CN106749488A - 白头翁皂苷类偶联衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

白头翁皂苷类偶联衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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CN106749488A CN201611195297.7A CN201611195297A CN106749488A CN 106749488 A CN106749488 A CN 106749488A CN 201611195297 A CN201611195297 A CN 201611195297A CN 106749488 A CN106749488 A CN 106749488A
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房元英
金
金�一
冯育林
欧阳辉
杨世林
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Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine
Jiangxi Bencao Tiangong Technology Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种白头翁皂苷类偶联衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，提供了三种白头翁皂苷的呋咱环类NO供体型偶联衍生物的制备方法。白头翁皂苷以酯键或酰胺键与呋咱环类NO供体偶联得到一系列白头翁皂苷类衍生物。本发明提供的含该类成分衍生物比原型药物有相当或更强的抗肿瘤活性，同时还可明显的增强其它抗肿瘤药物的活性和降低这些药物的毒副作用。

Description

白头翁皂苷类偶联衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及白头翁皂苷类偶联衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
白头翁为毛茛科植物白头翁的干燥根，具有清热解毒、凉血止痢之功效主要含有木脂素类"黄酮类"三萜及其苷类和甾醇类成分。现代药理研究显示，白头翁单体化合物及提取液均具有明显的体内外抗肿瘤作用，此外在抗炎方面也呈现出显著的药理活性，具有较大的药用价值。
白头翁皂苷A(Pulsatilla Saponin A,PSA)、白头翁皂苷D(Pulsatilla SaponinD,PSD)和Hederacolchiside A1(HA1)衍生物是从白头翁中分离得到的代表性药物，具有较强的抗肿瘤活性，能抑制人肿瘤细胞(人胶质瘤、人肝癌、人红白血病、人中分化胃腺癌、人乳腺癌、人宫颈癌、人低分化胃腺、人早幼粒细胞性白血病、人结肠腺癌、人黑色素瘤、人前列腺癌)生长与增殖，诱导肿瘤细胞分化、凋亡，抑制肿瘤新生血管生成、抑制肿瘤的侵润和转移、增强机体免疫力和降低化疗药物毒副作用等抗肿瘤活性。对这些细胞生长半效抑制浓度基本上均小于10ug/ml，与顺铂效果相当，有些细胞株如胶质瘤U251、SHG-44、小鼠黑色素瘤B16等抑制效果均优于顺铂，其对肝癌H22、S180、SMMC-7721、人胶质瘤SHG-44的生长抑制活性与环磷酰胺相当。
一氧化氮(nitric oxide，NO)是一种短暂的内源性气体，在体内作为信号传导分子。1987年，Ignarro等发现了NO是一种内皮源性舒张因子。NO是由一氧化氮合酶(nitricoxide synthase，NOS)合成的，由哺乳动物细胞在适合的幅度和速度下产生。已报道的多级模型的肿瘤中，NO有着双重效应。它可调节与肿瘤相关的过程，包括血管生成、凋亡、细胞周期、侵袭和转移。大量的研究表明，持续低浓度的NO可以促进肿瘤细胞的生长，而高浓度的NO则产生抗肿瘤作用。
发明内容
本发明的目的是提供了应用药物设计的原理，设计结构类型新颖、释放NO机制的NO供体型的白头翁皂苷类衍生物，并提供该系列化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
为解决上述问题本发明提供如下技术支持：
本发明提供了一种白头翁皂苷类偶联衍生物，结构式如下：
上述的白头翁皂苷类偶联衍生物中，Pulsatilla Saponin A(PSA)衍生物：R1为OH，R2为H。
上述的白头翁皂苷类偶联衍生物中，Pulsatilla Saponin D(PSD)衍生物：R1为OH，R2为β-D-Glcp-。
上述的白头翁皂苷类偶联衍生物中，Hederacolchiside A1(HA1)衍生物：R1为H，R2为β-D-Glcp-。
上述的白头翁皂苷类偶联衍生物中，R1表示OH或H，R2表示H或β-D-Glcp-，X表示-O-或-N-，R3表示1-6个碳原子的烃基，R4表示苯基或取代苯基。
优选的，R3表示-(CH2)nO-，n＝1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-；间位或对位的-(CH2)n苯基OCH2-，n＝0-4；间位或对位的-(CH2)n苯基O-，n＝0-4。
优选的，R4表示苯基或苯磺酰基。
本发明提供了一种上述白头翁皂苷类偶联衍生物的制备方法。
本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种的上述白头翁皂苷类偶联衍生物及其药学上可接受的载体。
