FI103277B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo- ja tieno£3,2-c|naf tyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

2 103277

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo- ja tieno[3,2-c]naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 933756.

5 Tämä keksintö koskee menetelmiä pyrrolo- ja tie no [3 , 2 -c] naf tyridiini johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, joita johdannaisia voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät vaikuttavina aineosinaan mainittuja yhdisteitä.

10 Kyseiset uudet yhdisteet ovat erityisesti biologis ten, happea sisältävien vapaiden radikaalien, kuten esimerkiksi hyperoksidianionin 02 ' tai hydroksyyliradikaalin, vaikutuksia inhiboivia aineita; on tunnettua, että kun näitä ihmisessä ja eläimissä väistämättä esiintyviä vapai- 15 ta radikaaleja muodostuu liian suuri määrä, jotta ne oli sivat poistettavissa nopeasti tavallisin fysiologisin mekanismein, ne käyvät solujen rakenneosien, kuten esimerkiksi nukleiinihappojen, proteiinien tai seinämien, kimppuun ja tuhoavat ne. Vahingon kohteeksi joutuvat kudokset 20 ovat hyvin erilaisia ja monet kirjoittajat pitävät vapaita radikaaleja monien rappeuttavien sairauksien lähteinä, jotka sairaudet vaihtelevat tulehdus- ja autoimmuunisairauksista hengityselinten toiminnanvajavuuteen ja sydän-, aivo- tai suoli-iskemiaan; ne ovat myös osallisina vanhe-j · 25 nemiseen liittyvissä rappeutumisilmiöissä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat yhdisteet vastaavat kaavaa I,

30 / U

• ^ OH I

3 5 R2 2 103277 jossa kaavassa R1 on alempi alkoksiryhmä tai ryhmä -N (C-^g-alkyyli) 2, A on S, jolloin R ei ole mitään, tai A on N, jolloin R on H tai C^-alkyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä, 5 R2 on vety, halogeeni, ryhmä -N(C1.6-alkyyli) 2 tai NZLZ2, jossa Zlf Z2 ja N muodostavat yhdessä piperatsiinirenkaan, joka on valinnaisesti substituoitu typpiatomistaan C^g-al-kyylillä, bentsyylillä tai difenyylimetyylillä, tai ovat kyseisten yhdisteiden hapon tai emäksen kanssa 10 muodostamia suoloja.

Alkyyli- ja alkoksyyliryhmät voivat olla lineaarisia tai haarautuneita tai muodostaa renkaan, erityisesti syklopentyyli- tai sykloheksyylirenkaan.

Halogeeneina edullisia ovat F ja Cl.

15 Kaavan I mukaisista yhdisteistä edullisia ovat yh disteet, jotka vastaavat kaavaa Ia V -VC0R1 ,N 3

5 / y- OH

20 / 8 ± il Ia Z^ZiS —τ’ ff 5 25 jossa R ja Rj ovat samanlaisia ryhmiä kuin kaavassa I ja aivan erityisesti sellaiset, joissa Z2Z,N sijaitsee 8-ase-massa, orto-asemassa N-atomiin nähden. Viimeksi mainituista yhdisteistä edullisia ovat sellaiset, joissa COR-l on lisäksi esteriryhmä.

30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa so pivalla tavalla substituoiduista naftyridiineistä käyttämällä menetelmiä, joiden periaatteet ovat sinänsä tunnettuja.

Yhden menetelmän mukaan yhdiste, joka vastaa kaavaa

35 II

3 103277 R-A-CHjCOR, m n «2 jossa symboleilla A, R, Rx ja R2 on sama merkitys kuin kaavassa I ja Z tarkoittaa alkoksikarbonyyliryhmää, syklisoi-daan Dieckmannin reaktiolla, jolloin saadaan kaavan I mu-10 kainen yhdiste.

