FI78090C - Foerfarande foer framstaellning av imidazo/1,2-a/pyridinimmunomodulatorer. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av imidazo/1,2-a/pyridinimmunomodulatorer. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78090C FI78090C FI843001A FI843001A FI78090C FI 78090 C FI78090 C FI 78090C FI 843001 A FI843001 A FI 843001A FI 843001 A FI843001 A FI 843001A FI 78090 C FI78090 C FI 78090C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- hexahydro
- pyridine
- compound
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
I 78090
Menetelmä imidatso/ΐ,2-a/pyridiini-immunomodulaattorien valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään 2-aryyli-f 3-aryyli- tai
2,3-diaryyli-2,3,5,6,7,8-heksahydro- tai 5,6,7,8-tetrahydro-imidatso/l,2-a/pyridiini-immunomodulaattorin valmistamiseksi, jolla on kaava I
R
II
X ,R
R. N 2
R
4 jossa X on 0 tai S(O) , n on 0, 1 tai 2; R on alempi al- n 1 kyyli, fenyyli, bentsyyli tai fenyyli tai bentsyyli substi- tuoituna aminolla, halogeenilla tai alemmalla alkoksilla? R on XR , kun XR on metoksi, etoksi, metyylitio tai 2 1 1 fenyylitio tai H, kun R^ on alempi alkyyli; ja R^ ja R^ ovat erikseen H, alempi alkyyli, fenyyli tai metoksifenyyli, edellyttäen, että ainakin toinen ryhmistä R ja R on fenyyli tai metoksifenyyli.
H. Mohrle et ai. ovat julkaisussa Arch. Pharmaz., 306(5), 325-338 (1973) selostaneet perusrengasrakenteita, 2-fenyyli- 2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo-/l,2-a/imidatsolia ja 2-fe-nyyli-2,3,5,6,7,8-heksahydro-3H-imidatso-/l,2-a7pyridiiniä ja julkaisussa Z. Naturforsch, 31b, 99-105 (1976) perusrengasrakenteita , 3-fenyyli-2,5,6,7-tetrahydro-3H-pyrrolo/l,2-a7imidatsolia ja 3-fenyyli-2,3,5,6,7,8-heksahydroimidat-so/ΐ,2-a7pyridiiniä. Mihinkään näistä rengasjärjestelmistä ei liity mitään mielenkiintoista farmakologiaa ja oletettavasti mitään eetteri- tai tioeetterijohdannaisia ei ole julkistettu.
2 78090
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään uusien 2-aryyli-, 3-aryyli- ja 2, 3-diaryyli-2,3,5,6,7,8-heksahydro-8- tai 5,6,7,8-tetrahydro-(substituoitu okso- tai tio-)imidatso- /1,2-a7pyridiinien valmistamiseksi, mukaanluettuna sellaiset yhdisteet, joissa on kaksoissidos 2,3-asemassa, jossa pyri- diinien 8-asema on mono- tai disubstituoitu ryhmällä -XR , jossa X on O tai S (O) ; n on 0, 1 tai 2; ja R on vety, n 1 alempi alkyyli, fenyyli, bentsyyli, tai fenyyli tai bentsyyli substituoituna aminolla, halogeenilla (edullisesti kloorilla) tai alemmalla alkoksilla, mukaanluettuna näiden yhdisteiden kaikki stereoisomeerit, raseemiset ja optisesti aktiiviset muodot ja kaikki farmaseuttisesti hyväksyttävät additiosuolat. Sanonnalla "alempi alkoksi" tarkoitetaan tässä yhteydessä ryhmää, jonka alkyyliosa on suora tai haarautunut ja jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia.
Käyttöala;
Keksinnön mukaisten yhdisteiden on havaittu moduloivan lämminveristen eläinten immuunitoimintoja. Immunomodulaattoria käytetään esimerkiksi kasvainsairauksien, infektiosairauksien, mukaanluettuna bakteeri- ja virusperäisten sairauksien, tulehdus- ja allergisten reaktioiden, autoimmuuni- ja immuuni-häiriösairauksien säätelyyn. Esimerkeissä A-D on dokumentoitu tämä immuunitoimintoja moduloiva vaikutus.
Esimerkki A - Kemiallisen vetovoiman analyysi Tässä kokeessa, joka suoritettiin R. Synderman et ai.;in mukaisella menetelmällä, Infection & Immunity, 1_1, s. 488-492 (1975) ja M.S. Melzer et ai., J. Natl. Cancer Inst., 54, s.
- . 795-799 (1975) kykyä vaikuttaa jonkin vieraan aineen tai vau rion aiheuttaman ärsykkeen synnyttämään soluliikkeeseen tutkittiin. Tulokset on esitetty taulukossa I. Tässä in vitro analyysissä käytetään kemiallista liikettä synnyttävää ainetta, joka on johdettu komplementtina tunnetusta immuunijärjestelmän ainesosasta, hiirimakrofagisolujen vetämiseksi sitä kohti. Lääkeaineen vaikutusta tällaisiin liikkeisiin voidaan 3 78090 mitata soluja laskemalla. Tulos syntyy massiivisen solumig-raation tuloksena vahingoittuneeseen kohtaan ja siten yhdisteellä on tulehduksenvastainen vaikutus, kun se ehkäisee solujen kulkeutumista. Esimerkin 1 yhdiste esimerkiksi vähentää -10 kulkeutumista 68,2 % 10 -moolipitoisuudessa ja on siten hylkimistä vastustava aine. Toisaalta makrofagit voivat tuhota syöpäsoluja ja siten yhdisteellä on potentiaalinen syövän-vastainen vaikutus, kun se stimuloi näiden solujen liikkumista. Esimerkin 15 yhdiste esimerkiksi stimuloi kulkeutumista —8 35,6 %:11a 10 -moolipitoisuudessa ja on siten hylkimistä edistävä aine.
4 78090
E 00 CO LO (N
*— O I Γ- TT i— .—. I ro σι rr
+ OI III
tn :nJ E <n γμ oo tn o - - - •H T- oo l r~ o ro .-I I O O <— ro OI 11 + H * rö
P
—- ·· E r-- c\i Γ" r-' co I (0 <Τ\ »»·*··* —' iH I O CTi *— O *— rH o tN <n en m ro O O) *-1111 + h tn -p λ: •h o Λ G E u"> o -a· o o •H e CO ' - - ' -
Xl (0 I t~- ro oo *— m C O *— -*r oo lo ro •H *-1111+ e <u G E oo tn *3· O τ- τΗ [" *· «· * · * i-i l oo *a* *+ *— o ____ h nJ o txcntnro (0 *-1111 +
O G
M X» M e G tl) E ia* σ> *- *- vo i—i tn m - ·*·*· ·· 3 O i m rf rj· σ> rsi
(0 M o cn σ> tn <N
E-I (¾ *-1111 + o e :t0 0) +> +> tn tn -h
•H Λί *— ro o *+ LO
O I-i *— *— *—
Xi <u
iH E
•H
tn w 5 78090
Esimerkki B
Kennedyn täpläanalyysi Tässä analyysissä, jossa käytetty koelasimalli oli Kennedy-muunnos Jernen (tai täplä-) tekniikasta (J.C. Kennedy et ai, Immunol., 20, s.253 (1971)), eläimen nesteimmuunijärjestelmää heikennetään keinotekoisesti tunnetulla hylkimistä vastustavalla lääkeaineella, 6-merkaptopuriinilla (6-MP), ja sen jälkeen lääkeaineen kykyä joko heikentää sitä lisää tai palauttaa se normaaliksi arvioidaan. Tulokset on esitetty taulukossa II. Muutosta täplien lukumäärässä, joka on suoraan verrannollinen vasta-aineita erittävien solujen lukumäärään pernassa, käytetään tämän vaikutuksen mittaamiseen. Esimerkin 11 yhdiste esimerkiksi antaa yli sadan prosentin palautumisen täplien lukumäärässä ja aiheuttaa siten nestejärjestelmän hylkimistä edistävästi. Esimerkin 28 yhdiste sen sijaan johtaa noin 24 prosentin lisävähenemiseen täplien lukumäärässä ja käyttäytyy siten hylkimistä vastustavana aineena.