本发明提供了上述的白头翁皂苷类偶联衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了上述的白头翁皂苷类偶联衍生物在制备抗人胶质瘤细胞SHG-44、人肝细胞性肝癌BEL-7402、人肝细胞性肝癌SMMC-7721、人胶质瘤细胞U251、人红白血病细胞K-562、人中分化胃腺癌SGC-7901、人乳腺癌SK-BR-3、人宫颈癌Hela、人低分化胃腺BGC-823、人早幼粒细胞性白血病HL-60、人结肠腺癌HCT-116、人结肠腺癌HT-29、人乳腺癌MCF-7、小鼠黑色素瘤B-16、肺癌A549肿瘤药物中的应用。
附图说明
图1为本发明的一种白头翁皂苷类偶联衍生物的结构式。
图2为本发明衍生物体外NO释放率。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明给予进一步的说明，当然，本发明不仅限于下述的实施例。
实施例1：
4-(2-氧代-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-)氧-1-丙醇(1)的制备
在反应瓶中依次加入3，4-二苯磺酰基-2-氧代-1，2，5-噁二唑(0.3g,0.82mmol)，四氢呋喃(3mL)，丙二醇(0.23g,3mmol)和25％的氢氧化钠水溶液(36mg,0.9mmol)，搅拌使其溶解，室温反应3小时。反应液倾倒入水(16mL)中，乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次(50mL×2)，无水硫酸镁干燥。旋蒸除去溶剂，粗品使用硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体0.25g，反应收率分别为92％。
MS-ESI:[M+Na]+:323.2.1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07-8.05(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.67-7.61(m,2H),4.60(t,J＝6.0,2H),3.89(s,2H),2.16-2.12(m,2H),1.91(s,1H).
实施例2：
4-(2-氧代-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-)氧-1-丁醇(2)的制备
参照1的制备方法，收率90％。
MS-ESI:[M+Na]+:337.0.1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.08-8.06(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.64-7.61(m,2H),4.48(t,J＝6.3,2H),3.37(t,J＝6.3,2H),2.03-1.99(m,2H),1.79-1.74(m,2H),1.25(s,1H).
实施例3：
4-(2-氧代-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-)氧-2-烯-1-丁醇(3)的制备
参照1的制备方法，收率82％。
MS-ESI:[M+Na]+:335.1.1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09-8.08(m,2H),7.80-7.77(m,1H),7.66-7.63(m,2H),6.04-6.00(m,1H),5.86-5.82(m,1H),5.09(d,J＝6.8,2H),4.34(d,J＝6.3,2H),1.86(s,1H).实施例4：
4-(2-氧代-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-)氧-1-甲基-1-丙醇(4)的制备
参照1的制备方法，收率90％。
MS-ESI:[M+Na]+:337.0.1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07-8.05(m,2H),7.78-7.75(m,1H),7.64-7.57(m,2H),4.66-4.63(m,1H),4.57-4.54(m,1H),4.13-4.08(m,1H),2.08-2.04(m,1H),2.03-1.94(m,1H), 1.32(d,J＝2.5,3H).
实施例5：
2-氧代-3-苯磺酰基-4-(3-溴丙氧基)-1，2，5-噁二唑(5)的制备
在反应瓶中依次加入产品1(0.25g,0.83mmol)和二氯甲烷(3mL)，搅拌使其溶解，反应降温至0度，加入四溴化碳(0.30g,0.92mmol)，氮气保护下滴加三苯基膦(0.24g,0.92mmol)的二氯甲烷溶液(1.5mL)。室温反应过夜。用二氯甲烷100mL稀释，有机相用3％食盐水洗涤2次(50mL×2)，无水硫酸镁干燥。旋蒸除去溶剂，得到粗品5用硅胶柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝4:1)纯化得到白色固体0.24g，反应收率78％。
MS-ESI:[M-H]-:361.8.1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09-8.07(m,2H),7.80(m,1H),7.67-7.66(m,2H),4.61(m,2H),3.62(m,2H),2.43(m,2H).
