CN1068330A - 4-氮取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法 - Google Patents

4-氮取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属具有抗肿瘤活性作用的4位氮取代的 4′-去甲表鬼臼毒素及其N-取代衍生物的制备方 法，并叙述了关键中间体4-氨基-4-脱氧-4′-去甲 表鬼臼毒素的立体专一性的简便合成。

Description

本发明属有抗肿瘤作用的4-氮取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的立体专一性合成及其N-酰化衍生物、N-烷基化衍生物和相应的席夫碱等合成方法。
本发明化合物见下式：
其中当R1R2分别为氢时，为本发明的Ⅰ类衍生物（即化合物5）;当R1为氢、R2为R3CO时（其中R3为C1-C6直链或支链烷基、乙烯基、NH2-CHR4（R4为烷基）、甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代苯基或苯甲基等），为本发明的N-酰化的Ⅱ类衍生物;当R1为氢、R2为ArCH2时（其中Ar为卤素、羟基、硝基、氮芥基及有取代的苯基），为本发明的N-烷基化的Ⅲ类衍生物;当R1、R2为ArC＜时，为本发明的Ⅳ类衍生物。
日本公开特许公报1988，88-23884曾报道了4-氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素（5）及其苯甲酰化产物4-苯甲酰氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素（7）具有较强的抗肿瘤活性，并报道了其制备方法，见反应路线1。但该路线的产物有α、β异构体，且α异构体（6）活性低，又因反应路线中需用层析分离，故不宜于大规模制备。Lee  KH，在J、Nat、Products  1989，52：606中也有类似的揭示，其反应路线见图示2，该反应路线步骤长，并且也需要用层析法分离产物，也不宜大规模制备。
Figure 911074376_IMG4
本发明方法为直接利用可购到的4′-去甲表鬼臼毒素，在0-30℃条件下，在三氟化硼、乙醚存在下，与叠氮酸立体专一性地生成4-叠氮-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素（3），然后经钯/碳催化氢化得（5）;化合物（5）是合成C-4氮取代的4′-去甲表鬼臼毒素的关键中间体，将其分别经过酰化、还原胺化亚胺化、可以制得相应的本发明Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类化合物，见反应路线图示3。
表1所列化合物经下列酰化方法而得
（1）、在二乙氧基磷酰氰酯存在下，中间体5和有机酸缩合得相应的酰化产物、除Ⅱ1，Ⅱ9-Ⅱ12外，其余化合物均通过该法（或其中之一步）制备，除表1所列Ⅱ类化合物外，尚完成其它Ⅱ类化合物（R＝
Figure 911074376_IMG7
（2）Ⅱ1化合物通过三氟乙酐与中间体5作用，然后在甲醇溶液中回流选择性地脱除0-三氟乙酰基而得。
（3）Ⅱ9～Ⅱ11通过中间体5与相应的分子内酸酐在氯仿溶液中室温反应而得，而Ⅱ12通过吡啶-3-甲酸和氯甲酸乙酯作用，然后与中间体5作用而得。
表1所列化合物抑制肿瘤活性如表2所示，化合物Ⅱ1～Ⅱ5，Ⅱ7～Ⅱ8，Ⅱ14～Ⅱ15具有显著的抑制L1210白血病细胞活性、并优于依托泊甙。Ⅱ1、Ⅱ5、Ⅱ8、Ⅱ12、Ⅱ14具有良好的抑制KB细胞活性、并优于或相当于依托泊甙。化合物Ⅱ8、Ⅱ14尤应值得注意，在L1210和KB细胞的抑制试验中都显示了非常显著的抗肿瘤活性。
中间体5和相应的醛在甲醇和（或）乙腈溶液中，用冰乙酸控制体系的PH值，以NaBH3CN还原得表3（Ⅲ类）化合物，其抗肿瘤活性如表4所示。Ⅲ1、Ⅲ8的抑制L1210白血病细胞的活性与依托泊甙相当，Ⅲ7的活性远远超过依托泊甙但该类化合物的抑制KB细胞的活性普遍低于依托泊甙，除Ⅲ10的活性与依托泊甙相当。
表5所列化合物（Ⅳ类）由中间体5和相应的芳香醛在氯仿/乙醇溶液中回流反应而得。其抗肿瘤活性如表6所示，所有化合物均有抑制L1210白血病细胞活性，差别不显著，但均略弱于依托泊甙，而抑制KB细胞的活性普遍比依托泊甙强，尤以Ⅳ1、Ⅳ2、Ⅳ3更为显著。
本发明的制备方法立体专一性强、反应步骤短、宜于规模化的工业生产。
Figure 911074376_IMG9
Figure 911074376_IMG10
Figure 911074376_IMG11
Figure 911074376_IMG12
Figure 911074376_IMG13
Figure 911074376_IMG14