6 78090
Taulukko II
Kennedyn täpläanalyysi Käsittely 60 mg:lla/kg 6-MP Prosentuaalinen palautuminen ( + ) plus 6,25 mg:lla/kg (i.p.) tai vastustus (-) yhdistettä esimerkistä n;o (_%_)_ 1 +72 2 +29 3 +108 7 -49 81 -362 10 +55 11 +125 12 +50 13 +103 15 +54 16 -25 1 2 17' -ΪΊ 18 +97 20 -4 9 23 +64 28 -24 33 +25 ilman 6-MP -käsittelyä 2 prosentuaalinen muutos kontrollista (s.o. ilman 6-MP:tä) 7 78090
Esimerkki C
Tulehduksen vastainen analyysi Tämän keksinnön mukaisten erilaisten yhdesteiden tulehduksen vastaisia vaikutuksia määritettiin karrageenin aiheuttamilla tassuödeemoilla testirotissa. Urospuolisia Sprague-Dawley-rottia (Blue Spruce Farm), joiden paino oli 125-149 g, ruokittiin viikon antamalla niille vapaasti ruokaa ja vettä. Kokeiden aikana käytettiin ainoastaan 160-200 g:n painoisia rottia.
Kaikki yhdisteet liuotettiin tai suspendoitiin 0,5-prosenttiseen Methocel-vesiliuokseen ja annettiin suun kautta kuuden rotan suuruisille ryhmille. Vertailurotat saivat ainoastaan Methoceliä. Kaksi tuntia myöhemmin (ellei muuta ole mainittu) pantiin tas-suödeema alulle ruiskuttamalla ihonalaisesti oikean takatassun anturapinnan alle 0,1 ml 1,0-prosenttista homogenoitua karrageeni-suspensiota.
Tassun tilavuus mitattiin välittämästä upottamalla se elohopeaan sivumateoluksen yläpuolelle. Halkaisijaltaan 25 mm:n ja 60 mm syvässä lasisylinterissä oleva elohopea yhdistettiin sylinterin pohjasta vesikolonnin avulla Statham-siirtolaitteeseen (malli P23BB), elohopeapainealue 0-5 cm. Tilavuus mitattiin elektronisesti Beckman-mittarilla R511. Kolme tuntia jälkeenpäin mitattiin tulehtuneen tassun tilavuus jälleen ja tilavuusmuutos merkittiin kullekin ryhmälle, ödeeman prosentuaalinen inhibitio laskettiin käyttäen vertailuryhmän tassutilavuutta 100-prosent-tisena ödeemana, s.o. (muutos ödeemassa vertailuryhmässä pienempi kuin muutos ödeemassa testiryhmässä) 100 kertaa jaettuna ödeemamuutoksella vertailuryhmässä. Tulokset on esitetty taulukossa III.
8 78090
Taulukko III Tulehduksen vastainen analyysi Vaikutus karrageenin aiheuttamaan ödeemaan
Esimerkki Annos (p.o.) Prosentuaalinen n:o_ mg/kg_ inhibitio (%) 17 50 38,6 18 50 40,4 20 100 3 3,3;39,6 23 50 -3,2 231 50 34,5,-49,5 232 50 32,1 16 tunnin esiannostelu 2 20 tunnin esiannostelu 9 78090
Esimerkki D
Viruksen vastainen analyysi - Maksatulehdus hiirillä
Naaraspuolisia hiiriä, jotka painoivat noin 21-24 g, ympättiin 0,1 ml:lla hiirenmaksasuspensiota, joka sisälsi hiiren hepatitis- -5 5 virusta, jota maksasuspensiota oli laimennettu 10 ' . 24 tuntia viruksen ymppäämisen jälkeen annettiin eläimille vatsaontelon-sisäisesti (i.p.) tai suun kautta testiyhdistettä (-yhdisteitä) kerran päivässä kolmen päivän ajan. Neljäntenä päivänä kolmasosasta puoleen kustakin hiiriryhmästä tapettiin ja niiden maksa poistettiin tutkimista varten. Kukin maksa mitattiin ja sille annettiin numero 0:sta (normaali maksa) 4:ään (erittäin värjään-tynyt). Keskimääräinen maksaluku/ryhmä laskettiin. Eloonjääneiden eläinten lukumäärä merkittiin myös muistiin tutkimuksen päättymiseen asti (päivä 21). Tulokset on esitetty taulukossa IV. Maksatulehduksen vastainen vaikutus ilmenee eloonjääneiden lukumäärän kohoamisena ja parantuneina maksalukuina.
78090 10
Taulukko IV
Viruksen vastainen vaikutus maksatulehdusta vastaan hiirissä
Esimerkki Annos (i.p.) Eloonjäämis- Keskimääräinen n:o_ mg/kg_ prosentti % maksaluku_ vertailu - 5 2,6 16 6,25 60 1,5 12.5 90 2,0 vertailu - 5 2,6 23 6,25 40 1,7 12.5 70 1,0 25.0 50 1,3 vertailu - 5 2,6 11 6,25 10 2,0 12.5 40 1,8 25.0 40 1,8 - vertailu - 6 3,4 25 1 2,5 0 2,6 25 o 1,1 : 50 0 1 ,2 : : vertailu - 6 3,4 26 12,5 0 2,7 25 0 2,3 i 11 78090
Keksinnön mukaisia amidiiniyhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät yhdistettä yhdessä yhteensopivan farmaseuttisen kantajan kanssa. Valmisteet voidaan tehdä suun kautta, iholle, vatsaontelonsisäisesti, silmiin, nenään tai peräsuoleen tapahtuvaa antoa varten, edullisesti suun kautta tapahtuvaa antoa varten. Annosyksikkömuoto voi olla liuos, suspensio, tabletti, kapseli tai muu sopiva koostumus.
Yhdisteiden muodostaminen
Tioeetterisubstituoidut amidiiniyhdisteet voidaan valmistaa siten, että
(A) saatetaan amidiiniyhdiste, jolla on kaava II
H.