实施例6：
2-氧代-3-苯磺酰基-4-(4-溴丁氧基)-1，2，5-噁二唑(6)的制备
参照5的制备方法，收率80％。
MS-ESI:[M-H]-:375.6.1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07-8.06(m,2H),7.78-7.76(m,1H),7.65-7.62(m,2H),4.48-4.47(m,2H),3.53-3.50(m,2H),2.10-2.04(m,4H).
实施例7：
2-氧代-3-苯磺酰基-4-(4-溴-2-烯-丁氧基)-1，2，5-噁二唑(7)的制备
参照5的制备方法，收率70％。
MS-ESI:[M-H]-:373.5.1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09(m,2H),7.79(m,1H),7.65(m,2H),6.15-6.10(m,1H),5.92-5.87(m,1H),5.10(m,2H),4.07(d,J＝8.4,2H).
实施例8：
2-氧代-3-苯磺酰基-4-(3-溴-3-甲基-丙氧基)-1，2，5-噁二唑(8)的制备
参照5的制备方法，收率75％。
MS-ESI:[M-H]-:375.6.1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.09-8.07(m,2H),7.80-7.78(m,1H),7.66-7.59(m,2H),4.67-4.64(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.23-4.20(m,1H),2.18-2.14(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.78(d,J＝2.8,3H).
实施例9：
3-O-Α-L-吡喃鼠李糖-(1→2)[Β-D-吡喃葡萄糖-(1→4)]-Α-L-吡喃阿拉伯糖齐墩果酸-4-(3-苯磺酰基-2-氧代-呋咱-4-氧)-丙酯(9)的制备
在反应瓶中依次加入HA1(0.21g,0.23mmol)，DMF(4mL)，产品5(0.1g,0.28mmol)和碳酸钾(0.13g,0.92mmol)，搅拌使其溶解，室温反应过夜。反应液倾倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥。旋蒸除去溶剂，粗品使用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝3:1)纯化得到白色固体0.22g，反应收率分别为78％。
HRMS-ESI(m/z)calcd for C58H86N2O21S[M+Na]+:1201.5444,found1201.5380.1H-NMR(600MHz,CH3OD)δ(ppm):8.07(d,J＝7.7,2H),7.87(t,J＝7.4,1H),7.74(t,J＝7.9,2H),5.25(s,1H,H-1”),5.20(brs,1H,H-12),4.58-4.55(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.47(d,J＝5.4,1H,H-1’),4.45(d,J＝7.7,1H,H-1”’),4.27-4.20(m,2H),2.27-2.24(m,2H),1.25(d,J＝6.2,3H,H-6”),1.13,1.02,0.95,0.92,0.82,0.64,0.36(seach,3H each,7×CH3).
实施例10：
3-O-Α-L-吡喃鼠李糖-(1→2)[Β-D-吡喃葡萄糖-(1→4)]-Α-L-吡喃阿拉伯糖齐墩果酸-4-(3-苯磺酰基-2-氧代-呋咱-4-氧)-丁酯(10)的制备
参照9的制备方法，收率80％。
HRMS-ESI(m/z)calcd for C59H88N2O21S[M+Na]+:1215.5600,found1215.5613.1H-NMR(600MHz,CH3OD)δ(ppm):8.05-8.04(m,2H),7.85-7.83(m,1H),7.71-7.69(m,2H),5.25(t,J＝3.4,1H,H-1”),5.16(d,J＝1.3,1H,H-12),4.48(t,J＝6.4,2H),4.45(d,J＝5.4,1H,H-1’),4.42(d,J＝7.7,1H,H-1”’),4.15-4.06(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.21(d,J＝6.2,3H,H-6”),1.14,1.00,0.91,0.90,0.88,0.82,0.71(s each,3H each,7×CH3).
实施例11：
3-O-Α-L-吡喃鼠李糖-(1→2)[Β-D-吡喃葡萄糖-(1→4)]-Α-L-吡喃阿拉伯糖齐墩果酸-4-(3-苯磺酰基-2-氧代-呋咱-4-氧)-2-烯-丁酯(11)的制备
参照9的制备方法，收率70％。
HRMS-ESI(m/z)calcd for C59H86N2O21S[M+Na]+:1213.5444,found1213.5412.1H-NMR(600MHz,CH3OD)δ(ppm):8.08(d,J＝7.4,2H),7.86(t,J＝7.6,1H),7.72(t,J＝8.1,2H),5.97-5.90(m,2H),5,27(s,1H,H-1”),5.19(s,1H,H-12),5.11(d,J＝5.8,2H),4.76(dd,J＝6.6,13.7,1H),4.68(dd,J＝6.1,13.4,1H),4.48(d,J＝5.4,1H,H-1’),4.45(d,J＝7.7,1H,H-1”’),1.24(d,J＝6.2,3H,H-6”),1.17,1.04,0.95,0.93,0.92,0.86,0.74(s each,3H each,7×CH3).
