Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu.W opisie patentowym St. Zjed.Am. nr US-A-3. 985.891 oraz w europejskich opisach patentowych nr EP-A-0.024.290 i nr EP-A-0.022.495 opisane sa juz pochodne imidazolu, które wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Stwierdzono, ze nowe pochodne imidazolu o wzo¬ rze ogólnym 1, ich tautomery i sole addycyjne z kwasami, zwlaszcza fizjologicznie dopuszczalne so¬ le addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, które róznia sie od juz znanych pocho¬ dnych imidozolu podstawnikiem Ri, wykazuja sil¬ niejsze wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza dzialanie na kurczliwosc miesnia sercowego.We wzorze ogólnym 1 A i B lacznie z obydwoma lezacymi miedzy nimi atomami wegla oznaczaja grupe o wzorze ogólnym 3, 4, 5, lub 6, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alki¬ lowa, hydroksylowa, alkoksylowa, trifluorometylo- wa, cyjanowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa, aminokarbonylowa, alkiloaminokarbonylowa, dia- lkiloaminokarb'onylowa, hydroksyalkilowa, nitrowa, aminowa, alkanoiloaminowa, alkoksykarbonyloami- mowa, .aimiinoikairbioinyloiamdinioiwa, alkiiloiaiminokair- bomylaaTLJniCfwa, dialkiloamJiiiiolk.ariboinyloiaimiiinowa, albo sufonyloaminowa albo grupe N-alkiloalkano- sulfonyloaminowa R5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa, hydroksylowa lub al¬ koksylowa, a Rg oznacza atom wodoru lub chlo- 10 16 25 80 rowca, albo grupe alkilowa, przy czym wy¬ mienione wyzej grupy alkilowe zawieraja kazdora¬ zowo 1—3 atomów wegla, Rj oznacza grupe alka- nosulfonyloksylowa, trifluorometanosulfonyloksy- lowa, alkanosulfonyloaminowa, N-alkiloalkanosul- fonyloaminowa, trifluorometanosulfonyloaminowa, N-alkilotrifluorometanosulfonyloaminowa, alkilo- sulfinylometylowa albo grupe alkilosulfonylomety- lowa, grupe karbonylowa podstawiona przez grupe alkoksylowa, aminowa, alkiloaminowa lub przez gru¬ pe dialkiloaminowa, przy czym czesc alkilowa wy- niieiniionych wyzej grup zawiera kazdorazowo 1-^3 atomów wegla, dalej Rj oznacza grupe sulfonyIowa podstawiona przez grupe aminowa, alkiloaminowa, dialkiloaminowa lub przez grupe cykliczna imino- wa, przy czym czesc alkilowa zawiera kazdorazo-, wo 1—5 atomów wegla a grupa iminowa 4—7 ato¬ lów wegla, i jednoczesnie grupa metylenowa w 4 pozycji cyklicznej grupy iminowej jest ewentu¬ alnie zastapiona atomem siarki lub tlenu, dalej Ri oznacza grupe nitrowa lub cyjanowa, R2 oznacza grupe alkilowa, alkoksylowa, lub dialkiloaminowa kazdorazowo o 1—3 atomach wegla w kazdej czes¬ ci alkilowej, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla.Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwa¬ rzania nowych benzimidazoli, imidazo [4,5-b] piry¬ dyn, imidazo [4,5-c] pirydyn oraz puryn o wzorze ogólnym 1, ich tautomerów i soli addycyjnych z kwasami, zwlaszcza fizjologicznie dopuszczalnych 142 880142 8 3 soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami.Wymienione wyzej grupy okreslajace wzór ogól¬ ny 1 wykazuja przykladowo nastepujace znaczenia.Rj oznacza grupy takie jak grupa metanosulfo- 5 nyloksylowa, etanosulfonyloksylowa, n-propanosul- fonyloksylowa, izopropanosulfonyloksylowa, triflu- orometanosulfonyloksylowa, metylosulfenylomety- lowa, etylosulfenylometylowa, n-propylosulfenylome- tylowa, metylosulfinylome.tylowa, etylosulfinylome- 10 tylowa, izopono aiylometyllowa, etylosulfonyiometyilowia, m-propylo- sulionylometylowa, metamosulfonyJoatm^^ eta- inic«»ullfoinyiioainTiiirioiwiai, m^propa!nc«tiMmylc^^ itmflluoiroimetairtó N-imetylometa- 15 nosulfonyloaminowa, N-etylometanosulfonyloami- nowa, *N-metyloetanosulfonyloaminowa, N-etylo- etanosurfonytoaminowa, N-izopropyloetanosulfony- loaminowa, N-metylo-n^propano-sulfonyloaminowa, N-fn-propyltoMriripiropaino^^^ N-maty- 20 lotrifiluorometamosufl^^ N-etyHidtiriflu- otornelainK^ulfoinylloiamiTiowa^ Nniz^pffopylotDiifltiOiro- m"e*ainioisiilf Iksykairibonylowa, etoksytorboinyllowa propoiksykair- iboinylowa, izopirioipoksyikainboniyllowa, amiinokanboiny- 25 Iowa, metyloaminokarbonylowa, etyloaminokarbo- myllowa^ dioratyloairnoinolkiaort^ di-m-propylio- a\mamokairbomylowa, N-metylonetyloiaimliinoikarbonyflo- wa\, piirolMyniosuilfonylowia, pdpiarydymosuLfonylowa, hekisaimetyleoioiiminosulifoinylowa^ amiimosiulfonyilowia,, so m€'tyQoa!mdinosiilfonylowia,/€rt ai- nPDX)(pyloaiindinosuLfioinylowa, n-biiltyloaminoisiulfoinylo- wa, fn^-spentyiloaiminosuJScmyllowia, o^netyloaiminosiul- fonylowa, dfietyloairndinosulfonyllowai, 'di-n^propylo- amdmosuiltfomyilowia, Nnmetyioizopirofpyloam 35 mylowa lalbo ©rupatmor^iinos^lcfonylowia), R2 oznacza girupe metylowa, etyilowa, plropylowa iaopropyilowa, metolksyloiwa, etolksylowa, propdksyflowaj, idiilmetylo- ajnimowa, dietyloamnimowa albo griupe Nnmetyknn- ipa^yiloaimdinowa, R3 oznacza atom wodortui,giriupe 40 imetolksytlowa, eitoksylowab piiopctoyilowa lub izo- propoikisyllowa, R4 oznacza atom wodonui, fluoru, chlorlu albo faromu, gonujpy takie jak gorupa metyilo- wia, etylotwaj, propylowa], izoporopyiowia hydlnoiksylo- wa, rnietofasylowa, etoiksyllowa propoiksylowai, i'zo- 45 propoksylowa, cyjamowa, ikanboiksyilowia metokisy- kairlbomyilowa, etoteylkarbolnylowa, izopropoiksykair- bonyflowaj, aimdlnokarbKmyllowai imetyilc^iniiinokarbo- nyflowa, etyloajiiiinokairbomylowab propyloaimimokair- boinyllowiai, dimeityloaimiinc^ca^bonylowa, dietyloamd- 50 mokairibomyiowa, idiipropyloamdaiiolkariboffiylowa, ime- tyloeity)loaimimio|k,aribcHnyloiwa, nietyloiiizopiropyiloamiinio- karbonylowa, etylopropyloaminokarbonylowa, hydro- kisyimetyllowia, l-hydirolkisyetyilowa, 2-hydirokisyetylo- wai, l^ydirok&ypropylowa, 2-liydirokisypropylow'a, 3- 55 -hydroksypropylowa, nitrowa, aminowa, formylo- aininioiwa, acetamiimowa, propionyloarniiinowa,, meto- Ifesykiaiflbonyac^imiimowa, letctaylkaprbonyloamdinowa, propotasylkarbonyloaimiinowa, izopiropoksylkairboinylo- amlimowai, amraimokaaibanyloaaiiimoiwia^ jraetyloaindino- 6o ikarbonyloaimtiinowta etylloamAokarbonylloa^^ propyloaminokarbonyloaminowa, dimetyloaminokar- bonyloamdinowa, dietytaimimofcarbmyloa^ di- . izopropyloammokairbo^ unetyOioeitylo- aimdinokairbofliyloamd^^ elyllopa^yloaimiiinolkair-bo- 65 4 mytLoarniamowa metamosillfonyloaminowai, efcamoisuLfo- myfloaniinowab propamosulBomylloaimmowia izopropa- mosuflfonyloaimiinowa, N-imetylolnelainosulfomyiLoaimi- inioiwa, N-etylome:teinosuLtomyioainmmowa N-propylo- imerbainosulfcpyloiaimdinow^ aiibo griupa N^etyloeta- * tnosulfomyloaimiiinowa, R$ oanaciza aitorni wodontb filiu- oria, chloru albo bromuj, goflupe imetytawaj, etyilowa, propylowa, izopropylowa hydirokisylowa, imetokisy- lowa, etokisylowa, piropoksylowa lub grupe izopro- pokisylowa, a Re ozmacza atom wodoru* fLuorui, ciMonu albo bromiu,, gmupe imetylowa), etyilowa, pino- ipylowa lub izopropyilowar Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku przez cyklizacje ewen¬ tualne wytworzonego w mieszaninie reakcyjnej przez reakcje zwiazku o-diaminowego o wzorze ogólnym 8, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie z odpowiednim kwasem karboksylowym, o wzorze ogólnym 9, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie podane wyzej, zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X albo Y oznacza atom wodoru, a druga z obydwu grup X i Y, albo obie grupy X i Y oznaczaja grupe o wzorze ogólnym 7, w którym Rj — R3 maja wyzej podane znaczenie, Zj i Z2, sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy aminowe albo ewentualnie podstawione przez niskie grupy alkilowe grupy hydroksylowe lub merkaptanowe, albo Z1 i Z2 razem oznaczaja atom tlenu lub siar¬ ki ewentualnie podstawiona przez grupe alkilowa o 1 — 3 atomach wegla grupe~lminowa, grupe alki- lenodioksy lub alkilenbditio o kazdorazowo 2 albo 3 atomach wegla.^Cyklizacje prowadzi sie korzystnie w rozpusz¬ czalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników ta¬ kich, jak etanol, izopropanol, lodowaty kwas octowy, benzen, chlorobenzen, toluen, ksylen, glikol, eter monometylowy glikolu,eter dimetylowy glikolu die- tylenowego, sulfclan (1,1-ditlenek tetrahydrotiofe- nu),dimetyloformamid, "tetralina albo w nadmiarze srodka acylujacegc stosowanego do wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 2, np. w odpowiednim nitrylu, bezwodniku, halogenku kwasowym, estrze, amidzie lub jodku metylur przykladowo w tempe¬ raturze 0—250°C, przewaznie jednak w tempera¬ turze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie w obecnosci srodka kondensujacego, jak tleno¬ chlorku fosforu, chlorku tionylu, chlorku sulfurylu, kwasu siarkowego, kwasu p-toluenosulfonówego, kwasu solnego, fosforowego, polifosforowego, bez¬ wodnika kwasu octowego albo ewentualnie tez w obecnosci zasady, jak etanolanu lub tert-butano- lanu potasowego. Cyklizacje prowadzi sie ewentual¬ nie takze bez rozpuszczalnika i/albo srodka kon¬ densujacego.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przepro¬ wadza sie ewentualnie nastepnie w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Jako kwasy moga byc sto¬ sowane przykladowo kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, fumarowy, bursztynowy, wi¬ nowy, cytrynowy, mlekowy, maleinowy albo kwas metanosulfonowy. . _ ' ¦' Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa czesciowo znane z literatury142 880 6 wzglednie otrzymuje sie je sposobami znanymi z literatury.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o waoirze oigóliriyni 2 ioitrzyimuje siie przykladowo' przez acylowanie odpowiednich 4,5-diaminozwiazków.Jak juz wspomniano na wstepie, nowe zwiazki 0 wzorze ogólnym 1, ich 1 H tautomery oraz fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami przy dlugim czasie dzialania wykazuja silniejsze wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza dzialanie obnizajace cisnienie tetnicze krwi i/albo dodatnio inotropowe dzialanie.Na biologiczne wlasciwosci badano przykladowo zwiazki takie, jak A = 2-/2/-metoksy-4/-cyjanofenylo/-imidazo [4,5-b] pirydyna, B = 2-/2'-metoksy-4'-aminokarbonylofenylo/-imida- zo [4,5-b]-pirydyna, C = 8-/2'-metoksy-4'-cyjanofenylo/-puryna, D = 8-/2'-metoksy-4'aminokarbonylofenylo/-puryna, E = 2-/2'-metoksy-4'-metyloaminosulfonylofenylo/- -imidazo-[4,5-b] pirydyna, F = 8-/2'-metoksy-4'-metyloaminosulfonylofenylo/- -puryna G = 2-/2'-metoksy-4'-metanosulfonyloksyfenylo/imi- dazo-[4,5-b]pirydyna, H = 2-/2'-metoksy-4'-metanosulfonyloksyfenylo/- benzimidazol, 1 = 8-/2'-metoksy-4'-metanosulfonyloksyfenylo/pu- ryna, K = 8-/2'-metoksy-4'-metanosulfonyloaminofenylo/- -puryna, L = 2-/2'-imeitolkisy-4'-N-mety^^ • noEeinylo/iiinidiaao {4,15-b] pirydynia^ M = 8-/2'-metoksy-4'-N-metylometanosulfonyloami- -nofenylo/-puryna, N = 2-/2'-metoksy-4'-metanosulfonyloaminofenylo/- -benzimidazol, O — 2-/2'-metoksy-4,-metylotiometylo'cnylo/-imi1a zo [4,5-b']-pirydyna, P = 5-cyjano-2-/4'-metanosulfonyloksy-2'-metoksy- fenylo/-benzimidazol, Q = 5-acetyloamino-2-/4'-metanosulfonyloksy-2'- metoksyfenylo/-benzimidazol, R = 5-amino-2-/4'-metanosulfonyloamino-2'-meto- ksyfenylo/-benzimidazol, S = 8-/2'-metoksy-4'-triiluorometanosulfonyloksy- fenylo/-puryna, T = 2-/4'-metanosulfonyloamino-2'-metoksyfenylo/- -imidazo [4,5-c] pirydyna, U = 2-/4'-metanosulfonyloksy-2'-metoksyfenylo/- -imidazo [4,5-c] -pirydyna i V = 5-hydroksy-2-/4'-metanosulfonyloamino-2'-me- -toksyfenylo/-benzimidazol. 1. Oznaczenie dzialania na cisnienie tetnicze krwi oraz dodatnio inotropowegó dzialania na uspionym kocie.Badania przeprcwadzono na kotach, które us¬ piono sola sodowa pentobarbitalu (40 mg/kg sródo- trzewnowo). Zwierzeta oddychaly samoistnie. Te¬ tnicze cisnienie krwi mierzono w tetnicy brzusznej przy uzyciu urzadzenia przekaznikowego do pomia¬ ru cisnienia Statham-Druckwandler (P 23 Dc). Dla uchwycenia dodatnio inotropowegó dzialania mie¬ rzono cisnienie w lewej komorze sercowej za po¬ lo 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 moca manometru kateterowego (Millar PC-350 A).Poza tym za pomoca aparatu róznicujacego syste¬ mem analogowym uzyskano parametr kurczliwosci dp/dt max. Badane substancje wstrzykiwano do zy¬ ly udowej, Jako rozpuszczalnik sluzyl fizjologiczny roztwór soli kuchennej lub Polydiol 200. Kazda substancje badane na co najmniej 3 kotach, stosu¬ jac dawke 2 mg/kg dozynie.Uzyskam© wyniki przedstawione sa w tablicy I.Tablica I Substancja Dawka mg/kg dozylnie Wzrost obnizenia cisnienia krwi dp^dtmax w p/o w mm Hg A B C D E F G H I K L M N O P Q . R S T U V 2,0 2,0 2,0 . 