2 2| f (II) 3Λ—_ 4 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, koske-2 3 4 tukseen disulfidin R SSR kanssa emäksen läsnäollessa kaa- 1 1 van I mukaisen sulfenyloidun yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on S; (B) saatetaan vaiheesta (A) saatu sulfenyloitu yhdiste mahdollisesti kosketukseen: (i) hapettimen kanssa X:n muuttamiseksi SOsksi tai SO^tksi; tai (ii) positiivisen halogenointiyhdisteen ylimäärän kanssa alkoholissa kaavan I mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi, jossa X on 0? ja (C) otetaan talteen toivottu yhdiste saadusta (A):n tai (B):n reaktioseoksesta.
78090
Substraatin, emäksen ja disulfidin suhteet ovat tärkeitä halutun mono- tai disulfenyloidun yhdisteen korkeille saannoille. Optimaalinen monosulfenylointi aikaansaadaan yleensä yhdellä ekvivalentilla amidiiniyhdistettä yhtä disulfidiekvivalenttia kohti ja kahta emäsekvivalenttia kohti. Suurempi määrä disul-fidia lisää disulfenyloinnin määrää ja alempi emäsmäärä johtaa myös lisääntyneeseen disulfenylointiin kuten myös reagoituma-ton lähtöaine monosulfenyloidun tuotteen kustannuksella. Edullinen reagenssisuhde disulfenyloinnille on yksi ekvivalentti amidiinia per kaksi ekvivalenttia disulfidia per kaksi ekvivalenttia emästä.
Monosulfenyloinnin lämpötila-alue voi olla noin -78°C - 0°C, edullisesti -10°C tai sen alle. Lämpötila-alueella 0°C - 23°C tulee disulfenylointi vallitsevaksi. Disulfenyloinnissa alemmat lämpötilat ovat silti edullisia, joskin jopa noin 23°C voidaan sietää.
Tetrahydrofuraani on edullinen reaktioliuotin, joskin voidaan käyttää myös eetteripitoisia liuottimia ja hiilivetyä, kuten dietyylieetteriä, dioksaania, n-heksaania ja tolueenia. Reaktioajat eivät ole kriittisiä ja riippuvat reagensseistä, rea-genssisuhteista, lämpötilasta ja sentapaisesta. Nämä ajat yleensä välillä noin 0,5 ja 2,0 h, joskaan jopa noin 12 h:n ajat eivät ole haitallisia.
Useita erilaisia emäksiä voidaan käyttää, kuten n-butyylili-tiumia, litiumdi-isopropyyliamidia ja natriumamidia. Butyyli-litiumia käytetään alla olevissa suorituesimerkeissä.
i Sulfoksidiyhdisteitä, (joissa X on SO) voidaan valmistaa hapet tamalla vastaavia tioeettereitä (joissa X on S) orgaanisella perhapolla, kuten metaklooriperbentsoehapolla metyleeniklori-dissa.
Sulfoniyhdisteitä (joissa X on S02) voidaan valmistaa hapettamalla vastaavia tioeettereiden tai niiden sulfoksidijohdannaisia kaliumvetypersulfaattiylimäärällä metanolissa B. Trostin i 13 78090 ja D. Curranin julkaisussa Tetrahedron Lett., 22^ 1287 (1981) selostaman yleismenetelmän mukaisesti.
Eetteri johdannaisia (joissa X on O) voidaan valmistaa saattamalla tioeetterijohdannaiset reagoimaan positiivisen haloge-nointiaineen ylimäärän, kuten kloramiini-T:n kanssa alkoholi-liuottimessa tai N-bromisukkinimidin kanssa metanoli-asetonit-riiliseoksissa. Tässä reaktiossa käytetty lämpötila ei ole kriittinen. Sen tulee olla riittävän korkea kohtuullisen nopeuden aikaansaamiseksi, muttei niin korkea, että se aiheuttaa hajoamista. Reagoivan alkoholin kiehumispistettä voidaan edullisesti käyttää ja on oletettavissa, että se aikaansaa kohtuullisen reaktionopeuden.
Tämän keksinnön mukaisten substituoitujen amidiiniyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan muodostaa vahvojen tai kohtalaisen vahvojen orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa alalla sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Amidiinin etanolipitoista liuosta voidaan esimerkiksi käsitellä epäorgaanisella hapolla halutun amiinisuolan aikaansaamiseksi kiintoaineena. Esimerkkejä keksinnön piiriin kuuluvista suoloista ovat fumaraatti-, maleaatti-, sitraatti-, laktaatti-, oksalaatti-, tartraatti-, hydrokloridi-, hydrobro-midi-, sulfaatti-, nitraatti- ja fosfaattisuolat.
2-aryyli-2,3,5,6,7,8-heksahydro- tai 5,6,7,8-tetrahydroimi-datso/l, 2-a/pyridiinin lähtöaineita voidaan valmistaa H.
Mohrle et ai.:n julkaisussa Arch. Pharmaz., 306(5), 325 (1973) selostamalla menetelmällä. 3-aryyli-2,3,5,6,7,8-heksa-hydro- tai 5,6,7,8-tetrahydroimidatso/T,2-a7pyridiinilähtö-aineita voidaan valmistaa H. Mohrle et ai.:n julkaisussa Z. Naturforsch, 31b, 99 (1976) selostamalla menetelmällä.
Vaihtoehtoisesti voidaan 3-aryyli- ja 2,3-diaryyli-2,3,5,6,7,- 8-heksahydro- tai 5,6,7,8-tetrahydroimidatso-/l/2-a7pyridiinit valmistaa saattamalla syklisiä metyylitioimiinejä reagoimaan 14 7 8090 niiden happoadditiosuoloina (kuten 2-metyylitio-3,4,5,6-tetrahydropyridiniumjodidi) 2-aryyli- ja 2,3-diaryyliatsiridii-nien kanssa. Reaktioliuotin on edullisesti alkoholi, joskin polaarisia aproottisia liuottimia, kuten dimetyyliformamidia ja dimetyylisulfoksidia voidaan yhtä hyvin käyttää. Reaktiolle sopivia reaktiolämpötiloja ovat 0°C - 150°C, jolloin edullisesti käytetään liuottimen refluksointilämpötilaa. Reaktio-ajat eivät ole kriittisiä ja riippuvat reagensseista, lämpötilasta ja sentapaisesta. Nämä ajat vaihtelevat yleensä 1 ja 3 h:n välillä, joskin jopa 24 h:n aikoja voidaan käyttää ilman vahinkoa. Reaktion on todettu käyttäytyvän aluespesifi-sesti, siten että käytettäessä 2-aryyliatsiridiinia muodostuu ainoastaan 3-aryyliamidiinijohdannaisia. Kun lisäksi käytetään optisesti aktiivista 2-fenyyliatsiridiinia, saadaan ainoastaan raseemista amidiinia talteen. Lähtöaine tioimiinit ja atsiri-diinit ovat yleensä löydettävissä kirjallisuudesta.