实施例12：
3-O-Α-L-吡喃鼠李糖-(1→2)[Β-D-吡喃葡萄糖-(1→4)]-Α-L-吡喃阿拉伯糖齐墩果酸-4-(3-苯磺酰基-2-氧代-呋咱-4-氧)-1-甲基-丙酯(12)的制备
参照9的制备方法，收率76％。
HRMS-ESI(m/z)calcd for C59H88N2O21S[M+Na]+:1215.5600,found1215.5622.1H-NMR(600MHz,CH3OD)δ(ppm):8.10-8.05(m,2H),7.88-7.86 (m,1H),7.77-7.72(m,2H),5.25(s,1H,H-1”),5.20(s,1H,H-12),5.16-5.14(m,1H),4.49(m,1H),4.47(d,J＝5.4,1H,H-1’),4.45(d,J＝7.7,1H,H-1”’),4.40(m,1H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.33(d,J＝2.5,3H),1.25(d,J＝6.2,3H,H-6”),1.14,1.03,0.94,0.93,0.92,0.83,0.66(s each,3H each,7×CH3).
本发明对抗肿瘤的药理作用：
从整体、细胞水平，体内体外实验相结合，全面观察了白头翁皂苷各衍生物的抗肿瘤作用，体外实验结果表明，该系列化合物对体外人肝癌、胶质瘤、胃癌、乳腺癌、白血病等14种肿瘤细胞均有较好的抑制作用；体内试验表明，各衍生物对人肝癌、胶质瘤、胃癌、白血病等体内裸鼠异体移植瘤呈现较强的抗癌活性。
1.各衍生物对体外人17肿瘤细胞的半效抑制浓度
采用MTT法，选择15种人肿瘤细胞系，考察不同浓度的各衍生物对人肿瘤细胞增殖的影响。收集对数期各肿瘤细胞，调整细胞悬液浓度至1×106个/mL，于96孔板每孔加入100μL，置于5％CO2，37℃孵箱中孵育24h后，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度的药物皂苷(1.5625、3.125、6.25、12.5、25μg/mL)，每个浓度设5个复孔。待药物与细胞作用48h后，计算药物对细胞生长的抑制率(％)。
实验结果提示，各衍生物对各种受试细胞的生长抑制效应均呈现出良好的浓度依赖关系，各衍生物这些细胞生长半效抑制浓度均小于或接近10ug/ml，对结肠癌、黑色素瘤、肝癌、胶质瘤、胃癌、白血病等细胞株的生长抑制作用尤其显著。
表1各衍生物对各种受试细胞生长的半效抑制浓度(IC50,μg/mL)
2.各衍生物在体外释放一氧化氮(NO)的研究
本试验通过Griess法，观察各衍生物体外释放一氧化氮的情况。所有化合物均先溶于二甲基亚砜中(1mL)，再用磷酸缓冲液(PH 7.4)缓慢滴加、震荡，稀释至50mL，缓冲液中含有过量的半胱氨酸(5mmol/L)，化合物的终浓度为10-4mol/L。将溶液置于37℃环境下孵化，于不同时间点取反应液2mL与500μLGriess试剂混合，室温放置10mins，在540nm处测吸收值，以硝酸甘油为阳性对照，结果见说明书附图2。
从说明书附图2可以看出，所有化合物的体外NO释放率都比较大，其中化合物9的释放量最大。
3.利用小鼠移植性肿瘤模型研究了各衍生物对肝癌H22的影响
取接种H22肉瘤细胞7d的小鼠,脱颈椎处死,无菌条件下抽取腹水,用无菌生理盐水调整瘤细胞浓度为2×107/ml,每只小鼠右侧腋窝消毒后皮下接种0.2ml瘤细胞悬液。小鼠接种瘤细胞24h后开始给药,正常组及荷瘤模型组每天灌服PBS 0.5ml/只；阳性对照组腹腔注射环磷酰胺40mg/kg,隔日1次；各衍生物剂量为50mg/kg,连续给药14天。最后一次给药后24h,称量各组KM鼠的体重、胸腺重量、胸腺重量,剥离肿瘤组织称重,并无菌取脾脏称重。
