JPS63264482A - 新規な抗腫瘍性化合物 - Google Patents
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Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規な抗腫瘍性化合物に関する。
従来の技術
DC−52は式
で表される抗生物質であり、各種細菌に抗菌活性を示す
ほか、リンホサイティック・リューケミアP388等に
抗腫瘍活性を示す(特開昭57−17089)。
ほか、リンホサイティック・リューケミアP388等に
抗腫瘍活性を示す(特開昭57−17089)。
一方、DC−52の誘導体として、式
で表され、抗腫瘍活性を有するDX−52−1が知られ
ている(特開昭59−210086)。
ている(特開昭59−210086)。
発明が解決しようとする問題点
他の抗腫瘍抗生物質と同様、さらに優れた抗腫瘍活性を
有するDC−52誘導体は常に求められている。
有するDC−52誘導体は常に求められている。
問題点を解決するための手段
本発明の優れた抗腫瘍活性を有する化合物は次の式(1
) (式中、R1、R2は同一もしくは異なって水素、 ゛
低級アルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ
、ジ低級アルキルアミノ、環状アミノ、低級アルキルチ
オ又は非置換もしくは置換のアリールチオであり、X、
YはXがヒドロキシでYがシアノであるか、または両者
一体となって−X−Y−として一〇−を表す)〔以下、
化合物(1)という。他の式番号の化合物についても同
様〕で表されるか、又はそのヒドロキノン型として表さ
れる。
) (式中、R1、R2は同一もしくは異なって水素、 ゛
低級アルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ
、ジ低級アルキルアミノ、環状アミノ、低級アルキルチ
オ又は非置換もしくは置換のアリールチオであり、X、
YはXがヒドロキシでYがシアノであるか、または両者
一体となって−X−Y−として一〇−を表す)〔以下、
化合物(1)という。他の式番号の化合物についても同
様〕で表されるか、又はそのヒドロキノン型として表さ
れる。
式(1)のR1,R2の定義中、低級アルコキシは炭素
数1〜4のアルコキシ、例えば、メトキシ、エト本シ、
l−プロポキシ、n−プロポキン、n−ブチロキン等、
低級アルキルアミノは炭素数1〜3のアルキルアミノ、
例えばメチルアミノ、プロピルアミン等、ジ低級アルキ
ルアミンは炭素数1〜3のジアルキルアミノ、例えば、
ジメチルアミノ、ジエチルアミ7等、環状アミノは3〜
6員環の環状アミノ、例えば、アジリジノ、アゼチジン
、ピロリジノ、ピペリジノ等、低級アルキルチオは炭素
数1〜4のアルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチル
チオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチ
ルチオ等、非置換もしくは置換のアリールチオはフェニ
ルチオ、p−フルオロフェニルチオ、p−メトキシフェ
ニルチオ等を包含する。
数1〜4のアルコキシ、例えば、メトキシ、エト本シ、
l−プロポキシ、n−プロポキン、n−ブチロキン等、
低級アルキルアミノは炭素数1〜3のアルキルアミノ、
例えばメチルアミノ、プロピルアミン等、ジ低級アルキ
ルアミンは炭素数1〜3のジアルキルアミノ、例えば、
ジメチルアミノ、ジエチルアミ7等、環状アミノは3〜
6員環の環状アミノ、例えば、アジリジノ、アゼチジン
、ピロリジノ、ピペリジノ等、低級アルキルチオは炭素
数1〜4のアルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチル
チオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチ
ルチオ等、非置換もしくは置換のアリールチオはフェニ
ルチオ、p−フルオロフェニルチオ、p−メトキシフェ
ニルチオ等を包含する。
化合物(1)又はそのヒドロキノン体の薬理上許容され
る塩も化合物(I)又はそのヒドロキノン体と同様優れ
た抗腫瘍活性を有する。かかる塩は薬理上許容される酸
付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩及び薬理上許容される有機塩基付加塩を包含す
る。薬理上許容される酸付加塩は薬理上許容される無機
酸付加塩例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等、及び薬理上許容され
る有機酸付加塩例えば酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
ンユウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、メタンジスルホン酸塩、α、β−エタンジス
ルホン酸塩、ヘンゼンスルホン酸塩等を包含する。アル
カリ金属塩はナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土
類金属塩はカルシウム塩、マグネシウム塩等を包含する
。薬理上許容される有機塩基付加塩はエタノールアミン
、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン等の付加
塩を包含する。
る塩も化合物(I)又はそのヒドロキノン体と同様優れ
た抗腫瘍活性を有する。かかる塩は薬理上許容される酸
付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩及び薬理上許容される有機塩基付加塩を包含す
る。薬理上許容される酸付加塩は薬理上許容される無機
酸付加塩例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等、及び薬理上許容され
る有機酸付加塩例えば酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
ンユウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、メタンジスルホン酸塩、α、β−エタンジス
ルホン酸塩、ヘンゼンスルホン酸塩等を包含する。アル
カリ金属塩はナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土
類金属塩はカルシウム塩、マグネシウム塩等を包含する
。薬理上許容される有機塩基付加塩はエタノールアミン
、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン等の付加
塩を包含する。
次に化合物(I)及びそのヒドロキノン体の製造法につ
いて説明する。
いて説明する。
化合物(I)及びそのヒドロキノン体は次の工程によっ
て製造することができる。なお工程中(1−1)、(1
−2)等は化合物(I)の定義に包含されることを示す
。
て製造することができる。なお工程中(1−1)、(1
−2)等は化合物(I)の定義に包含されることを示す
。
DX−52−1(旧
(■−3)
j控しノ′ 二と(
I−4) (I−5)〔式
中、R1/及びR2/はそれぞれ水素を除<11’及び
R2であり、R1、R2、X及びYは式(I)における
と同義である。又、化合物(I−4)は化合物(1−1
) 十(I、2)+ H−3)、化合物(1)は化合物
(1−4)+ (I−5)、化合物(工′)は化合物(
1)のヒドロキノン型化合物である〕 工程1 まず、DX−52−1とデメチル化剤とを不活性溶媒中
で反応させ、ついで反応液を氷水中に注ぐことにより化
合物(II)を製造する。デメチル化剤は三臭化ホウ素
、三塩化ホウ素、塩化アルミニウムーエタンチオール等
を包含し、通常DX−52−1の3〜7当量使用する。
I−4) (I−5)〔式
中、R1/及びR2/はそれぞれ水素を除<11’及び
R2であり、R1、R2、X及びYは式(I)における
と同義である。又、化合物(I−4)は化合物(1−1
) 十(I、2)+ H−3)、化合物(1)は化合物
(1−4)+ (I−5)、化合物(工′)は化合物(
1)のヒドロキノン型化合物である〕 工程1 まず、DX−52−1とデメチル化剤とを不活性溶媒中
で反応させ、ついで反応液を氷水中に注ぐことにより化
合物(II)を製造する。デメチル化剤は三臭化ホウ素
、三塩化ホウ素、塩化アルミニウムーエタンチオール等
を包含し、通常DX−52−1の3〜7当量使用する。
不活性溶媒は塩化メチレン、クロロポルム等のハロゲン
化アルカン、トルエン等の芳香族炭化水素等を包含する
。反応は通常−78〜30℃で行い、数時間〜2日間で
終了する。ついで反応液を氷水に注ぎ、水層のpHを6
85〜7.5に調整した後、青酸ソーダを加え、水層を
分離濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付すことによ
り化合物(n)を得る。
化アルカン、トルエン等の芳香族炭化水素等を包含する
。反応は通常−78〜30℃で行い、数時間〜2日間で
終了する。ついで反応液を氷水に注ぎ、水層のpHを6
85〜7.5に調整した後、青酸ソーダを加え、水層を
分離濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付すことによ
り化合物(n)を得る。
工程2
化合物(旧を不活性溶媒中フレミー塩にトロソジスルホ
ン酸カリウム)で酸化することにより化合物(I−1)
を製造する。フレミー塩は通常化合物(II)の2〜5
当量使用する。
ン酸カリウム)で酸化することにより化合物(I−1)
を製造する。フレミー塩は通常化合物(II)の2〜5
当量使用する。
不活性溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等の有機溶媒と水との混合溶媒が用いられる。
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等の有機溶媒と水との混合溶媒が用いられる。
反応は通常室温で行い、1〜10時間で終了する。精製
はカラムクロマトグラフィーやHPLGにより行う。
はカラムクロマトグラフィーやHPLGにより行う。
工程3
本工程は実際には次の2段階反応で進行する。
すなわち化合物(I−1)と化合物(I)とを不活性溶
媒中で反応させ、反応液中に酸化剤を添加して酸化する
か、化合物(r−1)と化合物(I[I)との反応を酸
化剤の存在下に行うことによって化合物(I”−2)を
得る。化合物(II[>は通常化合物(1−1)の1〜
6当量使用する。不活性溶媒としては水、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等
が、単独又は混合して用いられる。酸化剤はフレミー塩
、塩化第二鉄、四酢酸鉛、三トリフルオロ酢酸タリウム
、硝酸第二セリウムアンモニウム、酸素、酢酸第二銅等
を包含し、通常化合物(I−1)の1〜3当量使用する
。化合物(1−1)と化合物(I[I)との反応にひき
つづき酸化する場合、反応は通常−10〜30℃で30
分〜3時間行い、続く酸化は通常同様の温度で30分〜
4時間行う。また酸化条件下に化合物(1−1)と化合
物(I[I)とを反応させる場合は反応は通常−10〜
50℃で1時間〜15日間行う。
媒中で反応させ、反応液中に酸化剤を添加して酸化する
か、化合物(r−1)と化合物(I[I)との反応を酸
化剤の存在下に行うことによって化合物(I”−2)を
得る。化合物(II[>は通常化合物(1−1)の1〜
6当量使用する。不活性溶媒としては水、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等
が、単独又は混合して用いられる。酸化剤はフレミー塩
、塩化第二鉄、四酢酸鉛、三トリフルオロ酢酸タリウム
、硝酸第二セリウムアンモニウム、酸素、酢酸第二銅等
を包含し、通常化合物(I−1)の1〜3当量使用する
。化合物(1−1)と化合物(I[I)との反応にひき
つづき酸化する場合、反応は通常−10〜30℃で30
分〜3時間行い、続く酸化は通常同様の温度で30分〜
4時間行う。また酸化条件下に化合物(1−1)と化合
物(I[I)とを反応させる場合は反応は通常−10〜
50℃で1時間〜15日間行う。
反応の後処理は、反応液にpH3〜4の緩衝液を加え、
減圧下に濃縮するか、またはクロロホルム、酢酸エチル
等の非水溶性溶媒で抽出し、飽和食塩水等で洗浄した後
、抽出液を濃縮してから精製する。精製はカラムクロマ
トグラフィー、TLC,HPLC等によって行うことが
できる。
減圧下に濃縮するか、またはクロロホルム、酢酸エチル
等の非水溶性溶媒で抽出し、飽和食塩水等で洗浄した後
、抽出液を濃縮してから精製する。精製はカラムクロマ
トグラフィー、TLC,HPLC等によって行うことが
できる。
工程4
化合物(rV)を用いて工程3と同様の操作を行って化
合物(I−3)を得る。精製も同様でよい。
合物(I−3)を得る。精製も同様でよい。
工程5
本工程はは次の2段階反応で進行する。
(1−4) (I−5’)(I
−5) まず化合物(I−4)を水又は親水性溶媒中銀塩の存在
下保持することにより化合物(I−5′)とする。
−5) まず化合物(I−4)を水又は親水性溶媒中銀塩の存在
下保持することにより化合物(I−5′)とする。
親水性溶媒はアセトニトリル、メタノール、エタノール
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を包含し、これら
は単独もしくは組み合わせて用いられる。銀塩は硝酸銀
、塩素酸銀、過塩素酸銀、フン化銀等を包含する。銀塩
の1吏用量は通常XがヒドロキシでYがシアンである化
合物(1−4>の1当量でよいが、反応時間の短縮、化
合物(I−5’)の収率向上のために3当堡ぐらいまで
過剰に用いてもよい。反応は通常0〜30℃で行い、3
0分〜数時間で終了する。
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を包含し、これら
は単独もしくは組み合わせて用いられる。銀塩は硝酸銀
、塩素酸銀、過塩素酸銀、フン化銀等を包含する。銀塩
の1吏用量は通常XがヒドロキシでYがシアンである化
合物(1−4>の1当量でよいが、反応時間の短縮、化
合物(I−5’)の収率向上のために3当堡ぐらいまで
過剰に用いてもよい。反応は通常0〜30℃で行い、3
0分〜数時間で終了する。
反応後、反応液をp過後、濃縮し、カラムクロマトグラ
フィー、TLCSHPLC等によって精製を行う。
フィー、TLCSHPLC等によって精製を行う。
化合物(I−5’)は乾燥すると分子内脱水して化合物
(I−5)となる。
(I−5)となる。
工程6
化合物(I)を不活性溶媒中接触水素添加することによ
り化合物(I′)を得る。本反応に用いられる触媒は、
Pd C,P t O2等を包含する。触媒は化合物
(1)の20−40%(W/W)使用する。不活性溶媒
としては水、メタノール、エタノール、アセトニトリル
、テトラヒドロフラン、酢酸等が単独もしくは混合して
用いられる。反応は通常0〜40℃で行い、15分〜3
時間で終了する。
り化合物(I′)を得る。本反応に用いられる触媒は、
Pd C,P t O2等を包含する。触媒は化合物
(1)の20−40%(W/W)使用する。不活性溶媒
としては水、メタノール、エタノール、アセトニトリル
、テトラヒドロフラン、酢酸等が単独もしくは混合して
用いられる。反応は通常0〜40℃で行い、15分〜3
時間で終了する。
工程7 (別法)
以上の工程の他に化合物(II)のカルボキシルをエス
テル化した後工程2〜6と同様に操作して、最後に脱エ
ステル化して化合物(1)もしくは(1′〉を得てもよ
い。かかる方法の採用により反応の円滑化、収率の向上
、単離精製の容易化が図られる場合がある。すなわち、
まス化合物(II)とジフェニルジアゾメタンとを不活