Toisen menetelmän mukaan yhdisteitä, jotka vastaavat kaavoja III ja IV

X

15 IV ja R-A-CHjCOR-, III

| joissa symboleilla A, R, Ra ja R2 on sama merkitys kuin 20 kaavassa I, X tarkoittaa Cl-atomia ja Z tarkoittaa alkok sikarbonyyliryhmää, kuumennetaan fenolin ollessa läsnä, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste.

Sellaisten substituoitujen pyrrolien valmistamiseksi, jotka vastaavat kaavaa I, jossa A on N-atomi, amiinin, 25 joka vastaa kaavaa lila, « RNHCH2C0Ra Ula jossa symboleilla R ja Ri on sama merkitys kuin kaavassa I, 30 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka vastaa kaavaa .. IVa,

J> i J

35 r2 IVa • € 4 103277 jossa X tarkoittaa Cl- tai Br-atomia, R5 tarkoittaa C1_3-al-kyyliryhmää, sellaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, joka vastaa kaavaa V, 5 R-N-CHj-COR,, 10 jossa R, Rlf ja Rs ja B ovat samanlaisia kuin kaavoissa lila ja IVa, joka viimeksi mainittu yhdiste syklisoidaan Dieckmannin reaktiolla antamalla sen reagoida orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen kanssa, kuten esimerkiksi 15 (C2H5)3N:n, C2H5ONa:n, t-C4H9ONa:n, NaH:n tai KOH:n kanssa, vedettömässä liuotteessa, kuten esimerkiksi alkoholissa, eetterissä (kuten esimerkiksi dioksaanissa) tai dimetyyli-formamidissa, edullisesti lämpötilassa 0-80 °C.

Kun siinä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, joka 20 halutaan saada aikaan, R on muu kuin H-atomi, on mahdol lista substituoida kaavaa I, jossa R on H-atomi, vastaavan yhdisteen pyrrolityppi antamalla sen reagoida halogenidin RX kanssa voimakkaan emäksen, kuten esimerkiksi NaH:n, läsnä ollessa polaarisessa aproottisessa liuotteessa tai 25 kahdesta faasisesta koostuvassa väliaineessa faasinsiirto- katalyytin ollessa läsnä.

Kaavan I mukaisten tiofeeniyhdisteiden aikaansaamiseksi, joissa A on S-atomi, substituoidun yhdisteen, jonka kaava on HS-CH^COR^ [amiinin RNHCHj-CORi (kaava lila) si-30 jasta] annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka vastaa / kaavaa IV.

Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden aikaansaamiseksi, joissa Rx on ryhmä NZ1Z2, on mahdollista antaa amiinin HNZ3Z2 reagoida vastaavan esterin kanssa olosuh-35 teissä, jotka ovat tavanomaisia valmistettaessa sekundaa- • 5 103277 risia tai tertiaarisia amideja; on kuitenkin edullista antaa kaavan III (RNHCH2-CONZ1Z2) mukaisen amidin reagoida ‘ suoraan yhdisteen kanssa, joka vastaa kaavaa IV.

Kytkeytyneitä pyridiinejä, jotka vastaavat kaavaa 5 —Nili

IV, valmistetaan amiineista I

tavanomaisin menetelmin, joita on kuvattu esimerkiksi artikkelissa J. Med. Chem. 22 (1979) 816 - 823, vastaavien 10 hydroksyloitujen johdannaisten kautta, jotka vastaavat kaavaa IV, jossa X tarkoittaa on OH-ryhmää, ja joista saadaan esimerkiksi yhdiste, jossa X on Cl-atomi, reaktiolla POCl3:n kanssa.

Yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa VIII, 15

OH

| VI11

Ro ^

20 L

jossa Z tarkoittaa etoksikarbonyyli- tai syaaniryhmää, voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: H5C2°S -C02C2"s BIIK^ ^C02C2H5

. 25 BHK2 ♦ 5 2 SC - C_ UI ) ^ J1L>VIII

Rj 1 Rj 1

Ensimmäinen vaihe toteutetaan yleensä ilman liuo- tetta, kun taas syklisointi toteutetaan liuotteessa, jolla 30 on hyvin korkea kiehumispiste, DowthermR-liuotteessa tai .'· dif enyylieetterissä.

