CN101613386B - 藤黄酸环合类似物及其制备方法和应用 - Google Patents
藤黄酸环合类似物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种藤黄酸环合类似物及其制备方法和应用,经提取、纯化的藤黄酸经化学合成与制备,获得半合成多系列藤黄酸环合类似物,具下列结构通式I-III:其中A环、B环、C环、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或和R12取代基中含有糖基、多羟基、氨基酸基、酰氧基、磷酸氧基、磺酸氧基、烷氧基、芳香氧基、杂环氧基、巯基、取代巯基、含伯胺、仲胺基或和取代伯、仲胺基、含氧、硫、氮、碳或和磷原子的链烃或和环基、上述取代基之一或其组合;本发明具有抗肿瘤药理活性、抗病毒、抗菌和抗真菌药理活性,作为抗肿瘤、抗病毒、免疫、抗菌及抗真菌药物,可与其它已知抗肿瘤、抗病毒、免疫、抗菌及抗真菌药用一起施用。
Description
发明领域
本发明涉及具有抗肿瘤等活性的新化合物藤黄酸环合类似物及其药物化学研究和制备方法,本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用。
背景技术
药用藤黄为藤黄科植物藤黄树的树脂,又名海藤、玉黄、月黄、腊黄等。原产于印度、泰国等,主产柬埔寨、泰国和越南,我国广东省和海南省有栽培(文献1:王鸣,冯煦,赵友谊,傅晖,中药藤黄的研究和应用,中国野生植物资源,2003,22(1),1-3;文献2:柳文媛,冯锋,陈优生,尤启冬,赵守训,藤黄酸碱降解产物的结构研究,中国天然药物,2004,2(2),75-77)。
藤黄树脂含有藤黄酸(gambogic acid),新藤黄酸(neogambogic acid),别藤黄酸(allogambogic acid)等成分。1965年W.Dollis等首次报道确证了藤黄的主要化学成分藤黄酸(gambogic acid)的结构(文献3:JunA.A.,Kazuhiro CB,Masahiro TD,et al.Cytotoxic Xanthones from Garcinia hanburyi J.Phytochemistry,1996,41(3):815-820;文献4:Lin L.J,Lin L.Z.,John M.P.,et al.Isogambogic Acid and Isomorellinol fromGarcinia hanburyi Magn Reson Chem,1993,31:340-347;文献5:Cao,S.G.,Valerie,H.S.,Wu X.,et al,.NovelCytotoxic Polyprenylatedxanthonoids from Garcinia gaudichaudii(Guttiferae).Tetrahedron,1998,54:10915-10924;文献6:Cao,S.G.,Wu X.,Sim K.Y,et al.Cytotoxic Caged Tetraprenylated Xanthonoidsfrom Garcinia gaudichaudii(Guttiferae),Tetrahedron,1998,39:3353-3356)。
中医学认为,藤黄主治痈疽肿毒、溃疡、湿疮、肿瘤、顽癣。现代中医临床也广泛用于治疗癌症、疮疡、毛囊炎等江西省曾将藤黄制剂用于肿瘤的临床治疗,证实对多种癌症有效,并证明其主要的有效成分为藤黄酸(文献7:江苏新医学院编,《中药大辞典》(下册)[M1],上海科学技术出版社,19771,26951)。国内曾组织区域性协作研究,发现并经多次实验证明藤黄酸具有抗癌作用(文献8:Xiang S.R.,Chen T.K.,Huang,Y.C.,et al,Effection on tumour 120 and Ascites by Gambogic Acid J.Acta Acad Med Jiang xi,1981,(1),172211)。
我国学者对藤黄酸等做了大量的研究,实验表明藤黄酸能够抑制Hela细胞生长,对其有明显的杀伤作用,对小鼠腹水型肝癌细胞和人体肝癌细胞有抑制作用。藤黄对S37、S180、ARA4、W256、ECA和肝癌腹水等六种动物瘤株有明显的抑制作用,并且可显著抑制人肝癌细胞的增殖(文献9:丘相寰,薛绍白,藤黄酸对Hela细胞及小鼠腹水型肝癌细胞周期的影响,江西医药,1984,(5),1-4;文献10:雷秋模,刘金妹,藤黄(总体)抗癌实验的临床研究报告,江西医药,1982,(3),1-5.13,20;文献11:顾红燕,郭青龙,尤启冬等,藤黄酸促进bax和p53表达诱导人肝癌细胞SMMC-7721凋亡,中国天然药物,2005,3(3),168-172)。最近研究表明藤黄酸对于胰腺癌细胞具有一定的抑制作用和诱导凋亡作用(文献12:尤启冬等,具抗癌活性的藤黄酸类化合物的复合物及其制备方法,中国发明专利申请:CN 1309125A)。
藤黄酸的国内外文献报道和专利发明,主要集中在从原植物药材中提取,分离制备藤黄酸、新藤黄酸和别藤黄酸,以及这些天然产物的药理和药效学研究,而对这些天然产物结构修饰的文献和专利很少。尤启冬等人(参见文献12)提出了以藤黄酸类化合物与不同碱基或离子形成水溶性的复合物。金彪等人又提出了以藤黄酸复合物与碱金属离子成盐(文献13:金彪,董辉,乔林,中国发明专利申请,CN1390839A)。王树龙针对新藤黄酸和别藤黄酸衍生物的制备,没有涉及藤黄酸的研究(文献14:王树龙,中国发明专利申请CN 1563014A)。平其能主要是对藤黄酸结构进行聚乙二醇前药的修饰[中国发明专利申请1840201],而段文虎等人针对新藤黄酸结构C-4和C-30两个部位进行结构修饰,没有对藤黄酸环合类似物研究[中国发明专利申请1715283]。徐利锋研究了藤黄酸苷衍生物和类似物制备方法和抗癌用途(文献15:中国发明专利申请200710157223.9)。综上说述,国内专利和文献还没有对藤黄酸环合类似物的研究,包括化学合成和制备及抗肿瘤活性等研究,这种环状结构包括脂肪环,芳香环、杂环、杂芳环以及含有各种取代基的上述杂环,没有对C-4、C-6、C-8或和C-10位引入环状结构的专利及报道。
在国际专利和文献方面,藤黄酸类似物和衍生物的结构修饰发明和报道相对较少,主要是美国西托维亚公司发明的专利,如WO 06/44216,美国专利US 7176,234,US 7138,620,US 7138,428,US 6613,762,US 6462,041,US 2005/00040206,US 2004/0082066,US 2003/0078292,US 2002/0076733和该公司在中国的专利申请CN 1738620A。这些专利对藤黄酸进行了结构修饰,包括化学合成和制备及抗肿瘤活性等研究,修饰了C-10和C-30位置,没有引入环状结构和、取代环状结构,也没有对藤黄酸环合类似物的结构修饰研究,药物化学研究和抗肿瘤活性研究。因此在世界范围内的文献,专利或专利申请还没有对C-4、C-6、C-8或和C-10的结构修饰形成藤黄酸环合类似物的报道,也没有通过引入环状结构使其母核稠环增加的构效关系研究,以便解决藤黄酸抗癌活性低和毒性较大的问题。
这些国外专利发明(或申请)的另一个问题是,在藤黄酸衍生物和类似物的抗癌活性研究方面还处于起步阶段,大量的研究与发明工作侧重体外抗癌细胞试验,研究和发明体外细胞凋亡的促进剂和诱导剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种藤黄酸环合类似物,其制备方法是首先经提取、纯化获得藤黄酸后,在此基础上进一步结构修饰,进行藤黄酸环合及其类似物的化学合成与制备,获得半合成多系列藤黄酸环合的类似物;本发明的另一目的在于提供一种藤黄酸环合类似物制备药物的用途,具有下列结构通式或药用的盐及前药,并提供它们的制备和药理活性实验方法及药理活性。
本发明的目的是这样实现的,其藤黄酸环合类似物分子是取代基环合形成新的环基A、环基B或和环基C,结构如式I-III所示:
其中的虚线部分为双键、单键或含氧、硫或氮的杂环基;
其中环基A、环基B或和环基C,为4-10元饱和或不饱和脂环、脂杂环、芳香环或芳香杂环;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12取代基中含有糖基、多羟基、氨基酸基、酰氧基、磷酸氧基、磺酸氧基、烷氧基、芳香氧基、杂环氧基、巯基、取代巯基、含伯胺、仲胺基或和取代伯、仲胺基、含氧、硫、氮、碳或和磷原子的链烃或和环基、上述取代基之一或其组合;
所述取代基为1-10个碳的饱和脂肪烃基、1-4个双键或三键的不饱和脂肪烃基、饱和或不饱和脂环基、芳香基、含羟基、卤素基,含氧取代基、含氮取代基、含硫取代基、含磷取代基、含有取代基的如引入氧、硫、氮或磷原子的1-10个碳链烃基、饱和或不饱和3-7元脂环基、芳环基或稠环基,饱和或不饱和3-7元脂杂环基、芳杂环基和稠杂环基,含有取代基的糖基、含多羟基脂肪链烃基、多羟基脂肪环基、多羟基芳香烃基、含1-5个氨基酸基或取代氨基酸基、脂肪或芳香酰氧基或取代脂肪或芳香酰氧基、含1-4个磷酸氧基或取代磷酸氧基、磺酸氧基或取代磺酸氧基、烷氧基或取代烷氧基、芳香氧基或取代芳香氧基、杂环氧基或取代杂环氧基、含氧、硫、氮或磷原子的链烃、脂环、芳环基或杂环基之一或其组合;X1,X2均为C=O,C=Rb-Ra,CHOH,CHORb,或CHRb,X1,X2为相同或不同取代基,其中Rb为含C、N、P原子,Ra为H、H2、直链、支链烷烃基或含有取代基的烷烃基、1-10个碳的饱和脂肪烃基、1-4个双键或三键的不饱和脂肪烃基、饱和或不饱和脂环基、芳香基以及引入氧、硫、氮、碳或磷原子的1-10个碳链烃基、饱和或不饱和3-7元脂环基、芳环基或稠环基,饱和或不饱和3-7元脂杂环基、芳杂环基或稠杂环基之一或其组合。
所述环基为脂环基、芳环基、脂杂环基或杂芳环基,取代脂环基、取代芳环基、取代脂杂环基或杂芳环基,为3-8元环;
所述糖基为D-和L-构型,其苷键以C-C或C-杂原子键连接;包括1-8个糖基或取代糖基;
所述多羟基为脂肪链烃基、多羟基脂肪环基或和多羟基芳香烃基;
所述氨基酸基、酰氧基、磷酸氧基、磺酸氧基、烷氧基、芳香氧基或杂环氧基、巯基、取代巯基、含伯胺、仲胺基或和取代伯、仲胺基、含氧、硫、氮、碳或磷原子的链烃或和环基包括链烃基、脂环基、芳环基、脂杂环基、芳杂环基;
所述取代基环合形成新的环基为C-4和C-6位取代基形成环、C-6和C-8位取代基形成环、C-8和C-10位取代基形成环、形成新环基之一或其组合;
所述的R1,R2,R5,R6,R8,R9,R10,R11或R12还包括H、卤素或XRa;其中X为C、O、S、Se、N或P元素,或者是含有取代的C、O、S、Se、N和/或P元素;
所述的R3还包括XaRa亲电取代基,其中Xa=C、S、P、Si原子或含有C、S、P和/或Si原子的取代基。
所述R4还包括取代糖基、含取代多羟基脂肪链烃基、取代多羟基脂肪环基、取代多羟基芳香烃基、含1-5个取代氨基酸基、取代酰氧基、含1-4个取代磷酸氧基、取代磺酸氧基、取代烷氧基、取代芳香氧基、取代杂环氧基、含氧、硫、氮、碳或磷原子的取代链烃、脂环、芳环基或杂环基之一或其组合;其中:
所述糖基、多羟基、氨基酸基、酰氧基、磷酸氧基、磺酸氧基、烷氧基、芳香氧基或和杂环氧基,取代基同上述定义。
所述1-8个糖基或所述取代糖基包括三碳糖、四碳糖、五碳糖、六碳糖,七碳糖、单糖、二糖、三糖和/或三个以多糖基。
所述三碳糖,四碳糖、五碳糖、六碳糖,七碳糖包括羟基糖、氨基糖、去氧糖、硫酸基糖、及含其它杂原子糖和/或糖苷。
所述的R7为H或XbRa;Xb=H、C、O或N原子或者是含有C、O和/或N原子的取代基。
当X1和X2为C=O,C=Rb-Ra,CHOH,CHORb,CHRb,其中X1,X2为相同或不同取代基,Rb为含C、N、P原子时,Ra取代形成烯烃,烷烃、卤代烃、醇、醚、肟、腙或形成含有所述取代基的烯烃、烷烃、卤代烃、醇、醚、肟、腙基。
还包括该衍生物和类似物的无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐或复盐和它们的前药。
所述藤黄酸环合类似物,具体结构见表1实施例1至实施例441,但不局限于实施例,在藤黄酸及其类似物的4和6位引入的取代基形成A环时,为4,6位稠环藤黄酸环合类似物:吡喃并[4,3,2-d,e]藤黄酸甲酯-5(4H)-酮、4,7,12-三氢-吡喃-5-酮并[4”,3”,2”:4’,5’,6’]藤黄酸甲酯并[10’,9’,8’:4,5,6]嘧啶并[3,2-a]咪唑、4,7,12-三氢-吡喃-5-酮并[4”,3”,2”:4’,5’,6’]藤黄酸甲酯并[10’,9’,8’:4,5,6]嘧啶并[3,2-b]三氮唑[1,2,4]、4,7,10-三氢-吡喃-5-酮并[4’,3’,2’:4,5,6]藤黄酸甲酯并[10,9,8:d,e]-8-氨基-9-氰基嘧啶、4,10-二氢-吡喃-5-酮并[4’,3’,2’:4,5,6]藤黄酸甲酯并[10,9,8:d,e]-7-甲基-8-氨基-9-氰基嘧啶、4,10-二氢-吡喃-5-酮并[4’,3’,2’:4,5,6]藤黄酸甲酯并[10,9,8:d,e]-8-氨基-9-氰基吡喃、吡喃并[4,3,2-d,e]-5-酮-4,13-二氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、4,7,12-三氢-吡喃-5-酮并[4”,3”,2”:4’,5’,6’]藤黄酸甲酯并[10’,8’:2,3,4]硫氮杂卓[1,4]并[6,7-a]苯、4,8,14,15-四氢-吡喃-5-酮并[4”,3”,2”:4’,5’,6’]藤黄酸甲酯并[10’,9’,8’:4,5,6]吡喃并[3,2-b]茚酮-1、4,14,15-三氢-吡喃-5-酮并[4”,3”,2”:4’,5’,6’]藤黄酸甲酯并[10’,9’,8’:4,5,6]吡啶并[3,2-b]茚酮-1、4,8,9-三氢-9-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)吡喃-5-酮并[4,3,2:d,e]藤黄酸甲酯、4,8,9-三氢-9-二氰甲基-吡喃-5-酮并[4,3,2:d,e]藤黄酸甲酯、8,9-二氢-9-丙二偕胺肟基-吡喃-5-酮并[4,3,2-d,e]藤黄酸甲酯、4,7,11-三氢-吡喃5-酮并[4,3,2-d,e]藤黄酸甲酯并[2,4-b,c]-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬3’,7’-二-烯、4,5-二酮吡喃併[4,6-b c]藤黄酸甲酯、4,6-二酮庚内酯併[4,6-b c]藤黄酸甲酯。
在藤黄酸及其类似物的6和8位引入的取代基形成B环时,为6,8位稠环藤黄酸环合类似物:6-氢[1,3]噁嗪并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯、6,8,9-三氢-9-(1-氢-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)噁嗪[1,3]并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯、6,8,9-三氢-9-二氰甲基噁嗪[1,3]并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯、6-氢8,9-二氢-9-丙二偕胺肟基噁嗪[1,3]并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯、6,8,9-三氢-9-吗啉基-氢[1,3]噁嗪并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯、6,8,9-三氢-9-(4-甲基吡嗪基)噁嗪[1,3]并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯、5-氢噁嗪[1,3]并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯。