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 + 76 + 99 + 106 + 103 + 72 + 124 w + 148 + 94 ' + 89 + 79 + 77 + 69 + 72 + 73 + 120 + 78 + 107 + 48 + 112 + 167 + 85 -41^50 - 9(M9 H2I5M4 -20/-3B -371/^33 -W-32 ^42/-40 -24Z-36 ~ ^Ii8|/-i50 H27/-35 -30/-42 -37Z-47 -19/-30 H24/-26 -S5/-55 -l^/-32 -W-37 -16/-32 -22M4 " -27|/-27 - 8i/-28 2. Ostra toksycznosc Ostra toksycznosc badanych substancji oznaczo¬ no orientacyjnie na grupach po 10 mysz po doust¬ nym podaniu pojedynczej dawki 300 mg/kg. Obser¬ wacje prowadzono przez 14 dni. Wyniki przedsta¬ wione sa w tablicach II.Tablica II Substancja Orientacyjna ostra toksycznosc G 300 mg/kg (z 10 zwierzat 0 niezywych) N. 300 mg/kg (z 10 zwierzat 0 niezywych) Nowe zwiazki sa dobrze tolerowane tak, ze przy badaniu substancji A — V nie zaobserwowano za¬ dnych dzialan toksycznych wobec serca wzglednie uszkodzen ukladu krazenia.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku -zwia¬ zki o wzorze ogólnym 1, oraz fizjologicznie dopusz¬ czalne ich sole addycyjne z kwasami, na podsta¬ wie ich wlasciwosci farmakologicznych, nadaja sie do leczenia niewydolnosci serca róznego pochodze- imiai, (ptomiiewaz padmasiza one isHe skuirczu i przez.142 880 8 0'bnizeinie cismiieinia tetiniicziego tarwii ulatwiaja opóz¬ nienie serca.Do tego celu mozna nowe zwiazki oraz fizjolo¬ gicznie dopuszczalne ich sole addycyjne z kwasami, ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami 5 czynnymi, przerabiac w zwykle farmaceutyczne po¬ stacie zastosowan, jak tabletki, drazetki, proszki, czopikib zawieisfinyi, ampulki lulb Ikropilei Przy tytm sto^ suje sie dawkowanie 1 — 4 razy dziennie 0,3 — 2,2 mg/kg ciezaru ciala, przewaznie jednak 0,7 — 1,5 io mg/kg ciezaru ciala.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.W przykladach tych wychodzi sie ze zwiazku o wzorze ogólnym 2, wytworzonego w mieszaninie 15 irealkcyjnej przez reakcje zwiazku o-diamiinowego z odpowiednim kwasem karboksylowym. Wytwo¬ rzony w warunkach reakcji zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2 bez wyodrebnienia pcddany zostaje cykli- zacji. 20 Przyklad I. Wytwarzanie 2-/2'-metoksy-4'-me- tanosulfonyloaminofenyloMmidazo [4,5-c] pirydyny 5,45 g (50 mmoli) 3,4-diaminopirydyny i 12,25 g (30 mmoli) kwasu 2-metoksy-4-metanosulfonyloami- nobenzoesowego rozciera sie razem i w 300 ml tle- 25 nochlorku fosforu cgrzewa przez 4 godziny do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Potem oddestylowuje sie inadimajair tlenochlorlku foisforu,. pozostalosc zadaje 500 ml wody i stezonym amoniakiem ustawia pH8.Odsacza siie mie riOizpuiSizicizone skladniki, przesacz 30 nasyca chlorkiem sodowym, przy czym wypada su¬ rowy produkt. Po chromatograficznym oczyszcze¬ niu (800 g tlenku glinowego, eluent: dichlorometan iz Bi—1'0!% etanolu) otrzymuje sie 4^8 gb czyli 25,2% wydajnosci teoretycznej. 35 Temperatura topnienia: 250°C.Ci4H14N403S (318,4) obliczono: C 52,81 H 4,43 N 17,60 znaleziono: 52,61 4,63 17,35 Widmo !H-NMR (DMSO-d6/CD3OD): 40 S = 3,2 (s,2H); 4,1 (s,3H); 6,9—7,3 (m,2H) 7,5^7,8 <(m,lH); 8,2 (m,2H); 8,9—9,0 (szerokie s, 1H) ppm.Atn&ilogiczniie wytwarzono nastepujace zwiiazki takie, jak: 2-/2'-metoksy14'-N-metylometanosulfony- lóaminofenylo/-imidazo-[4,5-c] pirydyna 45 wytworzona z 2,4-diaminopirydyny i kwasu 2-me- toksy-4-N-metylometanosulfonyloaminobenzoeso- - wego.Wydajnosc: 19,8% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C. 50 C15H16N403S (332,4) obliczono: C 54,20 H 4,85 N 16,86 znaleziono: 54,47 4,91 16,62 Widmo JH-NMR (DMSO-d6/CD3OD:.S = 3,1 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 6,9—7,3 (m, 2H); 55 7,5—7,8 (m,lH); 8,2—8,5 (m, 2H); 8,9—9,0 szerokie s,lH) ppm. 2-/2'-metoksy-4'-N-etylometanosulfonyloaminofeny- -nylo/-imidazo-[4,5-c] pirydyna wytworzona z 3,4-diaminopirydyny i kwasu 2-me- 60 toksy-4-N-etylometanosulfonyloksybenzoesowego.Wydajnosc: 16,9% wydajnosci teoretycznej.Ci6H18N403S (346,40) obliczono: C 55,47 H 5,24 N 16,18 znaleziono: 55,58 5,31 15,92 ^ 65 Widmo !H-NMR (DMSO-d6/CD3OD): S = 1,0—1,3 (t, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,6—4,0 (q, 2H); 4,1 (s, 3H); 6,9—7,3 (m, 2H); 7,5—7,8 (m, 1H); 8,2— 8,5 (m, 2H); 8,9—9,0 (szerokie s, 1H) ppm.Przyklad II. Wytwarzanie 2-/2'-metoksy-4'- ^metoo^lfonyloaminofenyl^^ rydyny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisane¬ go w przykladzie I z 2,3-diaminopirydyny i kwasu 2-imetoksy^-tmetanoisiulfanyilioairnainoto Wydajnosc: 57,3%: wydajnosci teoretycznej.Teimperatura; topnienia: 236—^238^C, Wartosc Rf: 0,50 (zel krzemionkowy, eluent: chlo¬ rek metylenu) etanol =.19/1.. Przyklad III. Wytwarzanie 8-/2'-metoksy-4r- ^metanos^lfoinylloa.miinofeinylo^piuryiny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z 4,5-diaminopirydyny i kwasu 2- -metoksy-4-metano-sulfonyloaminobenzoesowego.Wydajnosc: 40,75%. wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 237—238°C.Ci3H13N503S obliczono: C 48,89 H 4,10 N 21,93 S 10,04 znaleziono: 48,81 4,37 21,88 9,95 Przyklad IV. Wytwarzanie 2-/2/-metoksy-4r- -N-metylo-metanosulfonyloaminofenylo/-imi*da- zo[4,5-b]pirydyny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z 2,3-diaminopirydyny i kwasu 2-metoksy-4-N-metylo-metanosulfonyloaminoben- zoesowego.Wydajnosc: 57,2%. wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 238—240°C.Ci5H16N403S (332,4) obliczono: C 54,20 H 4,85 N 16,86 S 9,65 znaleziono: 54,20 4,91 16,68 9,86 Przyklad V. Wytwiainzainiie S-Z^-imetokisy^'- -N-metylo-metanosulfonyloaminofenylo/-puryny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisane¬ go w przykladzie I z 4,5-diaminopirymidyny i kwasu 2-metoksy-4-N-metylo-metanosulfonyloami- nobenzoesowego.Wydajnosc: 45,5%; wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C.Ci4H15N503S (333,4) obliczono: C 50,44 H 4,54 N 21,01 S 9,62 znaleziono: 50,15 4,77 20,77 9,50 Przyklad VI. Wytwarzanie 2-/2'-metoksy-4'- -metanosulfonyloaminofenylo/-imidazo[4,5-b]piry- dyny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z 2,3-diaminopirydyny i kwasu 3- -metoksy-4-metanosulfonyloaminobenzoesowego.Wydajnosc: 21,4!% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C C14H14N403S (318,4) obliczono: C 52,81 H 4,43 N 17,60 S 10,07 znaleziono: 52,60 4,46 17,94 10,10 Przyklad VII. Wytwarzanie S-^-metoksy^'- -metanosulfonyloaminofenylo/-puryny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z 4,5-diaminopirymidyny i kwasu 3-metoksy-4-metano-siflfonyloaminobenzoesowego. ' Wydajnosc: 11,2% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C/ t,142 880 10 19 20 25 Ci3H13N503S (319,35) obliczono: C 48,89 H 4,10 N 21,93 S 10,04 znaleziono: 48,31 4,45 21,74 10,80 Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-/3'-rhetoksy- -4'-N-metylometanosulfonylo/-imida- 5 zo[4,5-b]pirydyny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisane¬ go w przykladzie I z 2,3-diaminopirydyny i kwasu 3-metoksy-4-N-metylo-metanosulfonyloaminoben- io zoesowego.Wydajnosc: 38,8% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C.Ci5H16N403S (332,39) obliczono: C 54,20 H 4,85 N 16,85 S 9,65 znaleziono: 54,59 D 5,22 16,57 9,55 Przyklad IX. Wytwarzanie 8-/3'-metoksy-4'- -N-metylometanosulfonyloaminofenyla/-puryny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisane¬ go w przykladzie I z 4,5-diaminopirydyny i kwasu 3-metoksy-4-N-metylometanosulfonyloaminoben- zoesowego.Wydajnosc: 9,6!% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C.Cl4Ha5N503S (333,38) obliczono: C 50,44 H 4,54 N 21,00 S 9,62 znaleziono: - 50,71 5,10 20,58 9,59 Przyklad X. Wytwarzanie 2-/2'-metoksy-4'- -metanosulfonyloaminofenylo/-benzimidazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego *w przykladzie I z o-fenylenodiaminy i kwasu 2- -metoksy-4-metanosulfonyloamibenzoesowego.Wydajnosc: 23,6%. wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C.Ci5H15N303S (317,38) obliczono: C 56,76 H 4,76 N 13,24 S 10,10 znaleziono: 56,40 4,61 12,96 10,27 Przyk l.a d XL Wytwarzanie 2-/2'-metoksy-4'- -N-metylometanosulfonyloaminofenylo/-benzimida- zolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z o-fenylenodiaminy i kwasu 2- -metoksy-4-N-metylometanosulfonyloaminobenzo- esowego.Wydajnosc: 21,?% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C.C16H17N303S -(331,40) obliczono: C 57,99 H 5,17 N 12,68 S 9,68 znaleziono: . 57,98 4,96 12,79 9,53 Przyklad XII. Wytwarzanie 8-/2'-metoksy-4' 50 -N-etylometanosulfonyloaminofenylo/-puryny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z 4,5-diaminopirymidyny i kwasu 2-metoksy-4-N-etylometanosulfonyloaminobenzo- esowego. 55 Wydajnosc: 13,8%, wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 246—248°C.C15H17N503S (347,41) obliczono: C 51,85 H 4,93 N 20,16 S 9,23 znaleziono: 51,83 4,78 19,90 9,46 60 Widmo ]H-NMR (DMSO-d6/CD3OD): d = 1,0—1,3 (t, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,6—4,0 (q, 2H); 4,1 (s,- 3H); 7,1—7,3 (m, 2H); 8,2—8,4 (d, 1H); 8,8 • (s, 1H); 9,0 (s, 1H) ppm.Przyklad XIII. Wytwarzanie S-metoksy^-^- .65 35 45 -metoksy-4'-metanosulfonyloaminofenylo/-benzi- midazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z 4-metoksy-o-fenylenodiaminy i kwasu 2-metoksy-4'-metanosulfonyloaminobenzo- esowego.Wydajnosc: 28,8% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia:: 195—198°C.C16H17N3O4S (347,40) obliczono: C 55,32 H 4,93 N 12,10 S 9,23 znaleziono: 55,54 5,34 11,93 8,70 Przyklad XV. Wytwarzanie 5-chloro-2-/2'- -metoksy-4'-metanosulfonyloaminofenylo/benzi- midazolu Wytwarza sie analogicznie /do sposobu opisanego^ w przykladzie I z 4-chloro-o-fenylenodiaminy i kwasu 2-metoksy-4-metanosulfonyloaminobenzo- esowego.Wydajnosc: 43,8% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 230—232°C.C15H14C1N303S (351,82) obliczono: C 51,21 H 4,01 N 11,94 Cl 10,08 S 9,11 znaleziono: 51,27 4,02 11,97 10,15 9,00 Przyklad XV. Wytwarzanie 5-chlor0-2-/2'- -metoksy-4'-N-metylometanosulfonyloaminofeny- lo/benzimidazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z 4-chloro-o-fenylenodiaminy i kwasu 2-metoksy-4-N-metylometanosulfonyloami- nobenzoesowego.Wydajnosc: 28,8% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 191—192°C.C16H16C1N303S (365,85) obliczono: C 52,53 H 4,41 N 11,49 Cl 9,69 S 8,76 znaleziono: 52,95 4,52 11,45 9,86 8,82 Przyklad XVI. Wytwarzanie 2-/2'-metoksy- -4'-meity(ktiometylotfeaiyl Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisane¬ go w przykladzie I z 2,3-diaminopirydyny i kwasu 2-metoksy-4-metylotiometylobenzoesowego.Wydajnosc: 35,1% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 148—149°C.C15H15N3OS (285,35) obliczono: C 63,14 H 5,30 N 14,73 S 11,24 znaleziono: 62,72* 5,53 14,47 10,84 Przyklad XVII. Wytwarzanie 8-/2'-metoksy- -4'-metylotiometylofehylo/puryny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisane¬ go w przykladzie I z 4,5-diaminopirymidyny i kwa¬ su 2-metoksy-4-metylotiometylobenzoesowego.Wydajnosc: 31,4% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 194—196°C.C14H14N4OS (286,36) obliczono: C 58,72 H 4,93 N 19,57 znaleziono:^ 58,48 4,87 19,29 Przyklad XVIII. Wytwarzanie 2-/2'-metoksy- -4'-cyjanofenyloimidazo[4,5-b ]pirydyny 3,1 g 2,3-diaminopirydyny i 5,0 g kwasu 2-meto- ksy-4-cyjanobenzoesowego w 50 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa sie przez 2,5 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna traktuje sie lodowata woda. Wytracony osad przemywa sie woda i suszy w suszarce szaf¬ kowej z obiegiem powietrza w temperaturze 60°C,142 880 11 12 po czym produkt zawiera jeszcze zaledwie pól mo¬ la kwasu solnego i pól mola wody.Wydajnosc: 6,3 g, czyli 80"% wydajnosci teoretycz¬ nej.Temperatura topnienia: 214—216°C (rozklad). 3 obljiczianio: (dla 0„5 mola HO. i OJ5 mola H21O): Cr.60,59 H 4,18 N 20,19 Cl 6,38 znaleziono: 60,85 4,15 20,48 6,35 Przyklad XIX. Wytwarzanie 8-/2'-metoksy- -4'-cyjanofenylo/puryny 10 Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisane¬ go w przykladzie XVIII z 4,5MdiaimiiinopiiryimQ/dyiny (krystalizat z dichlorowodorku z 1 molem soli ku¬ chennej) i kwasu 2-metoksy-4-cyjanobenzoesowego.Wydajnosc: 0,7 g czyli 20D/« teorii. 