Alla olevissa tioeetteriyhdisteiden valmistukseen käytetyissä suoritusesimerkeissä käytetyt yleismenetelmät ovat seuraavat: (A) Amidiinien monosulfenylointi: n-butyylilitiumia (2 ekvivalenttia) lisätään typen läsnäollessa amidiinin (1 ekvivalentti) sekoitettuun, kylmään (-78°C) liuokseen kuivassa THFrssä (tetrahydrofuraanissa). 30-60 minuutin jälkeen lisätään tarvittava disulfidi (1 ekvivalentti) liuotettuna tai suspendoi-tuna THFzään ja reaktion annetaan sekoittua vielä tunnin ajan -78°C:ssa ja saa sen jälkeen lämmetä -10°C:een 1,5 h:n sisällä. Seos kaadetaan kylmään 1-normaaliseen HClsään, pestään eetterillä tiolisivutuotteen ja mahdollisen reagoitumattoman di-sulfidin poistamiseksi, neutraloidaan natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja uutetaan liuottimilla, kuten eetterillä tai tolueenilla monosulfenyloitujen amidiinien aikaansaamiseksi, tavallisesti öljyinä. Käsittelemällä vapaan emäksen ____ etanoliliuosta etanolipitoisella HCl:llä tai etanolipitoisella H2S04:llä, saadaan haluttu hydrokloridi- tai sulfaattisuolat kiintoaineina.
l· is 78090 (B) Amidiinien disulfenylointi: disulfenyloidun amidiinin valmistusmenetelmä on sama kuin yleismenetelmässä (A), paitsi että lisätään 2 ekvivalenttia tarvittavaa disulfidia. Vapaan emäksen etanoliliuoksen käsittely epäorgaanisella hapolla antaa haluttua amiinisuolaa kiintoaineena.
Alla olevissa esimerkeissä on kaikki lämpötilat annettu Celsius-asteina .
Esimerkki 1 2,3,5,6,7,8-heksahydro-2-fenyyli-8-metyylitioimidatso/l,2-a/- pyridiinihydrokloridin valmistus_
Liuokseen, jossa oli 10,2 g (0,051 moolia 2,3,5,6,7,8-heksa- hydro-2-fenyyli-imidatso/I,2-a7pyridiiniä 100 ml:ssa kuivaa o THF:ää sekoitettuna -75 C:ssa typpiatmosfäärissä lisättiin tipoittain 41,51 ml (0,102 moolia) n-BuLi (2,45 M n-heksaanis-. , o sa). Saatua verenpunaista liuosta sekoitettiin -75 C:ssa 50 min ja käsiteltiin sen jälkeen kaikki kerrallaan 4,8 g:lla (0,051 moolia) dimetyylidisulfidia 20 ml:ssa kuivaa THF:ää.
o
Tunnin sekoituksen jälkeen -75 C:ssa annettiin reaktio- o seoksen lämmetä -10 C:een (1 1/2 h) ja kellertävän oranssi liuos kaadettiin sen jälkeen 500 ml:lie jääkylmää IN HC1-liuosta. Väritön vesiliuos pestiin Et^0:lla (3x500 ml) tio-lin poistamiseksi ja neutraloitiin sen jälkeen natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella. Vaaleankeltainen seos uutettiin Et O:11a (6x500 ml), tolueenilla (4x500 ml) ja lo-2 puksi CHCl^rlla (1x500 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin TLC:n perusteella (CHC1 :EtOH:NH OH(25%)40:60:2)? sitten Et O-: 3 4 2 uutteet 2-6 ja tolueeniuutteet 1-4 yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6,5 g (51,7 %) punertavan ruskeaa öljyä, joka NMRsllä identifioituna oli monosulfenyloi- tu tuote; haihduttamalla Et O-uute 1 saatiin 300 mg mono- 2 ja disulfenyloidun tuotteen seosta; haihduttamalla CHCl^-uute saatiin 900 mg monosulfenyloidun tuotteen ja lähtöaineen seosta suhteessa 1:10.
Tekemällä alkuperäinen bikarbonaattiliuos vielä emäksiseksi 2,5N NaOH-liuoksella ja uuttamalla CHCl^.na, saatiin 2,5 g reagoitumatonta amidiinia CHC1 -uutteiden haihduttamisen 3 jälkeen.
16 78090
Liuottamalla monosulfenyloitu amidiinituote 5 ml:aan absoluuttista EtOH, hapottamalla EtOH/HCl:llä ja laimentamalla Et20:lla, saatiin 3,3 g (22,9 %} hydrokloridisuolaa värittömänä amorfisena kiintoaineena, sp. 176-178°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ci4HigclN2S: C 59,45; H 6,77; Cl 12,53; N 9,90; S 11,33 saatu: C 59,54; H 6,73; Cl 13,08;N 9,89; S 11,07
Esimerkki 2 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-8-fenyylitioimidatso/1,2-a7“ pyridiinisulfaatin (1:1) suolan valmistus____ 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-imidatsc/r, 2-a7pyridiiniä saatettiin reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa n-BuLi ja 1 ekvivalentin kanssa difenyylidisulfidia yllä olevan yleismenetelmän A mukaisesti, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä 91,2 %:sena saantona. Vapaan emäksen käsittely EtOK/H2SO^:llä ja sen jälkeen Et20:lla antoi monosulfaattisuolan amorfisena jauheena (47,8 %); sp. 170-175°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ci9H22N2°4S2 : C 56,13; H 5,45; N 6,89; O 15,74; S 15,77 saatu: C 55,94; H 5,50; N 6,77; O 15,99; S 15,81
Esimerkki 3 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-8-p-tolyylitioimidatso/T, 2-a7- pyridiinisulfaatin (1:1) suolan valmistus_ 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-imidatso/T,2-a7pyridiiniä saatettiin reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa n-BuLi ja 1 ekvivalentin kanssa p-tolyylidisulfidia yllä olevan yleismenetelmän A mukaisesti, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä 90,6 %:sena saantona. Vapaan emäksen käsittely EtOH/i^SO^:llä ja sen jälkeen Et20:lla antoi monosulfaattisuolan värittömänä, amorfisena jauheena (22,8 %); sp, 154-156°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C20H24N2°4S2: C 56,00; H 5,92; N 6,47; 0 17,07; S 15,27 saatu: C 56,03; H 5,85; N 6,53; 0 16,65; S 14,96 17 78090
Esimerkki 4 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-8-p-kloorifenyylitioimidatso-/1,2-a7pyridiinisulfaatin (1:1) suolan valmistus 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-imidatso/T» 2-a7pyridiiniä saatettiin reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa n-BuLi ja 1 ekvivalentin kanssa bis(p-kloorifenyyli)disulfidia yllä olevan yleismenetelmän A avulla, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä 90,1 %:sena saantona. Vapaan emäksen käsittely Et0H/H2S04:llä ja sen jälkeen Et20:lla antoi monosulfaattisuolan värittömänä, amorfisena jauheena (22,7 %); sp. 135-139°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ci9H21C^lN2°4S2: C 51,75; H 4,80; Cl 8,03; N 6,35; O 14,51; S 14,54 saatu: C 51,82; H 4,95; Cl 7,91; N 6,17; O 15,28; S 14,57