在藤黄酸及其类似物的8和10位引入的取代基形成C环时、为8,10位稠环藤黄酸环合类似物:6,11-二氢咪唑并[1’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-阿洛糖基)咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-葡萄糖基)咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基咪唑并[2’,1’:2.3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-阿洛糖基)苯甲酰基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-葡萄糖基)苯甲酰基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-甲基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-氧-磷酰基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-氧-三磷酰基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-氯乙酰)咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-羟基乙胺基)乙基-咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-羟基乙胺基)甲基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-溴甲基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-阿洛糖基)三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-葡萄糖基)三氮唑-[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-阿洛糖基)苯甲酰基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-葡萄糖基)苯甲酰基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-甲基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-氧磷酰基三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-氧三磷酰基三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-氯乙酰)三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-羟基乙胺基)乙基三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-羟基乙胺基)甲基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-溴甲基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)苯甲酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)苯甲酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)苯甲酰基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5,6-二甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)苯甲酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)苯甲酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)苯甲酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-6,12-二氢-苯并[b][1,4]-硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑基)藤黄酸甲酯、6-(4-氧-D-阿洛糖基)-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-(4-氧-D-葡萄糖基)-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-甲基-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑基)藤黄酸甲酯、6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-氧-磷酰基-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-氧-三磷酰基-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-(2-氯乙酰)-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-(2-羟基乙胺基)乙基-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑基)藤黄酸甲酯、6-(2-羟基乙胺基)甲基-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-溴甲基-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、6-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-9,10-二氢-10-(1-H-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)藤黄酸甲酯、9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-(4-氧-D-阿洛糖基)-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-(4-氧-D-葡萄糖基)-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-甲基-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-氧-磷酰基-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-氧-三磷酰基-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-(2-氯乙酰)-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-(2-羟基乙胺基)乙基-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-(2-羟基乙胺基)甲基-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-溴甲基-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、6-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-9,10-二氢-10-二氰甲基藤黄酸甲酯、9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-(4-氧-D-阿洛糖基)-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-(4-氧-D-葡萄糖基)-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-甲基-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-氧-磷酰基-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-氧-三磷酰基-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-(2-氯乙酰)-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-(2-羟基乙胺基)乙基-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-(2-羟基乙胺基)甲基-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-溴甲基-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、6-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-9,10-二氢-10-丙二偕胺肟基藤黄酸甲酯、10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基-10-氢-1’,5’,7’,9’-四氮杂-二环[4,2,1]壬-3’,7’-二烯并[2,4-h,i]藤黄酸甲酯、1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-[4-(9、10-二氢-10-藤黄酸甲酯)-哌嗪基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸、1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-[4-(6-(4-氧-D-阿洛糖基)-9,10-二氢-10-藤黄酸甲酯)-哌嗪基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸、1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-[4-(6-(4-氧-D-葡萄糖基)-9,10-二氢-10-藤黄酸甲酯)-哌嗪基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸、1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-[4-(6-甲基-9,10-二氢-10藤黄酸甲酯)-哌嗪基]-1,4-二氢喹啉-3-羧酸、6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3”,2”:2’,3’]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、4,13-二氢-7-氨乙基吡喃-5-酮并[4”,3”,2”:4’,5’,6’]藤黄酸甲酯并[10’,9’,8’:4,5,6]吡啶并[3,2-b]-茚酮-1、5-溴甲基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基))-9,10-二氢-10-吗啉基藤黄酸甲酯、6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-9,10-二氢-10-吗啉基藤黄酸甲酯、6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-9,10-二氢-10-吗啉基藤黄酸甲酯、6-(2-氯乙酰)-9,10-二氢-10-吗啉基藤黄酸甲酯、6-(2-羟基乙胺基)乙基-9,10-二氢-10-吗啉基藤黄酸甲酯、6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-9,10-二氢-10-吗啉基藤黄酸甲酯、6-(2-羟基乙胺基)甲基-9,10-二氢-10-吗啉基藤黄酸甲酯、4,8,9-三氢吡喃5-酮并[4,3,2-d,e]-9-吗啉基藤黄酸甲酯、5-溴甲基-9,10-二氢-10-吗啉基藤黄酸甲酯、9,10-二氢-10-吗啉基-6-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)藤黄酸甲酯、9,10-二氢-10-(4-甲基吡嗪基)-6-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)藤黄酸甲酯、9,10-二氢-10-(4-甲基吡嗪基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]藤黄酸甲酯、9,10-二氢-10-(4-甲基吡嗪基)-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]藤黄酸甲酯、6-(2-氯乙酰)-9,10-二氢-10-(4-甲基吡嗪基)藤黄酸甲酯、6-(2-羟基乙胺基)乙基-9,10-二氢-10-(4-甲基吡嗪基)藤黄酸甲酯、6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-9,10-二氢-10-(4-甲基吡嗪基)藤黄酸甲酯、6-(2-羟基乙胺基)甲基-9,10-二氢-10-(4-甲基吡嗪基)藤黄酸甲酯、4,8,9-三氢-9-(4-甲基吡嗪基)-吡喃5-酮并[4,3,2-d,e]藤黄酸甲酯、6-溴甲基-9,10-二氢-10-(4-甲基吡嗪基)藤黄酸甲酯、9,10-二氢-10-(4-甲基吡嗪基)-6-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)藤黄酸甲酯、6,11-二氢-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(4-氧-D-阿洛糖基)-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(4-氧-D-葡萄糖基)-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-甲基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-氧-磷酰基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-氧-三磷酰基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(2-氯乙酰)-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(2-羟基乙胺基)乙基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(2-羟基乙胺基)甲基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、4,7,12-三氢-吡喃-5-酮并[4”,3”,2”:4’,5’,6’]二氢藤黄基羟基乙胺并[10’,9’,8’:4,5,6]嘧啶并[3,2-b]-1,2,4-三氮唑、5-溴甲基-[1,2,4]三氮唑并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]-6,11-二氢藤黄基羟基乙胺、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-[1,2,4]三氮唑并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]-6,11-二氢藤黄基羟基乙胺、7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-磷酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]-藤黄基羟基乙胺、5-氧-三磷酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