实施例1、4-叠氮-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素（3）
4′-去甲表鬼臼毒素10g（0.025ml），1.5M叠氮酸/苯溶液19ml悬浮于二氯甲烷350ml中，冷却至0-30℃以下，滴加BF3·Et2O4.5ml，继续搅拌至固体全溶。加入吡啶4.5ml，产生大量白色固体。加水使固体溶解，分出的有机层分别用水，5%盐酸，水，2%碳酸氢钠，水洗。经无水硫酸钠干燥后，蒸去有机溶剂，得白色类固体10.5g，该固体可直接用于下步反应。
经丙酮甲醇重结晶后，得白色固体9.5克。
Mp.214°～215°（分解）（文献214～215℃）[α]25-116.0°（C＝0.5，CHCl3）元素分析：C21H18O7N3H2O计算值：C56.88，H4.74，N9.48实测值C56.96，H4.47，N9.50，IR（KBr，Cm-1）：3450，2100，1765，1620，1520，1488，1420（芳香环），EI-MS：m/z 425（M+），382（M+-N3），1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ6.81（S，1H，H-8）6.59（S，1H，H-5），6.27（S，2H，H-2′，6′），6.01（d，2H，OCH2O）：4.81（d，J＝4Hz，1H，H-1），4.67（d，J＝4Hz，1H，H-4），4.33（d，2H，2H-11），3.78（S，6H，2×CH3O），3.17（d，J＝4Hz，8Hz，H-2），2.93（m，1H，H-3）。
实施例2，4-氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素（5）
4-叠氮-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素10g，溶解于乙酸乙酯100ml中，用10%钯/碳或钯黑催化氢化，滤除催化剂，滤液减压蒸发至干，得白色粉末状固体9.2克。经甲醇重结晶后得粉未状固体8g，收率85%，Mp.229～230°[α]24-69.0°（C＝0.51，CHCl3）1H-NMR（80MHz，CDCl3）：δ6.81（S，1H，H-6），6.49（S，1H，H-5），6.30（S，2H，H-2′，6′）5.96（AB，J＝1Hz，2M，OCH2O），5.3（S，1H，加D2O消失），4.55（d，J＝5.2Hz，1H，H-1），4.28（d，J＝9.5Hz，2H，2H-11），4.17（d，J＝4Hz，1H，H-4），3.77（S，6H，2×OCH3），3.28（dd，1H，H-2），2.85（m，1H，H-3）IR（KBr，Cm-1），3440，3430，1770，1620，1520，1488，1420，EI-MS（m/z）：399（M+），383（M+-NH2），元素分析：C21H21O7N·0.5H2O计算值：C61.76，H5.39，N3.43实测值C62.08 H5.34 N3.22
实施例3：化合物Ⅱ2～Ⅱ8、Ⅱ13～Ⅱ15，Ⅱ16、Ⅱ19、Ⅱ20的制备：
等摩尔的4-氨基-4脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素5，有机羧酸，二乙氧基磷酰氰酯溶解于适量的DMF中，冰水冷却至0℃，滴加等摩尔的三乙胺。加完后，继续搅拌半小时，除去冰浴，室温搅拌，TLC检查直至原料点消失。加入乙酸乙酯/苯（2∶1）适量，分别用水，稀盐酸，稀碳酸氢钠溶液，水洗。经无水Na2SO4干燥后蒸干得固体。并用甲醇或乙醇等重结晶。各化合物物理常数见表1。
实施例4：4-（3，4，二甲氧基）-苯甲酰胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素Ⅱ8
1H-NMR（90MHz，CDCL3）：δ8.71（d，J＝8Hz，1H， ），8.26（S，1H，Phenol-OH）7.9（m，2H，
Figure 911074376_IMG18
），7.48（d，1H，芳环H），6.90（S，1H，H-S），6.60（S，1H，H-8），6.40（S，2H，H-5′，8′），6.10（d，2H，OCH2O），5.45（m，1H，H-4），4.53（d，1H，H-1），450（d，J＝9Hz，H-11），3.80，3.75（ss，bH，2×OCH3），3.70～4.0（m，2H，H-11，H-2），3.0～3.2（m，1H，H-3）IR（KBr）：3400，1770，1650
实施例5：化合物Ⅱ14、Ⅱ17、Ⅱ18、Ⅱ20的制备
按上述酰化方法制得相应的前体，然后通过脱N-MOZ保护基得到。脱N-MOZ方法：将原料在0℃溶解于适量的3N HCl/