实验结果提示，各衍生物均可明显降低H22荷瘤鼠瘤重，抑瘤率在80％左右，与环磷酰胺效果相当，见表2。
表2各衍生物对H22荷瘤鼠瘤重及抑瘤率的影响(n＝10，)
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
4.利用小鼠移植性肿瘤模型研究了各衍生物对S180的影响
取接种S180肉瘤细胞7d的小鼠,脱颈椎处死,无菌条件下抽取腹水,用无菌生理盐水调整瘤细胞浓度为2×106/ml,每只小鼠右侧腋窝消毒后皮下接种0.2ml瘤细胞悬液。小鼠接种瘤细胞24h后开始给药,正常组及荷瘤模型组每天灌服PBS 0.5ml/只；阳性对照组腹腔注射环磷酰胺40mg/kg,隔日1次；各衍生物剂量为50mg/kg,连续给药14天。最后一次给药后24h,称量各组KM鼠的体重、胸腺重量、胸腺重量,剥离肿瘤组织称重,并无菌取脾脏称重。
实验结果提示，各衍生物均可明显降低H22荷瘤鼠瘤重，抑瘤率接近80％左右，与环磷酰胺效果相当，见表3。
表3各衍生物对S180荷瘤鼠瘤重及抑瘤率的影响(n＝10，)
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
5.利用体内裸鼠异体移植瘤模型观察各衍生物对人肝癌SMMC-7721的影响
从人癌种鼠皮下无菌取出肿瘤块，用生理盐水冲洗净血液，选择生长良好的肿瘤组织剪成小块，约米粒大小，将小组织块接种于裸鼠右侧腋窝皮下，接种后待移植肿瘤生长至一定大小后(100mm3以上)开始分组给药，按瘤体积分组，分模型组、阳性药环磷酰胺组(40mg/kg，ip)、各衍生物剂量组(50mg/kg),每组各6只。实验结束时，剥取瘤块，称瘤重，计算瘤重抑制率。
实验结果提示，各衍生物均可明显抑制SMMC-7721动物的瘤重，抑瘤率在72.8％-78.2％，效果优于环磷酰胺，可见各衍生物对肝癌有较好的抑制作用，见表4。
表4各衍生物对SMMC-7721动物瘤重及抑瘤率的影响(n＝6，)
注：*与模型组比较P＜0.05**与模型组比较P＜0.01
6.利用体内裸鼠异体移植瘤模型观察各衍生物对人胶质瘤SHG-44的影响
从人癌种鼠皮下无菌取出肿瘤块，用生理盐水冲洗净血液，选择生长良好的肿瘤组织剪成小块，约米粒大小，将小组织块接种于裸鼠右侧腋窝皮下，接种后待移植肿瘤生长至一定大小后(100mm3以上)开始分组给药，按瘤体积分组，分模型组、阳性药环磷酰胺组(40mg/kg，ip)、各衍生物剂量组(50mg/kg)，每组各6只。实验结束时，剥取瘤块，称瘤重，计算瘤重抑制率。
实验结果提示，各衍生物均可明显抑制SHG-44动物的瘤重，抑瘤率在74.5％-78.6％，效果优于环磷酰胺，可见各衍生物对胶质瘤有较好的抑制作用，见表5。
表5各衍生物对SHG-44动物瘤重及抑瘤率的影响(n＝6，)
注：*与模型组比较P＜0.05**与模型组比较P＜0.01
7.利用体内裸鼠异体移植瘤模型观察各衍生物对人胃癌SGC-7901的影响
从人癌种鼠皮下无菌取出肿瘤块，用生理盐水冲洗净血液，选择生长良好的肿瘤组织剪成小块，约米粒大小，将小组织块接种于裸鼠右侧腋窝皮下，接种后待移植肿瘤生长至一定大小后(100mm3以上)开始分组给药，按瘤体积分组，分模型组、阳性药环磷酰胺组(40mg/kg，ip)、各衍生物剂量组(50mg/kg),每组各6只。实验结束时，剥取瘤块，称瘤重，计算瘤重抑制率。
实验结果提示，各衍生物均可明显抑制SGC-7901动物的瘤重，抑瘤率在65.2％-71.5％，效果与环磷酰胺相当，可见各衍生物对胃癌有较好的抑制作用，见表6。
表6各衍生物对SGC-7901动物瘤重及抑瘤率的影响(n＝6，)
注：*与模型组比较P＜0.05**与模型组比较P＜0.01
8.利用体内裸鼠异体移植瘤模型观察各衍生物人白血病K-562的影响
