CN102234283B - 4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物及其合成方法和应用。本发明将4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位的羟基活化后通过亲核加成反应，将川芎嗪引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位，得到式（Ⅲ）所示的4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物衍生物。体外KB细胞凋亡的试验结果表明，本发明4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物具有良好的抗肿瘤活性、且安全性好、毒副作用小，可制备成抗人口腔癌药物。

Description

4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物及其合成和纯化方法，本发明还涉及该4′-去甲表鬼臼毒素衍生物在制备抗人口腔癌药物中的用途，属于鬼臼类衍生物领域。
背景技术
4′-去甲基表鬼臼毒素(4′-Demethylepipodophyllotoxin)，其结构如式(Ⅰ)所示，是从鬼臼类植物，如：小檗科植物桃儿七、山荷叶、八角莲等提取，
Figure GDA00003004520400011
具有独特抗肿瘤活性的天然活性先导化合物，因强烈的毒副作用和生物利用度差等缺点，限制了其在临床的使用，因此，目前针对其结构修饰后的药物开发研究十分活跃。
目前众多文献和公开专利申请表明，4′-去甲基表鬼臼毒素C环4位以β构型通过碳氮键引入一个带有芳环的侧链，能够得到的抗肿瘤活性高、毒副作用低的新化合物，例如：Kamal等人(Bioorgan Med Chem2005;13(22):6218-6225)合成了具有良好活性的C环4位β碳氮键取代芳环衍生物；Chen等人(Anticancer Res,2006,26(3A):2149-2156)合成的具有芳氨基取代衍生物，目前已进入二期临床实验；美国专利US-07/987,765中记载了作为抗肿瘤药物开发的C环4位氨基化衍生物。迄今为止，在以上结构修饰及药物开发中，还尚未见到C环4位引入吡嗪基团的研究报道。
川芎嗪(Ligustrazine,tetramethylpyrazine)是中药川芎(伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.)的有效成分，其结构式如(Ⅱ)所示，川芎嗪通过直接抑制肿
Figure GDA00003004520400021
瘤、化疗增效与减毒作用、免疫调节达到抗肿瘤疗效；川芎嗪还具有缓解肿瘤细胞耐药性，其还可通过影响肿瘤细胞黏附与侵袭、抗凝血与抗血小板集聚作用而发挥抗肿瘤转移作用。因此，在4′-去甲基表鬼臼毒素C环4位，通过碳氮键整合自身就具有抗肿瘤作用的芳环化合物川芎嗪，有可能得到的新化合物，可以存在多种抗肿瘤作用机制，通过多途径、多靶点作用于肿瘤细胞，从而达到更好的抗肿瘤疗效。
发明内容
本发明目的之一提供一类具有良好抗人口腔癌活性的4′-去甲表鬼臼毒素衍生物；
本发明目的之二是提供一种合成和纯化上述4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的方法；
本发明目的之三是将上述4′-去甲表鬼臼毒素衍生物应用于制备成抗人口腔癌药物；
本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：
一种具有抗人口腔癌活性的4′-去甲表鬼臼毒素衍生物，其结构式为式（Ⅲ）所示：
Figure GDA00003004520400031
其中，式（Ⅲ）化合物的酸成盐也当然包括在本发明的保护范围之内，优选的，所述的酸成盐包括盐酸盐或磷酸盐等酸成盐。
本发明将4′-去甲基表鬼臼毒素和川芎嗪通过亲核加成反应，得到具有良好抗人口腔癌活性的式（Ⅲ）化合物，该化合物可通过多途径、多靶点作用于人口腔癌细胞，从而达到更好的抗人口腔癌疗效。
本发明提供了一种合成上述式（Ⅲ）化合物的方法，包括：
（1）、将4′-去甲表鬼臼毒素C环4位的羟基活化；
（2）、通过亲核加成反应，将川芎嗪、盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位，即得。
其中，步骤（1）中所述的4′-去甲表鬼臼毒素C环4位的羟基活化优选在以下条件下进行：将4′-去甲表鬼臼毒素溶于二氯甲烷中，再加入三乙胺和对甲基苯磺酰氯，搅拌反应，即得；其中，所述的搅拌转速优选为50-800转/分钟，更优选为600转/分钟；所述的反应温度优选为-20-50℃，更优选为20-25℃；所述的反应时间优选为1-8小时，更优选为1小时；
