aminocsoportot jelent, hidrolízissel a megfelelő olyan (I)

   -201

   192 152 általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R₄ aminocsoportot jelent és/vagy az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ nitrocsoportot jelent, redukcióval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R₄ aminocsoportot jelent és/vagy az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ aminocsoportot jelent, diazóniumsóvá való átalakítással és az ezt követő melegítéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R₄ hidroxicsoportot jelent és/vagy az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ aminocsoportot jelent, karbamoilezéssei a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R₄ amino-karbonil-amino- vagy alkil-aminokarbonil-aminocsoportot jelent és/vagy az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ alkoxi-karbonilcsoportot jelent, amidálással a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R₄ amino-karbonil- vagy alkil-amino-karbonilcsoportot jelent és/vagy az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₄ alkoxi-karbonilcsoportot jelent, redukcióval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R₄ hidroxi-metilcsoportot jelent és/vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sójává, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elviselhető savaddiciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 06. 30.)
2. 2. Eljárás az (Γ) általános képletű imidazol-származékok - a képletben

   A_a és B_a közöttük levő két szénatommal együtt (g) vagy (d) képletű vagy (j) általános képletű csoportot jelent; utóbbi képletben R^ hidrogén- vagy halogénatomot, trifluor-metil-, ciano- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent,

   R,_a alkánszulfonil-oxi-, alkánszulfonil-amino-, Ν-alkil-alkánszulfonil-amino-, alkil-szulfenilmetil-, alkíl-szulfinil-metil- vagy alkil-szulfonilmetilcsoportot jelent, és a csoportokban az alkilrész 1-3 szénatomos; továbbá alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált karbonilcsoportot jelent, és az alkilrész 1-3 szénatomos; továbbá amino-, az alkilrészben 1-2 szénatomos dialkil-amino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot jelent, továbbá

   1-4 szénatomos alkil-amino-szulfonil-, nitro- vagy cianocsoportot jelent,

   Rj, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy az alkilrészben

   1-2 szénatomos dialkil-aminocsoportot és

   Rj, hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelent tautomerjeik és savaddiciós sóik, elsősorban szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) adott esetben a reakcióelegyben képzett, valamely (Ila) általános képletű vegyületet - a képletben

   A, és B, jelentése a tárgyi körben megadott, X, és Y, jelképek közül az egyik hidrogénatomot jelent és a másik vagy az X, és az Y, jelképek mindegyike (k) általános képletű csoportot jelent, a képletben

   R,_a-R_3a jelentése a tárgyi körben megadott,

   Z_la és Z_2a, amelyek egymással egyezőek vagy egymástól eltérőek lehetnek, adott esetben szubsztituált aminocsoportokat vagy adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoportokkal szubsztituált hidroxi- vagy merkaptocsoportokat jelentenek vagy Z„ és Z_2a együtt egy oxigén- vagy kénatomot, adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoportot, 2-3 szénatomos alkilén-dioxi- vagy alkilén-ditiocsoportot jelent gyűrűzárással vetünk alá, vagy

   b) olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R_Ia alkil-szulfinil-metilyagy alkil-szulfonil-metilcsoportot jelent, A_a, B_a, R_2a és Rj, a fenti, egy az a) eljárás szerint kapott (Illa) általános képletű vegyületet oxidálunk a képletben A„ B_a, R_2a és R_3a jelentése a tárgyi körben megadott és

   R_la olyan alkil-szulfenil-metil- vagy alkil-szulfinil-metil-csoportot jelent, amelyben az alkilrész 1-3 szénatomos -, vagy

   c) olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R_la alkánszulfonil-oxi-, alkánszulfonil-amino- vagy N-alkil-alkánszulfonilaminocsoportot jelent, A_a, B_a, R_2a és R_3a a tárgyi körben megadott, egy (IVa) általános képletű vegyületet - a képletben A_a, B_a, R_2a és R_3a jelentése a tárgyi körben megadott és R_Ia hidroxi-, aminovagy olyan N-alkil-aminocsoportot jelent, amelynek alkilrésze 1-3 szénatomos - egy (Va) általános képletű szulfonsawal vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk - amely képletben R_7a 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - vízelvonószer és/vagy a savat vagy az amint aktiváló szer jelenlétében vagy

   d) olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R_la amino-, alkilamino- vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált karbonilcsoportot vagy amino-, dialkil-aminovagy morfolinocsoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot vagy alkil-amino-szulfonil-csoportot jelent, A_a, B_a, R_2a és R_3a a tárgyi körben megadott, egy (Via) általános képletű vegyületet - a képletben A_a,B_a,R_2a és R_3a jelentése a tárgyi körben megadott és R','_a karboxil- vagy hidroxi-szulfonilcsoportot jelent - vagy reakcíóképes származékát vízelvonóvagy a savat aktiváló szer jelenlétében egy (Vlla) általános képletű aminnal - a képletben R_8a és R_9a azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek, hidrogénatomokat vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek vagy együtt morfolinogyűrűt alkotnak - vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd kívánt esetben az így kapott olyan (Γ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R,_a cianocsoportot jelent, olyan (la) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R_Ia összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot jelent és/vagy az igy kapott (Γ) általános képletű vegyületet savaddiciós sójává, különösen szervetlen

   -211

   192 152 vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 07. 01.)
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti bármely eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983. 06. 30.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, a 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót O’C és 250 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983. 06. 30.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, a 2. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983. 06. 30.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, a 2. igénypont szerinti a) eljárás, a 3., 4, vagy 5. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást valamely kondenzálószer vagy bázis jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983. 06. 30.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, a 2. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót - 80 “C és 100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983. 06. 30.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, a 2. igénypont szerint c) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót O’C és

   100’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983. 06. 30.)
9. 9. Az i. igénypont szerinti d) eljárás, a 2. igénypont szerinti d) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót - 25 ’C és 250’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1983. 06. 30.)
10. 10. Eljárás egy vagy több (I) általános képletű imidazol-származékot vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját - a képletben A, B, R,, R₂ és R₃ jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1983.06. 30.)
11. 11. Eljárás egy vagy több (Γ) általános képletű imidazol-származékot vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját - a képletben A„ B„ R,„ Rj, és R_3a jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott - hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti bármelyik eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1982. 07. 01.)