• ·

Eräitä kaavan V mukaisia substituoituja yhdisteitä, jotka ovat kaavan VIII mukaisten yhdisteiden johdannaisia, on kuvattu EP-hakemusjulkaisuissa 0 205 362 ja 0 346 208. 35 Muita voidaan valmistaa vastaavin menettelytavoin. Yhtä * 6 103277 menetelmää kaavan III mukaisten aminoketonien valmistamiseksi on kuvattu erityisesti artikkelissa Tetrahedron Letters 25 (1984) 2977 - 2980; aminoesterit ovat tunnettuja 1 yhdisteitä.

5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää koos tumuksissa, jotka sisältävät vaikuttavana aineosanaan ainakin yhtä yhdistettä, joka vastaa kaavaa I, tai jotakin sellaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa muodostamaa suolaa. Kyseiset koostumukset voivat | 10 sisältää sellaista kantaja-ainetta, jota tavanomaisesti i.

käytetään suun kautta, peräsuolen kautta tai laskimon- tai lihaksensisäisenä injektiona annettavissa olevien farmaseuttisten koostumusten formulointiin.

* ’

Mitä tulee antamiseen suun kautta tablettien, gela-„ 15 tiinikapseleiden tai rakeiden tai jopa siirappien muodossa, yksikköannos on 5 - 200 mg yhdisteen voimakkuuden, i= n hoidettavan taudin luonteen ja potilaan tilan mukaan.

is Parenteraalisen annon tapauksessa käytetään edulli- n sesti kaavan I mukaisten yhdisteiden vesiliukoisia suoloja ( 20 tai, jos sellaisia ei ole käytettävissä, koostumukseen i; lisätään liukenemista edistävinä lisäaineina tunnettuja tuotteita; yksikköannos on silloin 1 - 30 mg tilavuudessa : = 1-5 cm3.

i : Edellä esitettyjä farmaseuttisia koostumuksia annein ·, 25 taan ihmiselle tai eläimille ehkäisevästi tai paranta- I- mistarkoituksessa happea sisältävien vapaiden radikaalien -t- läsnäolon toksisten seurausvaikutusten vähentämiseksi tai I ä estämiseksi ja niistä tuloksena olevien sairauksien hoita-miseksi. Viimeksi mainitut kohdistuvat vaihteleviin eli-]Z 30 miin, ja keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan käyttää IZ , reumasairauksien, kuten artriitin, keuhkosairauksien, sy- dän-verisuonitautien, kuten esimerkiksi arterioskleroosin s tai iskemioiden seurausvaikutusten, silmäsairauksien, ku-ten kaihien, tai jopa aivovaurioiden (Alzheimerin taudin — 35 mukaan luettuna) hoidossa. Kyseisten yhdisteiden monien 7 103277 mahdollisten terapeuttisten käyttötarkoitusten osalta voidaan viitata viime aikoina julkaistuihin teoksiin ja artikkeleihin, erityisesti seuraaviin: Free Radicals in Molecular Biology, Ageing and Disease, jonka on julkaissut 5 Raven Press, New York, ja CRC Handbook of Free Radicals and Antioxidants in Biomedicine, jonka on julkaissut CRC Press, Boca Raton, Florida, Yhdysvallat.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttisen käytön ei pitäisi kuitenkaan rajoittua mainittuihin indikaatiolle» hin; yhdisteitä voidaan käyttää ehkäisevästi tai paranta mistarkoituksessa missä tahansa tilanteessa, jossa liiallinen määrä happea sisältäviä vapaita radikaaleja saattaa häiritä normaalia fysiologista tilaa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus biologi-15 siin, happea sisältäviin vapaisiin radikaaleihin on osoi tettu in vitro ja in vivo.