为了达到更好的技术效果，可以将上述反应产物在以下条件下进行纯化后作为合成4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素的前体：
将反应产物用去离子水冲洗两次，收集有机层再以生理盐水冲洗一次，回收有机层并用无水硫酸钠干燥过夜；将处理并干燥后反应液减压浓缩至干燥，用乙酸乙酯复溶，并以正己烷进行滴加至沉淀不溶，避光条件下过夜保存于4℃的冰箱中，将类白色沉淀真空干燥后，作为供合成4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素前体。
步骤（2）中，所述的亲核加成反应优选在以下条件下进行：
(a)将步骤(1)所得到的4′-去甲表鬼臼毒素C环4位活化产物和盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪溶解在乙腈中，搅拌进行亲核加成反应；（b）将反应液减压浓缩至干燥，并以乙酸乙酯析出沉淀，即得。其中，按摩尔比计，4′-去甲表鬼臼毒素C环4位活化产物和川芎嗪、盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪得比例优选为1：2；所述的搅拌转速优选为50-1000转/分钟，更优选为600转/分钟；所述的反应温度优选为-20-130℃，更优选为80℃；所述的反应时间优选为1-72小时，更优选为8小时；
本发明还提供了一种纯化上述4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物粗产物的方法，包括：
（1）、待分离纯化样品的制备：将4′-去甲表鬼臼毒素衍生物粗产物通过乙酸乙酯溶剂或极性相似溶剂反复冲洗、收集不溶物，真空干燥，备用；
（2）、分离纯化：将待分离纯化样品依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离，即得。
优选的，所述的硅胶柱层析的分离方法包括：（1）硅胶柱层析为正相硅胶柱层析或反相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡，所述的洗脱剂优选是体积比为40：1的氯仿和丙酮组成；反相硅胶以甲醇拌匀后装柱，以洗脱剂平衡，所述的洗脱剂优选是体积比为60：1的甲醇和水组成；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶；
优选的，所述的凝胶柱层析分离方法包括：（1）凝胶以甲醇浸泡；将处理好的凝胶装柱，以甲醇平衡；（2）将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于甲醇中，进行上样吸附，然后用甲醇洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。
体外KB细胞活性抑制的测试表明，本发明式（Ⅲ）化合物的抗人口腔癌活性较4′-去甲基表鬼臼毒素或川芎嗪的抗人口腔癌活性有显著提高。试验结果表明，本发明式（Ⅲ）化合物可制备成抗人口腔癌药物，临床应用于抗人口腔癌治疗。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，由式（Ⅲ）所示的化合物和药学上可接受的载体配合而成，即将药学上可接受用量的式（Ⅲ）化合物与药学上可接受的载体配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法，例如经皮给药。
该组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂，或口服液或无菌胃肠外悬液等液体制剂形式。该组合物可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。
为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。用于口服给药的单剂形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素，或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。
附图说明
图1为本发明所述4′-去甲表鬼臼毒素衍生物及对比物对KB细胞生长抑制曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
试验材料
4′-去甲基表鬼臼毒素和川芎嗪：均购自西安和霖生物工程有限公司。