Esimerkki 5 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-8-bentsyylitioimidatso/1,2-a7- pyridiinifumaraatin (1:1) suolan valmistus_ 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-imidatso/T,2-a/pyridiini saatettiin reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa n-BuLi ja 1 ekvivalentin kanssa bentsyylidisulfidia yllä olevan yleismenetelmän A mukaisesti, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä 56,5 %:sena saantona. Vapaan emäksen käsittely n-propanolissa 1 ekvivalentin kanssa fumaarihappoa ja sen jälkeen Et20:lla antoi fuma-raattisuolan värittömänä, amorfisena jauheena (32,5 %); sp. 124-129°.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C24H26N2°4S5 C 65,73; H 5,97; N 6,38; O 14,59; S 7,31 saatu: C 65,83; H 6,20; N 6,63; O 14,92; S 7,00
Esimerkki 6 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-8-p-metoksibentsyylitioimi-datso/T,2-a7pyridiinifumaraatin (1:1) suolan valmistus 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-imidatso/1,2-a7pyridiini saatettiin reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa n-BuLi ja 1 ekvi-vaentin kanssa p-metoksibentsyylidisulfidia yllä olevan yleismenetelmän A mukaisesti, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä 52,7 %:sena saantona. Vapaan emäksen käsittely n-propanolissa 18 78090 1 ekvivalentilla fumaarihappoa ja sen jälkeen EtjOilla antoi fumaraattisuolan likaisen valkoisena, amorfisena kiintoaineena (39,7 %); sp. 147-149°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C25H28N2^5S: C 64,08; H 6,02; N 5,97; O 17,07; S 6,84 saatu: C 63,58; H 6,22; N 5,98; O 17,01; S 6,81
Esimerkki 7 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-8,8-di(metyylitio)imidatso-/T,2-a7pyridiinihydrokloridin valmistus 2.3-5,6,7,8-heksahydro-2-fenyyli-imidatso/T,2-a/pyridiiniä saatettiin reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa n-BuLi ja 2 ekvivalentin kanssa dimetyylidisulfidia yleismenetelmän B mukaisesti, jolloin saatiin vapaa emäs kiintoaineena 90,2 %:n saantona; sp. 87-89°C. Vapaan emäksen käsittely EtOH/HCl:llä ja sen jälkeen eetterillä antoi hydrokloridisuolan värittömänä amorfisena jauheena 42,6 %:sena saantona, sp. 185-188°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gl^^Cl^Sj: C 54,77; H 6,43; Cl 10,77; N 8,51; S 19,49 saatu: C 54,90; H 6,42; Cl 10,85; N 8,54; S 19,21
Esimerkki 8 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-8,8-di(fenyylitio)imidatso-/1,2-a/pyridiinifumaraatin valmistus 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-imidatso/T, 2-a7pyrid'iiniä saatettiin reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa n-BuLi ja 2 ekvivalentin kanssa difenyylidisulfidia yleismenetelmän B mukaisesti, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä 81,9 %:sena saantona. Vapaan emäksen käsittely n-propanolissa ekvivalenttimäärällä fumaa-rihappoa ja sen jälkeen eetterillä antoi fumaraattisuolan ·.·.·' likaisen valkoisena amorfisena kiintoaineena (52 %); sp.
157-159°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C29H28N2°4S2: C 65,39; H 5,29; N 5,25; O 12,01; S 12,03 saatu: C 65,13; H 5,21; N 5,21; O 12,46; S 11,89 78 0 9 0
Esimerkki 9 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyγli-8-i--propyylitio-imidatso-
Zi/?Γ^ZPZ^^L^l^^L£^ίAILZ^iEi?^f____^ 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-imidatso/T,2-a/pyridiiniä saatettiin reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa n-BuLi ja 1 ekvivalentin kanssa isopropyylidisulfidia yllä olevan yleisemene-telmän A mukaisesti, jolloin saatiin vapaa emäs kiintoaineena 52,1 %:sena saantona. Vapaan emäksen käsittely Et0H/H2S04:llä ja sen jälkeen Et20:lla antoi monosulfaattisuolan vaaleanruskeana amorfisena jauheena (20,2 %) ; sp. 116-119°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle c^gH24N2S2°4: C 51,59; H 6,49; N 7,52; S 17,21; 0 17,18 saatu: C 51,27; H 6,52; N 7,47; S 17,10; O 17,10.
Esimerkki 10 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-8-metyylitioimidatso/T,2-a7·" pyridiinifumaraatin (1:1) suolan valmistus_ 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-imidatso/T,2-a7pyridiiniä saatettiin reagoimaan 2 ekevivalentin kanssa n-BuLi ja 1 ekvivalentin kanssa dimetyylidisulfidia yllä olevan yleismenetelmän A mukaisesti, jolloin saatiin vapaa emäs punaisenruskeana öljynä. Vapaan emäksen käsittely n-propanolissa 1 ekvivalentilla fumaarihappoa ja sen jälkeen Etoilla antoi fumaraatti-suolan likaisen valkoisena, amorfisena kiintoaineena (53,1 %); sp. 160-161°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ci8H22N2°4S: C 59,64; H 6,11; N 7,72; O 17,65; S 8,84 saatu: C 59,60; H 6,23; N 7,57; O 17,69; S 8,80
Esimerkki 11 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-8-(2,6-dikloorifenyylitio)- *·, imidatsq/l,2-a7pyridiinihydrokloridin vamistus_ 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-imidatso/l,2-a/pyridiiniä saatettiin reagoimaan 2 ekvivalentin kanssa n-BuLi ja 1 ekvivalentin kanssa 2,6-dikloorifenyylidisulfidia yllä olevan yleismenetelmän A mukaisesti, jolloin saatiin vapaa emäs värittömänä öljynä 94,6 %:sena saantona. Vapaan emäksen käsittely 20 78090
EtOH/HCl:llä ja sen jälkeen Et20:lla antoi monohydrokloridi-suolan värittömänä amorfisena jauheena (23,7 %); sp. 193-196°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^9H^<jC1-jN2S: C 55,15; H 4,62; Cl 25,70; N 6,76; S 7,74 saatu: C 54,97; H 4,79; Cl 24,78; N 6,92; S 8,02
Esimerkki 12 2.3.5.6.7.8- heksahydro-3-fenyyli-8-fenyylitio-imidatso/l,2-a/- pyridiinisulfaatin valmistus_ 2.3.5.6.7.8- heksahydro-3-fenyyli-imidatso/l,2-a7pyridiiniä saatettiin reagoimaan 2 ekevivalentin kanssa n-BuLi ja 1 ekvivalentin kanssa difenyylidisulfidia yllä olevan yleismenetel-män A mukaisesti, jolloin saatiin vapaa emäs punertavana öljynä 95,2 %:sena saantona. Vapaan emäksen etanoliliuoksen käsittely Et0H/H2S04:llä ja sen jälkeen Et20:lla antoi sulfaatti-suolan likaisen valkoisena jauheena (35,4 %); sp. 118-120°C.