Figure 911074376_IMG19
中（约每0.5g反应物/20ml），室温下搅拌，慢慢析出固体至原料点完全消失。放置冰箱过夜，滤集固体，并用少量乙醇洗涤。化合物物理常数见表1。
实施例6：制备4-（三氟乙酰氨基）-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素Ⅱ1
5  0.1g（0.25mmol）溶解于吡啶1ml中，冰水冷却下滴加三氟乙酐0.2ml和氯仿2ml。移去冰水浴，室温搅拌2小时，加入氯仿8ml，在冰水冷却下加入冰水数毫升，搅拌10分钟，分出有机层，有机层用5%盐酸、氯化钠水溶液，碳酸氢钠水溶液，水洗。经无水硫酸钠干燥后蒸干。加甲醇7ml，回流1小时，蒸出部份甲醇，放置于冰箱过夜，收集白色固体0.1g，收率88.7%。
实施例7：制备4-（3-吡啶甲酰胺）-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素Ⅱ12
在-15℃，将等摩尔的3-吡啶甲酸和氯甲酸乙酯溶解于氯仿中，滴加等摩尔的三乙胺，1小时后，加入等摩尔的5，升至室温搅拌2小时，用水，碳酸氢钠，水洗后，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得固体，用无水乙醇重结晶。化合物常数见表1。
实施例8：化合物Ⅱ9～Ⅱ11的制备
等摩尔的5和相应的分子内酸酐室温下溶解于适量的氯仿中，搅拌，慢慢析出固体直至原料点消失。加氯仿溶解固体，以少量水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后，蒸干。残留固体用乙酸乙酯/甲醇/石油醚重结晶。化合物物理常数见表1，部分化合物的1H-NMR，IR数据如下：
Ⅱ9 1H-NMR（90MHz，DMSO-d6）：δ12（S，1H，COOH），9.0（d，J＝9Hz，1H，
Figure 911074376_IMG20
，加D2O消失）8.20（S，1H，OH），6.80（S，1H，H-5），6.50（S，1H，H-8），6.40（d，J＝2Hz，CH＝CHCOOH），6.25（S，2H，H-2′，6′），6.20（d，1H，J＝2Hz，CH＝CHCOOH），6.0（AB，2H，OCH2O），5.25（m，1H，H-4），4.50（d，J＝4Hz，1H，H-1），4.0～4.3（m，2H，2H-11），3.60（S，6H，2×OCH3）3.0～3.4（m，2H，H-2，H-3）IR（KBr，cm-1）：3400，3300，1770，1620，1520，1480，1420.
Ⅱ11 1H-NMR（90MHz，DMSO-d6+CDCl3）：δ11（S，1H，COOH），8.25（d，1H，
Figure 911074376_IMG21
），7.80（D，2H，
Figure 911074376_IMG22
），7.50（d，2H，
Figure 911074376_IMG23
），7.0（s，1H，H-5），6.50（S，1H，H-8），6.30（S，2H，H-2′，6′），5.90（S，2H，OCH2O），5.50（d，J＝4Hz，1H，H-4），4.50（d，J＝4Hz，1H，H-1），4.40（d，J＝10Hz，1H，H-11），4.20（d，J＝10Hz，1H，H-11）3.70（S，6H，2×OCH3），3.0～3.4（m，2H，H-2，H-3）IR（KBr）：3300～3500（br，OH，NH2），1740，1640。
实施例9：表5中化合物Ⅲ类的制备方法
将等摩尔的5和相应的芳醛溶解于适量的已热的无水乙醇或无水乙醇/氯仿溶液中，回流直至原料点消失。冷却后放置于冰箱过夜，将析出的固体收集，并用乙醇重结晶。化合物物理常数见表5。
4-（对氮芥苯甲亚胺基）-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素
1H-NMR（90MHz，DMCl3）：δ8.4（S，1H，＝CHAr），7.70（d，J＝14Hz，2H，
Figure 911074376_IMG24
），6.75（d，J＝14Hz，2H，
Figure 911074376_IMG25
），6.70（s，1H，H-5），6.60（s，1H，H-8），6.48（S，2H，H-22′，6′），6.0（d，2H，OCH2O），4.75（d，J＝4Hz，1H，H-1），4.65（d，J＝4Hz，1H，H-4），4.35（d，J＝9Hz，1H，H-11）4.15（d，J＝9Hz，1H，H-11），3.85（S，6H，2×OCH3），3.60～3.75（m，9H，
Figure 911074376_IMG26
，H-2），3.0～3.3（m，1H，H-3），IR（KBr）：3400，1740，1640，1620，1520，1480，1420.