性溶媒中反応させて式(■′) で表される化合物を製造する。ジフェニルジアゾメタン
は通常化合物(II)の1〜4当量使用する。不活性溶
媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン等が単独もしくは混合
して用いられ反応は通常室温で行い1〜数時間で終了す
る。
テル化した後工程2〜6と同様に操作して、最後に脱エ
ステル化して化合物(1)もしくは(1′〉を得てもよ
い。かかる方法の採用により反応の円滑化、収率の向上
、単離精製の容易化が図られる場合がある。すなわち、
まス化合物(II)とジフェニルジアゾメタンとを不活
性溶媒中反応させて式(■′) で表される化合物を製造する。ジフェニルジアゾメタン
は通常化合物(II)の1〜4当量使用する。不活性溶
媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン等が単独もしくは混合
して用いられ反応は通常室温で行い1〜数時間で終了す
る。
精製はクロマトグラフィーや再結晶により行う。
一方、化合物(I)又は(■′)のジフェニルメチルエ
ステルは通常の酸加水分解反応に付すことにより化合物
(1)または(■′)にそれぞれ変換することができる
。このような方法は例えばグリーン著、プロテクティブ
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス174
(1981) (ジョンウィリー・アンド・サンズイ
ンコーポレイテッド)に記載されている。
ステルは通常の酸加水分解反応に付すことにより化合物
(1)または(■′)にそれぞれ変換することができる
。このような方法は例えばグリーン著、プロテクティブ
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス174
(1981) (ジョンウィリー・アンド・サンズイ
ンコーポレイテッド)に記載されている。
好ましくは化合物(I)又は(I′)のジフェニルメチ
ルエステルとトリフルオロ酢酸と1溶媒で又は不活性溶
媒中反応させることによりそれぞれ化合物(I)又は(
■′)を得る。不活性溶媒は塩化メチレン、トルエン等
を包含する。トリフルオロ酢酸は原料化合物の5〜10
0当量使用するのが適当である。本反応を原料化合物の
1〜50当里のアニソール、フェノール、ハイドロキノ
ン、エタンチオール等の存在下に行う場合には好ましく
ない副産物の生成を抑えることができる。反応は通常0
℃から室温で行い30分〜8時間で終了する。
ルエステルとトリフルオロ酢酸と1溶媒で又は不活性溶
媒中反応させることによりそれぞれ化合物(I)又は(
■′)を得る。不活性溶媒は塩化メチレン、トルエン等
を包含する。トリフルオロ酢酸は原料化合物の5〜10
0当量使用するのが適当である。本反応を原料化合物の
1〜50当里のアニソール、フェノール、ハイドロキノ
ン、エタンチオール等の存在下に行う場合には好ましく
ない副産物の生成を抑えることができる。反応は通常0
℃から室温で行い30分〜8時間で終了する。
反応終了後、反応液を濃縮しカラムクロマトグラフィー
、HPLC等によって精製を行う。
、HPLC等によって精製を行う。
あるいは反応液を濃縮後pH4の緩衝液を加え、クロロ
ホルム、酢酸エチル等の非水溶性溶媒で化合物(I)又
は(I′)を抽出し、抽出液を濃縮後カラムクロマトグ
ラフィー、HPLC等に付して精製を行う。
ホルム、酢酸エチル等の非水溶性溶媒で化合物(I)又
は(I′)を抽出し、抽出液を濃縮後カラムクロマトグ
ラフィー、HPLC等に付して精製を行う。
化合物(I)、そのヒドロキノン体及びそれらの薬理上
許容される塩はリンホサイティック・リューケミアP−
388等に対し強い抗腫瘍活性を有し、人を含む哺乳動
物の抗腫瘍剤として有用であると考えられる。かかる本
発明化合物中、式(I)でR1,R2が同一もしくは異
なった低級アルキルチオでXがヒドロキシでYがシアノ
であるか又は両者一体となって−x−Y−とじて一〇−
である化合物及びその薬理上許容される塩は抗腫瘍活性
が特に優れている。
許容される塩はリンホサイティック・リューケミアP−
388等に対し強い抗腫瘍活性を有し、人を含む哺乳動
物の抗腫瘍剤として有用であると考えられる。かかる本
発明化合物中、式(I)でR1,R2が同一もしくは異
なった低級アルキルチオでXがヒドロキシでYがシアノ
であるか又は両者一体となって−x−Y−とじて一〇−
である化合物及びその薬理上許容される塩は抗腫瘍活性
が特に優れている。
次に化合物(1)の薬理活性を実験例で説明する。
実験例1 抗腫瘍活性
代表的化合物(1)のリンホサイティック・リューケミ
アP−388に対する抗腫瘍活性を第1表に示す。
アP−388に対する抗腫瘍活性を第1表に示す。
第 1 表
実験方法は以下の通りである。体重約22gのCDF雄
マウマウス1群5匹リンホサイティック・リューケミア
P−388腫瘍細胞lXl0@個を腹腔内移植した。移
植後24時間後に、薬剤のリン酸緩衝生理食塩水溶液Q
、2mlを1回腹腔内に投与した。薬剤の延命効果をT
/Cで示した。
マウマウス1群5匹リンホサイティック・リューケミア
P−388腫瘍細胞lXl0@個を腹腔内移植した。移
植後24時間後に、薬剤のリン酸緩衝生理食塩水溶液Q
、2mlを1回腹腔内に投与した。薬剤の延命効果をT
/Cで示した。
化合物(r)又はその薬理上許容される塩は単独で又は
通常少なくとも1種の製剤上許容される補助剤と共に抗
腫瘍組成物として用いることができる。例えば化合物(
1)もしくはその塩を生理食塩水やグルコース、ラクト
ース、マンニトール等の水溶液に溶解して注射剤として
適当な医薬組成物とする。又は化合物(I)又はその塩
を常法に従って凍結乾燥し、これに塩化ナトリウムを加
えることによって粉末注射剤を作成する。本医薬組成物
は必要に応じ、製剤分野で周知の添加剤、例えば製剤上
許容される塩等を含有することができるg木組酸物の投
与量は患者の年令、症状等によって異なるが人を含む哺
乳動物に対し化合物(I)として0.003〜1 mg
/kg/day投与する。投与は例えば1日1回(単回
投与又は連日投与)又は間欠的に1週間に1〜3回、2
.3週間に1回静脈注射により投与する。望まれる場合
は同様の投与量・投与方法で経口投与も可能である。経
口投与形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、アン
プル剤等を包含し、これらは製薬分野で周知の医薬補助
剤を含む。又、望まれる場合は同様の投与量・投与形態
で動脈内投与、腹腔的投与、胸腔内投与等も可能である
。
通常少なくとも1種の製剤上許容される補助剤と共に抗
腫瘍組成物として用いることができる。例えば化合物(
1)もしくはその塩を生理食塩水やグルコース、ラクト
ース、マンニトール等の水溶液に溶解して注射剤として
適当な医薬組成物とする。又は化合物(I)又はその塩
を常法に従って凍結乾燥し、これに塩化ナトリウムを加
えることによって粉末注射剤を作成する。本医薬組成物
は必要に応じ、製剤分野で周知の添加剤、例えば製剤上
許容される塩等を含有することができるg木組酸物の投
与量は患者の年令、症状等によって異なるが人を含む哺
乳動物に対し化合物(I)として0.003〜1 mg
/kg/day投与する。投与は例えば1日1回(単回
投与又は連日投与)又は間欠的に1週間に1〜3回、2
.3週間に1回静脈注射により投与する。望まれる場合
は同様の投与量・投与方法で経口投与も可能である。経
口投与形態は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、アン
プル剤等を包含し、これらは製薬分野で周知の医薬補助
剤を含む。又、望まれる場合は同様の投与量・投与形態
で動脈内投与、腹腔的投与、胸腔内投与等も可能である
。
本抗腫瘍組成物は人を含む哺乳動物の白血病、胃癌、大
腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌等に効果があると期待される
。
腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌等に効果があると期待される
。
実施例
代表的化合物(I)の構造及び化合物番号を第2表に示
す。
す。
第 2 表
以下の実施例及び参考例で示される物理化学的データは
次の機器類によって測定された。
次の機器類によって測定された。
IR日本分光 IR−81O
NMRパリアン EM−390(90λ!Hz)日本電
子 F X −100(100!、IHz)ブルーカー
AM 400 (400MHz)MS 日立B−
80 実施例1.化合物1の合成 参考例1で得られた化合物a4gを水4 Qmlに溶解
しIN酢酸ナトリウム溶液12m1を加える。フレミー
塩12.9 gの水400ml溶液を室温で滴下する。
子 F X −100(100!、IHz)ブルーカー
AM 400 (400MHz)MS 日立B−
80 実施例1.化合物1の合成 参考例1で得られた化合物a4gを水4 Qmlに溶解
しIN酢酸ナトリウム溶液12m1を加える。フレミー
塩12.9 gの水400ml溶液を室温で滴下する。
滴下後室温で40分撹拌後塩酸を加えてp H4,0に
調整する。濃縮後クロマト精製(ダイヤイオンHP−2
0水:メタノール=に〇〜3:1)して化合物12.0
8g(53,2%)を得る。
調整する。濃縮後クロマト精製(ダイヤイオンHP−2
0水:メタノール=に〇〜3:1)して化合物12.0
8g(53,2%)を得る。
”CNMR(0,0> 187.1、187.’0
、176.2 、141゜8.138.9.137
,8.137. l 、 115.9.70.2.65
.8.63.4.57.3.55.7.54.8.41
.0.40.4.28.5.24.2’)I NMR
(C口300) 6.78(d 、1N、J=1
0.21(z) 、6.75<d、 II(、J=1
0.2flz) 、4.27(d、 IH,J=2.9
Hz) 、3.82(m、 IH) 、3.79(dd
、 lft、J=11.4.2.3Hz)、3.6H
dd 、 IH,J=11.4.3、7Hz)、3.5
2(dd 、IHSJ=6.4.2.6Hz)、3.5
Hbs 、 IH) 、3.22(dd 、 1)IS
、j=9.7.5、9Hz)、2.78(m、 IH)
、2.73(ddd、111、J=17.3.2.9
.1.1Hz)、2.59(dt 、IH) 、2.
33(S、 3H) 、’2.15(ddd、 IH
,j・17,3.10、9.2.6Hz)、2.02(
dd 、 IH,J=13.4.9、7H2> Sl!JS 360(M+3)” 実施例2.化合物2の合成 実施例1で得られた化合物13.0gをアセトニトリル
3 QmlとpH4,00,2Mの酢酸護衛液3 Qm
lの混合溶媒に溶解する。メチルメルカプタンのナトリ
ウム塩の15%水溶液4.5+r+1を加えて室温で1
時間撹拌する。フレミー塩4.5gと水14 Qmlを
加える。40分撹拌後酢酸緩衝液20m1とメチルメル
カプタンのナトリウム塩水溶液3.Qmlを加える。5
0分撹拌後フレミー塩2.0gと水50m1を加える。
、176.2 、141゜8.138.9.137
,8.137. l 、 115.9.70.2.65
.8.63.4.57.3.55.7.54.8.41
.0.40.4.28.5.24.2’)I NMR
(C口300) 6.78(d 、1N、J=1
0.21(z) 、6.75<d、 II(、J=1
0.2flz) 、4.27(d、 IH,J=2.9
Hz) 、3.82(m、 IH) 、3.79(dd
、 lft、J=11.4.2.3Hz)、3.6H
dd 、 IH,J=11.4.3、7Hz)、3.5
2(dd 、IHSJ=6.4.2.6Hz)、3.5
Hbs 、 IH) 、3.22(dd 、 1)IS
、j=9.7.5、9Hz)、2.78(m、 IH)
、2.73(ddd、111、J=17.3.2.9
.1.1Hz)、2.59(dt 、IH) 、2.
33(S、 3H) 、’2.15(ddd、 IH
,j・17,3.10、9.2.6Hz)、2.02(
dd 、 IH,J=13.4.9、7H2> Sl!JS 360(M+3)” 実施例2.化合物2の合成 実施例1で得られた化合物13.0gをアセトニトリル
3 QmlとpH4,00,2Mの酢酸護衛液3 Qm
lの混合溶媒に溶解する。メチルメルカプタンのナトリ
ウム塩の15%水溶液4.5+r+1を加えて室温で1
時間撹拌する。フレミー塩4.5gと水14 Qmlを
加える。40分撹拌後酢酸緩衝液20m1とメチルメル
カプタンのナトリウム塩水溶液3.Qmlを加える。5
0分撹拌後フレミー塩2.0gと水50m1を加える。
30分撹拌後さらにフレミー塩2.3gを加える。30
分撹拌後、減圧濃縮して過剰のメチルメルカプタンとア
セトニトリルを留去する。酢酸エチルで2回抽出し、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮して粗生成物3.56gを得る。クロマト精製(ワコ
ーゲルC−200450mlクロロホルム:メタノール
=1:0〜20:1)して化合物2 3.22g(85
,5%)を得る。
分撹拌後、減圧濃縮して過剰のメチルメルカプタンとア
セトニトリルを留去する。酢酸エチルで2回抽出し、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮して粗生成物3.56gを得る。クロマト精製(ワコ
ーゲルC−200450mlクロロホルム:メタノール
=1:0〜20:1)して化合物2 3.22g(85
,5%)を得る。
’HN!、IR(CDCAi−CDJO) 4.05
(d、 III、 J=2.71(z)、3.95(m
、 18) 、3.79(dd 、 IH,J=11.
7.2、8Hz>、3.65(dd 、 IHSJ=1
1.7.3.3tlz) 、3.53(bs 、 1)
1) 、3.52(m、 IH)、3、Q5(dd 、
lH,J=9.6.5.8Hz)、2.91(M 、
1)ISJ=11,0Hz) 、2.81(ddd、
1M、J=18.0.3.0.1.2Hz)、2.6
3(m、 IH)、2.63(s、 3H) 、2.6
1(s、 3)1) 、2.36(s。
(d、 III、 J=2.71(z)、3.95(m
、 18) 、3.79(dd 、 IH,J=11.
7.2、8Hz>、3.65(dd 、 IHSJ=1
1.7.3.3tlz) 、3.53(bs 、 1)
1) 、3.52(m、 IH)、3、Q5(dd 、
lH,J=9.6.5.8Hz)、2.91(M 、
1)ISJ=11,0Hz) 、2.81(ddd、
1M、J=18.0.3.0.1.2Hz)、2.6
3(m、 IH)、2.63(s、 3H) 、2.6
1(s、 3)1) 、2.36(s。
3H) 、2.12(ddd、 IHSJ=18.0.
11.0.2.8)1z)、1.95(dd 、 IH
SJ=13.6.9.7)12)St!、Is : 4
52(M+3)”13CNMR(CDCβ3−CD、O
D) 178.9.178.8.177.3.145.
4.144.9.142.6.140.0.116.9
.69.8.64.6.63.2.58.1.56.8
.56.1.42.5.41.8.28.7.25.4
.18.2.18.1実施例3. 化合物3の合成 実施例2で得られた化合物21.0gをアセトニ) I
Jル3 Qmlに溶解し、硝酸銀560mgを加えて室
温で撹拌する。1時間後硝酸銀をさらに300mg加え
て40分撹拌し水をlQa+1加える。セライトを用い
て不溶物を減圧濾過し、p液を濃縮する。クロマト精製
(ダイヤイオンHP−2010Qml 水:メタノー
ル=1:0〜1:1)して化合物3 769mg(81
,8%)を得る。
11.0.2.8)1z)、1.95(dd 、 IH
SJ=13.6.9.7)12)St!、Is : 4
52(M+3)”13CNMR(CDCβ3−CD、O
D) 178.9.178.8.177.3.145.