-氯乙酰)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)乙基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、4,7,10-三氢-吡喃-5-酮并[4’,3’,2’:4,5,6]藤黄基羟基乙胺并[10,9,8:d,e]8-氨基-9-氰基嘧啶、5-溴甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-甲基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-磷酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-三磷酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-氯乙酰)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)乙基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)甲基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、吡喃并[4,3,2-d,e]-5(4H)-酮-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-溴甲基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,12-二氢-5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-甲基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-磷酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-三磷酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-氯乙酰)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)乙基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)甲基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、4,7,12-三氢-吡喃-5-酮并[4”,3”,2”:4’,5’,6’]藤黄基羟基乙胺并[10’,8’:2,3,4]硫氮杂卓[1,4]并[6,7-a]苯、5-溴甲基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-甲基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-磷酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-三磷酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-氯乙酰)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)乙基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)甲基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、4,14,15-三氢-吡喃-5-酮并[4”,3”,2”:4’,5’,6’]藤黄基羟基乙胺并[10’,9’,8’:4,5,6]吡啶并[3,2-b]-茚酮-1、5-溴甲基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]藤黄酸甲酯、6-(2-氯乙酰)藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基藤黄酸甲酯、6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)藤黄酸甲酯、6-(2-羟基乙胺基)甲基藤黄酸甲酯、4-氢吡喃酮(5)-并[4,3,2-d,e]藤黄酸甲酯、6-(2-溴乙基)藤黄酸甲酯。
藤黄酸环合类似物的制备方法为:对藤黄酸结构引入权利要求1中的结构式I、II和或III所述引入环基形成含有A环、B环或和C环稠环的藤黄酸环合类似物或和引入X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12取代基修饰制备藤黄酸环合类似物,具体如下:
在催化剂的作用下,催化形成C-C键、C-O键、C-S键、C-N键、C-P键,采用下列试剂中的一种为溶剂,反应温度控制在-78℃至90℃条件下,引入含有取代基的或不含有取代基的脂环基、芳环基、脂杂环基、芳杂环基,制备成藤黄酸环合类似物;
其中所述催化剂为钯、铂、钌等用于形成碳碳键的金属催化剂、有机碱或和无机碱及其盐;所述试剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉。
还可以在催化剂的作用下,催化形成C-C键、C-O键、C-S键、C-N键、C-P键,采用下列试剂中的一种为溶剂,反应温度控制在-78℃至90℃条件下,引入结构式I、II和或III所述X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12取代基,制备成藤黄酸环合类似物;
其中所述催化剂为有机碱或/和无机碱及其盐;所述试剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉。
首先,上述三类藤黄酸环合类似物的制备方法可以按如下操作进行:
以藤黄酸、藤黄酸衍生物或类似物为原料,引入环基形成含有A环、B环或和C环稠环的藤黄酸环合类似物,采用下列试剂中的一种为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用下列催化剂中的一种或多种催化形成C-C键、C-O键、C-S键、C-N键、C-P键。藤黄酸、藤黄酸衍生物或类似物和二羧酸及其衍生物,酰氯、羧酸酯、酸酐等反应形成含内酯键的A环;藤黄酸、藤黄酸衍生物或类似物和保护了的或没有保护的氨基酸反应形成含有杂原子O、S或和N的B环;藤黄酸、藤黄酸衍生物或类似物和含有亲核取代基的试剂发生共轭加成及环合反应形成C环,在此基础上进一步修饰藤黄酸、藤黄酸衍生物或类似物其它位置,获得藤黄酸环合类似物;
其中:所述试剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉;所述催化剂选自1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、二碳酸二叔丁酯、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、N,N′-羰基二四氢吡咯、N,N′-羰基二(1,2,4-三氮唑)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑、N,N′-二环己基碳二亚胺、4,5-二氰基咪唑、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮、氰代磷酸二乙酯、N,N′-二异丙基碳二酰亚胺、N,N′-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷、4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐、N,N′-琥珀酰亚胺基碳酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基-苯并-三氮唑、N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺、3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、N-羟基琥珀酰亚胺、三乙胺、芴甲氧羰酰氯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、9-芴甲醇。
其次,上述三类藤黄酸环合类似物的制备方法还可以按如下操作进行:
以藤黄酸衍生物或环合类似物为原料,引入糖基、取代糖基或多羟基形成含有苷键藤黄酸环合类似物,对藤黄酸衍生物或藤黄酸类似物的6位结构进行修饰,采用下列为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用下列催化剂中的一种或多种催化形成C-C苷键、C-O苷键和C-S苷键和C-P苷键,藤黄酸衍生物和类似物分别和酰化保护了的或没被保护的或带有卤素的各种糖基、取代糖基或多羟基、磷酸基、氨基酸、含有烷烃、芳香烃、脂环或杂环羧酸化合物反应,制成含有各种保护了的或没被保护的糖基、取代糖基或多羟基、磷酸基、氨基酸、含有烷烃、芳香烃、脂环或杂环羧酸基的藤黄酸环合类似物,再经脱保护基得到藤黄酸环合类似物;
其中所述试剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉;所述催化剂选自Ag2CO3、Ag2O或其它含银催化剂、HgO或其它含汞催化剂、碳酸盐、四丁基溴化铵、路易斯酸、高氯酸、喹啉、分子筛。
另外,上述两类具有B环或和C环的藤黄酸环合类似物的制备方法的操作还可以是:
以藤黄酸衍生物或类似物为原料,引入亲电取代基形成藤黄酸环合类似物,对藤黄酸衍生物或藤黄酸类似物的9位结构进行修饰,采用下列试剂中的一种为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用下列催化剂的一种或多种,催化引入R3亲电取代基,形成含有C-C键、C-O键、C-S键、C-N键,形成藤黄酸环合类似物反应;
其中所述试剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉;所述催化剂选自有机胺、无机碱、NaH、K2CO3、四丁基溴化铵化合物中的一种或其组合。
再次,上述两类具有B环或和C环的藤黄酸环合类似物的制备方法的具体操作亦为:
以藤黄酸衍生物或类似物为原料,引入亲电取代基形成藤黄酸环合类似物,对藤黄酸衍生物或藤黄酸类似物的9位结构进行修饰,采用下列试剂中的一种为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用下列催化剂的一种或多种,催化引入R3亲电取代基,形成含有C-C键、C-O键、C-S键或C-N键,形成藤黄酸环合类似物反应,并伴随1,4加成反应生成9,10-二取代引入R2,R3取代基形成藤黄酸环合类似物;
其中所述试剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉;所述催化剂选自有机胺、无机碱、碳酸盐、氢化钠、四丁基溴化铵化合物中的一种或其组合。
还有,上述两类具有B环或和C环的藤黄酸环合类似物的制备方法的操作还可以这样进行:
以藤黄酸衍生物或类似物为原料,对含烯丙基结构的烷基碳进行结构修饰,引入取代基形成藤黄酸环合类似物,对藤黄酸衍生物和藤黄酸类似物的11位、26位、31位、36位的结构进行修饰,采用下列试剂中的一种为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用一种或多种催化剂,催化引入取代基,形成含有C-卤素键、C-C键、C-O键、C-S键、C-N键和/或C-P键的藤黄酸环合类似物;
其中所述试剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉。
再有,上述两类具有B环或和C环的藤黄酸环合类似物的制备方法的操作也可以这样进行:
以藤黄酸衍生物或类似物为原料,对6-位进行结构修饰,将酚羟基转化成很好的离去基团酯,引入亲核剂取代基形成藤黄酸环合类似物,采用下列试剂中的一种为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用一种或多种催化剂,催化引入取代基,形成含有C-卤素键、C-C键、C-O键、C-S键、C-N键和/或C-P键的藤黄酸环合类似物;
其中所述试剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉。
最后,上述两类具有B环或和C环的藤黄酸环合类似物的制备方法也可以是:
以藤黄酸衍生物或类似物为原料,引入磷酸基或多磷酸基形成含有磷酸酯键藤黄酸环合类似物,对藤黄酸衍生物或藤黄酸类似物的6位结构进行修饰,采用下列试剂中的一种为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用下列一种或多种催化剂,催化引入取代基,形成磷酸酯键,采用水杨酸膦酯氯试剂与藤黄酸反应生成藤黄酸磷酸酯衍生物和类似物,形成含有单磷酸酯键或多磷酸酯键,经水解获得藤黄酸单磷酸酯或多磷酸酯,进一步与焦磷酸反应可得到藤黄酸三磷酸酯衍生物和环合类似物;
其中所述试剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉;所述催化剂选自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺中的一种或其组合。
所述藤黄酸环合类似物的应用:包括在制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用,活性成分为通式I、II、III所述藤黄酸环合类似物化合物,其单独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为0.01mg/kg-250mg/kg(静脉、腹腔、口服等给药途径);其中该肿瘤来自肺癌、胃癌、结肠癌、小细胞性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、头和颈癌、骨原性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子宫颈瘤、睾丸癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、原发性脑癌、前列腺癌、软组织肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、急性和慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、蕈样霉菌病、恶性高钙血症、子宫颈增生或霍奇金病。
其中:制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用,还与至少选自以下一组已知的癌症化疗剂、抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或其组合一起施用,包括:环磷酰胺、长春新碱、白消安、长春碱、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、阿霉素、秋水仙碱、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、三氧化二砷、5-氨杂胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2-去氧-尿苷、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、丁立伐他汀、安普那韦、阿巴卡韦、黄酮吡啶酚、利托那韦、沙奎那韦、罗非昔布、阿拉诺新、视黄醛、托可维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、芬维A胺、N-4-羧基苯基维胺酯、染料木黄酮、塞内划布、ara-C、CB-64D、CB-184、ILX23-7553、lactacystin、MG-132、PS-341、Glcevec、ZD1839(IRessa)、SH268、Herceptin、Rituxan、Gamcitabine、ABT-378、AG1776、BMS-232,632、CEP2563、SU6668、EMD121974、R115777、SCH66336、L-778,123、BAL9611、TAN-1813、UCN-01、Roscovitine、Olonoucine、Valecoxib。