4-（2，4-二氯苯亚甲氨基）-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素
1H-NMR（90MHz，DMCl3）：δ8.5（S，1H，＝CHAr），7.95（S，1H
Figure 911074376_IMG27
），7.70，7.60（d，J＝9Hz，2H
Figure 911074376_IMG28
），6.7（S，2H，H-5，H-8），6.50（S，2H，H-2′，6′），6.0（d，J＝6Hz，OCH2O），4.75（d，J＝4.5Hz，1H，H-1），4.70（d，J＝4Hz，1H，H-4），4.40（d，J＝9Hz，2H，2H-11），390S，6H，2×OCH3），3.7～3.85（m，1H，H-2），3.0～3.4（m，1H，H-3），IR（KBr）：3400，1740，1620，1520，1480，1420。
实施例10：表3中化合物Ⅲ类的制备方法
将等摩尔的5和相应的醛或酮，NaBH3CN溶解于适量甲醇或乙腈（或甲醇乙腈混合液），加冰乙酸使溶液PH值在4～5，室温搅拌至原料点消失。蒸去溶剂，加/氯仿溶解，加水洗两次，经无水硫酸钠干燥后蒸干，用甲醇或乙醇重结晶。化合物物理常数见表3。部分化合物的1H-NMR和IR数据如下：
4-（3，4-次亚甲二氧苯甲胺基）-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素
1H-NMR（90MHz，DMCl3）：δ6.90（3H，
Figure 911074376_IMG29
），6.70（S，H，H-5），6.55（S，1H，H-8），6.40（S，2H，H-2′，6′），6.05（2S，2OCH2O），4.60（d，J＝4Hz，1H，H-1），6.45（d，J＝3Hz，1H，H-4），4.30（S，2H，2H11），4.0（d，2H，CH2 ），3.85（S，6H，2×OCH3），3.8～3.4（m，1H，H-2），3.30～3.50（m，1H，H-3），IR（KBr，cm-1）：3400，1770，1620，1520，1480，1420.
4-（4-氮芥苯甲胺基）-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素
1H-NMR（80MHz，DMCl3）：7.2，6.7（AA′BB′，4H，CH2
Figure 911074376_IMG31
），6.5（S，1H，H-5），6.4（S，1H，H-8），6.2（S，2H，H-2′，6′），5.9（S，2H，OCH2O），4.6（d，J＝4Hz，1H，H-1），4.50（d，J＝4Hz，1H，H-4），4.1（m，2H，2｜H｜，3.75，3.70（S，14H，2×OCH3，2×CH2CH2），3.25（2d，1H，H-2），2.75～3.0（m，1H，H-3），IR（KBr，cm-1）：3400，3300，1770，1620，1520，1480，1420。

Claims (5)

1、具有抗肿瘤作用的以下式表示的4-氮取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物：
Figure 911074376_IMG1
其中当R1R2分别为氢时，其为本发明的Ⅰ类衍生物(即化合物5)；
当R1为氢、R2为R3CO时(其中R3为C1-C6直链或支链烷基、乙烯基、NH2-CHR4(其中R4为烷基)、甲氧基、卤素、硝基、羟基等单取代或多取代苯基或苯甲基等)，其为本发明的N-酰化的Ⅱ类衍生物；当R1为氢、R2为ArCH2时(其中Ar为卤素、羟基、硝基、氮芥基及有取代的苯基)，其为本发明的N-烷基化的Ⅲ类衍生物；当R1、R2为ArC=时，是本发明的为席夫碱形式的Ⅳ类衍生物。
2、按权利要求1所述的4-氮取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物按下述方法制备的：
Figure 911074376_IMG2
在0--30℃条件下，在三氟化硼，乙醚存在下，4′-去甲表鬼臼毒素与叠氮酸立体专一性地生成4-叠氮-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素（3），然后经钯/碳催化氢化得（5）;然后分别经过酰化、亚胺化、还原胺化制得Ⅰ化合物相应的N-酰化的Ⅱ类衍生物、N-烷基化的Ⅲ类衍生物、以及席夫碱形式的Ⅳ类衍生物。
3、按权利要求1所述的4-氮取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的N-酰化Ⅱ类衍生物是通过化合物5与相应的酸或酸酐缩合制得的。
4、按权利要求1所述的4-氮取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的N-烷基化Ⅲ类衍生物是通过化合物5与相应的醛在甲醇和（或）乙腈溶液中，用冰乙酸控制反应的PH值，以NaBH3CN还原制得的。
5、按权利要求1所述的4-氮取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的席夫碱形式Ⅳ类衍生物是通过化合物5与相应的芳醛在氯仿/乙醇溶液中回流反应制得的。
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