4.144.9.142.6.140.0.116.9
.69.8.64.6.63.2.58.1.56.8
.56.1.42.5.41.8.28.7.25.4
.18.2.18.1実施例3. 化合物3の合成 実施例2で得られた化合物21.0gをアセトニ) I
Jル3 Qmlに溶解し、硝酸銀560mgを加えて室
温で撹拌する。1時間後硝酸銀をさらに300mg加え
て40分撹拌し水をlQa+1加える。セライトを用い
て不溶物を減圧濾過し、p液を濃縮する。クロマト精製
(ダイヤイオンHP−2010Qml 水:メタノー
ル=1:0〜1:1)して化合物3 769mg(81
,8%)を得る。
’HNMR(CD、00) 4.48(d 、 LH
,J=3.2Hz)、4.22(m、 LH) 、4.
14(bd 、 IHSJ=8.0Hz)、4.12(
bs 、IH) 、3.79(dd 、 IH,J=1
1.5.2、3Hz)、3.56(dd 、 LH,J
=11.5.3.9Hz) 、3.27〜3.3Hm、
2H) 、2.83(dd 。
,J=3.2Hz)、4.22(m、 LH) 、4.
14(bd 、 IHSJ=8.0Hz)、4.12(
bs 、IH) 、3.79(dd 、 IH,J=1
1.5.2、3Hz)、3.56(dd 、 LH,J
=11.5.3.9Hz) 、3.27〜3.3Hm、
2H) 、2.83(dd 。
IHSJ=17!、2.3Hz)、2.78(S、 3
H)、2.62(m、 1)1) 、2.57(s、
3)1) 、2.55(s、 38) 、2.28(d
d S1M、 J=14.0.10.5Hz) 、2.
18(ddd、 LH,J=17.2.11.2.2、
2Hz) SIMS : 425(M+3)” ”ChMR(CD30D) 180.7.180.2
.146.8.146.7.143.8.142.7.
90.9.72.7.66.5.64.9.56.2.
54.3.43,1、什2.28.5.26.2.18
.5 実施例4.化合物15の合成 実施例2で得られた化合物25QOmgをメタ/ −1
1/ 2 Qmlに溶解する。5%Pd−C150mg
を加え、水素気流下室温で1時間撹拌する。セライトを
用いて触媒を減圧濾過し、p液を溶媒留去して化合物1
5 486mg (96,7%)を得る。
H)、2.62(m、 1)1) 、2.57(s、
3)1) 、2.55(s、 38) 、2.28(d
d S1M、 J=14.0.10.5Hz) 、2.
18(ddd、 LH,J=17.2.11.2.2、
2Hz) SIMS : 425(M+3)” ”ChMR(CD30D) 180.7.180.2
.146.8.146.7.143.8.142.7.
90.9.72.7.66.5.64.9.56.2.
54.3.43,1、什2.28.5.26.2.18
.5 実施例4.化合物15の合成 実施例2で得られた化合物25QOmgをメタ/ −1
1/ 2 Qmlに溶解する。5%Pd−C150mg
を加え、水素気流下室温で1時間撹拌する。セライトを
用いて触媒を減圧濾過し、p液を溶媒留去して化合物1
5 486mg (96,7%)を得る。
’fl NMR(CDCβ3) 4.21(m11H
) 、4.10(d、1■1、J’2.6)1z)、3
.82(dd 、 IH,J=11.1.2.8Hz)
、3.70(dd 、 IHXJ=11.1.3.5
Hz)、3.56(s、 LH) 、3.51(m、
1N) 、3.21(dd 。
) 、4.10(d、1■1、J’2.6)1z)、3
.82(dd 、 IH,J=11.1.2.8Hz)
、3.70(dd 、 IHXJ=11.1.3.5
Hz)、3.56(s、 LH) 、3.51(m、
1N) 、3.21(dd 。
IL J=9.3.5.8Hz)、2.98〜3.02
(m 。
(m 。
2)1) 、2.63(dt 、 18SJ=13.2
.6.6Hz)、2.35〜2.40(m、 IH)
、2.354(s 、 6H)、2.347(s 、3
11> 、2.04(dd 、IL J=13.2.9
、8Hz) S巳Is : 452(M+1)””C’yMR(
CDCL−CD、00) 178.2.147.9.
.147.2.124.5.123.0.122.3.
122.0.117.6.70、L 64.8.64.
4.58.3.57.7.56.8.42.5.41,
6.28.6.26.7.19.7.19.6実施例5
.化合物16の合成 実施例3で得られた化合物3200mgをメタノール3
mlに溶解し、p H,4,0の酢酸緩衝液2mlを加
える。10% Pa−c60mgを加え、水素気流下室
温で1時間15分撹拌する。
.6.6Hz)、2.35〜2.40(m、 IH)
、2.354(s 、 6H)、2.347(s 、3
11> 、2.04(dd 、IL J=13.2.9
、8Hz) S巳Is : 452(M+1)””C’yMR(
CDCL−CD、00) 178.2.147.9.
.147.2.124.5.123.0.122.3.
122.0.117.6.70、L 64.8.64.
4.58.3.57.7.56.8.42.5.41,
6.28.6.26.7.19.7.19.6実施例5
.化合物16の合成 実施例3で得られた化合物3200mgをメタノール3
mlに溶解し、p H,4,0の酢酸緩衝液2mlを加
える。10% Pa−c60mgを加え、水素気流下室
温で1時間15分撹拌する。
減圧濾過で触媒を除き、p液を濃縮後クロマト精製(ダ
イヤイオ:/HP −202Qml 水:メタノール
=1:0〜1:1)して化合物16160mg(79,
6%)を得る。
イヤイオ:/HP −202Qml 水:メタノール
=1:0〜1:1)して化合物16160mg(79,
6%)を得る。
’HNMR(CDsOD) 4.57(d 、 1)
ISJ=3.1Hz)、4.53(dd 、 1)IS
J=6.3.3.0Hz)、4.15(bs 。
ISJ=3.1Hz)、4.53(dd 、 1)IS
J=6.3.3.0Hz)、4.15(bs 。
LH) 、 4.12(m、 LH) 、 3.
75(dd 、 LH。
75(dd 、 LH。
J=10.9.3.0Hz)、3.50(dd 、 I
II、 J=10.9.6、4)1z)、3.39(d
d 、 LH,J=10.5.5.1Hz)、3.37
(bd 、 1N、 J=12.3Hz) 、3.08
(dd、IH,J=15.4.2.5Hz)、2.80
(s、 3H) 、2.63(m、 1l−1)
、2.46(dd 、 IHSJ=14.0.10.6
Hz) 、2.43(dd 、 18. J=15.
2.12.0Hz) 、2J3(s、 3H) 、
2.32(s、 3N)SIMS : 425(!
、!+1)”+3c NJ、IR(CD300) 1
79.3.149.6.149.1.125.9.12
5.4.124.9.124.4.92.1.73.1
.67.3.66.7.56.7.55.0.42.8
.40.6.28.2.27,0.20.0.19.8
実施例6.化合物5の合成 実施例2で得られた化合物2300mgをアセトニトリ
ル3mlに溶解する。ジメチルアミン塩酸塩の1M溶液
3mlと炭酸カリウムの1M溶液1.5mlを加え室温
で撹拌する。4時間後ジメチルアミン塩酸塩IM溶液1
mlと炭酸カリウム1M溶液Q、5mlを加え、更に4
時間撹拌する。
II、 J=10.9.6、4)1z)、3.39(d
d 、 LH,J=10.5.5.1Hz)、3.37
(bd 、 1N、 J=12.3Hz) 、3.08
(dd、IH,J=15.4.2.5Hz)、2.80
(s、 3H) 、2.63(m、 1l−1)
、2.46(dd 、 IHSJ=14.0.10.6
Hz) 、2.43(dd 、 18. J=15.
2.12.0Hz) 、2J3(s、 3H) 、
2.32(s、 3N)SIMS : 425(!
、!+1)”+3c NJ、IR(CD300) 1
79.3.149.6.149.1.125.9.12
5.4.124.9.124.4.92.1.73.1
.67.3.66.7.56.7.55.0.42.8
.40.6.28.2.27,0.20.0.19.8
実施例6.化合物5の合成 実施例2で得られた化合物2300mgをアセトニトリ
ル3mlに溶解する。ジメチルアミン塩酸塩の1M溶液
3mlと炭酸カリウムの1M溶液1.5mlを加え室温
で撹拌する。4時間後ジメチルアミン塩酸塩IM溶液1
mlと炭酸カリウム1M溶液Q、5mlを加え、更に4
時間撹拌する。
p H4,0の酢酸緩衝液5mlを加えアセトニトリル
を留去後、酢酸エチルで3回抽出する。飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸す) IJウムで乾燥後、溶媒留去して粗
生成物330 mgを得る。これをクロ?1fi(ワコ
ーゲルC−200クロロホルム:メタノール=に〇〜5
0:1)して化合物5 174.5mg (58,6%
)を得る。
を留去後、酢酸エチルで3回抽出する。飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸す) IJウムで乾燥後、溶媒留去して粗
生成物330 mgを得る。これをクロ?1fi(ワコ
ーゲルC−200クロロホルム:メタノール=に〇〜5
0:1)して化合物5 174.5mg (58,6%
)を得る。
’HN1.1R(CD3DO) 4.25(m、11
() 、3.86(m、111)、3.79(dd 、
0.4)1. J=11.4.2.3Hz)、3、7
5(dd 、 0.6HSJ=11.7.2.6Hz)
、3、61(dd 、 0.68SJ=11.6.3.
6Hz)、3、60(dd 、 0.4H,J=11.
5.3.5Hz)、3.52(dd 、 IHSJ・6
.2.2.3Hz)、3,50(bs 、 LH) 、
3.19(s、 2.48) 、3.18(s、 3.
68) 、3.17〜3.2Hm、 1)I)、2.6
5〜2.80(m、 2)1) 、2.58(m、 I
H)、2.32(s、 3H) 、2.16(s、 1
.88) 、2.15(s、 1.28) 、2.08
〜2.14(m、 LH)、2.02(dd 、0.4
H,J=13.4.9.6Hz)、2、00(cld
、0.6HSJ=13.3.9.6Hz)Sl)Is
: 449(M+3)“実施例7. 化合物4の合
成 実施例1で得られた化合物11.0gを水20m1とア
セトニトリル2 Qmlに溶解する。エタンチオール0
.42m1を加え、室温で撹拌する。40分後フレミー
塩1.5gと水40m1を加え撹拌を続ける。1時間後
フレミー塩1gと水20m1を加える。1時間後フレミ
ー塩400mgを加え、さらに30分撹拌する。
() 、3.86(m、111)、3.79(dd 、
0.4)1. J=11.4.2.3Hz)、3、7
5(dd 、 0.6HSJ=11.7.2.6Hz)
、3、61(dd 、 0.68SJ=11.6.3.
6Hz)、3、60(dd 、 0.4H,J=11.
5.3.5Hz)、3.52(dd 、 IHSJ・6
.2.2.3Hz)、3,50(bs 、 LH) 、
3.19(s、 2.48) 、3.18(s、 3.
68) 、3.17〜3.2Hm、 1)I)、2.6
5〜2.80(m、 2)1) 、2.58(m、 I
H)、2.32(s、 3H) 、2.16(s、 1
.88) 、2.15(s、 1.28) 、2.08
〜2.14(m、 LH)、2.02(dd 、0.4
H,J=13.4.9.6Hz)、2、00(cld
、0.6HSJ=13.3.9.6Hz)Sl)Is
: 449(M+3)“実施例7. 化合物4の合
成 実施例1で得られた化合物11.0gを水20m1とア
セトニトリル2 Qmlに溶解する。エタンチオール0
.42m1を加え、室温で撹拌する。40分後フレミー
塩1.5gと水40m1を加え撹拌を続ける。1時間後
フレミー塩1gと水20m1を加える。1時間後フレミ
ー塩400mgを加え、さらに30分撹拌する。
エタンチオールとアセトニトリルを留去し、酢酸エチル
で4回抽出する。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、溶媒留去して粗生成物1.17 gを得る。
で4回抽出する。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、溶媒留去して粗生成物1.17 gを得る。
これをクロマト精製(ワコーゲルC−200180m1
クロロホルム;メタノール−1:0〜50:1)し
て化合物4 1.14g(85,3%)を得る。
クロロホルム;メタノール−1:0〜50:1)し
て化合物4 1.14g(85,3%)を得る。
’HNMR(CDCR3−CD30D) 4.12
(d 、 IHS J・2.9Hz)、3.94(
m、 LH) 、3.79(dd 、 IH,J=11
.6.2.7Hz)、3.61(dd 、 IH,J=
11.6.3. Hz)、3.53(bs 、 IH)
、3.51(dd 、 18. J=6J、2、4H
z)、3.16〜3.23(m、 4H) 、3.08
(dd 。
(d 、 IHS J・2.9Hz)、3.94(
m、 LH) 、3.79(dd 、 IH,J=11
.6.2.7Hz)、3.61(dd 、 IH,J=
11.6.3. Hz)、3.53(bs 、 IH)
、3.51(dd 、 18. J=6J、2、4H
z)、3.16〜3.23(m、 4H) 、3.08
(dd 。
114、J=9.6.5.8Hz)、2.89(n+、
IH)、2.82(m、 II() 、2.61(d
t 、IH,J=13.3.6、3Hz>、2.35(
s、 3H) 、2.13(ddd、 IH。
IH)、2.82(m、 II() 、2.61(d
t 、IH,J=13.3.6、3Hz>、2.35(
s、 3H) 、2.13(ddd、 IH。
J=17.8.10.9.2.9Hz)、1.97(d
d 、 18゜J=13.5.9.7Hz)、1.30
2(t 、 3ft、 J=7.4tlz) 、1.
296(t 、 3H,J=7.4Hz)SIMS :
480(M+3戸 ”CN1.1R(CDCj2.−CD、OD) 1γ9
.2.179.1 、177.5.145、4.145
.0.142.6.140.2.117、1 、69.
9.64.7.63.5.58.2.57.0.56.
3.42.6.41.8.29.23.29、15.2
8.6.25.5.15.3実施例8.化合物17の合
成 実施例7で得られた化合物4500mgをメタノール2
0m1に溶解し5%Pd−Cl50mgを加え、水素気
流下室温で1時間撹拌する。
d 、 18゜J=13.5.9.7Hz)、1.30
2(t 、 3ft、 J=7.4tlz) 、1.
296(t 、 3H,J=7.4Hz)SIMS :
480(M+3戸 ”CN1.1R(CDCj2.−CD、OD) 1γ9
.2.179.1 、177.5.145、4.145
.0.142.6.140.2.117、1 、69.
9.64.7.63.5.58.2.57.0.56.