另外,所述藤黄酸环合类似物的应用:在制备治疗广谱抗菌,抗真菌和治疗由细菌,真菌引起的疾病、包括对细菌感染疾病和真菌感染疾病的药物的应用,及制备药理上可接受的盐和前药的应用,与其它已知的抗菌和抗真菌药物配伍使用。
其中给药方式包括:口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径。
本发明具有如下有益效果:
降低藤黄酸毒性,提高活性是决定能否成为抗癌药的关键,然而在世界现有技术中,还没有对藤黄酸和藤黄酸类似物进行环合修饰,通过环合修饰技术来进行构效关系研究和毒性评价的报道和专利还没见到,通过引入A环、B环或和C环,明显的降低了藤黄酸环合类似物的毒性并且提高了藤黄酸环合类似物的活性,而且构效关系研究表明引入A环、B环或和C环,使得藤黄酸环合类似物的毒性和活性变化极为敏感,在4,6位、6,8位、8,10位引入新的环基,毒性明显减小,和修饰前相比LD50提高了60~120%,抑瘤率提高到25-55%。
由于在制备藤黄酸环合类似物方面的困难,尽管该领域科研工作者进行了大量的藤黄酸的半合成工作,而对于引入A,B或和C环进入藤黄酸分子还没有报道,在引入了A,B或和C环的基础上,进一步修饰6位、10位或和30位,引入水溶性取代基,如糖基、取代糖基或多羟基基团化合物形成藤黄酸苷,在增大其水溶性提高生物利用度基础上通过反应环合进一步修饰藤黄酸结构的活性和毒性敏感部位,即提高了水溶性及生物利用度,同时也提高了抗肿瘤活性。构效关系研究结果表明,在藤黄酸类似物和藤黄酸环合类似物引入C环后毒性明显降低,6位修饰引入糖基或取代糖基后,抗肿瘤活性明显提高,与抗癌药5-FU(5-氟尿嘧啶)和相比环磷酰胺相比,修饰后的藤黄酸环合类似物的抑瘤率分别比5-FU提高了20~40%、比环磷酰胺提高了10~30%。
附图说明
11种化合物对肉瘤S180生长的抑制作用解剖图(昆明种小白鼠接种S180给药7天)。
具体实施方式
1.藤黄酸的制备(见徐利锋中国专利申请200710157223.9)
2.化学合成与制备
藤黄酸环合类似物结构30位成酯、酸酐和酰胺的合成与制备:对藤黄酸结构的30位进行结构修饰,将羧基修饰成酯类和酰胺类似物,以藤黄酸为原料,采用下列其中一种试剂(四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉等)为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用一种或多种催化剂,该类催化剂可催化形成C-O键、C-S键、C-N键、C-P键,藤黄酸衍生物和类似物分别和含有各种取代基的或不含取代基的醇、硫醇、酸、胺和含磷化合物反应,制成含有各种取代基的酯、酸酐和酰胺。
引入A环形成藤黄酸环合类似物的合成与制备:对藤黄酸环合类似物(藤黄酸环合类似物的定义见权利要求1)的4,6位进行结构修饰,引入脂环基、取代脂环基、芳环基、取代芳环基、脂杂环基、取代脂杂环基、芳杂环基或和取代芳杂环基形成藤黄酸环合类似物。以藤黄酸、藤黄酸衍生物或和藤黄酸环合类似物为原料,采用下列其中一种试剂(四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉等)为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用下列其中一种或多种催化剂:钯、铂、钌等用于形成碳碳键的金属催化剂、EDCI、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、二碳酸二叔丁酯、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、N,N′-羰基二四氢吡咯、N,N′-羰基二(1,2,4-三氮唑)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑、N,N′-二环己基碳二亚胺、4,5-二氰基咪唑、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮、氰代磷酸二乙酯、N,N′-二异丙基碳二酰亚胺、N,N′-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷、4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐、N,N′-琥珀酰亚胺基碳酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基-苯并-三氮唑、N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺、3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、N-羟基琥珀酰亚胺、三乙胺、芴甲氧羰酰氯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、9-芴甲醇,该类催化剂可催化形成C-C键、C-O键、C-S键、C-N键、C-P键,藤黄酸衍生物和类似物的4位烯碳和6位的酚羟基分别和保护了的或没有保护的带有羧基结构的各种羧酸,酰氯、酸酐、酯、氨基酸、取代氨基酸、糖、取代糖基或多羟基、磷酸、含有烷烃、芳香烃、脂环或杂环羧酸化合物反应,制成A环,A环为含有各种保护了的或没被保护的、取代了的或没被取代的各种脂环、芳环、脂杂环、芳杂环糖基的藤黄酸环合类似物,再经脱保护基得到藤黄酸环合类似物,反应式如下:
引入B环形成藤黄酸环合类似物的合成与制备:对藤黄酸环合类似物(藤黄酸环合类似物的定义见权利要求1)的6,8位进行结构修饰,引入脂环基、取代脂环基、芳环基、取代芳环基、脂杂环基、取代脂杂环基、芳杂环基或和取代芳杂环基形成藤黄酸环合类似物。以藤黄酸、藤黄酸衍生物或和藤黄酸环合类似物为原料,采用下列其中一种试剂(四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉等)为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用下列其中一种或多种催化剂:EDCI、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、二碳酸二叔丁酯、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、N,N′-羰基二四氢吡咯、N,N′-羰基二(1,2,4-三氮唑)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑、N,N′-二环己基碳二亚胺、4,5-二氰基咪唑、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮、氰代磷酸二乙酯、N,N′-二异丙基碳二酰亚胺、N,N′-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷、4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐、N,N′-琥珀酰亚胺基碳酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基-苯并-三氮唑、N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺、3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、N-羟基琥珀酰亚胺、三乙胺、芴甲氧羰酰氯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、9-芴甲醇,该类催化剂可催化形成C-C键、C-O键、C-S键、C-N键、C-P键,藤黄酸衍生物和类似物的6位的酚羟基分别和保护了的或没有保护的带有羧基结构的各种羧酸,酰氯、酸酐、酯、氨基酸、取代氨基酸、糖、取代糖基或多羟基、磷酸、含有烷烃、芳香烃、脂环或杂环羧酸化合物反应,同时藤黄酸衍生物和类似物的8位羰基与亲核剂形成C-C、C-杂键,并且关环制成B环,得到藤黄酸环合类似物,反应式如下:
引入C环形成藤黄酸环合类似物的合成与制备:对藤黄酸环合类似物(藤黄酸环合类似物的定义见权利要求1)的8,10位进行结构修饰,引入脂环基、取代脂环基、芳环基、取代芳环基、脂杂环基、取代脂杂环基、芳杂环基或和取代芳杂环基形成藤黄酸环合类似物。以藤黄酸、藤黄酸衍生物或和藤黄酸环合类似物为原料,采用下列其中一种试剂(四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉等)为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用下列其中一种或多种催化剂:1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、二碳酸二叔丁酯、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、N,N′-羰基二四氢吡咯、N,N′-羰基二(1,2,4-三氮唑)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑、N,N′-二环己基碳二亚胺、4,5-二氰基咪唑、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮、氰代磷酸二乙酯、N,N′-二异丙基碳二酰亚胺、N,N′-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷、4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐、N,N′-琥珀酰亚胺基碳酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基-苯并-三氮唑、N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺、3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、N-羟基琥珀酰亚胺、三乙胺、芴甲氧羰酰氯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、9-芴甲醇,该类催化剂可催化1,4加成,形成C-C键、C-O键、C-S键、C-N键、C-P键,藤黄酸衍生物和类似物的10位的羰基共轭烯碳分别和保护了的或没有保护的亲核剂形成1,4加成物,同时藤黄酸衍生物和类似物的8位羰基与亲核剂形成C-C、C-杂键,并且关环制成C环,得到藤黄酸环合类似物,反应式如下:
6位取代的藤黄酸环合类似物的合成与制备:
①6位成酯、酸酐、酰胺和醚的藤黄酸环合类似物合成与制备:
对藤黄酸、藤黄酸类似物(藤黄酸类似物的定义见权利要求1)或藤黄酸环合类似物的6位进行结构修饰,引入糖基、取代糖基或多羟基基团形成含有酯键的藤黄酸苷类似物。以藤黄酸、藤黄酸类似物或藤黄酸环合类似物为原料,采用下列其中一种试剂(四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉等)为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用下列其中一种或多种催化剂:1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、二碳酸二叔丁酯、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、N,N′-羰基二四氢吡咯、N,N′-羰基二(1,2,4-三氮唑)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑、N,N′-二环己基碳二亚胺、4,5-二氰基咪唑、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮、氰代磷酸二乙酯、N,N′-二异丙基碳二酰亚胺、N,N′-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷、4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐、N,N′-琥珀酰亚胺基碳酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基-苯并-三氮唑、N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺、3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、N-羟基琥珀酰亚胺、三乙胺、芴甲氧羰酰氯、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、9-芴甲醇,该类催化剂可催化形成C-C键、C-O键、C-S键、C-N键、C-P键,藤黄酸衍生物和类似物分别和保护了的或没有保护的带有羧基结构的各种糖基、取代糖基或多羟基、磷酸基、氨基酸、含有烷烃、芳香烃、脂环或杂环羧酸化合物反应,制成含有各种保护了的或没被保护的各种糖基、取代糖基、多羟基、氨基酸、含有烷烃、芳香烃、脂环或杂环羧酸的藤黄酸环合类似物,再经脱保护基得到藤黄酸环合类似物,在催化剂EDCI、DMAP的作用下,分别和酰化保护了的带有羧基结构的各种糖基、取代糖基或多羟基化合物、磷酸基、氨基酸、含有烷烃、芳香烃、脂环或杂环羧酸化合物反应,制成含有各种酰化保护了的各种糖基、取代糖基或多羟基的藤黄酸苷类似物,再经脱乙酰化得到藤黄酸环合类似物。
对藤黄酸或藤黄酸类似物的6位进行结构修饰,引入糖基、取代糖基或多羟基基团形成含有苷键或碳-杂原子键的藤黄酸苷类似物。以藤黄酸或藤黄酸类似物为原料,采用下列其中一种试剂(四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯、喹啉等)为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用下列其中一种或多种催化剂:Ag2CO3及其它含银催化剂、路易斯酸(Lewis acid)高氯酸、分子筛等,催化形成C-C苷键、C-O苷键和C-S苷键和C-P苷键,藤黄酸衍生物和类似物分别和酰化保护了的或没被保护的或带有卤素的各种糖基、取代糖基或多羟基、磷酸基、氨基酸、含有烷烃、芳香烃、脂环或杂环羧酸化合物反应,制成含有各种保护了的或没被保护的各种糖基、取代糖基或多羟基、磷酸基、氨基酸、含有烷烃、芳香烃、脂环或杂环羧酸基的藤黄酸环合类似物,再经脱保护基得到藤黄酸环合类似物。
②6-位形成碳碳键或和碳杂键的藤黄酸环合类似物合成与制备:
将酚羟基转化成很好的离去基团,引入亲核剂取代基形成藤黄酸环合类似物,采用下列试剂中的一种为溶剂,反应温度在-78℃至90℃条件下,采用上述一种或多种催化剂,催化引入取代基,形成含有C-卤素键、C-C键、C-S键、C-N键和/或C-P键的藤黄酸环合类似物;
其中所述试剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙氰、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、正己烷、甲苯。
实施例1的制备(见表1化合物1,下同)