Esimerkki 13
Kis-2,3-difenyyli-2,3,5,6,7,8-heksahydro-8-fenyylitio-imidatso C\,2-a7pyridiinin valmistus _ : ” Kis-2,3-difenyyli-2,3,5,6,7,8-heksahydroimidatso/T,2-a7pyridii- : : nin annettiin reagoida 2 ekvivalentin kanssa n-BuLi ja 1 ekvi-
Valentin kanssa difenyylidisulfidia yleismenetelmän A mukai-sesti, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä 68 %:sena saantona.
"· '· Esimerkki 14 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-8,8-dimetoksi-imidatso/T,2-äJ-pyridiinihydrokloridin valmistus
Liuokseen, jossa oli 2,3,5,6,7,8-heksahydro-2-fenyyli-8-fe-nyylitioimidatso/1,2-a/pyridiiniä (3- g, 0,1 moolia) 1luotettu-na 740 ml:aan MeOH, lisättiin kloramiini-T:tä (89 g, 0,3 moolia) 740 mlrssa MeOH ja liuosta kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 16 h. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös otettiin CHCl3:een, pestiin 2,5 N NaOH:lla, kuivattiin (Na2S04) ja suodatettiin. Suodate uutettiin laimealla HCl:llä, happamat uutteet yhdistettiin, 21 780 90 tehtiin emäksiseksi NaHCO^m kyllästetyllä liuoksella ja uutettiin 10-%:sella MeOH/CHCl^:lla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 20 g (81,3 %) dimetyyliketaalia vaaleanruskeana öljynä. Vapaan emäksen etanoliliuoksen käsittely EtOH/HCl:llä ja sen jälkeen
Et :11a antoi 12,5 g (44,4 %) hydrokloridisuolaa värittö-2 o mänä amorfisena jauheena, sp. 186-188 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H C1N O : 15 21 2 2 C 60,70; H 71,3; Cl 11,95; N 9,44 saatu; C 60,54; H 71,4; Cl 11,90; N 9,34
Esimerkki 15 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-8,8-dietoksi-imidatso/l,2-a7~ pyridiinisulfaatin valmistus_
Saattamalla 2,3,5,6,7,8-heksahydro-2-fenyyli-8-fenyylitioimi-datso^l,2-a7pyridiini reagoimaan kloramiini-T:n kanssa, kuten yllä olevassa esimerkissä, mutta käyttäen EtOH:a MeOH:n sijasta, saatiin dietoksiketaali tummana öljynä. Käsittelemällä vapaan emäksen etanoliliuos EtOH/H SO :llä ja sen jälkeen 2 4
Et 0:11a saatiin sulfaattisuola värittömänä amorfisena jau-2 o heena; sp. 142-144 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N O S: 17 26 2 6 C 52,83; H 6,78; N 7,25; S 8,30 saatu C 52,45; H 6,77; N 7,23; S 8,61
Esimerkki 16 2.3.5.6.7.8- heksahydro-3-fenyyli-8,8-dimetoksi-imidatso- /T, 2-a7pyridiinihydrokloridin valmistus_ 2.3.5.6.7.8- heksahydro-3-fenyyli-8-fenyylitioimidatso/T,2-a7-pyridiinin (13,7 g, 0,046 moolia) liuokseen 350 ml:ssa MeOH lisättiin kloramiini-T:tä (39,7 g, 0,14 moolia) 350 ml:ssa MeOH ja liuosta kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 16 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Öl-jymäinen jäännös otettiin CHCl^:een, pestiin 2,5 N NaOH:lla, 22 7 8 0 9 0 kuivattiin (Na SO ) ja suodatettiin. Suodate uutettiin 2 4 laimealla HClsllä, happamat uutteet yhdistettiin, tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin 10-%:sella MeOH/CHCl^:11a. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,2 g (60,2 %) dimetyyliketaalia ruskeana öljynä. Vapaan emäksen etanoli-liuoksen käsittely EtOH/HCl:llä ja sen jälkeen Et^O:lla antoi 3,5 g (25,7 %) hydrokloridisuolaa värittömänä amorfisena . o jauheena; sp. 183-185 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H C1N O : C 60,70; H 71,3; Cl 11,95; N 9,44 saatu: C 60,38; H 71,8; Cl 12,14; N 9,30
Esimerkki 17
Kis-2,3-difenyyli-2,3,5,6,7,8-heksahydro-8,8-dietoksi-imidat- so/,1,2-a7pyridiinisulfaatin valmistus_ Käsittelemällä kis-2,3-difenyyli-2,3,5,6,7,8-heksahydro-8- fenyylitioimidatso/T, 2-a7pyridiiniä kloramiini T:llä ja
MeOHrlla, kuten on selostettu esimerkissä 16, saatiin dime- tyyliketaali oranssisena öljynä. Vapaan emäksen etanoliliuok- sen käsittely EtOH/H SO :llä ja sen jälkeen Et :11a an- 2 4 2 toi sulfaattisuolan likaisen valkoisena jauheena, sp.
139-140°C.
Esimerkki 18 2,3,5,6,7,8-heksahydro-2-fenyyli-8-fenyylisulfinyyli-imidatso- L1,2-a7pyridiinisulfaatin valmistus_ 9,65 g:aan (0,032 moolia) 2,3,5,6,7,8-heksahydro-2-fenyyli-8- fenyylitioimidatso/l,2-a7pyridiiniä liuotettuna 500 ml:aan o CH Cl :a ja jäähdytettynä jäähauteessa 0 C:een lisättiin an-2 2 noksittain 7,1 g m-klooriperbentsoehappoa. 3 tunnin jälkeen o 0 C:ssa pestiin liuos natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt puoliksi kiinteä li 23 7 8 0 9 0 aine liuotettiin EtOH:hon, käsiteltiin EtOH/H SO :llä ja 2 4 sen jälkeen Et 0:11a, jolloin saatiin sulfoksidi (41 %) vä-2 o rittömänä amorfisena jauheena, sp. 121-123 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N 0 S : 19 22 2 5 2 C 54,01; H 5,25; N 6,63; S 15,18 saatu C 53,84; H 5,39; N 6,53; S 14,69
Esimerkki 19 2.3.5.6.7.8- heksahydro-2-fenyyli-8-fenyylisulfonyyli-imidatso- ZJ, 2-a7pyridiinisulfaatin valmistus__ 3,0 g:aan (9 mmoolia) 2,3,5,6,7,8-heksahydro-2-fenyyli-8-fen-
yylitioimidatso/T, 2-a7pyridiiniä liuotettuna 50 ml:aan MeOH
o ja jäähdytettynä jäähauteessa 0 C:een lisättiin liuosta, jossa oli kaliumvetypersulfaattia (16,6 g) 50 ml:ssa H O.