3.42.6.41.8.29.23.29、15.2
8.6.25.5.15.3実施例8.化合物17の合
成 実施例7で得られた化合物4500mgをメタノール2
0m1に溶解し5%Pd−Cl50mgを加え、水素気
流下室温で1時間撹拌する。
触媒を濾過し、p液を溶媒留去して粗生成物460mg
を得る。これをクロマト精製(ワコーゲルC−2005
0m1 クロロホルム:メタノール=1:0〜50:
1)して化合物17396mg(78,8%)を得る。
を得る。これをクロマト精製(ワコーゲルC−2005
0m1 クロロホルム:メタノール=1:0〜50:
1)して化合物17396mg(78,8%)を得る。
’HJJR(CDCj!3) 4.23(m、 LH
) 、4.06(bs 、 LH)、3.82(dd
、IH,J=11、■、3. IHz)、3.75(d
d SIH,J=11.1.4.0Hz)、3.58(
bs 。
) 、4.06(bs 、 LH)、3.82(dd
、IH,J=11、■、3. IHz)、3.75(d
d SIH,J=11.1.4.0Hz)、3.58(
bs 。
IH) 、3.54(m、 III) 、3.24
(dd 、 IH。
(dd 、 IH。
J=9.3.5.7Hz)、3.06(m、 IH)
、3.01(…、 111ン 、 2.82
(q 、 2H,、J=7.4Hz) 、2、
81(q、 2H,J=7.4Hz)、2.65(dt
、 IH。
、3.01(…、 111ン 、 2.82
(q 、 2H,、J=7.4Hz) 、2、
81(q、 2H,J=7.4Hz)、2.65(dt
、 IH。
J=13.7.6.5Hz)、2.39(s、3H5,
2,37(m、 18) 、2.04 (dd 、
J=13.7.9.3Hz>、1.214(t 、
3HSJ=7.4Hz)、1.210(t 。
2,37(m、 18) 、2.04 (dd 、
J=13.7.9.3Hz>、1.214(t 、
3HSJ=7.4Hz)、1.210(t 。
3HSJ=7.4Hz)
SIMS : 480(M+1)=
”CNMII([:DC:β3) 179.8.14
B、7.147.9.124.1.122.8.120
.9.120.7.117、5.70.3.64.8.
64.5.58.5.57.5.56.7.42.7.
41.7.31.0.30.9.28.8.26.9.
14.9.14.8実施例9.化合物6の合成 実施例7で得られた化合物450mgをアセトニトリル
1mlと水1mlに溶解する。ジメチルアミン塩酸塩の
IM溶液Q、5mlと炭酸カリウムの1M溶液0.25
m1を加え室温で撹拌する。
B、7.147.9.124.1.122.8.120
.9.120.7.117、5.70.3.64.8.
64.5.58.5.57.5.56.7.42.7.
41.7.31.0.30.9.28.8.26.9.
14.9.14.8実施例9.化合物6の合成 実施例7で得られた化合物450mgをアセトニトリル
1mlと水1mlに溶解する。ジメチルアミン塩酸塩の
IM溶液Q、5mlと炭酸カリウムの1M溶液0.25
m1を加え室温で撹拌する。
4時間30分後さらにジメチルアミン塩酸塩1M溶液0
.15m1と炭酸カリウムの1M溶液75薦を加え撹拌
を続ける。5時間後ジメチルアミン塩酸塩IM溶液Q、
2mlと炭酸カリウム1M溶液Q、1mlを加えさらに
2時間撹拌する。pH4,0の酢酸緩衝液を3ml加え
アセトニトリルを減圧下留去する。酢酸エチルで抽出し
、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒
留去する。得られた粗生成物をクロマト精製(ワコー’
fルc −20010ml クロロホルム:メタノー
ル=1:0〜50:1)l、て化合物624.3mg(
50,4%)を得る。
.15m1と炭酸カリウムの1M溶液75薦を加え撹拌
を続ける。5時間後ジメチルアミン塩酸塩IM溶液Q、
2mlと炭酸カリウム1M溶液Q、1mlを加えさらに
2時間撹拌する。pH4,0の酢酸緩衝液を3ml加え
アセトニトリルを減圧下留去する。酢酸エチルで抽出し
、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒
留去する。得られた粗生成物をクロマト精製(ワコー’
fルc −20010ml クロロホルム:メタノー
ル=1:0〜50:1)l、て化合物624.3mg(
50,4%)を得る。
’HNMR(CDCL) 4.03(d、 0.4L
J=2.6Hz)、4、00(d、 0.6H,J=
2.5Hz)、3.96 (m、 0.4tl)、3.
94(m、 0.68) 、3.80(m、 IH)
、3.69(m、 LH> 、3.53(bs 、 2
H) 、3.18(s。
J=2.6Hz)、4、00(d、 0.6H,J=
2.5Hz)、3.96 (m、 0.4tl)、3.
94(m、 0.68) 、3.80(m、 IH)
、3.69(m、 LH> 、3.53(bs 、 2
H) 、3.18(s。
6H) 、3.11(dd 、 IHSJ=9.4.5
.9Hz)、2.78〜2.94(m、 2)1) 、
2.60〜2.71(m、3H) 、2.36(s、
3tl) 、2.04〜2.19(m。
.9Hz)、2.78〜2.94(m、 2)1) 、
2.60〜2.71(m、3H) 、2.36(s、
3tl) 、2.04〜2.19(m。
LH) 、1.95(dd 、 IHSJ=13.2.
9.8Hz)、1、20 (t、 1.2H,J=7.
4Hz)、1.19(tSl、8H5J=7.411z
) SIMS : 463(M+3)”″実施例10.化
合物7及び化合物8の合成ジメチルアミン塩酸塩457
mgと炭酸カリウム232mgと酢酸!4224mgを
メタノール13m1に溶解する。その溶液へ実施例1で
得られた化合物1400mgのメタノール26m1溶液
を室温で滴下する。滴下後酸素雰囲気下に室温で40分
撹拌する。p H4,0の酢酸緩衝液23m1を加え減
圧下にメタノールを留去する。クロマト精製(ダイヤイ
オンHP −2070m1 水:メタノール=l:0
〜1 : 1)して粗生成物344mgを得る。
9.8Hz)、1、20 (t、 1.2H,J=7.
4Hz)、1.19(tSl、8H5J=7.411z
) SIMS : 463(M+3)”″実施例10.化
合物7及び化合物8の合成ジメチルアミン塩酸塩457
mgと炭酸カリウム232mgと酢酸!4224mgを
メタノール13m1に溶解する。その溶液へ実施例1で
得られた化合物1400mgのメタノール26m1溶液
を室温で滴下する。滴下後酸素雰囲気下に室温で40分
撹拌する。p H4,0の酢酸緩衝液23m1を加え減
圧下にメタノールを留去する。クロマト精製(ダイヤイ
オンHP −2070m1 水:メタノール=l:0
〜1 : 1)して粗生成物344mgを得る。
これをHP L C(Nucleosil 10 C+
s φ20×250 10%アセトニトリル−0,0
1M酢酸アンモニウム)で分取して化合物7170mg
(38%)及び化合物8 131’mg(29%)を得
る。
s φ20×250 10%アセトニトリル−0,0
1M酢酸アンモニウム)で分取して化合物7170mg
(38%)及び化合物8 131’mg(29%)を得
る。
化合物7
’HNMR(020) 5.55(S 、 0.7H
) 、4.60(d−IH1J=2.5Hz)、4.
15(m、 IH) 、4.03(bs 。
) 、4.60(d−IH1J=2.5Hz)、4.
15(m、 IH) 、4.03(bs 。
LH) 、3.96(m、 IH) 、3.80(
dd 、Ill、J=12.1.2.4Hz)、3.
65(dd 、 IH,J=12.1.3、6Hz)、
3.20〜3.28(m、 IH) 、3.17(s
。
dd 、Ill、J=12.1.2.4Hz)、3.
65(dd 、 IH,J=12.1.3、6Hz)、
3.20〜3.28(m、 IH) 、3.17(s
。
6H) 、3.06(bd S11. J=9.3t
(z)、2.80(mS18) 、2.64〜2.7
0(m、 IH) 、2.64(s、 31()
、2.28(m、 IH) 、2.20(m、 IH
)SIMS : 403(M+3)” 13CNMR(020) 184.3.183.7.
153.7.143.8136、6.117.4.10
1.1.70.8.65.662.7.57.7.56
.6.55,7.43.3.43,341.3.29.
6.25.2 化合物8 ’HNMR(020) 5.51(S 、 0.78
) 、4.+5(d、 1)1゜J=2.7Hz)、4
.08(m、 1)1) 、3.96(bs、1ft)
、3.89(m、 LH) 、3.85(dd 、I
H。
(z)、2.80(mS18) 、2.64〜2.7
0(m、 IH) 、2.64(s、 31()
、2.28(m、 IH) 、2.20(m、 IH
)SIMS : 403(M+3)” 13CNMR(020) 184.3.183.7.
153.7.143.8136、6.117.4.10
1.1.70.8.65.662.7.57.7.56
.6.55,7.43.3.43,341.3.29.
6.25.2 化合物8 ’HNMR(020) 5.51(S 、 0.78
) 、4.+5(d、 1)1゜J=2.7Hz)、4
.08(m、 1)1) 、3.96(bs、1ft)
、3.89(m、 LH) 、3.85(dd 、I
H。
J=11.8.2.41(z)、3.67(dd 、I
N。
N。
J=11.8.3.4)1z)、3.18〜3.23(
m、 IH)、3.17(s、 6)1) 、3.00
(bd 、 III、J=9.0Hz)、2.79<m
、E) 、2.65(m、 1ll) 、2.58
(s、 3H) 、2.24(dd 、 18SJ4
4.1.10、4Hz) 、2.17(ddd、 1
HSJ=17.2.1O08,2,3)1z) S11.lS : 403(M)” I″CNMR(020) 184.4.184.2.
153.2.140.1139、5.117.6 、i
ot、 5 、?0.8.65.663.4.58,1
.56,7.56.0.43.2.43.241.4.
29.6.25,1 実施例11.化合物9の合成 実施例1で得られた化合物1200mgをメタノール2
0m1に溶解し、チオフェノール46薦を加える。室温
で1時間撹拌後、水I Qm!とフレミー塩300mg
を加える。1時間50分撹拌後、p H4,0の酢酸緩
衝液15mlを加え、減圧下メタノールを留去する。酢
酸エチルで3回抽出し飽和食塩水で洗浄無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、溶媒留去して粗生成物220mgを得る。
m、 IH)、3.17(s、 6)1) 、3.00
(bd 、 III、J=9.0Hz)、2.79<m
、E) 、2.65(m、 1ll) 、2.58
(s、 3H) 、2.24(dd 、 18SJ4
4.1.10、4Hz) 、2.17(ddd、 1
HSJ=17.2.1O08,2,3)1z) S11.lS : 403(M)” I″CNMR(020) 184.4.184.2.
153.2.140.1139、5.117.6 、i
ot、 5 、?0.8.65.663.4.58,1
.56,7.56.0.43.2.43.241.4.
29.6.25,1 実施例11.化合物9の合成 実施例1で得られた化合物1200mgをメタノール2
0m1に溶解し、チオフェノール46薦を加える。室温
で1時間撹拌後、水I Qm!とフレミー塩300mg
を加える。1時間50分撹拌後、p H4,0の酢酸緩
衝液15mlを加え、減圧下メタノールを留去する。酢
酸エチルで3回抽出し飽和食塩水で洗浄無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、溶媒留去して粗生成物220mgを得る。
これをクロマト精製(ワコーゲルC−20040ml
クロロホルム:メタノール=100:1)して化合物
9 1215mg (46,6%)を得る。
クロロホルム:メタノール=100:1)して化合物
9 1215mg (46,6%)を得る。
’HN!JR(CD30D−D、0) 7.55〜7
.60m、5H) 、5.79(s、 0.9H)
、5.75(s、 0.LH) 、4.36(d、
1)ISJ=2.8)1z)、3.88(m、 1N)
、3.86(dd 、 II(、J=11.6.2
.2H2)、3.68(dd 。
.60m、5H) 、5.79(s、 0.9H)
、5.75(s、 0.LH) 、4.36(d、
1)ISJ=2.8)1z)、3.88(m、 1N)
、3.86(dd 、 II(、J=11.6.2
.2H2)、3.68(dd 。
18SJ=11.6.3.4tlz)、3.67(m、
1N) 、3.63(bs 、 1)1) 、3
.11(dd 、LH,J=9.7.5.6Hz)、2
.82(bd 、 IHSJ=10.1Hz) 、2
.74(dd 、 LH,J=17.9.2.3Hz)
2.60(dt 、 lff5J=13.1.6.3t
lz)、2.36(S、 3)1) 、2.16(dd
、 1)1. J=17.9.11.0Hz) 、
2.09(dd 、 IHSJ=13.5.10、OH
z)SIMS : 468(M+3)” +3c NMR(CD、0D−0,0) 184.1
.183.9.181.9.179.3.156.3.
145.0.139.8.136.8132.1.13
1.8.128.2.126.6.118.871.0
.65.9.63.6.59.0.58.1.57.3
.44.9.42.4.30.3.26.3実施例12
. 化合物10の合成 参考例4で得られた化合物d250mgを塩化メチレン
lQmlに溶解し、アニソール0.5mlとトリフルオ
ロ酢酸1mlを加え室温で2時間撹拌する。反応液を濃
縮しクロマト精製(ダイヤイオンHP −2030m1
水:メタノール=に〇〜3ニア)して化合物10
114mg(64,5%)を得る。
1N) 、3.63(bs 、 1)1) 、3
.11(dd 、LH,J=9.7.5.6Hz)、2
.82(bd 、 IHSJ=10.1Hz) 、2
.74(dd 、 LH,J=17.9.2.3Hz)
2.60(dt 、 lff5J=13.1.6.3t
lz)、2.36(S、 3)1) 、2.16(dd
、 1)1. J=17.9.11.0Hz) 、
2.09(dd 、 IHSJ=13.5.10、OH
z)SIMS : 468(M+3)” +3c NMR(CD、0D−0,0) 184.1
.183.9.181.9.179.3.156.3.
145.0.139.8.136.8132.1.13
1.8.128.2.126.6.118.871.0
.65.9.63.6.59.0.58.1.57.3
.44.9.42.4.30.3.26.3実施例12
. 化合物10の合成 参考例4で得られた化合物d250mgを塩化メチレン
lQmlに溶解し、アニソール0.5mlとトリフルオ
ロ酢酸1mlを加え室温で2時間撹拌する。反応液を濃
縮しクロマト精製(ダイヤイオンHP −2030m1
水:メタノール=に〇〜3ニア)して化合物10
114mg(64,5%)を得る。
’HN!JR(020) 6.57(bs 、0.3
1()、6.39(bS、0.78)、4.4HIrI
、IH)、4.28(bs 、 LH)、4.00(m
。
1()、6.39(bS、0.78)、4.4HIrI
、IH)、4.28(bs 、 LH)、4.00(m
。
IHL3.87(dd 、IH、J=12.0.2.3
Hz)、3.68(dd 、1N 、 J=12.1.