化合物1.1:在250ml圆底烧瓶中,依次加入藤黄酸12.56g(20mmol),催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP),四氢呋喃(THF)80ml,N,N二甲基甲酰胺(DMF)20ml,将反应体系置于集热式恒温加热磁力搅拌器上,搅拌30分钟后,加乙醇胺1.22g(20mmol),室温下搅拌8小时,加入冰乙酸1.3ml,继续搅拌8小时,反应液40℃下减压浓缩蒸出THF,以乙酸乙酯萃取水相,加无水硫酸镁干燥,滤液经减压回收得到淡黄色固体,硅胶柱层析分离得到化合物1.1(见表1化合物1.1,下同)。IR(KBr,cm-1):3422,2965,2925,2855,1738,1711,1633,1594,1508,1439,1400,1384,1332,1174,1136,1048,957,793,772。
化合物1.2:在125ml圆底烧瓶中,依次加入7.13g(10mmol)上述化合物1.1,二氯甲烷30ml,三乙胺1.52g(15mmol),将反应体系置于集热式恒温加热磁力搅拌器上,乙酰化阿洛糖基苯甲酰氯4.77g(15mmol),室温搅拌30分钟,将反应液减压浓缩后,加入乙酸乙酯、水各50ml萃取,萃取,用无水硫酸镁干燥后过滤,滤液在减压下挥手得到淡黄色固体,硅胶柱层析分离得到化合物1.2。IR(KBr,cm-1):3420,2925,2855,1738,1633,1594,1508,1457,1438,1383,1332,1175,1136,1048,793,771,496。
化合物1:在125ml圆底烧瓶中,加入3.51g(3mmol)上述化合物1.2,甲醇50ml,回流搅拌14小时,反应液在减压下回收得到淡黄色固体,硅胶柱层析分离得到目标产物化合物1。IR(KBr,cm-1):3421,2968,2926,1739,1711,1633,1607,1544,1502,1458,1438,1398,1328,1299,1241,1176,1082,1042,906,848,768,560 1H NMR(CDCl3)δ8.20(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.44(d,J=10.2Hz,1H),6.39(t,J=6.0Hz,1H),5.60(d,J=9.6Hz,1H),5.36(d,J=7.2Hz,1H),5.22(m,1H),5.07(m,1H),4.25(m,1H),3.93(d,J=11.4Hz,1H),3.86(m,1H),3.81(m,1H),3.71~3.66(m,5H),3.43(m,1H),3.38(m,1H),3.37(m,1H),2.64(B r,5H),2.51(d,J=9.0Hz,1H),2.29(m,1H),2.05(m,2H),1.78(s,3H),1.76(m,2H),1.72(s,3H),1.69(s,3H),1.67(s,3H),1.65(s,3H),1.59(s,3H),1.36(s,3H),1.40(m,1H),1.29(s,3H)。
实施例2的制备
化合物2.1:在250ml圆底烧瓶中,加入藤黄酸甲酯12.84g(20mmol),1,3-茚二酮3.50g(24mmol),乙酸铵3.85克(50mmol),干燥的DMF 60ml,将反应体系置于集热式恒温加热磁力搅拌器上,密闭反应体系,在干燥的氮气保护下35°搅拌24小时后停止反应。反应液加入乙酸乙酯、水各150ml萃取,分出乙酸乙酯相后,分别用100、100、50ml水萃取乙酸乙酯相。萃净DMF后,用无水硫酸镁干燥8小时,过滤除去无水硫酸镁,滤液加160-200目硅胶拌样,柱层析分离得4.2g化合物2.1,产率27.27%。IR(KBr,cm-1):3438,2971,2925,2856,1741,1710,1644,1627,1586,1456,1438,1375,1321,1254,1216,1176,1125,965,947,906,839,754。
化合物2.2:在125ml圆底烧瓶中,加入3.35g(5mmol)上述化合物2.1,三乙胺0.71g(7mmol),20ml二氯甲烷溶液,加乙酰化阿洛糖基苯甲酰2.23g(7mmol),室温搅拌30分钟,反应液在减压下回收,加入乙酸乙酯萃取,无水硫酸镁干燥,滤液经柱层析分离得化合物2.2。IR(KBr,cm-1):3437,2964,2928,1752,1712,1676,1632,1606,1508,1462,1435,1373,1321,1229,1173,1092,1065,1045,948,910,759,690。
化合物2:在50ml圆底烧瓶中,加入2.45g(2mmol)上述化合物2.2,甲醇30ml,回流14小时,反应液经硅胶拌样柱分离得目标产物化合物2。IR(KBr,cm-1):3437,2924,2854,1741,1708,1674,1641,1604,1509,1461,1384,1320,1259,1171,1041,906,846,804,690,621。1H NMR(CDCl3)δ7.97(m,2H),7.79(m,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=7.2Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.57(d,J=10.2Hz,1H),6.39(t,J=6.0Hz,1H),5.38(d,J=10.2Hz,1H),5.22(d,J=7.2Hz,1H),5.02(m,1H),4.92(m,1H),4.25(m,1H),4.19(m,2H),3.78(m,2H),3.66(m,1H),3.63(s,1H),3.59(m,3H),3.40(m,1H),3.20(m,1H),3.19(m,1H),2.75(m,2H),2.51~2.50(br,4H),2.39(d,J=8.4Hz,1H),2.00(m,1H),1.97(m,2H),1.95(s,3H),1.78(s,3H),1.70(m,1H),1.66(m,6H),1.57(s,3H),1.52(m,2H),1.34(s,3H),1.38(s,3H),1.17(s,3H)。
实施例3的制备
化合物3.1:在125ml圆底烧瓶中,加入乙酰化阿洛糖基苯甲酸9.48g(20mmol),DMAP 1.22g(10mmol),THF 30ml,DMF 10ml,2.44g(40mmol)乙醇胺,反应4小时,减压下蒸出THF,经硅胶柱层析分离得化合物3.1。IR(KBr,cm-1):3432,2919,2850,1734,1699,1628,1603,1583,1565,1506,1468,1413,1384,1306,1283,1229,1166,1144,1097,1037,838,720,620。
化合物3.2:在250ml圆底烧瓶中,加入藤黄酸12.56g(20mmol),5.17g(10mmol)上述化合物3.1,DMAP0.61g(5mmol),THF 80ml,DMF 20ml,搅拌8小时后,减压蒸出反应液,经柱层析分离得化合物3.2。IR(KBr,cm-1):3445,2925,2855,1748,1663,1633,1606,1508,1459,1384,1320,1227,1173,1141,1089,1044,910,851,760,617。
化合物3:在50ml圆底烧瓶中,加入2.25g(2mmol)上述化合物3.2,甲醇30ml,回流8小时,经目硅胶拌样柱分离得0.74g目标产物化合物3,产率38.54%。IR(KBr,cm-1):3347,2967,2924,2856,1739,1716,1664,1628,1609,1522,1503,1453,1375,1323,1224,1175,1125,1060,1045,955,907,830,748,599.1H NMR(CDCl3)δ11.92(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=7.2Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.57(d,J=10.2Hz,1H),6.49(t,J=6.0Hz,1H),5.38(d,J=10.2Hz,1H),5.22(d,J=7.2Hz,1H),5.02(m,1H),4.92(m,1H),4.25(m,1H),4.19(m,2H),3.78(m,2H),3.66(m,1H),3.61(m,3H),3.40(m,1H),3.20(m,1H),3.19(m,1H),2.75(m,2H),2.51~2.50(m,3H),2.39(d,J=8.4Hz,1H),2.00(m,1H),1.97(m,2H),1.87(s,3H),1.70(m,2H),1.65(s,3H),1.61(s,3H),1.58(s,3H),1.57(s,3H),1.49(s,3H),1.35(m,1H),1.29(s,3H),1.08(s,3H)。
实施例4的制备
化合物4.1:在125ml圆底烧瓶中,-20℃,加入发烟硝酸16ml,乙酰化阿洛糖苯甲酸20g,室温反应1小时,反应液倒入60ml冰水中,固相干燥后得化合物4.1。IR(KBr,cm-1):3436,2926,1753,1617,1541,1701,1617,1541,1500,1428,1373,1231,1168,1086,1066,1048,951,917,829,769,680,629。
化合物4.2:在125ml圆底烧瓶中,加入6g上述化合物4.1,钯碳1.2g,甲醇20ml,室温H2条件下剧烈搅拌2小时,滤液减压旋干后得白色固体化合物4.2,直接用于下步反应。IR(KBr,cm-1):3476,3382,2963,1751,1719,1621,1599,1516,1449,1374,1227,1155,1091,1047,951,911,887,770,646,630。
化合物4.3:在50ml圆底烧瓶中,加入4克上述化合物4.2,THF15ml,乙酸酐2ml,吡啶2ml,室温反应4小时后倒入20ml冰水中,固体干燥后得化合物4.3。IR(KBr,cm-1):3391,2963,1757,1714,1660,1599,1544,1484,1442,1375,1250,1227,1078,1044,952,911,836,805,770,645。
化合物4.4:在50ml圆底烧瓶中,加入4g化合物4.3,二氯甲烷20ml,二氯亚砜0.81ml,0.606ml吡啶,室温下反应0.5小时。在50ml圆底烧瓶中,加入藤黄酸甲酯3g,DMAP0.57g,二氯甲烷20ml,三乙胺1.3ml,上述酰氯,室温下搅拌0.5,反应液减压旋出二氯甲烷后,乙酸乙酯萃取水相,经硅胶柱层析分离得化合物4.4。IR(KBr,cm-1):3435,2964,2928,2847,1751,1709,1663,1632,1606,1537,1501,1458,1431,1384,1321,1226,1187,1137,1091,1046,952,909,756,599。
化合物4:在50ml圆底烧瓶中,加入2.31g(2mmol)上述化合物4.4,甲醇30ml,回流8小时,反应夜经硅胶柱层析分离得目标产物化合物4。IR(KBr,cm-1):3429,2925,2848,1740,1709,1655,1633,1605,1539,1458,1431,1384,1262,1188,1138,1046,805,755,502。1H NMR(CDCl3)δ8.86(s,1H),8.56(s,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.35(d,J=6.6Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.42(d,J=10.8Hz,1H),6.00(t,J=6.0Hz,1H),5.58(d,J=9.6Hz,1H),5.21(d,J=7.2Hz,1H),5.07(m 1H),5.02(m,1H),4.07(m,1H),3.80~3.58(m,5H),3.49(s,3H),3.34(m,2H),2.98~2.70(m,2H),2.64(m,2H),2.47(d,J=8.4Hz,1H),2.20(m,1H),2.12(s,3H),2.12(m,2H),1.75(s,3H),1.74(m,2H),1.68(s,3H),1.65(s,3H),1.64(s,3H),1.54(s,3H),1.44(s,3H),1.29(m,1H),1.26(s,3H),1.22(s,3H)。
实施例5的制备
在50ml圆底烧瓶中,加入6-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-藤黄酸甲酯2g(2.15mmol),对甲苯磺酸0.37g(2.15mmol),20ml丙酮,搅拌12小时,反应液减压回收,经柱层析分离得目标产物化合物5。IR(KBr,cm-1):3410,2957,2924,2854,1738,1716,1663,1606,1515,1463,1384,1322,1258,1110,1043,849,690,606。1H NMR(CDCl3)δ8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=6Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),6.37(d,J=10.2Hz,1H),5.94(t,J=6.0Hz,1H),5.58(d,J=10.2Hz,1H),5.11(m,1H),5.05(m,1H),3.70(m,1H),3.52(s,3H),3.42(m,2H),3.28(m,1H),3.25(m,1H),3.00(m,2H),2.53(d,J=9.0Hz,1H),2.29(m,1H),2.04(m,2H),1.81(s,3H),1.79(m,2H),1.77(s,3H),1.74(s,3H),1.71(s,3H),1.68(s,3H),1.67(s,3H),1.66(s,3H),1.60(br,4H),1.58(s,3H),1.56(s,3H),1.39(m,1H),1.29(s,3H),1.26(s,3H)。
实施例6的制备
化合物6.1:在500ml圆底烧瓶中,加入BOC-L-丙氨酸18.90g(0.1mol),N-甲基萘甲胺20.50g(0.12mol),DMAP 6.10g(0.05mol),THF 200ml,搅拌4小时,低温减压旋出溶剂后,经硅胶柱层析分离得化合物6.1。IR(KBr,cm-1):3426,2978,2931,1709,1646,1599,1511,1487,1457,1414,1385,1367,1250,1167,1087,1051,1020,866,793,778,591。
化合物6.2:在125ml圆底烧瓶中,加入17.10g(50mmol)上述化合物6.1,二氯甲烷30ml,搅拌2小时,减压旋出二氯甲烷;在250ml圆底烧瓶中,加入藤黄酸31.4g(50mmol),DMAP 3.05g(25mmol),100ml THF,上述L-丙氨酸-N-甲基萘甲酰胺,反应6小时,减压旋出THF后,经硅胶柱层析分离得化合物6.2。IR(KBr,cm-1):3429,2963,2925,2856,1740,1639,1605,1575,1508,1461,1432,1384,1321,1244,1172,1100,1082,1043,908,850,793,760,688。
化合物6.3:在125ml圆底烧瓶中,加入21.73g(25mmol)上述化合物6.2,DMAP 1.59g(13mmol),7ml三乙胺,20ml二氯甲烷溶液,乙酰化阿洛糖基苯甲酰氯7.96g(25mmol),室温搅拌30分钟,减压蒸出二氯甲烷溶剂,经硅胶柱层析分离得化合物6.3。IR(KBr,cm-1):3450,2965,2926,2856,1750,1662,1639,1605,1575,1509,1482,1462,1374,1321,1300,1175,1142,1090,1045,949,910,852,760,687,600。化合物6:在250ml圆底烧瓶中,加入13.25g(10mmol)上述化合物6.3,甲醇100ml,搅拌8小时经硅胶柱分离得目标产物化合物6。IR(KBr,cm-1):3445,2921,2851,1747,1682,1631,1604,1508,1460,1374,1225,1166,1092,1047,909,793,780,576。1H NMR(CDCl3)δ8.10~6.95(m,13H),6.34(t,J=6.0Hz,1H),5.50(d,J=10.2Hz,1H),5.31(m,1H),5.23(m,1H),5.08(m,1H),4.98(m,1H),4.78(m,2H),4.59~4.16(m,2H),3.90~3.40(br,4H),3.33(m,2H),2.92(m,3H),2.43(d,J=9.0Hz,1H),2.40~2.00(br,4H),1.98(m,2H),1.76(s,3H),1.74(m,2H),1.69(s,3H),1.64(s,3H),1.62(s,3H),1.60(s,3H),1.59(s,3H),1.49(s,3H),1.42(s,3H),1.39(m,1H),1.27(s,3H),1.19(s,3H)。