从人癌种鼠皮下无菌取出肿瘤块，用生理盐水冲洗净血液，选择生长良好的肿瘤组织剪成小块，约米粒大小，将小组织块接种于裸鼠右侧腋窝皮下，接种后待移植肿瘤生长至一定大小后(100mm3以上)开始分组给药，按瘤体积分组，分模型组、阳性药环磷酰胺组(40mg/kg，ip)、各衍生物剂量组(50mg/kg),每组各6只。实验结束时，剥取瘤块，称瘤重，计算瘤重抑制率。
实验结果提示，各衍生物均可明显抑制K562动物的瘤重，抑瘤率在69.8％-72.5％，优于环磷酰胺，可见各衍生物对白血病有较好的抑制作用，见表7。
表7各衍生物对K562动物瘤重及抑瘤率的影响(n＝6，)
注：*与模型组比较P＜0.05**与模型组比较P＜0.01
9.利用体内裸鼠异体移植瘤模型观察各衍生物人肺癌A549的影响
从人癌种鼠皮下无菌取出肿瘤块，用生理盐水冲洗净血液，选择生长良好的肿瘤组织剪成小块，约米粒大小，将小组织块接种于裸鼠右侧腋窝皮下，接种后待移植肿瘤生长至一定大小后(100mm3以上)开始分组给药，按瘤体积分组，分模型组、阳性药环磷酰胺组(40mg/kg，ip)、各衍生物剂量组(50mg/kg)，每组各6只。实验结束时，剥取瘤块，称瘤重，计算瘤重抑制率。
实验结果提示，各衍生物均可明显抑制A549动物的瘤重，抑瘤率在70.5％-73.5％，优于环磷酰胺，可见各衍生物对白血病有较好的抑制作用，见表8。
表8各衍生物对A549动物瘤重及抑瘤率的影响(n＝6，)
注：*与模型组比较P＜0.05**与模型组比较P＜0.01。

Claims (10)

1.一种白头翁皂苷类偶联衍生物，结构式如下：
2.如权利要求1所述的白头翁皂苷类偶联衍生物，其特征为：Pulsatilla Saponin A(PSA)衍生物：R1为OH，R2为H。
3.如权利要求1所述的白头翁皂苷类偶联衍生物，其特征为：Pulsatilla Saponin D(PSD)衍生物：R1为OH，R2为β-D-Glcp-。
4.如权利要求1所述的白头翁皂苷类偶联衍生物，其特征为：Hederacolchiside A1(HA1)衍生物：R1为H，R2为β-D-Glcp-。
5.如权利要求1所述的白头翁皂苷类偶联衍生物，其特征为：R1表示OH或H，R2表示H或β-D-Glcp-，X表示-O-或-N-，R3表示1-6个碳原子的烃基，R4表示苯基或取代苯基。
6.如权利要求5所述的白头翁皂苷类偶联衍生物，其特征为：R3表示-(CH2)nO-，n＝1-6；-CH(CH3)CH2CH2O-；间位或对位的-(CH2)n苯基OCH2-，n＝0-4；间位或对位的-(CH2)n苯基O-，n＝0-4。
7.如权利要求5所述的白头翁皂苷类偶联衍生物，其特征为：R4表示苯基或苯磺酰基。
8.本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种的权利要求书1所述白头翁皂苷类偶联衍生物及其药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的白头翁皂苷类偶联衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求1所述的白头翁皂苷类偶联衍生物在制备抗人胶质瘤细胞SHG-44、人肝细胞性肝癌BEL-7402、人肝细胞性肝癌SMMC-7721、人胶质瘤细胞U251、人红白血病细胞K-562、人中分化胃腺癌SGC-7901、人乳腺癌SK-BR-3、人宫颈癌Hela、人低分化胃腺BGC-823、人早幼粒细胞性白血病HL-60、人结肠腺癌HCT-116、人结肠腺癌HT-29、人乳腺癌MCF-7、小鼠黑色素瘤B-16、肺癌A549肿瘤药物中的应用。
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