2
Lisäyksen jälkeen annettiin seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 4 tuntia. Vettä (100 ml) lisättiin sen jälkeen ja seos uutettiin CHC1 :11a (3x50 ml). CHC1 -uut- 3 3 teet yhdistettiin, kuivattiin (Na SO ) ja haihdutettiin, 2 4 jolloin saatiin sulfoni kellertävänä öljynä 92-%:sena saantona. Vapaan emäksen etanoliliuoksen käsittely EtOH/H SO :llä 2 4 antoi 1,5 g (38,1 %) sulfaattisuolaa värittömänä amorfisena o kiintoaineena, sp. 211-213 c.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N 0 S : 19 22262 C 52,04; H 5,06; N 6,38; S 14,62 saatu C 51,60; H 5,19; N 6,37; S 14,74
Esimerkki 20 5.6.7.8- tetrahydro-2-fenyyli-8-fenyylitioimidatso/l,2-a/- pyridiinisulfaatin valmistus_ 5.6.7.8- tetrahydro-2-fenyyli-imidatso/l,2-a7pyridiinin annettiin reagoida 2 ekvivalentin kanssa n-BuLi ja 1 ekvivalentin kanssa difenyylidisulfidia yleismenetelmän A mukaisesti, jolloin saatiin monosulfenyloitu vapaa emäs öljynä 65-%:sena saantona. Vapaan emäksen etanoliliuoksen käsittely EtOH/- 24 7 8 0 9 0 H SO :llä antoi sulfaattisuolan värittömänä amorfisena 2 4 o kiintoaineena (35,2 S); sp. 214-217 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N O S : 19 20 2 4 2 C 56,42; H 4,99; N 6,93; S 15,85 saatu C 56,44; H 5,23; N 6,70; S 15,60
Esimerkki 21 2.3.5.6.7.8- heksahydro-3-fenyyli-imidatso/T", 2-a[7pyridiinin valmistus atsiridiinimenetelmällä__ 0,5 g:aan (4,1 moolia) 2-fenyyliatsiridiiniä liuotettuna 15 ml:aan MeOH, lisättiin 1,0 g (3,9 mmoolia) 2-metyylitio- 3.4.5.6- tetrahydropyridiniumjodidia ja saatua keltaista reak- tioseosta kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Reaktioseoksen annettiin sen jälkeen jäähtyä huoneen lämpötilaan, liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännösöl- jy otettiin CH CH :een. CH Cl -liuos pestiin 1 N NaOH:lla, 2 2 2 2 kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,9 g (100 %) 3-fenyyliamidiinijohdannaista värittömänä öljynä, NMR ja TLC olivat identtisiä Mohrlen menetelmällä valmistetun aineen kanssa (Z. Naturforsch, 31b, 99-105; 1976).
Esimerkki 22 2,3-difenyyli-2,3,5,6,7,8-heksahydroimidatso/T, 2-§7pyridiinin valmistus - atsiridiinimenetelmä_ Käsittelemällä kis-2,4-difenyyliatsiridiiniä 2-metyylitio- 3.4.5.6- tetrahydropyridiniumjodidilla, kuten esimerkissä 21, antoi kis-2,3-difenyyliamidiinijohdannaisen värittömänä kiin- o toameena; sp. 115-117 c.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N : 19 20 2 C 82,57; H 7,29; N 10,14 saatu C 82,13; H 7,25; N 10,10
Esimerkki 23 5.6.7.8- tetrahydro-2-fenyyli-8,8-difenyylitioimidatso/l,2-a/“ pyridiinin valmistus_ 5.6.7.8- tetrahydro-2-fenyyli-imidatso/l,2-a7pyridiinin annet- 25 7 8 0 9 0 tiin reagoida 2 ekvivalentin kanssa n-BuLi ja 2 ekvivalentin kanssa difenyylidisulfidia yllä olevan yleismenetelmän B mukaisesti, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä. Kiteyttämällä etanolista saatiin vapaa emäs likaisenvalkoisina kiteinä (52,9 %)? sp. 129-131°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N S . 1/2 H O: 252322 2 C 70,89? H 5,47; N 6,61; S 15,14 saatu C 71,40? H 5,49; N 6,39; S 14,28
Esimerkki 24 2,3,5,6,7,8-heksahydro-8,8-dimetoksi-4-metyyli-2-fenyyli- imidatso/T,2-a7pyridiniumjodidin valmistus_ 3,5 g saan 2,3,5,6,7,8-heksahydro-8,8-dimetoksi-2-fenyyli-imi-datso/T,2-a/pyridiiniä liuotettuna 100 ml:aan asetonia lisättiin nopeasti tiputtaen ja sekoittaen 1,25 ml (ylimäärä) metyylijodidia ja keltaisen liuoksen annettiin seistä häiriintymättä 16 tuntia. Saostunut kiintoaine poistettiin suodattamalla, pestiin hyvin kylmällä asetonilla ja ilmakuivat-tiin, saatiin värittömiä neuloja 4,1 g (75,0 %), sp. 175-178°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N O I: 16 23 2 2 C 47,77; H 5,76; N 6,96? O 7,95? I 31,53 saatu: I 31,22
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av 2-aryl-, 3-aryl- eller 2,3-diaryl-2,3,5,6,7,8-hexahydro- eller 5,6,7,8-tetra-hydroimidazo/l,2-a7pyridinimmunomodulatorer med formeln I R I 1 X .R V^hO< 2 2. nr <*> 311 R 4 där X betecknar O eller S(O) där n är 0, 1 eller
2; R n 1 betecknar lägre alkyl, fenyl, bensyl eller fenyl eller bensyl substituerade med amino, halogen, eller lägre alkoxi, R 2 betecknar XR da XR är metoxi, etoxi, metyltio eller fe- 1 .1 nyltio, eller H, da R är lägre alkyl; och R och R 13 4 betecknar separat H, lägre alkyl, fenyl eller metoxifenyl, förutsatt, att atminstone den ena av grupperna R och R 3 4 är fenyl eller metoxifenyl, kännetecknat av att (A) en ami-dinförening enligt formeln II
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI882150A FI882150A (fi) | 1983-07-29 | 1988-05-06 | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolo/1,2-a/-imidatzol- och imidatzo/1,2-a/ pyridinimmuno-modulatorer. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51851483 | 1983-07-29 | ||
| US06/518,514 US4507481A (en) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | Pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843001A0 FI843001A0 (fi) | 1984-07-27 |
| FI843001A FI843001A (fi) | 1985-01-30 |
| FI78090B FI78090B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78090C true FI78090C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=24064258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843001A FI78090C (fi) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | Foerfarande foer framstaellning av imidazo/1,2-a/pyridinimmunomodulatorer. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4507481A (fi) |
| EP (1) | EP0150255B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6042384A (fi) |
| KR (1) | KR910002837B1 (fi) |
| AT (1) | ATE59042T1 (fi) |
| AU (1) | AU562722B2 (fi) |
| CA (1) | CA1250295A (fi) |
| DE (1) | DE3483745D1 (fi) |
| DK (1) | DK367084A (fi) |
| FI (1) | FI78090C (fi) |
| IL (1) | IL71943A (fi) |
| NO (1) | NO161741C (fi) |
| NZ (1) | NZ208266A (fi) |
| PH (1) | PH19437A (fi) |
| ZA (1) | ZA844299B (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4728645A (en) * | 1982-12-21 | 1988-03-01 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors |
| US4551535A (en) * | 1983-07-29 | 1985-11-05 | Pennwalt Corporation | Process for preparing novel 7-thioester derivatives of 3H pyrrolo [1,2-a]-imidazole and 8-thioester derivatives of imidazo [1,2-a] pyridine |
| US4670445A (en) * | 1984-03-05 | 1987-06-02 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| US4719218A (en) * | 1985-12-12 | 1988-01-12 | Smithkline Beckman Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor |
| US4751310A (en) * | 1985-12-12 | 1988-06-14 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US5145858A (en) * | 1985-12-12 | 1992-09-08 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US5134150A (en) * | 1985-12-12 | 1992-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US5002941A (en) * | 1985-12-12 | 1991-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US4794114A (en) * | 1986-08-19 | 1988-12-27 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages |
| AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