In vitro on tutkittu niiden vaikutusta malonidial-dehydin tuotantoon soluseinämien fosfolipideihin sisältyvien polytyydyttymättömien rasvahappojen hapettumisesta 20 rautasuolan läsnä ollessa seurauksena olevien endoperoksi- dien hajoamisen aikana. Käytettiin tavanomaista menetelmää, jota on kuvattu esimerkiksi teoksessa CRC Handbook of Methods for Oxygen Radical Research, CRC Press, Boca Raton, Florida, Yhdysvallat 1985, s. 203 - 207.

25 In vivo osoitettiin kyseisten yhdisteiden ehkäise vät kaliumsyanidin toksisia vaikutuksia hiirillä ja vähentävän alloksaanin antamisesta aiheutuvaa hyperglykemiaa hiirillä.

Itse asiassa on yleisesti tunnustettua, että KCN-30 myrkytyksen aikana soluhäiriöt ja hermostolliset häiriöt ovat seurausta paitsi solunsisäisen kalsiumpitoisuuden kohoamisesta myös aivosolujen lipidiseinämien hapettumisesta, ja KCN:n toksisuuden antagonismia on käytetty, varsinkin artikkeleissa J. Med. Chem. 33 (1990) 1145 - 1151 • · a 103277 ja Arzneim. Forsch., Drug Research 39 (1989) 445 - 450, osoittamaan antioksidatiivinen aktiivisuus aivoissa.

On lisäksi tunnettua, että alloksaanin antaminen eläimelle johtaa hyperglykemiaan haiman beetasolujen tu-5 houtumisen johdosta, jonka aiheuttavat happea sisältävät radikaalit, joiden muodostumisen alloksaanin läsnäolo laukaisee, ja on osoitettu, varsinkin artikkeleissa Biochem. Pharmacol. 34 (1985) 3601 - 3603 ja Fundamental Clinical

Pharmacology 3 (1989) 323 - 328, että useat happea sisäl-10 täviä vapaita radikaaleja vastaanottavat aineet ehkäisevät tätä hyperglykemiaa.

Malonidialdehyditestissä 50-%risen inhibition aikaansaava pitoisuus (IC50) on keksinnön mukaisten yhdisteiden tapauksessa yleensä 0,1 - 10 μπιο1/1. Kaliumsyanidites-15 tissä vaikuttava annos 50 (ED50) on noin 2-30 mg/kg (las kimonsisäisesti) hiirillä, kun taas alloksaanitestissä se on 0,1 - 10 mg/kg (laskimonsisäisesti) hiirillä.

Seuraavassa on esitetty esimerkkejä keksinnöstä ja muutamien tapauksessa niiden yksityiskohtainen valmistus-20 menetelmä.

Esimerkki 1

Etyyli-lH-8-kloori-3-hydroksipyrrolo[3,2-c][1,5] naftyridiini-2-karboksylaatti (A = N, pyridyylirenkaassa N

9-asemassa ja R2=cl, joka 8-asemassa R = H, R2 = OC2H5) , 25 a) Etyyli(6-kloori-3-etoksikarbonyylx-l,5-naftyri- din-4-yyli-2-amino)asetaatti 4,6-dikloori-3-etoksikarbonyyli-l,5-naftyridiiniin (5,1 g), joka on liuotettu etanoliin (140 ml), ja glysii-nin etyyliesterin hydrokloridisuolaan (2,65 g) lisätään 30 pisaroittain trietyyliamiinia (5,2 ml).

Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta pidetään etanolin palautusjäähdytyslämpötilassa 2 tuntia ja sitten se haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan sen jälkeen. 1 f « 9 103277

Liuotteen poistamisen jälkeen tuote kiteytetään uudelleen etanolista. Sp. 140 °C (saanto 46 %).

• b) Liuokseen, joka sisältää kalium-t-butoksidia (1,37 g) liuotettuna t-butanoliin (25 ml), lisätään pienen 5 typpivirtauksen alla pisaroittain edellä saatua naftyri- diiniä (3,84 g) liuotettuna tolueeniin (45 ml) ja dimetyy-liformamidiin (40 ml) . Liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, ja sen jälkeen reaktioseos kaadetaan veden ja jään seokseen (150 ml). Vesifaasin neutraloinnin jäl-10 keen odotettu tuote saostuu. Sp. 250 °C (saanto 59 %).