实施例7的制备
在50ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯642mg,丙二腈132mg,乙醇10ml,三乙胺2ml。搅拌2h,滤液减压回收溶剂,经硅胶柱分离得目标产物化合物7。IR(KBr,cm-1):3434,3290,2974,2928 2880,2214,1714,1646,1629,1584,1454,1440,1374,1255,1177,1142,1126,1028,956,907.1H NMR(CDCl3)δ11.63(s,1H),6.68(s,1H),6.66(d,J=10.2Hz,1H),6.22(m,1H),5.49(d,J=10.2Hz,1H),5.09(m,1H),5.00(m,1H),4.13(m,2H),3.78(s,1H),3.77(s,3H),3.65(m,1H),3.41(m,1H),3.27(m,1H),3.13(m,1H),2.72(d,J=5.4Hz,1H),2.44(m,2H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.69(s,3H),1.67(br,3H),1.63(br,3H),1.56(m,3H),1.49(s,3H),1.45(s,3H),1.38(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例8的制备
在100ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯1.28g,丙二腈160mg,乙醇25ml,三乙胺5ml,搅拌反应5h,析出固体产物,经色谱分离得250mg目标产物化合物8。IR(KBr,cm-1):3427,2978,2933,2880,2193,1679,1624,1444,1397,1368,1304,1230,1217,1175,1111,1096,1059,965,907。1H NMR(CDCl3)δ11.72(s,1H),6.66(d,J=10.2Hz,1H),5.47(d,J=10.2Hz,1H),5.15(m,2H),5.10(m,2H),4.23(m,2H),3.41(s,3H),3.22(m,2H),3.08(m,1H),2.86(d,J=2.4Hz,1H),2.49(m,1H),2.39(br,1H),2.23(m,2H),2.07(br,3H),1.73(s,3H),1.66(m,8H),1.61(s,2H),1.56(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,6H),1.22(d,3H)。
实施例9的制备
在50ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯1.284mg,2-氨基咪唑320mg,乙醇20ml,1.1g三乙胺,室温搅拌反应7h,减压旋回收溶剂,粗产物经硅胶柱层析分离得产物化合物9。IR(KBr,cm-1):3445,2968,2926,1728,1646,1626,1584,1553,1455,1383,1334,1297,1260,1216,1172,1125,1060,1034。1H NMR(CDCl3)δ11.75(s,1H),6.65(d,J=10.2Hz,1H),6.60(m,2H),5.45(d,J=10.2Hz,1H),5.11(m,3H),4.76(m,1H),4.08(m,1H),3.69(m,1H),3.46(s,1H),3.42(s,3H),3.25(m,1H),3.16(m,2H),2.35(m,3H),2.08(m,5H),1.77(m,1H),1.71(s,1H),1.66(s,3H),1.62(s,3H),1.56(s,3H),1.44(m,4H),1.41(s,3H),1.39(br,2H),1.37(m,3H)。
实施例10的制备
在50ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯1.284mg,2-氨基苯并咪唑320mg,乙醇20ml,1.1g三乙胺。室温搅拌反应10h,减压回收溶剂得粗产物,粗产物经硅胶柱层析分离得产物化合物10。IR(KBr,cm-1):3459,2966,2926,1727,1625,1584,1550,1445,1397,1383,1329,1299,1285,1262,1235,1170,1125,1093,1063,1035,1007,961,920,820,740,603,547。1H NMR(CDCl3)δ11.81(s,1H),7.30(m,2H),7.04(m,2H),6.65(d,J=10.2Hz,1H),5.44(d,J=10.2Hz,1H),5.11(m,2H),4.90(m,1H),3.37(m,1H),3.20(m,1H),3.08(s,3H),2.65~3.0(br,8H),2.40(m,1H),2.09(b r,2H),1.98(m,1H),1.67(s,3H),1.66(s,3H),1.60(s,3H),1.59(m,3H),1.56(s,3H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.34(s,3H)。
实施例11的制备
在50ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯1.28g,哌嗪酸740mg,DMAP 250mg,THF 20ml,DMF 5ml,室温搅拌反应14h,有机相减压旋转蒸发至干,粗产物经硅胶柱层析分离得目标产物化合物11。IR(KBr,cm-1):3435,2962,2925,2855,2688,2454,2347,1767,1737,1713,1658,1575,1462,1432,1384,1321,1227,1202,1176,1136,1047,978,877,804,758,669,568。1H NMR(CDCl3)7.38(d,J=6.6Hz,1H),6.50(d,J=10.2Hz,1H),6.00(br,1H),5.61(m,J=10.2Hz,1H),5.05(m,2H),3.86(br,2H),3.41(m,4H),3.22(br,1H),3.10(br,2H),2.97(br,1H),2.65~3.0(br,8H),2.60(m,3H),2.53(m,1H),2.30(m,2H),2.02(m,3H),1.75~1.90(m,4H),1.70~1.60(m,12H),1.56(m,3H),1.47(s,3H),1.36(m,2H),1.31(s,3H)。
实施例12的制备
在50ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯642mg,盐酸环丙沙星440mg,二甲基亚砜20ml,三乙胺0.5ml,室温搅拌反应20h析出沉淀,粗产物经过硅胶柱层析得产物化合物12。IR(KBr,cm-1):3451,2970,2925,2853,1737,1627,1584,1548,1505,1454,1383,1325,1302,1257,1216,1176,1124,1006,893,835,807,747。1H NMR(CDCl3)δ15.05(s,1H,-COOH),δ11.98(s,1H,-OH),δ8.77(s,1H),δ8.00(d,1H,J=13.2Hz),7.32(d,1H,J=7.2Hz),6.67(d,1H,J=10.2Hz,1H,4-H),6.64(t,1H,J=6.6Hz),5.47(d,1H,J=10.2Hz,1H,3-H),5.10(m,1H),5.01(m,1H),3.59(s,1H,COOCH3),3.53(m,1H),3.42(m,1H),3.30(m,4H),3.18(m,4H),2.84(br,3H),2.67(m,2H),2.56(d,1H,J=8.4Hz),2.09(br,2H),2.03(m,2H),1.95(s,3H),1.70(m,4H),1.68(m,9H),1.57(s,3H),1.41(m,2H),1.36(s,6H),1.10(m,2H),1.17(s,3H)。
实施例13的制备
在250ml的茄型瓶,加入10-吗啉藤黄酸甲酯1.46g、氯乙酸500mg、DMAP 250mg,室温搅拌反应4h,有机相减压旋转蒸发至干,粗产物经硅胶柱色谱分离得产物化合物13。IR(KBr,cm-1):3436,2965,2925,2855,1791,1739,1714,1678,1642,1605,1573,1460,1384,1320,1276,1234,1176,1133,1050,1021,887,842,808,744,570。
实施例14的制备
化合物14.1:在250ml的茄型瓶,加入6-氧-(2-氯乙酰)藤黄酸甲酯1.440g、醋酸钯50mg、THF 40ml,室温搅拌反应4h,有机相减压旋转蒸发至干,经硅胶柱层析得76mg化合物14.1。IR(KBr,cm-1):3448,2971,2925,1737,1715,1632,1594,1436,1401,1382,1175,1135。
化合物14:在50ml的茄型瓶,加入600mg化合物14.1,2-氨基咪唑110mg,乙醇20ml,0.80g三乙胺,搅拌反应7h,有机相减压旋转蒸发至干,得粗产物。经硅胶柱色谱分离得目标产物化合物14。1HNMR(CDCl3)δ6.65(d,J=10.2Hz,1H),6.60(m,2H),5.45(d,J=10.2Hz,1H),5.11(m,3H),4.76(m,1H),4.08(m,1H),3.69(m,1H),3.42(s,3H),3.25(m,1H),3.16(m,2H),2.91(s,2H),2.35(m,3H),2.08(m,5H),1.77(m,1H),1.71(s,1H),1.66(s,3H),1.62(s,3H),1.56(s,3H),1.44(m,4H),1.41(s,3H),1.39(br,2H),1.37(m,3H)。
实施例15的制备
化合物15.1:在50ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯321mg(0.5mmol)、碳酸钾138mg(1mmol)、碘化钠78.75mg(0.52mmol),DMF 10ml,1,2-二溴甲烷90mg(0.52mmol)。搅拌3小时,减压回收乙酸乙酯得到黄色初产物,用硅胶柱层析分离得到目标产物化合物15.1。
化合物15:在50ml的茄型瓶,加入642mg(1mmol)上述化合物15.1、氨基三氮唑100mg(1.2mmol)、干燥的THF 10ml,室温搅拌12小时,减压浓缩反应液得到淡黄色产物,用硅胶柱层析分离得到目标产物化合物15。1HNMR(CDCl3)δ7.27(s,1H),6.65(d,J=5.1Hz,1H),6.15(m,2H),5.47(d,J=5.1Hz,1H),5.20(s,1H),5.10(m,2H),4.36(m,2H),3.80(s,3H),3.34(m,1H),3.18(m,1H),3.09(m,1H),2.85(s,1H),2.54(t,J=2.1Hz,1H),2.41(d,J=4.8Hz,1H),2.35(q,J=7.8Hz,1H),2.26(q,J=6.9Hz,1H),2.08(m,3H),1.76(m,6H),1.72(s,3H),1.66(s,3H),1.64(s,3H),1.56(s,3H),1.42(s,3H),1.38(s,3H),0.85(s,3H)。
实施例16的制备
在50ml的茄型瓶,加入磁力搅拌棒、6-(2-溴乙基)-藤黄酸甲酯224mg(0.3mmol)、碳酸钾82.8mg(0.6mmol)、DMF 10ml,乙醇胺20mg(0.33mmol)。室温下搅拌8小时析出淡黄色固体,用硅胶柱层析分离得到目标产物化合物16。IR(KBr,cm-1):3410,2957,2924,2854,1738,1716,1663,1606,1515,1463,1384,1322,1258,1110,1043,849,690,606;1H NMR(CDCl3)δ7.46(d,J=6.9Hz,1H),6.73(m,1H),5.95(m,J=7.4Hz,1H),5.67(d,J=10.2Hz,1H),5.09(m,2H),3.44(m,6H),3.00(m,2H),2.54(m,1H),2.30(m,1H),2.06(m,2H),1.84~1.75(br,5H),1.74~1.59(m,14H),1.58(m,4H),1.55(m,4H),1.46(s,4H),1.30(s,6H)。
实施例17的制备
在50ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯642mg(1mmol)、氨基三氮唑100mg(1.2mmol)、乙醇10ml,室温搅拌12小时,减压浓缩得到淡黄色初产物,采用硅胶柱层析分离得到目标产物化合物17。IR(KBr,cm-1):3438,2921,1735,1710,1629,1554,1451,1383,1246,1158,1021,789.1HNMR(CDCl3)δ11.60(s,1H),7.27(s,1H),6.65(d,J=5.1Hz,1H),5.47(d,J=5.1Hz,1H),5.20(s,1H),5.10(m,2H),4.36(m,2H),3.80(s,3H),3.34(m,1H),3.18(m,1H),3.09(m,1H),2.85(s,1H),2.54(t,J=2.1Hz,1H),2.41(d,J=4.8Hz,1H),2.35(q,J=7.8Hz,1H),2.26(q,J=6.9Hz,1H),2.08(m,3H),1.76(m,6H),1.72(s,3H),1.66(s,3H),1.64(s,3H),1.56(s,3H),1.42(s,3H),1.38(s,3H),0.85(s,3H)。
实施例18的制备
在50ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯642mg(1mmol)、氨基三氮唑100mg(1.2mmol)、乙醇10ml,回流16小时,减压浓缩得到淡黄色初产物,采用硅胶柱层析分离得到目标产物化合物18。IR(KBr,cm-1):3437,2925,1737,1628,1554,1458,1383,1173,1126,1025,752 1H NMR(CDCl3)δ12.79(s,1H),7.26(s,1H),6.67(d,J=10.5Hz,1H),6.37(m,1H),5.45(d,J=10.2Hz,1H),5.10(m,2H),3.65(s,3H),3.50(m,2H),3.26(d,J=6.6Hz,2H),2.62(d,J=7.5Hz,2H),2.53(d,J=9.3Hz,1H),2.34(m,1H),2.04(m,2H),1.74(s,3H),1.71(s,3H),1.65(m,7H),1.56(m,5H),1.43(s,3H),1.37(s,3H),1.30(s,3H)。
实施例19的制备
化合物19.1:在50ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯642mg(1mmol)、丙二腈330mg(5mmol)、乙醇10ml,回流搅拌3小时,减压浓缩得到黄色油状初产物,采用硅胶柱层析分离得到化合物19.1。