3.9Hz)、3.41(dd 、IH、J=10.5
.5.5Hz)、3.18(bd、IH,J=8.7H
z)、2.81〜2.93 (m 、 IH)、2.8
3(s、31()、2.75(m 、1)1)、2.4
3 (dd、IHSJ=14.5.10.7Hz) SIMS + 40104+3)” 実施例13. 化合物11の合成 参考例5で得られた化合物e300mgを塩化・メチレ
ン15m1に溶解し、アニソール0.8mlとトリフル
オロ酢酸1.2mlを加え、室温で1時間40分撹拌す
る。反応液を濃縮し、クロマト精製(ダイヤイオンHP
−2040ml 水:メタノール=に〇〜1:1)し
て化合物11147mg(70,0%)を得る。
Hz)、3.68(dd 、1N 、 J=12.1.
3.9Hz)、3.41(dd 、IH、J=10.5
.5.5Hz)、3.18(bd、IH,J=8.7H
z)、2.81〜2.93 (m 、 IH)、2.8
3(s、31()、2.75(m 、1)1)、2.4
3 (dd、IHSJ=14.5.10.7Hz) SIMS + 40104+3)” 実施例13. 化合物11の合成 参考例5で得られた化合物e300mgを塩化・メチレ
ン15m1に溶解し、アニソール0.8mlとトリフル
オロ酢酸1.2mlを加え、室温で1時間40分撹拌す
る。反応液を濃縮し、クロマト精製(ダイヤイオンHP
−2040ml 水:メタノール=に〇〜1:1)し
て化合物11147mg(70,0%)を得る。
’HNMR(020) 6.02(S、0.6H)
、5.99(s、 0.48)、4、73 (d、IH
,J=2.9Hz)、4.36(m、 IH)、4.2
3(bs 、 1ll) 、3.94(m、 1tl)
、3.82(m、 E) 、3.80(s、 3H)
、3.63(dd。
、5.99(s、 0.48)、4、73 (d、IH
,J=2.9Hz)、4.36(m、 IH)、4.2
3(bs 、 1ll) 、3.94(m、 1tl)
、3.82(m、 E) 、3.80(s、 3H)
、3.63(dd。
1B、 J=12. L 3.8Hz)、3.36(d
d 、 IH。
d 、 IH。
J=10.4.5.5Hz)、3.14(bd 、 1
)!、 J=lO,7tlz) 、2.86(m、 1
)l) 、2.79(s、3H)、2.72(m、1l
l) 、2.38(dd 、LH,J=14.4.10
.611z) 、2.24(m、 1)I)Si4.I
s : 39(1(1,!+3)”実施例14.化合物
12の合成 参考例6で得られた化合物f220mgを塩化メチレン
5mlに溶解し、アニソールQ、2mlとトリフルオロ
酢酸3.5ml加えて室温で1時間撹拌する。反応液を
濃縮してクロマ14製(ダイヤイオンHP−2020m
1 水:メタノール=に〇〜1:2)して化合物12
143mg(88,8%)を得る。
)!、 J=lO,7tlz) 、2.86(m、 1
)l) 、2.79(s、3H)、2.72(m、1l
l) 、2.38(dd 、LH,J=14.4.10
.611z) 、2.24(m、 1)I)Si4.I
s : 39(1(1,!+3)”実施例14.化合物
12の合成 参考例6で得られた化合物f220mgを塩化メチレン
5mlに溶解し、アニソールQ、2mlとトリフルオロ
酢酸3.5ml加えて室温で1時間撹拌する。反応液を
濃縮してクロマ14製(ダイヤイオンHP−2020m
1 水:メタノール=に〇〜1:2)して化合物12
143mg(88,8%)を得る。
’HNMR(DJ) 4.41(bd 、 IHS
J=6.6Hz)、4.28(bs 、 IJI)
、4.09(s、 3H) 、4.02(m。
J=6.6Hz)、4.28(bs 、 IJI)
、4.09(s、 3H) 、4.02(m。
l1l) 、3.86(dd 、 IHSJ=12.
0.2.5Hz)、3.40(dd 、 III、 J
=lO,5,5,5Hz)、3.17(m、LH)
、2.98(m、 2H) 、2.93(m、 LH
) 、2.83(s、 3H) 、2.75(n+
、 1M) 、2.42(dd 、 IHSJ=14
.5、lO,5tlz) 、2.3Q(ddd。
0.2.5Hz)、3.40(dd 、 III、 J
=lO,5,5,5Hz)、3.17(m、LH)
、2.98(m、 2H) 、2.93(m、 LH
) 、2.83(s、 3H) 、2.75(n+
、 1M) 、2.42(dd 、 IHSJ=14
.5、lO,5tlz) 、2.3Q(ddd。
1N、 J=17.5.10.7.2.4H2)、1.
21(t。
21(t。
3fl、 J=7.4Hz)
SIMS : 450(M+3戸
I3C’iMR(020) 184.6.180.
6 .179.5.159.1 .141.1.139
.7 .129.5.116.4.71.0.66.0
.63.4.62.2.57.9.56.0.55.1
.42.6.41.1.29.3.28.4.24.5
.15.2実施例15. 化合物13の合成 参考例6で得られた化合物g358mgを塩化メチレン
lQmlに溶解しアニソールQ、3mlとトリフルオロ
酢酸1mlを加え室温で1時間10分撹拌する。反応液
を濃縮してクロマト精製(ダイヤイオンHP−2050
ml 水:メタノール=1:O〜1:2)して化合物
13200mg(77,0%)を得る。
6 .179.5.159.1 .141.1.139
.7 .129.5.116.4.71.0.66.0
.63.4.62.2.57.9.56.0.55.1
.42.6.41.1.29.3.28.4.24.5
.15.2実施例15. 化合物13の合成 参考例6で得られた化合物g358mgを塩化メチレン
lQmlに溶解しアニソールQ、3mlとトリフルオロ
酢酸1mlを加え室温で1時間10分撹拌する。反応液
を濃縮してクロマト精製(ダイヤイオンHP−2050
ml 水:メタノール=1:O〜1:2)して化合物
13200mg(77,0%)を得る。
’HNMR(CD30D) 4.55(d 、1)1
− J=2.7Hz)、4. o3(s、 3N) 、
3.96(m、 IH) 、3.9Hbs 。
− J=2.7Hz)、4. o3(s、 3N) 、
3.96(m、 IH) 、3.9Hbs 。
1N) 、3.83(dd 、 LH,J=11.6.
2.3tlz)、3.64(dd 、 l)l、 J=
11.6.4.1Hz)、3.43(dd 、 IH,
J=10.0.5.71(z)、3.07(q。
2.3tlz)、3.64(dd 、 l)l、 J=
11.6.4.1Hz)、3.43(dd 、 IH,
J=10.0.5.71(z)、3.07(q。
2H,J=7.4H2>、2.97 (m、IH)、2
.84(dd 、 IH1J=17.5.2.1Hz)
、2.7Mm。
.84(dd 、 IH1J=17.5.2.1Hz)
、2.7Mm。
IH) 、2.61(s、 38) 、2.24(dd
、 LH4J=13.8.10.2Hz) 、2.2
0(ddd、 IH1J=17.6.10,9.2.5
)1z)、1.25(t、 3H。
、 LH4J=13.8.10.2Hz) 、2.2
0(ddd、 IH1J=17.6.10,9.2.5
)1z)、1.25(t、 3H。
J=7.4flz)
SIMS : 450(M+3)”
+3c NMR(CLOD) 184.1.180.
4.177、0.158.1.142.9.138.6
.130.9.117.2.71.3.66.3.64
.1.61.6.58.7.57,3.56.6.42
.2.41,7.29.2.28.0.25.9.15
.6実施例16.化合物14の合成 実施例1で得られた化合物1300+ngをpH4,0
の酢酸緩衝液2Qmlに溶解し、10%Pd−C100
mgを加え、水素雰囲気下で3時間30分撹拌する。触
媒を濾過して除き、p液をawiしてクロマト精製(ダ
イヤイオンHP −204Qml 水only) し
て化合物14 89mg(29,2%)を得る。
4.177、0.158.1.142.9.138.6
.130.9.117.2.71.3.66.3.64
.1.61.6.58.7.57,3.56.6.42
.2.41,7.29.2.28.0.25.9.15
.6実施例16.化合物14の合成 実施例1で得られた化合物1300+ngをpH4,0
の酢酸緩衝液2Qmlに溶解し、10%Pd−C100
mgを加え、水素雰囲気下で3時間30分撹拌する。触
媒を濾過して除き、p液をawiしてクロマト精製(ダ
イヤイオンHP −204Qml 水only) し
て化合物14 89mg(29,2%)を得る。
SIMS 360(λi+1)”
’HNMR(CD30D) 6.53(s、 2H
) 、4.27(d、 IH) 、4、17(m、
LH) 、3.52(bs 、 LH) 、3.
3〜3.9(m 、 3H) 、3.13(m、 IH
) 、2.4〜3.0(m 、 4H) 、2.3
5(s、 3H) 、2.12(m、 IH) 実施例17.化合物18の合成 実施例7で得られた化合物4300mgをアセトニトリ
ル5mlとメタノール3mlに溶解し、硝酸銀267m
gを加え室温で3時間撹拌する。
) 、4.27(d、 IH) 、4、17(m、
LH) 、3.52(bs 、 LH) 、3.
3〜3.9(m 、 3H) 、3.13(m、 IH
) 、2.4〜3.0(m 、 4H) 、2.3
5(s、 3H) 、2.12(m、 IH) 実施例17.化合物18の合成 実施例7で得られた化合物4300mgをアセトニトリ
ル5mlとメタノール3mlに溶解し、硝酸銀267m
gを加え室温で3時間撹拌する。
IN塩酸5mlを加えセライトを用いて不溶物を減圧濾
過し、戸液を濃縮する。クロマト精製(ダイヤイオンH
P 20 40m1 水二メタノール=1:0〜3
ニア)I、て化合物18218゜(77,0%)を得る
。
過し、戸液を濃縮する。クロマト精製(ダイヤイオンH
P 20 40m1 水二メタノール=1:0〜3
ニア)I、て化合物18218゜(77,0%)を得る
。
’HNMR(CD30D) ’ 4.48 (6,1N
、 J=3.2Hz)、4.23(m、 LH)、 4
.13 (m、 LH)、 4.11 (bs、 1)
l)。
、 J=3.2Hz)、4.23(m、 LH)、 4
.13 (m、 LH)、 4.11 (bs、 1)
l)。
3.80 (dd、 IH,J=11.5.2.8fl
z)、 3.56(dd、 18. J=11.5.3
.9Hz)、 3.05〜3.21(m、 4H)、
2.85 (dd、 II(、J=17.2.2.3H
z)2.78 (s、 3H)、 2.61 (m、
IH)、 2.28 (dd。
z)、 3.56(dd、 18. J=11.5.3
.9Hz)、 3.05〜3.21(m、 4H)、
2.85 (dd、 II(、J=17.2.2.3H
z)2.78 (s、 3H)、 2.61 (m、
IH)、 2.28 (dd。
IH,J=14.0.10.5Hz)、 2.19 (
ddd、 1N;J=17.1.11.1.2.4Hz
)、 1.25 (t、 6N、 J=7.4Hz> SIMS : 453 (M+3)” 実施例18. 化合物19の合成 実施例1で得られた化合物1500mgをアセトニトリ
ル5mlと水IQmlに溶解し、n−プロパンチオール
0.19m1を加える。室温で1時間撹拌後、フレミー
塩750mgを加える。30分後さらにn−プロパンチ
オール0.19mlヲ加え撹拌を続ける。さらに30分
後フレミー塩750mgと水l Qml、アセトニトリ
ル5mlを加え撹拌を続ける。1時間後フレミー塩を2
00mg、さらに30分後フレミー塩を750mg加え
50分撹拌した後、過剰のn−プロパンチオール、アセ
トニ) IJルを減圧下留去する。p H4,0の酢酸
緩衝液を加え酢酸エチルで2回抽出し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸す) IJウムで乾燥後、減圧濃縮して
粗生成物710mgを得る。
ddd、 1N;J=17.1.11.1.2.4Hz
)、 1.25 (t、 6N、 J=7.4Hz> SIMS : 453 (M+3)” 実施例18. 化合物19の合成 実施例1で得られた化合物1500mgをアセトニトリ
ル5mlと水IQmlに溶解し、n−プロパンチオール
0.19m1を加える。室温で1時間撹拌後、フレミー
塩750mgを加える。30分後さらにn−プロパンチ
オール0.19mlヲ加え撹拌を続ける。さらに30分
後フレミー塩750mgと水l Qml、アセトニトリ
ル5mlを加え撹拌を続ける。1時間後フレミー塩を2
00mg、さらに30分後フレミー塩を750mg加え
50分撹拌した後、過剰のn−プロパンチオール、アセ
トニ) IJルを減圧下留去する。p H4,0の酢酸
緩衝液を加え酢酸エチルで2回抽出し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸す) IJウムで乾燥後、減圧濃縮して
粗生成物710mgを得る。
これをクロマト精製〈ワコーゲルC−2006Qml
クロロホルム:メタノール=lO〜50:1)して化
合物19 509mg(71,9%)を得る。
クロロホルム:メタノール=lO〜50:1)して化
合物19 509mg(71,9%)を得る。
’HNMR(CD30D) ’ 4.16 (d、 1
)1. J=2.9Hz)、 3.78(m、 1B)
、 3.68 (dd、 IH,J41.4.2.6H
z)。
)1. J=2.9Hz)、 3.78(m、 1B)
、 3.68 (dd、 IH,J41.4.2.6H
z)。
3.51 (dd、 1N、 J=11.4.3.7H
z)、 3.43(m、 18)、 3.40 (bs
、 IH)、 2.91〜3.20 (m。
z)、 3.43(m、 18)、 3.40 (bs
、 IH)、 2.91〜3.20 (m。
5H)、 2.66〜2.70 (m、 2H)、 2
50 (m、 IH)。
50 (m、 IH)。
2.23 (s、 3H)、 2.05 (ddd、
18. J=18.0゜11.4.2.9H2)、 1
.91 (dd、 1N、 J=13.2゜9.5Hz
)、 1.51 (m、 4fl)、 0.912 (
t、 3H。
18. J=18.0゜11.4.2.9H2)、 1
.91 (dd、 1N、 J=13.2゜9.5Hz
)、 1.51 (m、 4fl)、 0.912 (
t、 3H。
J=7.3Hz)、 0.907 (t、 3H,
J=7.3Hz’)SIMS : 508 (M+
3)”実施例19.化合物20の合成 実施例18で得られた化合物19300mgをアセトニ
トリル5mlとメタノール3mlに溶解し、硝酸銀25
2mgを加え室温で2時間50分撹拌する。硝酸銀80
mgをさらに加え、室温で50分撹拌し、IN塩酸を加
える。セライトを用いて不溶物を減圧p過で除去し、p
液を濃縮する。クロマト精製(ダイヤイオンHP−20
4Qml 水:メタノール=1:0〜3ニア)して化
合物20 228mg (80,2%)を得る。
J=7.3Hz’)SIMS : 508 (M+
3)”実施例19.化合物20の合成 実施例18で得られた化合物19300mgをアセトニ
トリル5mlとメタノール3mlに溶解し、硝酸銀25
2mgを加え室温で2時間50分撹拌する。硝酸銀80
mgをさらに加え、室温で50分撹拌し、IN塩酸を加
える。セライトを用いて不溶物を減圧p過で除去し、p
液を濃縮する。クロマト精製(ダイヤイオンHP−20
4Qml 水:メタノール=1:0〜3ニア)して化
合物20 228mg (80,2%)を得る。
’HNMR(CD30D) ’ 4.48 (d、 L
H,J=3.2Hz)、4.23(n+、 LH)、
4.14 (m、 IH)、 4.11 (bs、 1
8)。
H,J=3.2Hz)、4.23(n+、 LH)、
4.14 (m、 IH)、 4.11 (bs、 1
8)。
3.79 (dd、 LH,J=11.5.2.8fl
z)、 3.55(dd、 ltl、 J=11.5.