实施例14-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素的合成和纯化
(1)4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素的合成：
(A)4′-去甲表鬼臼毒素C环4位的羟基活化：将2g(5mmol)4′-去甲表鬼臼毒素溶于40mL无水二氯甲烷中，0℃下加入0.84mL(6mmol)三乙胺、0.48mL对甲基苯磺酰氯，升温至25℃下搅拌反应1h结束；反应液以20mL去离子水冲洗两次，收集有机层再以40mL生理盐水冲洗一次，回收有机层并以5g无水硫酸钠干燥过夜，将处理并干燥后反应液减压浓缩至干燥，以20mL乙酸乙酯复溶，并以100mL正己烷进行少量多次滴加至沉淀不溶，避光条件下过夜保存于4℃的冰箱中，将类白色沉淀真空干燥后，作为供合成4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素前体；
(B)4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素的合成：将2mmol4′-去甲表鬼臼毒素C环4位活化产物和4mmol盐酸川芎嗪溶解在10mL乙腈中，80℃下反应48h结束，将反应液减压浓缩至干燥，并以50mL乙酸乙酯析出类白色絮状沉淀，真空干燥沉淀物后，避光条件下保存于4℃的冰箱中，作为供分离纯化样品。
(2)分离和纯化4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素：
使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离纯化：
(A)用正相硅胶柱(正相硅胶：中国青岛海洋化工有限公司，HG/T2354-92；分离系统：瑞士步琪等度快速色谱系统：色谱柱：瑞士步琪玻璃柱C-690，长460毫米，内径15毫米)或者相似极性柱分离；氯仿：丙酮40：1系统作为洗脱液，上样量2毫升，流速恒流1.0毫升/分钟；每2毫升洗脱液作为一个馏分进行收集。用正相硅胶薄层(德国莫克高效硅胶薄层)或相似极性薄层检视各馏分；氯仿：丙酮35：1系统作为展开剂，将Rf值0.46的馏分进行合并；将合并后的样品真空干燥，避光条件下保存于4℃的冰箱中作为供纯化样品。
(B)用凝胶柱层析(凝胶：Sephadex LH-20；分离柱：玻璃柱，长480毫米，内径30毫米)分离；将处理好的Sephadex LH-20凝胶湿法装柱，以甲醇平衡。将待纯化样品以溶于6毫升甲醇中，以0.6毫升/分钟的流速上样吸附，然后用600毫升甲醇以0.6毫升/分钟的流速洗脱，每10毫升洗脱液收集1瓶，用正相硅胶薄层(德国莫克高效硅胶薄层)或相似极性薄层检视各馏分；氯仿：丙酮35：1系统作为展开剂，将Rf值0.46的馏分进行合并；真空干燥并以甲醇重结晶的白色针状结晶样品为4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素：白色毛状晶体，FT-IR(KBr,cm-1):1508.1(C=N),1263.6(C-N)
C29H31N2O7,1H NMR(600MHz,CDCl3),6.66(1H,H-5),6.54(1H,H-8),6.28(2H,H-2′,H-6′),5.90(1H,H-13),5.89(1H,H-13),4.76(1H,H-1),4.75(1H,H-4),4.84(1H,H-11),4.81(1H,H-11),3.50(6H,MeO-3′,MeO-5′),2.56(1H,H-2),2.11(2H,4-OH),4.75(1H,H-3),2.38(6H,Me-3′′,Me-5′′),1.18(6H,Me-2′′,Me-6′′);13C NMR(CDCl3)δ172.41(C-12),158.06(C-3′′,C-5′′),153.38(C-3′,C-5′),147.40(C-6),147.51(C-7),144.67(C-2′′),142.33(C-6′′),135.02(C-1′),129.34(C-9),129.06(C-10),128.60(C-4′),109.78(C-8),108.05(C-5),105.32(C-2′),105.25(C-6′),101.62(C-13),69.74(C-4),71.29(C-11),56.19;56.13(MeO-3′,MeO-5′),53.93(C-2),42.99(C-1),31.98(C-3),29.92(Me-6′′),29.45(Me-2′′),21.91(Me-3′′,Me-5′′);MS(ESI-MS):m/z=519([M]+).