化合物19:在50ml的茄型瓶,加入9,10-二氢-10-二腈-藤黄酸甲酯694mg(1mmol)、碳酸钾690mg(5mmol)、盐酸羟胺350mg(5mmol)、乙醇10ml,回流18小时,减压回收溶剂得到淡黄色初产物,采用硅胶柱层析分离得到目标产物化合物19。IR(KBr,cm-1):3435,2976,2938,2739,2678,2530,2492,1647,1476,1398,1383,1172,1143,1073,1036,850,806 1H NMR(CDCl3)δ12.76(s,1H),7.49(m,1H),5.90(m,1H),5.10(m,1H),4.59(s,1H),4.28(m,1H),3.56(m,1H),3.46(m,4H),3.43~3.20(m,2H),2.96(m,2H),2.54~2.21(m,4H),1.93(m,5H),1.84(m,2H),1.77~1.71(m,7H),1.66~1.64(m,8H),1.58~1.52(m,2H),1.41~1.31(m,6H),1.28~1.25(m,4H)。
实施例20的制备
在50ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯694mg(1mmol)、茚二酮176mg(1.2mmol)、甲胺盐酸盐135mg(2mmol)、DMF 10ml、三乙胺404mg(4mmol),搅拌12小时,减压回收溶剂得到淡黄色初产物,采用硅胶柱层析分离得到目标产物化合物20。IR(KBr,cm-1):3434,2924,2853,1721,1620,1595,1428,1351,1253,1138,1072,991,736,681 1HNMR(CDCl3)δ11.81(s,1H),7.94(m,2H),7.87(m,2H),6.62(m,2H),5.45(d,J=10.2Hz,1H),5.08(m,2H),4.26(d,J=3.6Hz,1H),3.65(s,3H),3.37~3.23(m,6H),2.95(m,1H),2.69(d,J=11.4Hz,1H),2.58(d,J=8.7Hz,1H),2.17~2.05(m,4H),1.95(s,3H),1.76(s,3H),1.66(m,6H),1.57(m,5H),1.39(s,3H),1.38(s,3H),1.17(s,3H)。
实施例21的制备
在50ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯694mg(1mmol)、邻氨基苯硫酚150mg(1.2mmol)、干燥的DMF 10ml、三乙胺404mg(4mmol),室温下搅拌20小时,减压回收溶剂得到淡黄色初产物,采用硅胶柱层析分离得到目标产物化合物21。IR(KBr,cm-1):3460,3370,2970,2924,2853,1738,1713,1628,1479,1454,1397,1367,1309,1220,1174,1045,987,955,836,749 1H NMR(CDCl3)δ11.80(s,1H),7.53(d,J=3.9Hz,1H),7.23(t,J=3.6Hz,1H),7.03(m,1H),6.86(t,J=3.6Hz,1H),6.66(d,J=5.1Hz,1H),6.63(m,1H),5.46(d,J=5.1Hz,1H),5.07(m,2H),4.33(s,1H),3.73(s,3H),3.44~3.15(m,5H),2.51(d,J=4.2Hz,1H),2.48(s,1H),2.09~1.94(m,3H),1.74(s,3H),1.68~1.62(m,9H),1.57(s,3H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.27(s,3H),1.11(s,3H)。
实施例22的制备
在50ml的茄型瓶,加入藤黄酸甲酯694mg(1mmol)、茚二酮176mg(1.2mmol)、乙二胺72mg(1.2mmol)、DMF 10ml,室温搅拌12小时,减压回收溶剂得到淡黄色初产物,采用硅胶柱层析分离得到目标产物化合物22。IR(KBr,cm-1):3431,2925,1739,1709,1626,1523,1453,1383,1321,1253,1217,1175,1125,907,840,754,620。1H NMR(CDCl3)δ11.92(s,1H),7.58(m,2H),6.90(m,2H),6.57(d,J=5.1Hz,1H),6.49(m,1H),5.38(d,J=5.1Hz,1H),5.22(d,J=3.6Hz,1H),5.02~4.92(m,3H),4.25~4.18(m,4H),3.78(m,2H),3.59(m,5H),3.21~3.18(m,4H),2.75(m,2H),2.40(m,1H),2.00(m,2H),1.85(s,3H),1.65(s,3H),1.58(s,3H),1.57(s,3H),1.55(s,3H),1.50(s,3H),1.28(s,3H),1.03(s,3H)。
实施例23-441见表1
表1 实施例1-441
注射剂制备实例
实施例442.抗肿瘤制剂1
称取5.0g化合物9(指实施例9所制备的化合物,见表1化合物9),加入乙醇600ml,搅拌使溶解,溶解后加入600ml 1,2-丙二醇和100ml吐温80,搅拌混合均匀,加注射用水至总体积5000ml,用0.22μm滤膜过滤,分装,100℃热压灭菌30min,检漏,全检,包装,即得5mg/5ml(氨瓶),共1000支。
实施例443 抗肿瘤制剂2
称取8.0g化合物2(指实施例2所制备的化合物,见表1化合物2),加入二甲基亚砜50ml,搅拌使溶解,溶解后加入500ml 1,2-丙二醇和100ml吐温80,搅拌混合均匀,加注射用水至总体积5000ml,用0.22μm滤膜过滤,分装,100℃热压灭菌30min,检漏,全检,包装,即得8mg/5ml(氨瓶),共1000支。
实施例444.体外抗肿瘤实验实例
1材料与方法
(1)细胞系
选用人胰腺癌细胞系Panc-1、人大肠癌细胞系HT-29、人肺癌细胞系NCI-H460和乳腺癌细胞系MCF7;其培养基为DMEM(Gibco BRL),含10%胎牛血清(Gibco BRL)及2mM L-谷氨酰胺(Gibco BRL)。
(2)测试样品:化合物9、化合物22、化合物5、化合物10和化合物24(见表1实施例化合物)
取上述样品溶解于二甲基亚砜(DMSO,美国Sigma公司产品),然后用培养基倍比稀释。DMSO在培养基中的终浓度为0.5%,该浓度已被证实无细胞毒性。阳性对照药为顺铂(CDDP,昆明贵金属研究所提供,纯度>96%),用培养基倍比稀释。
(3)方法
细胞经胰蛋白酶消化后,分散成单个细胞,并使其悬浮在含青霉素(25U/ml)和链霉素(25μg/ml)的上述培养基中。将细胞接种于96孔培养板(Corning Incorporated),在37℃,含5%C02的空气,相对湿度100%条件下培养24小时后,弃去培养液,加入含一系列浓度受试物的培养液,每一浓度设平行孔,培养48小时后,弃去含受试物的培养液,代之以含噻哗蓝(MTT,美国Sigma公司产品)培养液,MTT终浓度为0.5g/L,继续温育4小时后加酸化异丙醇溶解液,1小时后紫色结晶完全溶解,在SK601型酶标仪(日本国Seikagaku公司产品)检测570nm/630nm的光密度(OD)。按下式计算细胞存活率:
(实验组OD/对照组OD)×100%;
阳性对照药CDDP与上述受试物同步同样处理。
2结果与结论
对大肠癌细胞抑制作用:化合物9与化合物22对HT-29的半数抑制浓度(IC50)及其95%可信限分别为1.03(0.93-2.38)μg/ml和3.62(3.23-4.89)μg/ml。这2种受试物的IC50比CDDP的增殖作用强,且显著地小于5-FU的IC50(P<0.05)。化合物5、化合物10与化合物24的抗增殖作用则相对较弱,IC50及其95%可信限分别为35.62(27.24-54.62)μg/ml、38.33(21.52-46.39)μg/ml和54.12(50.17-66.8)μg/ml。CDDP的IC50及其95%可信限为3.69(3.22-5.96)μg/ml,5-氟脲嘧啶(5-FU)的IC50及其可信限为14.36(13.08-15.96)μg/ml。
对乳腺癌细胞抑制作用:5种受试物化合物9、化合物22、化合物5、化合物10和化合物24对乳腺癌MCF7细胞的IC50及95%可信限分别为2.28(2.01-2.59)、6.94(5.02-8.82)、19.26(16.98-21.54)、56.32(45.28-67.42)及44.23(40.20-48.22)。阳性对照药CDDP的IC50及95%可信限为3.92(3.05-4.79)μg/ml。NCI-H460细胞对化合物9敏感,这种受试物的IC50(P<0.05)。
对胰腺癌细胞抑制作用:5种受试物对Panc-1的抗增殖作用各不相同。化合物9、化合物22、化合物5、化合物10和化合物24对Panc-1的半数抑制浓度(IC50)及其95%可信限分别为3.4(2.03-4.77)μg/ml、3.26(2.08-4.48)μg/ml、5.23(4.28-6.18)μg/ml、17.6(12.42-22.75)μg/ml和26.8(17.63-35.97)μg/ml。从上述结果可以看出,化合物22的抗增殖作用较强,其IC50相当于5-FU的IC50,但比CDDP的增殖作用稍弱。CDDP的IC50及95%可信限为2.17(1.91-2.44)μg/ml;5-FU的IC50及95%可信限为3.33(2.2-4.46)μg/ml。
对肺癌细胞抑制作用:5种受试物对HT-29的抗增殖作用较强。阳性对照药CDDP的IC50及95%可信限为5.40(4.04-6.76)μg/ml。受试物化合物9、化合物22、化合物5、化合物10和化合物24对NCI-H460细胞的IC50及95%可信限分别为3.38(2.80-3.96)、4.89(4.20-5.58)、7.73(5.95-9.51)、17.25(10.58-23.92)和13.65(10.12-17.18)μg/ml。NCI-H460细胞对化合物9、化合物22较敏感。
本试验受试化合物为化合物9、化合物22、化合物5、化合物10和化合物24,筛选细胞株为大肠癌HT-29,胰腺癌Panc-1,肺癌NCI-H460,乳腺癌细胞系MCF7。经过两次试验,结果重复性很好。试验结果表明,大肠癌、乳腺癌细胞对此次化合物敏感性好,其中化合物9与化合物22活性为最高,IC50与阳性药物顺铂相似,对大肠活性超过5-FU。对胰腺癌Panc-1也表现一定的活性,其中化合物22的活性强于5-FU。
体外抗癌细胞结果参见表2。
表2 5种化合物对四种癌细胞的抑制作用(IC50,μg/ml)
IC50 | 大肠癌HT-29 | 乳腺癌MCF7 | 胰腺癌Panc-1 | 肺癌NCI-H460 |
化合物9 | 1.03 | 2.28 | 3.4 | 3.38 |
化合物22 | 3.62 | 6.94 | 3.26 | 4.89 |
化合物5 | 35.62 | 19.26 | 5.23 | 7.73 |
化合物10 | 38.33 | 56.32 | 17.6 | 17.25 |
化合物24 | 54.12 | 44.23 | 26.8 | 13.65 |
CDDP | 3.69 | 3.92 | 2.17 | 5.40 |
5-FU | 14.36 | 3.33 |
实施例445.体内抗肿瘤实验实例
1.材料
测试样品:化合物5、化合物9、化合物10、化合物11、化合物13、化合物18、化合物19、化合物22、化合物24、化合物35、化合物306(见实施例表1化合物)。
试验动物:昆明种健康小鼠,体重19~21g,雌雄各半分组,每组10只,,由北京军事医学科学院药物研究所动物中心提供。
瘤株:小鼠肉瘤S180为腹水型传代,来源于北京军事医学科学院药物研究所。
2.方法
肿瘤动物模型的制备:无菌吸取生7天的肉瘤S180传代小鼠腹水,用生理盐水分别稀释成密度为4×107cell·ml-1的肿瘤细胞悬液,每只小鼠0.2ml接种于右前肢腋窝皮下,接种后7天,在造模小鼠右腋下长出大小较为一致的肿瘤,即为造模成功,为保证接种细胞的活力,实验过程中,将细胞悬液置于含冰的烧杯中,整个造模过程于230min内完成。
将接种后24h的小鼠随机分组,模型对照组、阳性药环磷酰胺(CTX)对照组25mg/kg、五氟尿嘧啶(5-FU)15mg/kg;化合物5剂量10mg/kg,化合物9剂量200mg/kg,化合物10剂量50mg/kg,化合物11剂量12mg/kg,化合物13剂量mg/kg,化合物18剂量50mg/kg,化合物19剂量6mg/kg,化合物22剂量50mg/kg,化合物24剂量150mg/kg,化合物35剂量200mg/kg,化合物306剂量20mg/kg。各组动物每日给药1次,连续给药7天,停药次日处死瘤鼠,剥取瘤块,称量小鼠及瘤块重量,计算抑瘤率及体重变化情况。
3.结果:与空白组比较当p<0.05为有显著性差异,化合物9、化合物22、化合物24和化合物35具有明显抗肿瘤活性,化合物18和化合物19的抗肿瘤作用不明显,试验结果见表3及附图
表3 11种化合物对肉瘤S180生长的抑制作用(X±SD,n=16)
*p<0.05,与Control组比显著性差异;**p<0.01,与Control组比非常显著性差异
如表3和附图所示,各化合物实验组与空白组、环磷酰胺阳性对照组肿瘤解剖后对比照片(昆明种小白鼠接种S180给药7天)。实验组于小鼠腋下接种S180肿瘤细胞,给药并观察7天,通过测量小鼠腋下肿瘤重量的办法,比较样品组与阳性对照组(环磷酰胺)抑瘤率,其中抑瘤率达到40%以上均可以认为样品对肿瘤细胞有抑制作用,与阳性对照组(环磷酰胺)比较,抑瘤率明显好于阳性对照组。试验结果表明:化合物5、9、13、22、24和35抑瘤率均超过40%,化合物9、22、24和35抑瘤率均好于阳性对照组。
Claims (4)
1.藤黄酸环合类似物,其为以下化合物:
6-氢[1,3]噁嗪并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯、6,8,9-三氢-9-(1-氢-3-氨基-1,2,4-三氮唑-1-基)噁嗪[1,3]并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯、6,8,9-三氢-9-二氰甲基噁嗪[1,3]并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯、6-氢8,9-二氢-9-丙二偕胺肟基噁嗪[1,3]并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯、6,8,9-三氢-9-吗啉基-氢[1,3]噁嗪并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯、6,8,9-三氢-9-(4-甲基吡嗪基)噁嗪[1,3]并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯或5-氢噁嗪[1,3]并[6,5,4-f,g]藤黄酸甲酯;