3.9)1z)、 2.99〜3.20(m、 4H)
、 2.85 (dd、 1)!、 J=17.3.2
.3Hz)。
z)、 3.55(dd、 ltl、 J=11.5.
3.9)1z)、 2.99〜3.20(m、 4H)
、 2.85 (dd、 1)!、 J=17.3.2
.3Hz)。
2.78 (s、 3)1)、 2.62 (m、 I
H)、 2.28 (dd。
H)、 2.28 (dd。
LH,J=14.0.10.5Hz)、 2.18 (
ddd、 LH。
ddd、 LH。
J=17.2.11.1.2.4Hz)、 1.60
(m、 4H)。
(m、 4H)。
1.997 (t、 3ft、 J=7.4Hz
)、 1.996 (t、 3fl。
)、 1.996 (t、 3fl。
J=7.4Hz)
SIMS : 481 (M+3)”″実施例2
0.化合物21の合成 実施例1で得られた化合物1500mgをアセトニトリ
ル5mlと水I Qmlに溶解する。l−プロパンチオ
ール0,26を加え室温で1時間撹拌後、フレミー塩1
.07 gを加える。15分璋拌後l−プロパンチオー
ル0.13m1を加え、45分後にフレミー塩1.07
gと水IQmlをさらに加える。1時間30分撹拌抜
水3mlとフレミー塩300mgをさらに加え、30分
撹拌を続ける。過剰のi−プロパンチオールとアセトニ
トリルを減圧下留去し、p H4,0の酢酸緩衝液を加
え、酢酸エチルで2回抽出する。飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸す) IJウムで乾燥後、溶媒留去して粗生成物
580mgを得る。これをクロマト精製(ワコーゲルC
−20060m1 クロロホルム:メタノール=に〇
〜50:1)して化合物21 518mg(73,2%
)を得る。
0.化合物21の合成 実施例1で得られた化合物1500mgをアセトニトリ
ル5mlと水I Qmlに溶解する。l−プロパンチオ
ール0,26を加え室温で1時間撹拌後、フレミー塩1
.07 gを加える。15分璋拌後l−プロパンチオー
ル0.13m1を加え、45分後にフレミー塩1.07
gと水IQmlをさらに加える。1時間30分撹拌抜
水3mlとフレミー塩300mgをさらに加え、30分
撹拌を続ける。過剰のi−プロパンチオールとアセトニ
トリルを減圧下留去し、p H4,0の酢酸緩衝液を加
え、酢酸エチルで2回抽出する。飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸す) IJウムで乾燥後、溶媒留去して粗生成物
580mgを得る。これをクロマト精製(ワコーゲルC
−20060m1 クロロホルム:メタノール=に〇
〜50:1)して化合物21 518mg(73,2%
)を得る。
’HN!JR(CD30D) : 4.26 (d、
1N、 J−2,9)Iz)、4.旧−4,11(m、
2)1)、 3.89 (m、 III)、
3.79 (dd。
1N、 J−2,9)Iz)、4.旧−4,11(m、
2)1)、 3.89 (m、 III)、
3.79 (dd。
IH,J=11.5. 2.4Hz)、 3.62
(dd、 IH,J=11.5. 3.7tlz)
、 3.53 (m、18)、 3.51 (
bs。
(dd、 IH,J=11.5. 3.7tlz)
、 3.53 (m、18)、 3.51 (
bs。
III)、 3.22 (dd、 1N、 J=
9.7. 5.7Hz>。
9.7. 5.7Hz>。
2.7’7’2.82 (m、 2H)、 2.
60 (n+、 IH)、 2J3(s、 3
H)、 2.17 (ddd、 Ift、 J
=18.0. 11.3゜2.8Hz)、 2.02
(dd、 IH,J=13.4. 9.7Hz)
。
60 (n+、 IH)、 2J3(s、 3
H)、 2.17 (ddd、 Ift、 J
=18.0. 11.3゜2.8Hz)、 2.02
(dd、 IH,J=13.4. 9.7Hz)
。
1.23〜1.30 (m、 12H)SIMS
: 508 (M+3)”実施例21. 化合物2
2の合成 実施例20で得られた化合物21300mgをアセトニ
トリル5mlとメタノール3mlに溶解する。硝酸銀2
50mgを加え室温で1時間20分撹拌後、さらに硝酸
銀80mgを加えて2時間50分撹拌する。IN塩酸を
加え、不溶物をセライトを用いた減圧−過で除去しp液
を濃縮する。クロマト精製(ダイヤイオンHP−20水
:メタノールー1:0〜3ニア)L、て化合物22 2
38mg (83,8%)を得る。
: 508 (M+3)”実施例21. 化合物2
2の合成 実施例20で得られた化合物21300mgをアセトニ
トリル5mlとメタノール3mlに溶解する。硝酸銀2
50mgを加え室温で1時間20分撹拌後、さらに硝酸
銀80mgを加えて2時間50分撹拌する。IN塩酸を
加え、不溶物をセライトを用いた減圧−過で除去しp液
を濃縮する。クロマト精製(ダイヤイオンHP−20水
:メタノールー1:0〜3ニア)L、て化合物22 2
38mg (83,8%)を得る。
’HN!、IR(CD300) : 4.49
(d、 ill、 J=3.2Hz)、 4.2
5(m、 LH)、 4.13 (m、 IH
)、 4.12 (bs、 IH)。
(d、 ill、 J=3.2Hz)、 4.2
5(m、 LH)、 4.13 (m、 IH
)、 4.12 (bs、 IH)。
4.0(]〜4.11 (m、 2H)、 3.
81 (dd、 ltl、 J=11.4. 2
.8112)、 3.57 (dd、 LH,J
=11.4゜3.91(z)、 2.87 (dd
、 18. J=17.3. 2.21(z)。
81 (dd、 ltl、 J=11.4. 2
.8112)、 3.57 (dd、 LH,J
=11.4゜3.91(z)、 2.87 (dd
、 18. J=17.3. 2.21(z)。
2.78 (s、3tl)、 2.62 (m、
LH)、 2.29 (dd。
LH)、 2.29 (dd。
IH,J=14.1. 10.5Hz)、 2.21
(ddd、 Ift。
(ddd、 Ift。
J=17.3. 11.1. 2.5Hz)、 1.
23〜1.29 (m。
23〜1.29 (m。
2H)
Sll、Is : 481 (M+3)”″実施例2
2. 化合物23の合成 実施例20で得られた化合物2LL11gをアセトニト
リル18m1に溶解し、IMジメチルアミン塩酸塩水溶
液20m1と1M炭酸カリウム水溶液を加えて室温で撹
拌する。3時間30分後、さらにIMジメチルアミン塩
酸塩水溶液4mlと1M炭酸カリウム水溶液2mlを加
え、さらに室温で19時間撹拌する。pH4の酢酸緩衝
液を加え濃縮後、クロマト精製(ダイヤイオ:/HP−
20150ml 水:メタノール=1:O〜1:2)
して化合物23302mg(29%)を得る。
2. 化合物23の合成 実施例20で得られた化合物2LL11gをアセトニト
リル18m1に溶解し、IMジメチルアミン塩酸塩水溶
液20m1と1M炭酸カリウム水溶液を加えて室温で撹
拌する。3時間30分後、さらにIMジメチルアミン塩
酸塩水溶液4mlと1M炭酸カリウム水溶液2mlを加
え、さらに室温で19時間撹拌する。pH4の酢酸緩衝
液を加え濃縮後、クロマト精製(ダイヤイオ:/HP−
20150ml 水:メタノール=1:O〜1:2)
して化合物23302mg(29%)を得る。
SIMS : 477 (M+3>”実施例23
.化合物24の合成 実施例1で得られた化合物16GO+ugをアセトニト
リル15m1と水30m1に溶解し、t−ブチルメルカ
プタン0.28m1を加え、室温で30分撹拌する。フ
レミー塩1.29 gを加え、50分撹拌後アセトニト
リル10m1とt−ブチルメルカプタン0.28m1を
加える。35分撹拌後フレミー塩1.29 gと水2Q
ml、アセトニトリルlQmlを加え、さらに35分撹
拌後、フレミー塩300mgと水10m1を加える。1
時間撹拌後過剰のt−ブチルメルカプタンとアセトニト
リルを減圧下留去し、酢酸エチルで2回抽出する。
.化合物24の合成 実施例1で得られた化合物16GO+ugをアセトニト
リル15m1と水30m1に溶解し、t−ブチルメルカ
プタン0.28m1を加え、室温で30分撹拌する。フ
レミー塩1.29 gを加え、50分撹拌後アセトニト
リル10m1とt−ブチルメルカプタン0.28m1を
加える。35分撹拌後フレミー塩1.29 gと水2Q
ml、アセトニトリルlQmlを加え、さらに35分撹
拌後、フレミー塩300mgと水10m1を加える。1
時間撹拌後過剰のt−ブチルメルカプタンとアセトニト
リルを減圧下留去し、酢酸エチルで2回抽出する。
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留
去して粗生成物680+ngを得る。これをクロマト精
製(ワコーゲルC−20060m1クロロホルム:メタ
ノール−1:0〜50:1して化合物24 475mg
(53,0%)を得る。
去して粗生成物680+ngを得る。これをクロマト精
製(ワコーゲルC−20060m1クロロホルム:メタ
ノール−1:0〜50:1して化合物24 475mg
(53,0%)を得る。
’HNMR(CDI!、−CDJD) : 4.27
(d、 IH,J=2.411z)。
(d、 IH,J=2.411z)。
3.92 (m、 1)1)、 3.54〜3.
90 (m、 2H)、 3.53(m、 2
8)、 3.23 (dd、 IH,J=9.5
. 5.6Hz)。
90 (m、 2H)、 3.53(m、 2
8)、 3.23 (dd、 IH,J=9.5
. 5.6Hz)。
2.75−2.97 (m、 2H)、 2.5
9 (m、 IH)、 2J5(s、 3H)
、 1.91〜2.27 (m、 2H)、
1.416 (s。
9 (m、 IH)、 2J5(s、 3H)
、 1.91〜2.27 (m、 2H)、
1.416 (s。
9H)、 1.411 (s、 9N)SIMS
: 536 (M+3)”実施例24. 化
合物25の合成 参考例7で得られた化合物1625mgを塩化メチレン
18m1に溶解し、アニソール1mlとトリフルオロ酢
酸1.3mlを加え、室温で2時間20分撹拌する。反
応液を濃縮してクロマト精製(ダイヤイオ:/HP−2
070m1 水:メタノール−1:0〜3ニア)して
化合物25400mg(87,0%)を得る。
: 536 (M+3)”実施例24. 化
合物25の合成 参考例7で得られた化合物1625mgを塩化メチレン
18m1に溶解し、アニソール1mlとトリフルオロ酢
酸1.3mlを加え、室温で2時間20分撹拌する。反
応液を濃縮してクロマト精製(ダイヤイオ:/HP−2
070m1 水:メタノール−1:0〜3ニア)して
化合物25400mg(87,0%)を得る。
’HNMR(CD30D) ’ 4.25 (d、 I
H,J=2.9Hz)、 4.04(s、 3H)、
3.85 (m、 IH)、 3.83 (m、 LH
)。
H,J=2.9Hz)、 4.04(s、 3H)、
3.85 (m、 IH)、 3.83 (m、 LH
)。
3.79 (d+j、 IH,J=11.5.2.3H
z)、 3.64(+jd、 1)1. J=11.6
.3.6tlz)、 3.52 (dd、 1)1゜J
=6.4.2.5Hz)、 3.49 (bs、 LH
)、 3.20(dd、 IH,J=9.7. 5.
7Hz)、 2.7:3〜2.78 (m。
z)、 3.64(+jd、 1)1. J=11.6
.3.6tlz)、 3.52 (dd、 1)1゜J
=6.4.2.5Hz)、 3.49 (bs、 LH
)、 3.20(dd、 IH,J=9.7. 5.
7Hz)、 2.7:3〜2.78 (m。
2H)、 2.59 (m、 IH)、’2.32 (
s、 38)、 2.14(ddd、 1N、 J
=18.0. IIJ、 2.8Hz)、 2.
01(dd、 ift、 J=13.4. 9.7
)1z)、 1.24 (d、 68゜J・6.7
Hz) SIMS : 464 (M+3)”実施例25.
化合物26の合成 実施例24で得られた化合物25129mgをアセトニ
) IJル3mlと水2mlに溶解し、硝酸銀119m
gを加え、室温で4時間撹拌する。不溶物をセライトを
用いた減圧p過で除き、P液を濃縮しクロマト精製して
(ダイヤイオンHP−2010m1 水:メタノール
=1:0〜1:1)化合物26 99.6mg <82
.0%)を得る。
s、 38)、 2.14(ddd、 1N、 J
=18.0. IIJ、 2.8Hz)、 2.
01(dd、 ift、 J=13.4. 9.7
)1z)、 1.24 (d、 68゜J・6.7
Hz) SIMS : 464 (M+3)”実施例25.
化合物26の合成 実施例24で得られた化合物25129mgをアセトニ
) IJル3mlと水2mlに溶解し、硝酸銀119m
gを加え、室温で4時間撹拌する。不溶物をセライトを
用いた減圧p過で除き、P液を濃縮しクロマト精製して
(ダイヤイオンHP−2010m1 水:メタノール
=1:0〜1:1)化合物26 99.6mg <82
.0%)を得る。
’HNMR(CDJD) ’ 4.48 (d、
IH,J=3.2Hz)、 4.20(m、 IH
)、 4.14 (m、 LH>、 4.11
(bs、 18)。
IH,J=3.2Hz)、 4.20(m、 IH
)、 4.14 (m、 LH>、 4.11
(bs、 18)。
4.04 (s、 3H)、 3.88 (m、
LH)、 3.82 (dd。
LH)、 3.82 (dd。
IH,J=11.5. 2.7Hz)、 3.59
(dd、 1N、 J=11.5. 3.8Hz)
、 3.27 (m、 1)1)、 2.84
(dd。
(dd、 1N、 J=11.5. 3.8Hz)
、 3.27 (m、 1)1)、 2.84
(dd。
IH,J=17.2. 2.3Hz)、 2.78
(s、 3tl)。
(s、 3tl)。
2.62 (m、 18)、 2.29 (d
d、 IH,J=14.1゜10.5Hz)、 2
.19 (ddd、 IH,J=17.2. 11.