15 Temperatura topnienia: 271—272°C (z metanolu), obliczono: C 62,14 H 3,61 N 27,88 znaleziono: 62,34 3,69 27,62 Przyklad XX. Wytwarzanie 2-/2'-dimetylo- amino-4'-nitrofenylo/-imidazo[4,5-b]pirydyny 20 6,3 g kwasu 2-dimetyloamino-4-nitrobenzoesowe- go rozciera sie subtelnie z 5,43 g dichlorowodorku 2,3-diaminopirydyny, zadaje 125 ml tlenochlorku fosforu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 2 godziny. Nastepnie oddestylowuje sie .w 25 duzej czesci pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar tlenochlorku fosforu i pozostalosc zadaje lodowata woda, a wireszcie zobojetnia aimondiaitóem Wytra¬ cony staly produkt oczyszcza sie droga chromato- gmafiil Ikbluiminoweij na zelu IkinzeimiioiriidW stosu- 30 jac jako eluent najpierw chlorek metylenu, a po¬ tem chlorek metylenu, etanol = 50 :1 — 25 :1. ' v Wydajnosc 2,2 g, czyli 26f/o wydajnosci teoretycz¬ nej.Temperatura topnienia: 208—220°C. * obliczono: C 59,36 H 4,63 N 24,72 znaleziono: 59,40 4,50 25,10 Przyklad XXI. Wytwarzanie chlorowodorku 5-nitro-2-/2'-metoksy-4'-N-metylometanosulfony- loaminofenylo/-benzimidazolu 40 Wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 4-nitro-l,2-fenylenodiamihy i kwasu 2-meto- ksy-4-N-metylometansulfonyloaminobenzoesowego.Wydajnosc: 52,1^/a wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 241—243°C C16H16N405S.HCI (412,87) obliczono: C 46,55 H 4,15 N 13,56 S 7,77 Cl 8,58 znaleziono: 46,75 3,94 13,68 7,72 8,29 Przyklad XXII. Wytwarzanie 5-metoksy-2-/ 72'-metoksy-4/-N-metylometanosulfonyloamino- fenyloZ-benzimidazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 4-metoksy-l,2-fenylenodiaminy i kwasu. 2-me- toksy-4-N-metylometanosulfonyloaminobenzoeso- esowego.Wydajnosc: 33,7l0/o wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 194—196PC.C17H19N304S (361,43) obliczono: C 56,49 H 5,30 N 11,63 S 8,87 znaleziono: 56,49 5,40 11,73 8,84 M Przyklad XXIII. Wytwarzanie 5-trifluoro- metylo-2-/2'-metoksy-4'-N-metylometanosulfony- loaminofenyloZ-benzimidazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I z 4-trifluorometylo-l,2-fenyleno- « 35 -45 50 55 diaminy i kwasu 2-metoksy-4-N-metylometanosul- fonyloaminobenzoesowego.Wydajnosc: 6,7°/* wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 222—225°C.C17HttF,N808S (399,41) obliczono: C 51,12 H 4,04 N 10,52 S 8,02 znaleziono: 51,34 4,38 10,28 8,47 Przyklad XXIV. Wytwarzanie 5-trifluorome- tylo^2-/2'-metoksy-4/-metanosulfonyloaminofeny- lo/-benzimidazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu podanego przykladzie I z 4-Mfluiaroimetyilo-lb2-fenyleino- diaminy i kwasu 2-metoksy-4-metanosulfonyloami- nobenzoesowego.Wydajnosc: 2A,9l0h wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 115—118°C.C16H14F3N303S (385,33) obliczono: C 49,87 H 3,66 N 10,90 S 8,32 znaleziono: 49,64 3,89 10,65 8,34 Przyklad XXV. Wytwarzanie dichlorowo¬ dorku S-nitro^-^-metoksy^-metanosulfonylo- aminófenylo/-benzimidazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z 4nndt(rio-l,2-fenyle!nodiaimiiny i kwasu 2- -4-metanosulfonyloaminobenzoesowego.Wydajnosc: 14,0°/o wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 240—243°C.Ci5Hi4N405S.H20 . 2HC1 (453,33) obliczono: C 39,74 H 4,00 N 12,36 znaleziono: 39,56 4,06 12,40 Przyklad XXVI. Wytwarzanie 5,6-dimetylo- -2-/2/-metoksy-4'-N-metylometanosulfonyloamino- fenylo/-benzimidazolu ^ Wytwarza sie analogicznie do sposobu podane¬ go w przykladzie I z 4,5-dimetylo-l,2-fenylenodia- miny i kwasu 2-metoksy-4-N-metylometanosulfo- nyloaminobenzoesowego.Wydajnosc: 52,3I% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 235—238°C.C18H21N303S (359,46) obliczono: C 60,14 H 5,88 N 11,69 S 8,92 znaleziono: 59,80 5,68 11,75 8,86 Przyklad XXVII. Wytwarzanie pólchloro- wodorku 5,6-dimetylo-2-/2'-metoksy-4/-metanosul- fonyloaminofenylo/-benzimidazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I z 4,5-dimetylo-l,2-fenylenodiaminy i kwasu 2-metoksy-4-metanosulfonyloaminobenzo- esowego.Wydajnosc: 25,61% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 148—151°C. "¦¦¦ C17H19N303S.1/2HC1 (363,67) obliczono: C 56,14 H 5,54 N 11,55 znaleziono: 56,26 5,76 11,68 Przyklad XXVIII. Wytwarzanie chlorowo¬ dorku 5,6-dimetoksy-2-/2'-metoksy-4'-N-metylo- -metanosulfonyloaminofenyloZ-benzimidazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z 4,5-dimetbksy-l,2-fenylenodiami- ny i kwasu 2-metoksy-4-N-metylometanosulfony- loaminobenzpesowego.Wydajnosc: 210/o wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C.C18H21N305S.HC1 (427,93)13 142 880 14 obliczono: C 50,52 H 5,18 N 9,82 znaleziono: 50,30 5,10 9,89 Przyklad XXIX. Wytwarzanie 5,6-dimetoksy- -2-/2'-metoksy-4'-metanosulfonyloaminofenylo/- -benzimidazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I z 4,5-dimetoksy-l,2-fenylenodia- miny i kwasu 2-metoksy-4-metanosulfonyloamino- benzoesowego.Wydajnosc: 27,8l0/o wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C.C17H19N305S (377,49) obliczono: C 54,09 H 5,07 N 11,13 znaleziono: 53,84 5,32 10,78 Przyklad XXX. Wytwarzanie 5-metoksy- karbonylo-2-/2'-metoksy-4'-metanosulfonyloamino- fenylo/-benzimidazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I z 4-metoksykarbonylo-l,2-fenyle- nodiaminy i kwasu 2-metoksy-4-metanosulfonylo- aminobenzoesowego.Wydajnosc: 46,3% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 246—248°C.C17H17N305S (375,41) obliczono: C 54,39 H 4,56 N 11,19 znaleziono: 53,98 4,72 10,93 Przyklad XXXI. Wytwarzanie 5-fluoro-2/2'- -metoksy-4'-metanosulfonyloaminofenylo/-benzi- midazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z 4-fluoro-l,2-fenylenodiaminy i kwasu 2-metoksy-4-metanosulfonyloaminobenzo- esowego.Wydajnosc: 67,3«/0 wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 254—256°C.C15H14FN3O3S (335,37) obliczono: C 53,72 H 4,20 N 12,53 S 9,56 znaleziono: s 53,83 4,87 12,06 9,25 Przyklad XXXII. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 6-chloro-2V2'-metoksy-4'-metanosulfonyloami- nofenylo/-imidazo[4,5-b]pirydyn Wytwarza sie analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I z 5-chloro-2,3-diaminopirydyny i kwasu 2-metoksy-4-metanosulfonyloaminobenzo- esowego.Wydajnosc: 28,3l0/o wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C.C14H13CIN4O3S.HCI (389,3) obliczono: _ C 43,19 H 3,62 N 14,39 znaleziono: 43,34 4,05 14,80 Przyklad XXXIII. Wytwarzanie 6-metylo- -2-/2'-metoksy-4'-metanosulfonyloaminofenylo/- -imidazo [4,5-b]pirydyny Wytwarza sie analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I z 5-metylo-2,3-diaminopirydyny i kwasu 2-metoksy-4-metanosulfonyloaminobenzo- esowego.Wydajnosc: 42,2^/a wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 253—256°C.C15H16N403S (332,4) obliczono: C 54,20 H 4,85 N 16,86 znaleziono: 53,91 4,97 16,51 Widmo !H-NMR (DMSO-de/CD3OD): d = 2,5 (s, 3H); 3,2 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 6,9—7,2 (m, 2H); 7,8 (szerokie s, 1H); 8,2—8,4 (m, 2H) ppm. 5 Analogicznie wytwarza sie ponizszy zwiazek: 6-metylo-2-/2'-metoksy-4'-N-etylometanosulfonylo¬ aminofenylo/-imidazo[4,5-b]-pirydyne z 5-metylo-2,3-diaminopirydyny i kwasu 2-meto- ksy-4-N-etylometanosulfonyloaminobenzoesowego.Wydajnosc: 37,8'% wydajnosci teoretycznej.C17H20N4O3S (360,4) obliczono: C 56,65 Br 5,59 N 15,55 znaleziono: 56,99 5,64 15,21 10 Widmo iH-NMR (DMSO-d6,/CD3OD): S = 1,0—1,3 (t, 3H); 2,6 (s, 3H); 3,1 (a 3H); 3,6^10 (q, 2H); 4,1 (s,3H)'; 7,1—7,4 (szerokie s, 1H);'8,2—8,5%(m, 2H) ppm.Przyklad XXXIV. Wytwarzanie 6-metylo-2- 15 -y2/-metoksy-4,-N-metylometanosulfonyloaminofe- nyloMmidazo[4,5-b]pirydyny Wytwarza sie analogicznie do sposobu podanego * w przykladzie I z 5-metylo-2,3-diaminopirydyny i kwasu 2-metoksy-4-N-metylometanosulfonyloami- 20 nobenzoesowego.Wydajnosc: 46,2|0/o wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 246—248°C.C16H18N403S (346,4) obliczono: C 55,48 H 5,24 N 16,18 S 9,26 25 znaleziono: 55,26 5,28 16,35 9,14 Przyklad XXXV. Wytwarzanie- 2-/2'-meto- ksy-5'-metanosulfonyloaminofenyloMmidazo[4,5- -b]pirydyny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego 30 w przykladzie I z 2,3-diaminopirydyny i kwasu 2- -metoksy-5-metanosulfonyloaminobenzoesowego, Wydajnosc: 14,2l°/o wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C.C14HUN4O3S (318,4) 35 obliczono: C 52,81 H 4,43 N 17,60 S 10,07 znaleziono: 52,73 4,63 17,25 10,79 Przyklad XXXVI. Wytwarzanie 5-hydroksy- -2/2,-metoksy-4'-metanosulfonyloaminofenylo/-ben- zimidazolu 40 1,6 g/10 mmoli/4-hydroksy-l,2-fenylencdiaminy i 4,9 g (20 mmoli) kwaisu 2-metoiksy-4-metanoisuilfo- nyloaminobenzoesowego w 80 ml tlenochlorku fos¬ foru ogrzewa sie przy mieszaniu przez 1,5 godz. do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie ciemny 45 roztwór dekantuje sie od nierozpuszczalnych sklad¬ ników, tlenochlorek fosforu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc zadaje ostroznie 10 g potluczonego lodu.Do tak otrzymanej zawiesiny dodaje sie 10 ml 4 50 n roztworu lugu sodowego i miesza przez godzine w temperaturze pokojowej: Nastepnie zobojetnia sie przy chlodzeniu stezonym kwasem solnym,.za- teza roztwór pod zmniejszonym cisnieniem do oko¬ lo 3—4 ml, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem 55 wytracony surowy produkt i oczyszcza go chroma¬ tograficznie na 250 g zelu krzemionkowego, stosu¬ jac jako eluent chlorek metylenu z 5°/o etanolu.Wydajnosc: 9,7% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: rozklad od 150°C. 60 C15H15N304S (333,38) obliczono: C 54,04 H 4,53 N 12,60 S 9,62. znaleziono: 54,36 4,91 12,31 9,77 Przyklad XXXVII. Wytwarzanie 2-/2,-meto- ksy-4'-metanosulfonyloaminofenylo/-6-hydroksy- 65 imidazo[4,5-b]pirydyny142 8 15 Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z 2,3-diamino-5-acetoksypirydyny i kwasu 2-metoksy-6-metanosulfonyloaminobenzo- esowego. Produkt oczyszcza sie na kolumnie z ze¬ lu krzemionkowego, stosujac jako eluent najpierw 5 chlorek metylenu, a potem chlorek metylenu/eta¬ nol 50 :1 — 9 :1.Wydajnosc: 0,06 g, czyli 69'% wydajnosci teore¬ tycznej.Temperatura topnienia: 225°C (rozklad). 10 Widmo masowe; masa czasteczkowa 334.Przyklad XXXVIII. Wytwarzanie 2-/2'-meto- ksy-4'-metylotiometylofenylo/-imidazo[4,5-c]piry- dyny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z 3,4-diaminopirydyny i kwasu' 2-metoksy-4-metylotiometylobenzoesowego.Wydajnosc: 15,8% wydajnosci teoretycznej.C15H15N3OS (285,35) 20 obliczono: C 63,13 H 5,30 N 14,73 znaleziono: 62,91 4,99 14,48 Widmo *H-NMR (DMSO-d6/CD3OD): S = 2,1 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,1 (s, 3H); 6,9—7,3 (m, 2H); 8,0—8,7 (m,.3H); 9,25—9,35 (szerokie s, 1H) 2J_ ppm.Przyklad XXXIX. Wytwarzanie 2-/2'-meto- ksy-4'-N-metylotrifluorometanosulfonyloaminofe- nylo/-imidazo[4,5-b]pirydyny Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego 30 w przykladzie XIV z 2,3-diaminopirydyny i kwasu 2-metoksy-4-N-metylo-trifluorometanosulfonylo- aminobenzoesowego.Wydajnosc: 12,ll0/o wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 250°C. 35 C15H13F3N403S (386,35) obliczono: C 46,63 H 3,39 N 14,50 znaleziono: 46,93 3,48 14,11 Przyklad XL. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/2/-metoksy-4/-N-etylotrifluorometanosulfonylo- 40 aminofenylo/-benzimidazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisane¬ go w przykladzie I z o-fenylenodiaminy i kwasu 2-metoksy-4-N-etylotrifluorometanosulfonyloami- nobenzoesowego. 45 Wydajnosc: 24,7'% wydajnosci teoretycznej.C13H17C1F3N303S (435,85) obliczono: C 46,84 H 3,93 N 9,64 znaleziono: 47,12 4,01 9,33 Przyklad XLI. Wytwarzanie cholorowodor- 50 ku 2-/2/-metoksy-4'-trifluorometanosulfonyloamino- fenyloZ-benzimidazolu Wytwarza sie analogicznie do sposobu przykladu I z o-fenylenodiaminy i kwasu 2-metoksy-4-triflu- orometanosulfonyloaminobenzoesowego. 55 Wydajnosc: 18,3^/o, wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 220°C.C15H13C1F3N303S (407,8) obliczono: C 44,18 H 3,21 N 10,31 znaleziono: 44,33 3,17 10,11 60 Przyklad XLII. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/2'-metoksy-4'-trifluorometanosulfonyloaminofe- nylo/-imidazo[4,5-b]pirydyny Wytwarza sie analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I z 2,3-diaminopirydyny i kwasu 2- 65 16 -metoksy-4-trifluorometanosulfonyloaminobenzo- esowego.Wydajnosc: 15,1'% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 220°C.C14H12C1F3N403S (408,8) obliczono: - C 41,13 H 2,96 N 13,71 znaleziono: 40,88 2,79 13,52 Analogicznie do powyzszych przykladów wy¬ twarza sie nastepujace zwiazki: 2-/2'-metoksy-4'-metylosulforiylometylofenylo/- '-imidazo[4,5-b]-pirydyne Temperatura topnienia: 224—225°C.C15H15N303S (317,38) obliczono: C 56,77 H 4,76 N 13,24 S 10,10 znaleziono: 56,23 4,78 12,97 9,68 8-/2'-metoksy-4'-metylosulfonylometylofenylo/- -puryne Temperatura topnienia: 235—237°C C14H14N403S (318,36) obliczono: C 52,82 H 414,43 N 17,60 znaleziono: 52,74 4,60 16,81 2-/2'-metoksy-4'-metylosulfinylometylofenylo/- -imidazo- [4,5-b]pirydyne C15H15N302S (301,38) obliczono: C 59,78 H 5,02 N 10,64 znaleziono: 59,42 5,54 11,53 Widmo !H-NMR (CDCl3/CD3OD): <5 = 2,6 (s, 3H)'; 4,1 (s, 5H); 6,9—7,4 (m, 3H); 7,8— 8,0 (m, 1H); 8,2—8,4 (m, 2H) ppm. 8-/2'-metoksy-4'-metylosulfinylometylofenylo/-pu- ryne Wartosc Rf: 0,18 (zel krzemionkowy, eluent: chlo¬ rek metylenu) etanol = 9(1).Widmo !H-NMR (CDCl3/CD3OD): 8 = 2,6 (s, 3H); 4,1 (s, 5H); 7,0—7,3 (m, 2H); 8,3—8,6 (m, 1H); 8,8—9,1 (m, 2H) ppm. chlorowodorek 2-/2'-metoksy-4'-metoksykarbonylo- fenylo/-imidazo [4,5-b]pirydyny Temperatura topnienia: 238—239°C (rozklad), obliczono: C 56,34 H 4,41 N 13,14 Cl 11,09 znaleziono: 55,96 4,50 13,30 11,75 chlorowodorek 2-/2'-metoksy-4'-aminokarbonylofe- nylo/-imidazo[4,5]pirydyny Temperatura topnienia: 280°C. obliczono: C 55,18 H 4,30 N 18,39 Cl 11,63 znaleziono: 55,36 4,46 18,29 11,76 2-/2'-metoksy-4'-metyloaminokarbonylofenylo/- -imidazo[4,5-b]pirydyne Temperatura topnienia: 263—265°C (z etanolu) obliczono: C 63,82 H 5,00 N 19,85 znaleziono: 63,50 5,38 19,59 chlorowodorek 2-/2'-metoksy-4'-dimetyloaminokar- bonylofenylo/-imidazo[4,5-b]pirydyny Temperatura topnienia: 232°C (rozklad) obliczono: C 57,75 H 5,15 N 16,84 Cl 10.,85 znaleziono: 57,50 5,46 16,65 10,94 8-/2'-metoksy-4'-aminokarbonylofenylo/-puryne Temperatura topnienia: 250°C. obliczono: C 56,86 H 4,50 N 25,85 znaleziono: 57,15 4,25 25/61 8-/2'-metoksy-4'-metyloaminokarbonylofenylo/- -puryne Temperatura topnienia: 250°C. obliczono: C 59,36 H 4,63 N 24,72 znaleziono: 58,98 4,66 24,55 \142 880 17 18 20 25 8-/2'-metoksy-4'-etoksykarbonylofenylo/-puryne Temperatura topnienia: 210—212°C. obliczono: C 60,40 H 4,73 N 18,78 znaleziono: 60,11 4,82 18,87 chlorowodorek 2-/2'-metoksy-4'-dimetyloaminosul- 5 fónylofenylo/-imidazo[4,5-b]pirydyny Temperatura topnienia: 206205 — 210°C. obliczono: C 48,84 H 4,65 N 15,19 Cl 9,16 S 8,69 znaleziono: 48,56 4,53 15,09 9,44 8,69 chlorowodorek 2-/2'-metoksy-4'-metyloaminosulfo- 10 nylofenylo/-imidazo[4,5-b]pirydyny Temperatura topnienia: 205—207°C, (rozklad). obliczono: C 46,22 H 4,,73 N IS^O Cl 9,75 S ft,81 znalieziolno: 46,19 4,86< l'5,O0 H0,0i8 8,52 chlorowodorek 2/2'-metoksy-4'-aminosulfonyloieny- 15 lo/-imidazo[4,5-b]pirydyny Temperatura topnienia: 225°C. obliczono: C 45,82 H 3,85 N 16,44 Cl 10,40 S 9,41 znaleziono: 45,67 4,11 16,24 10,15 9,18 8-/2'-metoksy-4'-aminosulfonylofenylo/-puryne Temperatura topnienia: 270°C (rozklad). obliczono: C 47,21 H 3,63 N 22,94 S 10,50 znaleziono: 46,95 3,68 22,84 10,50 chlorowodorek 8-/2,-metoksy-4,-metyloaminosulfo nylofenylo/-puryny Temperatura topnienia: 243°C (rozklad). obliczono: C 43,88 H 3,97 N 19,68 Cl 9,97 S 9,01 znaleziono: 43,96 4,04 19,67 9,86 8,98 chlorowodorek 8-/2'-metoksy-4'-dimetyloaminosul- 3Q fonylofenylo/-puryny Temperatura topnienia: 230—234°C. obliczono: C 45,47 H 4,36 N 18,94 Cl 9,60 S 8,70 znaleziono: 45,11 4,66 19,26 9,24 8,43 8/2/-metoksy-4,-/4-morfolinylosul£onylo/-fenylo/- 35 -puryne Temperatura topnienia: 250°C obliczono: C 51,20 H 4,56 N 18,66 S 8,54 znaleziono: 51,00 4,56 18,40 8,80 8-/2'-metoksy-4,-n-butyloaminosulfonylofenylo/- 40 -puryne Temperatura topnienia: 212—214°C (rozklad) obliczono: C 53,17 H 5,30 N 19,38 S 8,87 znaleziono: 53,43 5,46 19,00 8,51 2-/2'-dimetyloamino-4'-nitrofenylo/-imidazo[4,5- 45 -bjpirydynel Temperatura topnienia: 208—210°C obliczono: C 59,36 H 4,63 N 24,72 znaleziono: 59,40 4,50 25,10 2-/2'-dimetyloamino-4'-metanosulfonyloaminofeny- 50 lo/-imidazo[4,5-b]pirydyne Temperatura topnienia: 265—267°C. obliczono: C 54,38 H 5,17 N 21,14 S 9,66 znaleziono: 54,10 5,08 21,03 9,12 2-^2'-ddmetyloam!to 55 -imidazo [4,5-b]pirydyne Temperatura topiniieoiia: 197—199°C. obliczono: C 54,22 H 4,85 N 16,86 S 9,67 znaleziono: 54,31 4,89 16,61 9,47 5-amino-2-/2,-metoksy-4/-metanosulfonyloksyfeny- 60 lo-/-benzimidazol Ci5H15N304S (333,38) Widmo masowe: M+ = 333 (pik molowy) obliczono: C 54,04 H 4,54 N 12,61 znaleziono: 53,98 4,51 12,73 65 5-hydroksy-2-/2'-metoksy-4'-metanosulfonyloksy- fenylo/-benzimidazol Temperatura topnienia: 158—160°C C15H14N205S (334,36) obliczono: C 53,88 H 4,22 N 8,38 S 9,59 znaleziono: 54,05 4,44 8,10 9,55 5-metyloaminokarbonyloamino-2-/2'-metoksy-4'- -metanosulfonyloksyfenylo/-benzimidazol C17H18N405S (390,43) obliczono: C 52,30 H 4,65 N 14,35 S 8,21 znaleziono: 52,15 4,83 14,46 7,97 5-aminokarbonyloamino-2-/2'-metoksy-4'-metano- suifonyloksyfenylo/-benzimidazol Wydajnosc: 34,i5i0/o wydajnosci teoretycznej.C16H16N405S (376,40) obliczono: C 51,06 H 4,18 N 14,54 S 8,32 znaleziono: 50,81 £,16 14,29 8,71 5-metyloaminokarbonylo-2^/2'-metoksy-4'-metano- sulfonyloaminofenylo/-benzimidazol Temperatura topnienia: 120—124°C.C17H18N404S (374,43) obliczono: C 54,53 H 4,85 N 14,96 S 8,56 znaleziono: 54,21 4,97 14,87 8,28 5-hydroksymetylo-2-/2'-metoksy-4'-metanosulfo- nyloaminofenylo/-benzimidazol C16H17N304S (347,4) obliczono: C 55,32 H 4,93 N 12,10 S 9,23 znaleziono: 54,95 5,22 11,79 .9,14 5^airiiino ^2-,/2'-metofesy-4'-N-Lmetyloimetainoisudfoin- aminofenylo/-benzimidazol Temperatura topnienia: 216—218°C.C16H18N403S (346,42) obliczono: C 55,47 H 5,24 N 16,17 S 9,26 znaleziono: 55,22 5,38 16,00 9,24 dichlorowodorek 5-amino-2-/2'-metoksy-4'-metano- sulfonyloaminofenylo/-benzimidazolu Temperatura topnienia: 215—217°C.Cl5H16N403S.2HCl (405,32) obliczono: C 44,45 H 4,48 N 13,82 S 7,91 Cl 17,50 znaleziono: 44,08 4,71 13,92 7,80 17,75 5-hydroksy-2-/2'-metoksy-4'-metanosulfonyloami- nofenylo/-benzimidazol Temperatura topnienia: rozklad od 150°C.C15H15N304S (333,38) obliczono: C 54,04 H 4,53 N 12,60 S 9,62 znaleziono: 54,36 ^ 4,91 12,31 9,77 5-aminokarbonylo-2-,/2'-metoksy-4'-metanosulfo- nyloksyfenylo/-benzimidazol Temperatura topnienia: spiekanie od 185°C, 2-/2'-metoksy-4'-metylosulfinylometylofenylo/-imi- dazo[4,5-c]pirydyne