6,11-二氢咪唑并[1’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-阿洛糖基)咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-葡萄糖基)咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基咪唑并[2’,1’:2.3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-阿洛糖基)苯甲酰基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-葡萄糖基)苯甲酰基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-甲基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-氧-磷酰基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-氧-三磷酰基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-氯乙酰)咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-羟基乙胺基)乙基-咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-羟基乙胺基)甲基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-溴甲基咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-阿洛糖基)三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-葡萄糖基)三氮唑-[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-阿洛糖基)苯甲酰基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-氧-D-葡萄糖基)苯甲酰基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-甲基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-氧磷酰基三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-氧三磷酰基三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-氯乙酰)三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-羟基乙胺基)乙基三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(2-羟基乙胺基)甲基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-溴甲基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)苯甲酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)苯甲酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)苯甲酰基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5,6-二甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-6-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)苯甲酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)苯甲酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)苯甲酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-6,12-二氢-苯并[b][1,4]-硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄酸甲酯、7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-7,13,14-三氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡喃并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-溴甲基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3”,2”:2’,3’]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-甲基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-磷酰基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-氧-三磷酰基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-氯乙酰)-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)乙基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(2-羟基乙胺基)甲基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、4,13-二氢-7-氨乙基吡喃-5-酮并[4”,3”,2”:4’,5’,6’]藤黄酸甲酯并[10’,9’,8’:4,5,6]吡啶并[3,2-b]-茚酮-1、5-溴甲基-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-6-氨乙基-12-氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄酸甲酯、4,8,9-三氢-9-(4-甲基吡嗪基)-吡喃5-酮并[4,3,2-d,e]藤黄酸甲酯、6,11-二氢-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(4-氧-D-阿洛糖基)-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(4-氧-D-葡萄糖基)-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-甲基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-氧-磷酰基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-氧-三磷酰基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,41-二氢-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(2-氯乙酰)-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(2-羟基乙胺基)乙基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,11-二氢-5-(2-羟基乙胺基)甲基-三氮唑[1,2,4]并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、4,7,12-三氢-吡喃-5-酮并[4”,3”,2”:4’,5’,6’]二氢藤黄基羟基乙胺并[10’,9’,8’:4,5,6]嘧啶并[3,2-b]-1,2,4-三氮唑、5-溴甲基-[1,2,4]三氮唑并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]-6,11-二氢藤黄基羟基乙胺、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-[1,2,4]三氮唑并[3’,2’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]-6,11-二氢藤黄基羟基乙胺、7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-磷酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]-藤黄基羟基乙胺、5-氧-三磷酰基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-氯乙酰)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)乙基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、4,7,10-三氢-吡喃-5-酮并[4’,3’,2’:4,5,6]藤黄基羟基乙胺并[10,9,8:d,e]8-氨基-9-氰基嘧啶、5-溴甲基-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-7-氨基-8-氰基-9-氢-吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-甲基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)4-氧代丁酰基]-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-磷酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-三磷酰基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-氯乙酰)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)乙基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)甲基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、吡喃并[4,3,2-d,e]-5(4H)-酮-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-溴甲基-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-13-氢-苯并[d’]咪唑并[2’,1’:2,3]嘧啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、6,12-二氢-5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-甲基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-磷酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-三磷酰基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-氯乙酰)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)乙基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)甲基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、4,7,12-三氢-吡喃-5-酮并[4”,3”,2”:4’,5’,6’]藤黄基羟基乙胺并[10’,8’:2,3,4]硫氮杂卓[1,4]并[6,7-a]苯、5-溴甲基-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-6,12-二氢-苯并[b][1,4]硫氮杂卓并[4,3,2-h,i]藤黄基羟基乙胺、12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-阿洛糖基)-苯甲酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-氧-D-葡萄糖基)-苯甲酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-甲基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰基]-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-磷酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-氧-三磷酰基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰基]-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-氯乙酰)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)乙基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(2-羟基乙胺基)甲基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-溴甲基-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺、5-(4-(7,8-二羟基-4,4-二甲基-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧六环-9-氧基)苯甲酰基)-12,13-二氢-茚酮-1’-并[3’,2’:2,3]吡啶并[6,5,4-h,i]藤黄基羟基乙胺。
2.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,所述应用指权利要求1的化合物单独使用或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用,给药剂量为0.01mg/kg-250mg/kg,其中所述肿瘤选自肺癌、胃癌、结肠癌、小细胞性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、骨原性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子宫颈瘤、睾丸癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、原发性脑癌、前列腺癌、软组织肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性胰腺胰岛瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、急性和慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、蕈样霉菌病或霍奇金病。
3.根据权利要求2所述化合物的应用,其特征是:权利要求1的化合物与至少一种选自以下组的药物一起使用,该组药物是:环磷酰胺、长春新碱、白消安、长春碱、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、阿霉素、秋水仙碱、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、三氧化二砷、5-氨杂胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2-去氧-尿苷、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、安普那韦、阿巴卡韦、黄酮吡啶酚、利托那韦、沙奎那韦、罗非昔布、阿拉诺新、α-二氟甲基鸟氨酸、芬维A胺、N-4-羧基苯基维胺酯、塞内划布、阿糖胞苷、乳光素、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、赫塞丁、利妥昔单抗、吉西他滨、洛匹那韦、西仑吉肽、替吡法尼、洛那法尼或伐地昔布。
4.根据权利要求2所述化合物的应用,其特征是:给药方式为口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径。
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