1゜2.6Hz)、 1.246 (d、 3H
,J=6.7)1z)、 1.244(d、 31
1. J=6.7Hz)St!Is : 437 (
M+3)”実施例26.化合物27の合成 参考例7で得られた化合物h423+ngを塩化メチレ
ン12+111に溶解し、アニソールQ、[3ml。
d、 IH,J=14.1゜10.5Hz)、 2
.19 (ddd、 IH,J=17.2. 11.
1゜2.6Hz)、 1.246 (d、 3H
,J=6.7)1z)、 1.244(d、 31
1. J=6.7Hz)St!Is : 437 (
M+3)”実施例26.化合物27の合成 参考例7で得られた化合物h423+ngを塩化メチレ
ン12+111に溶解し、アニソールQ、[3ml。
トリフルオロ酢酸1.2mlを加え、室温で1時間30
分撹拌する。反応液を濃縮し、クロマト精製(ダイヤイ
オ:/HP−2050m1 水:メタノール=に〇〜
3ニア)t、て化合物27239mg(76,9%)を
得る。
分撹拌する。反応液を濃縮し、クロマト精製(ダイヤイ
オ:/HP−2050m1 水:メタノール=に〇〜
3ニア)t、て化合物27239mg(76,9%)を
得る。
’HNMR(CD30D) : 4.25 (d、 1
N、 J=2.9Hz)、 4.05(s、 3H)、
3.86 (m、 1)1)、 3.85 (m、
IH)。
N、 J=2.9Hz)、 4.05(s、 3H)、
3.86 (m、 1)1)、 3.85 (m、
IH)。
3.78 (dd、 IH,J=11.5.2.3Hz
)、 3.59(dd、 IH,J=11.5.3.8
H2)、 3.52 (dd、 LH。
)、 3.59(dd、 IH,J=11.5.3.8
H2)、 3.52 (dd、 LH。
J=6.2.2.4Hz)、 3.50 (bs、 L
H)、 3.20(dd、 LH,J=9.7.5.7
Hz)、 2.71〜2.79 (m。
H)、 3.20(dd、 LH,J=9.7.5.7
Hz)、 2.71〜2.79 (m。
2H)、 2.59 (m、 1)1)、 2
.32 (s、 3H)、 2.13(ddd、
lfl、 J=16.7. 10.1. 2.7
Hz)、 2.01(dd、 18. J=13
.4. 9.711z)、 1.25 (d、
3H。
.32 (s、 3H)、 2.13(ddd、
lfl、 J=16.7. 10.1. 2.7
Hz)、 2.01(dd、 18. J=13
.4. 9.711z)、 1.25 (d、
3H。
J=6.7Hz)、 1.22 (d、 3H,J=6
.7Hz)SIMS : 464 (M+3)”実
施例27.化合物28の合成 実施例26で得られた化合物27 110mgをアセト
ニトリル2.5mlと水1.5mlに溶解し、硝酸銀1
02mgを加えて室温で4時間撹拌する。
.7Hz)SIMS : 464 (M+3)”実
施例27.化合物28の合成 実施例26で得られた化合物27 110mgをアセト
ニトリル2.5mlと水1.5mlに溶解し、硝酸銀1
02mgを加えて室温で4時間撹拌する。
不溶物を戸別し、戸液を濃縮してクロマト精製(ダイヤ
イオンHP−2010m1 水:メタノール=に〇〜
1:1)して化合物2888.4mg(85,4%)を
得る。
イオンHP−2010m1 水:メタノール=に〇〜
1:1)して化合物2888.4mg(85,4%)を
得る。
’HNMR(CD、O[]) : 4.49 (d、
IH,J=3゜3Hz)、 4.21(m、 IH)、
4.14 (m、 IH)、 4.11 (bs、
IH)。
IH,J=3゜3Hz)、 4.21(m、 IH)、
4.14 (m、 IH)、 4.11 (bs、
IH)。
4.06 (s、 3)1)、 3.84 (m、 I
H)、 3.80 (dd。
H)、 3.80 (dd。
IH,J=11.5.2.6H2>、 3.53 (d
d、 11(、J=11.5.3.911z)、 3.
27 (m、 IH)、 2.82 (dd。
d、 11(、J=11.5.3.911z)、 3.
27 (m、 IH)、 2.82 (dd。
1)1. J=17.1.2.4)1z)、 2.78
(s、 3)1)。
(s、 3)1)。
2.62 (m、 It()、 2.30 (dd、
IH,J44.1゜10.5Hz)、 2.18
(ddd、 1)1. J=17.1. 11.1
゜2.5Hz)、 1.25 (d、 311.
J=6.7Hz)、 1.23(d、 3)1
. J=6.6Hz)SIMS + 437 (M
+3)“実施例28.化合物29の合成 実施例22で得られた化合物23 240mgをアセト
ニトリル8mlとメタノール2mlに溶解し、硝酸銀2
17mgを加えて室温で1時間撹拌する。水を加えた後
不溶物を戸別し、p液を濃縮してクロマト精製(ダイヤ
イオンHP−204Qml 水:メタノール=に〇〜
1:1)して化合物29 147mg (64,9%)
を得る。
IH,J44.1゜10.5Hz)、 2.18
(ddd、 1)1. J=17.1. 11.1
゜2.5Hz)、 1.25 (d、 311.
J=6.7Hz)、 1.23(d、 3)1
. J=6.6Hz)SIMS + 437 (M
+3)“実施例28.化合物29の合成 実施例22で得られた化合物23 240mgをアセト
ニトリル8mlとメタノール2mlに溶解し、硝酸銀2
17mgを加えて室温で1時間撹拌する。水を加えた後
不溶物を戸別し、p液を濃縮してクロマト精製(ダイヤ
イオンHP−204Qml 水:メタノール=に〇〜
1:1)して化合物29 147mg (64,9%)
を得る。
SIMS : 450 (M+3)′″実施例29.
化合物300合成 実施例20で得られた化合物2190mgをアセトニト
リル1mlに溶解し、[)H7,7のリン酸緩衝液2m
lを加える。エチレンイミンの水溶液3.3mlを加え
、室温で1時間40分撹拌する。
化合物300合成 実施例20で得られた化合物2190mgをアセトニト
リル1mlに溶解し、[)H7,7のリン酸緩衝液2m
lを加える。エチレンイミンの水溶液3.3mlを加え
、室温で1時間40分撹拌する。
反応液を濃縮後、クロマト精製(ダイヤイオンHP−2
015m1 水:メタノール=1:0〜3:2)して
化合物30 57mg(67,8%)を得る。
015m1 水:メタノール=1:0〜3:2)して
化合物30 57mg(67,8%)を得る。
’HN!JR(CD30D) ’ 4.24 (m、
IH)、 3.87 (m、0.48)。
IH)、 3.87 (m、0.48)。
3.81 (m、 0.6)1)、 3.78 (m、
1)1)、 3.69(m、 1N)、 3.
63 (dd、 0.6H,J=11.4. 3.
6Hz)、 3.57 (dd、 0.4)1. J=
11.4.3.9Hz)。
1)1)、 3.69(m、 1N)、 3.
63 (dd、 0.6H,J=11.4. 3.
6Hz)、 3.57 (dd、 0.4)1. J=
11.4.3.9Hz)。
3.50 (bs、 1i()、 3.49 (m、
11()、 3.12 (m。
11()、 3.12 (m。
1tl)、 2.73〜2.81 (m、 2H)、
2.58 (m、 1N)。
2.58 (m、 1N)。
2.43〜2.47 (m、 4H)、 2.32 (
S、 3H)、 2.13(m、 1ll)、 1.9
9 (m、 IH)、 1.20−1.25 (m。
S、 3H)、 2.13(m、 1ll)、 1.9
9 (m、 IH)、 1.20−1.25 (m。
6H)
SI&lS : 475 (M+3>”実施例30.
化合物31の合成 実施例20で得られた化合物21 223mgをメタノ
ール3mlに溶解し5%Pd−C60mgを加え、水素
雲囲気下、室温で15分間撹拌する。触媒をp側抜、p
液を濃縮して化合物31225mg(定量的)を得る。
化合物31の合成 実施例20で得られた化合物21 223mgをメタノ
ール3mlに溶解し5%Pd−C60mgを加え、水素
雲囲気下、室温で15分間撹拌する。触媒をp側抜、p
液を濃縮して化合物31225mg(定量的)を得る。
’HNMR(CD30D) : 4.33 (d、18
. J=2.68Z)、 4.19(dd、 IH,J
=6.0.2.6Hz)、 3.84 (dd、 IH
。
. J=2.68Z)、 4.19(dd、 IH,J
=6.0.2.6Hz)、 3.84 (dd、 IH
。
J=10.8. 2.6Hz)、 3.55 (d
d、 LH,、J=10.8゜6.0Hz>、 3
.52 (bs、 1N)、 3.51 (m
、 IH)。
d、 LH,、J=10.8゜6.0Hz>、 3
.52 (bs、 1N)、 3.51 (m
、 IH)。
3.28〜3.38 (m、 38)、 3.0
0 (dd、 IH,J=15.7. 2.5Hz
)、 2.86 (bd、 IH,J=11.0
Hz)。
0 (dd、 IH,J=15.7. 2.5Hz
)、 2.86 (bd、 IH,J=11.0
Hz)。
2.61 (m、 LH)、 2.40 (d
d、 IH,J=15.8゜11.7flz)、
2.34 (s、 3H)、 2.13 (dd
、 IN。
d、 IH,J=15.8゜11.7flz)、
2.34 (s、 3H)、 2.13 (dd
、 IN。
J=13.2. 9.8Hz)、 1.1!It〜1
.22 (m、 12H)SIMS : 50
8 (M+1)“以下に示す参考例で得られる化合物
の構造及び化合物番号を以下に示す。以下で例えばa
b cd
e f
gh i 参考例1 化合物aの合成 りX−52−115gを塩化メチレン150m1に懸濁
させる。−78℃に冷却下三臭化ホウ素の塩化メチレン
溶液(50g/200 ml)を150m1滴下する。
.22 (m、 12H)SIMS : 50
8 (M+1)“以下に示す参考例で得られる化合物
の構造及び化合物番号を以下に示す。以下で例えばa
b cd
e f
gh i 参考例1 化合物aの合成 りX−52−115gを塩化メチレン150m1に懸濁
させる。−78℃に冷却下三臭化ホウ素の塩化メチレン
溶液(50g/200 ml)を150m1滴下する。
滴下後−78℃〜室温で22時間撹拌する。再び一78
℃に冷却し三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(25g/
200m1)を100m1滴下し一り8℃〜室温で7
時間撹拌する。氷を加え、NaOH溶液で水層のpHを
7.2としN a CN 3.87 gを加える。水層
を分液後濃縮してクロマト′wI製して〔ダイヤイオン
HP −202β 水;メタノール=1:0〜9 :
1(V/V) )化合物aのナトリウム塩11.17
gを得る。これを水3Qmlに溶解し、塩酸を加えてp
Hを3.5に調整する。生成する沈澱物を濾取して乾燥
し化合物a10.4g(76,6%)を得る。
℃に冷却し三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(25g/
200m1)を100m1滴下し一り8℃〜室温で7
時間撹拌する。氷を加え、NaOH溶液で水層のpHを
7.2としN a CN 3.87 gを加える。水層
を分液後濃縮してクロマト′wI製して〔ダイヤイオン
HP −202β 水;メタノール=1:0〜9 :
1(V/V) )化合物aのナトリウム塩11.17
gを得る。これを水3Qmlに溶解し、塩酸を加えてp
Hを3.5に調整する。生成する沈澱物を濾取して乾燥
し化合物a10.4g(76,6%)を得る。
’HNMR(D20、Na0DSPD=9J) 7.
13(+n 、 LH)、6.75(m、 2H) 、
4.24(d、 LH,J=2.7flz)4、13(
m、 IH) 、3.70(m、 2H) 、3.57
(mSIH) 、3.51(bs 、 IH) 、3.
10(dd 。
13(+n 、 LH)、6.75(m、 2H) 、
4.24(d、 LH,J=2.7flz)4、13(
m、 IH) 、3.70(m、 2H) 、3.57
(mSIH) 、3.51(bs 、 IH) 、3.
10(dd 。
1)ISJ=10.0.5.4Hz)、2.40〜2.
84(m。
84(m。
4H) 、2.22(s、 3H) 、2.03(dd
、 LH。
、 LH。
J=10.5.13.2Hz)
SIMS : 344(M+1)”
”CNMR(020、Na0DSPD=9.3) 1
84.4.154.6.138.6.12B、9.12
1.9.120.1.119.7.114.8.70.
7.65.0.65.0.58.6.45.3.41.
9.33.3.30.0参考例2 化合物すの合成 参考例1で得られた化合物a 8gをクロロホルム1
33mlとメタノール36m1に溶解しジフェニルジア
ゾメタン5.42 gのクロロホルム25ml溶液を加
え室温で撹拌する。1時間40分後さらにジフェニルジ
アゾメタン4.53 gのクロロホルム2Qml溶液を
加える。1時間撹拌後、酢酸を赤紫色が消失するまで徐
々に加える。
84.4.154.6.138.6.12B、9.12
1.9.120.1.119.7.114.8.70.
7.65.0.65.0.58.6.45.3.41.