Esimerkkejä naftyridiinijohdannaisista on mainittu taulukossa 1. _ , ,

Taulukko 1 \H /C0R1

15 R

r2 ^njT T

Esi- R? R Rl sp. (°c) merkki ^Λ. Suola 20 2 K, β-Η(Ο,Β,), B OC,B, 92 %X (CFjCOOH) 3 Oi " 00,81 110 25 4 ’ »-Ow, CH1C‘B1 190 •-O**11» 5 H OCjBj > 250 3 0 6 1 «-06"ϊ CB» °°1η· 135 f 7 ' H 150 8 1 i.iQ(e«,e,1j H OCjHj 90 9 C«1 OC,B, 220 35 10 ' .-0«»^,», H OC,H, 230 11 1 CB, OC,H, 170 (CBjCOOR) 12 - B-Cl CB, N(C,H,), 231 10 103277 0( "2 merkki (suola) 5 13 8-N(C,n,), CH, N (CjH,) j 1B8 14 ' .->0,0,3 CB> 120 15 7-Cl H OC,H, > 250 10 16 H CHi 175 17 7-Cl H N(C,B7), 225 15 18 « 7-Cl CH] N(C,H7)j 150

Esimerkki tienonaftyridiinijohdannaisesta on esi-20 tetty taulukossa 2.

Taulukko 2 _ .CORj^ €ö" .

30 Rl R2 Sp.

•i «1- ¢1 .

·_ merkki 0C,Hs |-(k,c-(Ok-I > 250 19 12<jL.

Claims (3)

103277

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyr-rolo- ja tieno[3,2-c]naftyridiinijohdannaisten, joilla on 5 kaava (I), tai niiden hapon tai emäksen kanssa muodostami en suolojen, valmistamiseksi, JL y—oh r^fi r27 15 jossa kaavassa R2 on alempi-alkoksiryhmä tai ryhmä -N (Ca.6-alkyyli) 2, A on S, jolloin R ei ole mitään, tai A on N, jolloin R on H tai C^-alkyyli, joka voi olla substituoitu fenyylillä, R2 on vety, halogeeni, ryhmä -N(C^-alkyyli)2 tai NZjZ;,, 20 jossa Zj_, Z2 ja N muodostavat yhdessä piperatsiinirenkaan, joka on valinnaisesti substituoitu typpiatomistaan Cj.g-al-kyylillä, bentsyylillä tai difenyylimetyylillä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II 25 R-A-CHjCOR, 3 0 κώ jossa kaavassa symboleilla A, R, Rx ja R2 on sama merkitys kuin edellä ja Z on alkoksikarbonyyliryhmä, syklisoidaan Dieckmannin reaktiolla, jolloin muodostuu kaavan (I) mu-35 kainen yhdiste, tai 1 103277 b) yhdisteet, joilla on kaavat III ja IV X ! 5 Ϊ:^51/Ζ IV ja R-A-CHaCORj. Ill N ^ * 10 joissa kaavoissa symboleilla A, R, Rx ja R2 on sama merki- tys kuin edellä, X on Cl ja Z on alkoksikarbonyyliryhmä, kuumennetaan fenolin läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan 15 (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen valmistami seksi, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan -- Ia R COR '1 \ —^ 1 / V z2zftf—" | Ia ;2 25 mukainen yhdiste, jossa kaavassa symboleilla R ja Rx on I - '· sama merkitys kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Z2 ja Z2 muo dostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liitty-neet piperatsiinirenkaan, joka voi olla substituoitu typ- ’Γ piatomistaan C^g-alkyylillä, bentsyylillä tai difenyylime- l~ 30 tyylillä. ijr:

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai nen yhdiste, jossa Rx on ryhmä -0-C2H5. 103277