Widmo ]H-NMR (DMSO-d6/CD3OD): S = 2,6 (s, 3H); 4,1 (s, 5H); 6,9—7,3 (m, 2H); 8,0— 8,7 (m, 3H); 9,3—9,4 (szerokie s, 1-H) ppm. 2-/2'-metoksy-4'-metylosulfonylometylofenylo/- -imidazo[4,5-c]-pirydyne C15H15N303S (317,38) obliczono: C 56,77 H 4,76 N 13,24 znaleziono: 56,41 4,51 12,78 Widmo iH-NMR (DMSO-de/CD3OD): 0 = 2,9 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (s, 2H); 7,0—7,4 (m, 2H); 8,0—8,6 (m, 3H); 9,2—9,3 (szerokie s, 1H) ppm.142 880 19 20 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazolu o wzorze ogólnym l,^w którym A i B ra¬ zem z obydwoma znajdujacymi sie miedzy nimi atomami wegla oznaczaja grupe o wzorze 5, przy czym R4 oznacza grupe alkilowa, hydroksylowa, kar¬ boksylowa, alkolksyfcarboinylowa. aiminoikairbioinylowa, alkiloaminokarbonylowa, dialkiloaminokarbonylo- wa, hydroksyalkilowa, nitrowa, aminowa, alkano- iloaminowa, alkoksykarbonyloaminowa, aminokar- bonyloaminowa, alkiloaminokarbonyloaminowa, dialkiloaminokarbonyloaminowa, alkanosulfonylo- aminowa lub N-alkiloalkanosulfonyloaminowa, R5 oznacza atom chlorowca, grupe alkilowa, hydroksy¬ lowa lub ailkoikisylorwa, a Re olzmaczia laitoim chlorowca Lub girupe alMlowa, o I—3 atomach wegla, Ri oznacza igmuipe alJkairioisiulfonylokisylowa, trifluKDiriometanosuilio- nyloksylowa, altonosuilfanyltoiarniinoiwa, N-a,llkiloalIka- no&ulfdnyloaminowa, trifluiomme^airiKDisuafotriyloaimiiino- wa, N-alkilotrifluorometanosulfonyloaminowa, R2 oznacza grupe alkilowa, alkoksylowa lub dialkilo- aminowa o 1—2 atomach wegla, w kazdej czesci alkilowej, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe ' alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, ich tautome- rów i soli addycyjnych z kwasami, zwlaszcza fizjo¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieor¬ ganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze ewentualnie wytworzony w mieszaninie reakcyjnej, przez reakcje zwiazku diaminowego o wzorze ogólnym 8, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie, z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 9, w którym Rj, R2, R3 maja zna¬ czenie podane wyzej, zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A i B ma!ja wyzej podanie znaczenie, jedna z grup X i Y oznacza atom wodoru, a dru¬ ga z obydwu grup X i Y, albo obie grupy X i Y oznaczaja grupe o wzorze ogólnym 7, w którym Rl—R3 maja wyzej podane znaczenia, Z1 i Z2 sa jednakowe lub rózne *i oznaczaja grupy aminowe albo ewentualnie podstawione niskimi grupami al¬ kilowymi grupy hydroksylowe lub merkaptanowe, albo Zj i Z2 razem oznaczaja atom tlenu lub siar¬ ki, ewentualnie podstawiona przez grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe iminowa, alkilenodio- ksy lub grupe alkilenoditio o kazdorazowo 2 albo 3 atomach wegla, ewentualnie bez wyodrebniania poddaje sie cyklizacji i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w isole addycyjne z.kwasami,, zwlaszcza w fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganiczny¬ mi lub organiczynmi kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—250°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w obecnosci srodka kon- densujacego albo zasady. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazolu o wzorze ogólnym 1, w którym A i B ra¬ zem z obydwoma znajdujacymi sie miedzy nimi atomami wegla oznaczaja grupe o wzorze 3, 4 lub 67 przy czym R4 oznacza atom wodoru lub chlo- 5 rowca, grupe trifluorometylowa, cyjanowa lub al¬ koksylowa o 1—3 atomach wegla, R5 i Rg ozna¬ czaja atomy wodoru, Rj oznacza grupe alkilosul- fonyloksylowa, alkilosulfonyloaminowa, N-alkilo- alkilosulfonyloaminowa, alkilosulfonylometylowa, alkilosulfinylometylowa lub grupe karbonylowa pod¬ stawiona przez grupe hydroksylowa, alkoksylowa, aminowa, alkiloaminowa lub dialkiloaminowa, przy czym czesc alkilowa wymienionych wyzej grup za¬ wiera kazdorazowo 1—3 atomów wegla, dalej Ri oznacza grupe sulfonylowa, podstawiona przez gru¬ pe aminowa, alkiloaminowa, dialkiloaminowa lub przez cykliczna grupe iminowa, przy czym czesc alkilowa kazdorazowo moze zawierac 1—5 atomów wegla, a grupa iminowa 4—7 atomów wegla i jed¬ noczesnie grupa metylenowa w pozycji 4 pierscie¬ nia iminowego moze byc zastapiona atomem siar¬ ki lub tlenu i Rj oznacza równiez grupe nitrowa albo cyjanowa, R2 oznacza grupe alkoksylowa lub dialkiloaminowa, zawierajaca kazdorazowo 1—3 atomów wegla w czesci alkilowej, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 ato¬ niach wegla, ich tautomerów i soli addycyjnych z kwasami, zwlaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze ewentualnie wytworzony w mieszaninie reakcyjnej przez re¬ akcje zwiazku o wzorze ogólnym 8, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie, z kwasem kar¬ boksylowym o wzorze ogólnym 9, w którym R1? R2 i R3 maja znaczenie podane wyzej, zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie, jedna z grup X i Y oznacza atom wodoru, a druga z obydwu grup X i Y, albo obie grupy X i Y oznaczaja grupe o wzorze ogól¬ nym 7, w którym Ri—R3 maja wyzej podane zna¬ czenia, 2*\ i Z2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja ewentualnie podstawione grupy aminowe al¬ bo ewentualnie podstawione niskimi grupami al¬ kilowymi grupy hydroksylowe lub merkaptanowe, albo Zj i Z2 razem oznaczaja atom tlenu lub siarki, ewentualnie podstawiona przez grupe alkilowa o 1— 3 atomach wegla grupe iminowa, alkilenodioksy lub grupe alkilenoditio kazdorazowo o 2 albo 3 ato¬ mach wegla, ewentualnie bez wyodrebniania pod¬ daje sie cyklizacji i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnymi 1 przeprowadza isie w sole a.didycyjme z kwasami, zwlaszcza w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi kwasami. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—250°C. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. 10. Sposób wedlug zastrzezenia 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowaidlzi sie w obacnoscii srodka kondensujacego lub zasady. 15 20 25 30 35 40 45 50 55142 880 O /f B i «2 R- WZOR 1 NH-X B NH-Y WZÓR 2 Rb WZÓR 3 N' WZÓR U Re WZÓR 5 Z1 z? // R2 N U WZÓR 6 WZÓR 7 HOOC^f~^ A NH- B NH- WZÓR 8 WZÓR 9 PL PL PL PL PL PL PL