| JPH06504779A (ja) * | 1990-12-13 | 1994-06-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規ｃｓａｉｄｓ |
| AU686115B2 (en) * | 1992-11-02 | 1998-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation |
| US5574042A (en) * | 1992-11-02 | 1996-11-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd | Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use |
| CA2134009C (en) | 1993-11-11 | 2005-03-08 | Oleg Werbitzky | Bicyclic amidines, process for their preparation, and their use as catalyst |
| US5840732A (en) * | 1994-06-20 | 1998-11-24 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Imidazopyridine or imidazopyrimidine compounds, their production and use |
| US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| WO2017011552A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| US10301255B2 (en) | 2015-07-22 | 2019-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| WO2017136403A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| EP3426245B1 (en) | 2016-03-07 | 2022-12-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| BR112018075465A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-03-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | agentes antivirais de hepatite b |
| KR102556744B1 (ko) | 2017-08-28 | 2023-07-18 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | B형 간염 항바이러스제 |
| WO2019113173A1 (en) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| US10723733B2 (en) | 2017-12-06 | 2020-07-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US11058678B2 (en) | 2018-01-22 | 2021-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| US10729688B2 (en) | 2018-03-29 | 2020-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| CA3113235A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| EP3883570A4 (en) | 2018-11-21 | 2022-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | FUNCTIONALIZED HETEROCYCLES AS ANTIVIRAL AGENTS |
| WO2020247444A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
| US11760755B2 (en) | 2019-06-04 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| WO2020247575A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| US11738019B2 (en) | 2019-07-11 | 2023-08-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| WO2021055425A2 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| WO2021188414A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2984665A (en) * | 1958-05-14 | 1961-05-16 | Rohm & Haas | Condensed heterocyclic compounds |
| US4126685A (en) * | 1975-01-31 | 1978-11-21 | Imperial Chemical Industries Limited | 6-Aryl-pyrrolo[1,2,9]imidazole derivatives which possess anti-hypertensive activity |
| US4096264A (en) * | 1975-12-09 | 1978-06-20 | Merck & Co., Inc. | Certain substituted imidazo [1,2-a] pyridines |
| EP0068378B1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-03-05 | Schering Corporation | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1983
- 1983-07-29 US US06/518,514 patent/US4507481A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-05-23 NZ NZ208266A patent/NZ208266A/en unknown
- 1984-05-28 IL IL71943A patent/IL71943A/xx unknown
- 1984-05-30 AU AU28852/84A patent/AU562722B2/en not_active Ceased
- 1984-05-30 CA CA000455455A patent/CA1250295A/en not_active Expired
- 1984-06-07 ZA ZA844299A patent/ZA844299B/xx unknown
- 1984-06-20 EP EP84107006A patent/EP0150255B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-20 AT AT84107006T patent/ATE59042T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 DE DE8484107006T patent/DE3483745D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-10 PH PH30953A patent/PH19437A/en unknown
- 1984-07-23 JP JP59151489A patent/JPS6042384A/ja active Pending
- 1984-07-27 DK DK367084A patent/DK367084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-27 NO NO843053A patent/NO161741C/no unknown
- 1984-07-27 FI FI843001A patent/FI78090C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-28 KR KR1019840004509A patent/KR910002837B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE59042T1 (de) | 1990-12-15 |
| IL71943A (en) | 1987-07-31 |
| NO161741C (no) | 1989-09-20 |
| NO843053L (no) | 1985-01-30 |
| EP0150255A3 (en) | 1988-01-07 |
| ZA844299B (en) | 1985-01-30 |
| JPS6042384A (ja) | 1985-03-06 |
| EP0150255B1 (en) | 1990-12-12 |
| FI78090B (fi) | 1989-02-28 |
| DK367084D0 (da) | 1984-07-27 |
| IL71943A0 (en) | 1984-09-30 |
| FI843001A (fi) | 1985-01-30 |
| KR850001210A (ko) | 1985-03-16 |
| EP0150255A2 (en) | 1985-08-07 |
| PH19437A (en) | 1986-04-15 |
| US4507481A (en) | 1985-03-26 |
| KR910002837B1 (ko) | 1991-05-06 |
| NZ208266A (en) | 1987-03-31 |
| DE3483745D1 (de) | 1991-01-24 |
| FI843001A0 (fi) | 1984-07-27 |
| NO161741B (no) | 1989-06-12 |
| DK367084A (da) | 1985-01-30 |
| AU2885284A (en) | 1985-01-31 |
| CA1250295A (en) | 1989-02-21 |
| AU562722B2 (en) | 1987-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78090C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av imidazo/1,2-a/pyridinimmunomodulatorer. | |
| DE69729583T2 (de) | N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren | |
| JP4842829B2 (ja) | 含窒素縮合複素環化合物 | |
| TWI428339B (zh) | 氮雜雙環甲醯胺衍生物，其製備及其治療用途 | |
| FI65435C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol | |
| EP1877056A2 (en) | Oxime and hydroxylamine substituted thiazoloý4,5-c¨ring compounds and methods | |
| WO2006091567A2 (en) | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods | |
| EP1730143A2 (en) | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines | |
| WO2006091394A2 (en) | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines | |
| EP1888581A2 (en) | Hiv-integrase inhibitor compounds | |
| CZ20024078A3 (cs) | Imidazopyridinová a imidazopyrimidinová činidla | |
| CZ178793A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING IMIDAZO/4,5-c/QUINOLIN-4-AMINES | |
| CA2578741A1 (en) | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods | |
| EP1653955A2 (en) | Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds | |
| WO2006028451A1 (en) | 1-amino 1-h-imidazoquinolines | |
| CA2195420A1 (en) | Compounds useful as antiproliferative agents and garft inhibitors | |
| EP0115469B1 (de) | Heterocyclisch ankondensierte Pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-one | |
| CA1074327A (en) | Anti-inflammatory imidazoles | |
| Xie et al. | Synthesis of Nitrogen Bridgehead Heterocycles with Phosphonates via a Novel Tandem Process | |
| EP0331093A1 (de) | Neue Benzimidazo[1,2-c] chinazoline, ihre Herstellung und Verwendung | |
| PL116688B1 (en) | Process for the preparation of trinuclear compounds with nitrogen atom in nodal position | |
| US4603206A (en) | Preparation of certain pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines | |
| US4560758A (en) | Process for preparing pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines | |
| US4551535A (en) | Process for preparing novel 7-thioester derivatives of 3H pyrrolo [1,2-a]-imidazole and 8-thioester derivatives of imidazo [1,2-a] pyridine | |
| US5854273A (en) | Bisimide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FISONS CORPORATION |