试验例1MTT法测定4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素对KB细胞和KB细胞生长的抑制。
将对数生长期的KB细胞（购自上海安普生物科技有限公司）1，000rpm离心5分钟，弃上清，适量培养基悬浮，调整细胞浓度至3.5╳103/孔。将细胞接种于96孔培养板中，分成空白组，同浓度同序列的4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素(实施例1所制备，纯度97%)组、4′-去甲表鬼臼毒素(购自西安和霖生物工程有限公司，纯度98%)组，川芎嗪(购自西安和霖生物工程有限公司，纯度98%)组，每孔0.10mL，用含有10%小牛血清的RPMI1640作为培养液，37℃、5%CO2及饱和湿度下培养24h接近长满时，弃去培养液，分别加入含58.624μmmol/L,30.19μmmol/L,35.2μmmol/L,4.528μmmol/L的4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素、4′-去甲表鬼臼毒素、川芎嗪和10%小牛血清的RPMI164培养液0.15mL，阴性对照组加入终浓度为0.5%DMSO，各组均设3个复孔，继续培养48h，每孔加入5mg/ml的MTT20μl,37℃放置4h。每孔加入200μl DMSO，37℃摇床振荡30min，492nm/620nm测吸光度（OD），计算MTT比值＝药物组OD值/阴性对照组OD值。用MTT法测定细胞生长程度，以空白组数值为100%做细胞生长抑制图(如图1所示)。
由图1可知，4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素对KB细胞株具有明显的生长抑制作用，并且在同浓度作用下，4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲基表鬼臼毒素对此细胞株的生长抑制率比4′-去甲表鬼臼毒素或川芎嗪对此细胞株的生长抑制率明显要高，说明本发明4-(2,3,5,6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素的抗人口腔癌活性要明显高于4′-去甲表鬼臼毒素或川芎嗪的抗人口腔癌活性。

Claims (10)

1.式（Ⅲ）所示的化合物或其盐：
Figure FDA00003004520300011
2.按照权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：所述的盐包括盐酸盐或磷酸盐。
3.一种合成权利要求1所述式（Ⅲ）化合物或其盐的方法，包括：
（1）、将4′-去甲基表鬼臼毒素溶于二氯甲烷中，再加入三乙胺和对甲基苯磺酰氯，搅拌进行反应；搅拌转速为50-800转/分钟，反应温度为20-50℃，反应时间为1-8小时；
（2）、将步骤（1）中所得到的4′-去甲基表鬼臼毒素C环4位活化产物和川芎嗪、盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪溶解在乙腈中，搅拌进行亲核加成反应，其中，按摩尔比计，4′-去甲表鬼臼毒素C环4位活化产物和盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪的比例为1：2；搅拌转速为50-1000转/分钟，反应温度为80℃，反应时间为1-72小时；将反应液减压浓缩至干燥，并以乙酸乙酯析出沉淀，即得。
4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的搅拌转速为600转/分钟，所述的反应温度为25℃，所述的反应时间为1小时。
5.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤（2）中所述搅拌转速为600转/分钟，所述的反应时间为8小时。
6.按照权利要求3所述的方法，其特征在于，还包括：
（1）、将所得到的粗产物通过乙酸乙酯溶剂或极性相似溶剂反复冲洗、收集不溶物，真空干燥，得到待分离纯化样品；
（2）、待分离纯化样品依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离，即得。
7.按照权利要求6所述的方法，其特征在于：
所述的硅胶柱层析的分离方法包括：（1）硅胶柱层析为正相硅胶柱层析或反相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡；反相硅胶以甲醇拌匀后装柱，以洗脱剂平衡；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶；
所述的凝胶柱层析分离方法包括：（1）凝胶以甲醇浸泡；将处理好的凝胶装柱，以甲醇平衡；（2）将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于甲醇中，进行上样吸附，然后用甲醇洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。
8.按照权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤（1）中硅胶柱层析为正相硅胶柱层析或反相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以体积比为40：1的氯仿和丙酮组成的洗脱剂平衡；反相硅胶以甲醇拌匀后装柱，以体积比为60：1的甲醇和水组成洗脱剂平衡。
9.权利要求1或2所述化合物或其盐在制备抗人口腔癌药物中的用途。
10.一种抗人口腔癌药物组合物，其特征在于：包括有效量的权利要求1或2所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
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