9.33.3.30.0参考例2 化合物すの合成 参考例1で得られた化合物a 8gをクロロホルム1
33mlとメタノール36m1に溶解しジフェニルジア
ゾメタン5.42 gのクロロホルム25ml溶液を加
え室温で撹拌する。1時間40分後さらにジフェニルジ
アゾメタン4.53 gのクロロホルム2Qml溶液を
加える。1時間撹拌後、酢酸を赤紫色が消失するまで徐
々に加える。
クロロホルムを加えて希釈し、飽和NaHCO3溶液、
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒留
去する。これをクロマトm製して(ワコーゲルC−20
0500m1 へキサン:酢酸エチル=2:1)化合物
b lO,2g(86%)を得る。
飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒留
去する。これをクロマトm製して(ワコーゲルC−20
0500m1 へキサン:酢酸エチル=2:1)化合物
b lO,2g(86%)を得る。
’HNMR(CDCR2) 7.33(m、 10)
1)、6.97(m、1)1)、6.88(s、 IH
) 、6.63(m、 21() 、4.18(m、
LH) 、3.93(d、 III) 、3.65(m
、 2H)、3.44(bs 、1tl) 、3.38
(m、 IH) 、3.19(dd 、 18) 、3
.02(m、 IH) 、2.47〜2.83(m、
3H) 、2.11(s、 3H) 、1.93(dd
、 1N)SIIJS : 510(M+1)“ 参考例3 化合物Cの合成 参考例2で得られた化合物b1.43gをアセトニトリ
ル3Qmlに溶解しIN酢酸ナトリウム溶液IQmlと
水80m1を加える。フレミー塩1.5gを加え室温で
撹拌する。1時間後フレミー塩1.5gと水80m1、
アセトニトリル20m1を加えて撹拌を続ける。1時間
20分後さらにフレミー塩を750mg加えて撹拌し、
1時間20分後さらにフレミー塩750mgを加えてさ
らに1時間20分撹拌する。反応液を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒留去して粗生成物1.57 gを得る。これをクロ
マト精製(ワコーゲルC−2Q O220+nl ク
ロロホルム:メタノール=l二〇〜50:1)して化合
物cL、16g(78,8%)を得る。また原料1)1
27mg(8,9%)を回収する。
1)、6.97(m、1)1)、6.88(s、 IH
) 、6.63(m、 21() 、4.18(m、
LH) 、3.93(d、 III) 、3.65(m
、 2H)、3.44(bs 、1tl) 、3.38
(m、 IH) 、3.19(dd 、 18) 、3
.02(m、 IH) 、2.47〜2.83(m、
3H) 、2.11(s、 3H) 、1.93(dd
、 1N)SIIJS : 510(M+1)“ 参考例3 化合物Cの合成 参考例2で得られた化合物b1.43gをアセトニトリ
ル3Qmlに溶解しIN酢酸ナトリウム溶液IQmlと
水80m1を加える。フレミー塩1.5gを加え室温で
撹拌する。1時間後フレミー塩1.5gと水80m1、
アセトニトリル20m1を加えて撹拌を続ける。1時間
20分後さらにフレミー塩を750mg加えて撹拌し、
1時間20分後さらにフレミー塩750mgを加えてさ
らに1時間20分撹拌する。反応液を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒留去して粗生成物1.57 gを得る。これをクロ
マト精製(ワコーゲルC−2Q O220+nl ク
ロロホルム:メタノール=l二〇〜50:1)して化合
物cL、16g(78,8%)を得る。また原料1)1
27mg(8,9%)を回収する。
’HNMR(CDCJ!3) 7.25〜7.43(
m、 10■)、6.89(s、 LH> 、6.72
(s、 2N) 、3.87〜4.03(m、 2H)
、3.73(m、 2H) 、3.52(bs 。
m、 10■)、6.89(s、 LH> 、6.72
(s、 2N) 、3.87〜4.03(m、 2H)
、3.73(m、 2H) 、3.52(bs 。
1)1) 、3.45(m、 II() 、2.50〜
3.23(m 。
3.23(m 。
4H) 、2.12〜2.33(m、 LH) 、2.
14(s。
14(s。
3N) 、1.93(dd 、IH)SIMS :
526(M+3)” 参考例4. 化合物dの合成 参考例3で得られた化合物C250mgをアセトニ)
IJル3mlに溶解し、pH4,0の酢酸緩衝液3ml
を加える。アジ化ナトリウム94mgを加え室温で1時
間30分撹拌する。フレミー塩386mgと水3mlを
加え撹拌を続ける。2時間後フレミー塩120+ngを
加え室温で更に1時間10分撹拌する。生成した結晶を
減圧濾過し、水洗した後減圧乾燥して化合物a183m
g(68,0%)を得る。
526(M+3)” 参考例4. 化合物dの合成 参考例3で得られた化合物C250mgをアセトニ)
IJル3mlに溶解し、pH4,0の酢酸緩衝液3ml
を加える。アジ化ナトリウム94mgを加え室温で1時
間30分撹拌する。フレミー塩386mgと水3mlを
加え撹拌を続ける。2時間後フレミー塩120+ngを
加え室温で更に1時間10分撹拌する。生成した結晶を
減圧濾過し、水洗した後減圧乾燥して化合物a183m
g(68,0%)を得る。
’HNMR(CDCj! *) 7.20〜7.47
(m、 l0H)、6.88(s、 IH) 、6.2
3(s、 IH) 、3.98(m、 2H)、3.7
7(m、 2B) 、3.5Hbs 、 IH) 、3
.47(m、 IH) 、2.5〜3J(m 、 4H
) 、2.10〜2.35(m、 IH) 、2.13
(s、 3H) 、1.93(m、 LH) SIMS : 567(M+3)” IRν、、、 (KBr) 3450.2110.1
726.16571636.1596 参考例5. 化合物eの合成 参考例3で得られた化合物c600mgをメタノール3
0m1に溶解し、酢酸銅230mg、)リエチルアミン
80μgを加え、酸素雰囲気下室温で10日間撹拌する
。p H4,0の酢酸緩衝液2Qmlを加え、減圧下メ
タノールを留去する。
(m、 l0H)、6.88(s、 IH) 、6.2
3(s、 IH) 、3.98(m、 2H)、3.7
7(m、 2B) 、3.5Hbs 、 IH) 、3
.47(m、 IH) 、2.5〜3J(m 、 4H
) 、2.10〜2.35(m、 IH) 、2.13
(s、 3H) 、1.93(m、 LH) SIMS : 567(M+3)” IRν、、、 (KBr) 3450.2110.1
726.16571636.1596 参考例5. 化合物eの合成 参考例3で得られた化合物c600mgをメタノール3
0m1に溶解し、酢酸銅230mg、)リエチルアミン
80μgを加え、酸素雰囲気下室温で10日間撹拌する
。p H4,0の酢酸緩衝液2Qmlを加え、減圧下メ
タノールを留去する。
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で乾燥後、溶媒留去し
て粗生成物710mgを得る。これをりEl)?)li
t製(ワコーゲルc−20060mIn−へキサン;酢
酸エチル=3=2〜1:1)して化合物e356mg(
56,1%)を得る。
て粗生成物710mgを得る。これをりEl)?)li
t製(ワコーゲルc−20060mIn−へキサン;酢
酸エチル=3=2〜1:1)して化合物e356mg(
56,1%)を得る。
また原料c133mg(22,1%)を回収する。
’l(NMR(C1]Cf3) 7.23〜7.43
(mSIGtD、6.88(s、 LH) 、5.89
(s、 0.611) 、5.85(s。
(mSIGtD、6.88(s、 LH) 、5.89
(s、 0.611) 、5.85(s。
0.4)1) 、3.87〜4.03(m、 28)
、3.79(S、 3H) 、3.70(m、2H)
、3.50(bs 。
、3.79(S、 3H) 、3.70(m、2H)
、3.50(bs 。
IH)、3.45(m、 LH) 、3.15(dd
、 IH)、2、50〜3.00 (m、3H) 、2
y13〜2.33(m。
、 IH)、2、50〜3.00 (m、3H) 、2
y13〜2.33(m。
IH) 、2.13(s、 3N) 、1.93Cm、
IH)SIMS : 556(M+3)“ 参考例6.化合物f及びgの合成 参考例5で得られた化合物e600mgをアセトニトリ
ル10m1と水10m1に溶解し、エタンチオール0.
12m1を加え室温で撹拌する。30分後エタンチオー
ルをさらに0.12m1加え撹拌を続ける。2時間後p
H4,,0の酢酸緩衝液3mlを加え、さらに室温で1
7時間撹拌後フレミー塩580mgを加え室温で40分
撹拌する。減圧下過剰のエタンチオールを留去し、水を
加えて酢酸エチルで抽出する。p H7,7のリン酸緩
衝液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す)IJウムで
乾燥後、溶媒留去して粗生成物630mgを得る。これ
をクロマト精製(ワコーゲルC−20010Qml
n−ヘキサン:酢酸エチル=4=1〜2+1)して化合
物f 143mg(21,5%)及び化合物g 2
21mg(33,3%)を得る。
IH)SIMS : 556(M+3)“ 参考例6.化合物f及びgの合成 参考例5で得られた化合物e600mgをアセトニトリ
ル10m1と水10m1に溶解し、エタンチオール0.
12m1を加え室温で撹拌する。30分後エタンチオー
ルをさらに0.12m1加え撹拌を続ける。2時間後p
H4,,0の酢酸緩衝液3mlを加え、さらに室温で1
7時間撹拌後フレミー塩580mgを加え室温で40分
撹拌する。減圧下過剰のエタンチオールを留去し、水を
加えて酢酸エチルで抽出する。p H7,7のリン酸緩
衝液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す)IJウムで
乾燥後、溶媒留去して粗生成物630mgを得る。これ
をクロマト精製(ワコーゲルC−20010Qml
n−ヘキサン:酢酸エチル=4=1〜2+1)して化合
物f 143mg(21,5%)及び化合物g 2
21mg(33,3%)を得る。
化合物f SIMS 616(11+3)”化合物
g SIMS 616(M+3)”参考例7.化合
物りおよびlの合成 参考例5で得られた化合物e1.2gをアセトニ) I
Jル2Qmlに溶解し、p H4,0の酢酸緩衝液5m
lと1−プロパンチオールl、Qmlを加えて室温で2
4時間撹拌する。フレミー塩1.69gと水2Qml、
アセトニトリルlQmlを加え、さらに室温で3時
間40分撹拌する。過剰の1=プロパンチオールを留去
し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、溶媒留去して粗生成物1.24gを
得る。
g SIMS 616(M+3)”参考例7.化合
物りおよびlの合成 参考例5で得られた化合物e1.2gをアセトニ) I
Jル2Qmlに溶解し、p H4,0の酢酸緩衝液5m
lと1−プロパンチオールl、Qmlを加えて室温で2
4時間撹拌する。フレミー塩1.69gと水2Qml、
アセトニトリルlQmlを加え、さらに室温で3時
間40分撹拌する。過剰の1=プロパンチオールを留去
し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、溶媒留去して粗生成物1.24gを
得る。
これをクロマト精製(フコ−ゲルC−20C−2001
QQヘキサン:酢酸エチル=4:1〜2:1)して化合
物h 391mg(28,7%)及び化合物i 6
29mg(46,2%)を得る。
QQヘキサン:酢酸エチル=4:1〜2:1)して化合
物h 391mg(28,7%)及び化合物i 6
29mg(46,2%)を得る。
化合物h
EIMS : 627(M=)、 629(M+
2)”、 598化合物l EIMS : 627(M“)、 629(M+
2)”、 59B参考例8. 注射剤 化合物30.1g及びグルコース50gに蒸留水を加え
1βの溶液とする。この溶液を0.22μの孔径を有す
るメンブランフィルタ−(ミリポア社、F G L D
14200)及びN2ガスを用いて加圧(0,5kg/
Cl11)下に濾過する。p液を20m1の白色アン
プルに10m1あて分注し常法でシールする。これによ
り注射剤を得る。
2)”、 598化合物l EIMS : 627(M“)、 629(M+
2)”、 59B参考例8. 注射剤 化合物30.1g及びグルコース50gに蒸留水を加え
1βの溶液とする。この溶液を0.22μの孔径を有す
るメンブランフィルタ−(ミリポア社、F G L D
14200)及びN2ガスを用いて加圧(0,5kg/
Cl11)下に濾過する。p液を20m1の白色アン
プルに10m1あて分注し常法でシールする。これによ
り注射剤を得る。
発明の効果
化合物(I)、そのヒドロキノン体及びそれらの薬理上
許容される塩は優れた抗腫瘍活性を有する。
許容される塩は優れた抗腫瘍活性を有する。
特許出願人(102>協和醗酵工業株式会社手続補正書
く自発) 昭和62年1o月2日 1、事件の表示 昭和62年特許願第207180号 2、発明の名称 新規な抗腫瘍性化合物 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 郵便番号 100 住 所 東京都千代田区大手町−丁目6番1号名称
(102)協和醗酵工業株式会社明細書の特許請求の範
囲および発明の詳細な説5、 ?ili正の内容 (1)特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する。
く自発) 昭和62年1o月2日 1、事件の表示 昭和62年特許願第207180号 2、発明の名称 新規な抗腫瘍性化合物 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 郵便番号 100 住 所 東京都千代田区大手町−丁目6番1号名称
(102)協和醗酵工業株式会社明細書の特許請求の範
囲および発明の詳細な説5、 ?ili正の内容 (1)特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する。
(2)明細書第3頁及び同第7頁化合物(1)の構造式
(3)明細書第6頁化合物(1−2)の構造式(4)明
細書第6頁化合物(1−3>の構造式(5)明細書第7
頁及び同第1X頁化合物(I−4)の構造式 (6)明細書第7頁及び同第11頁化合物(1−5)の
構造式 (7)明細書第7頁化合物(I′)の構造式(8)明細
書第9頁6行の反応式中 訂正する。
(3)明細書第6頁化合物(1−2)の構造式(4)明
細書第6頁化合物(1−3>の構造式(5)明細書第7
頁及び同第1X頁化合物(I−4)の構造式 (6)明細書第7頁及び同第11頁化合物(1−5)の
構造式 (7)明細書第7頁化合物(I′)の構造式(8)明細
書第9頁6行の反応式中 訂正する。
(9)明細書第11頁化合物(I−5’)の構造式αq
明細書第117行目の r(dd、 J=13.7.9.3Hz) Jをr (
dd、1)1. J=13.7.9.3Hz) J ニ
訂正する。
明細書第117行目の r(dd、 J=13.7.9.3Hz) Jをr (
dd、1)1. J=13.7.9.3Hz) J ニ
訂正する。
OI)明細書第43頁下から4行目の
r250 (m、 IH) Jを’2.50 (m、
IH)」に訂正する。
IH)」に訂正する。
αり 明細書第11頁7行目の
ro、26を加え」を’0.26m1を加え」に訂正す
る。
る。
OJ 明細書第47頁下から6行目の「水溶液を加え
て」を「水溶液l Qmlを加えて」に訂正する。
て」を「水溶液l Qmlを加えて」に訂正する。
α荀 明細書第11頁1行目の化合物eの構造式訂正す
る。
る。
特許請求の範囲
式
(式中、R1、R2は同一もしくは異なって水素、低級
アルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
低級アルキルアミノ、環状アミノ、低級アルキルチオ又
は非置換もしくは置換のアリールチオであり、XSYは
XがヒドロキシでYがシアノであるか又は両者一体とな
って−X−Y−として一〇−を表す)で表されるか、又
はそのヒドロキノン型として表される化合物。
アルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
低級アルキルアミノ、環状アミノ、低級アルキルチオ又
は非置換もしくは置換のアリールチオであり、XSYは
XがヒドロキシでYがシアノであるか又は両者一体とな
って−X−Y−として一〇−を表す)で表されるか、又
はそのヒドロキノン型として表される化合物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2は同一もしくは異なって水素、
低級アルコキシ、アジド、アミノ、低級アルキルアミノ
、ジ低級アルキルアミノ、環状アミノ、低級アルキルチ
オ又は非置換もしくは置換のアリールチオであり、X、
YはXがヒドロキシでYがシアノであるか又は両者一体
となって−X−Y−として−O−を表す)で表されるか
、又はそのヒドロキノン型として表される化合物。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/102,359 US4822882A (en) | 1986-10-03 | 1987-09-29 | DC-52 derivatives and their antitumor use |
CA000548413A CA1307274C (en) | 1986-10-03 | 1987-10-01 | Quinone and hydroquinone derivatives |
EP87308770A EP0262984B1 (en) | 1986-10-03 | 1987-10-02 | Antitumor compounds |
DE8787308770T DE3783697T2 (de) | 1986-10-03 | 1987-10-02 | Antitumor-verbindungen. |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23585886 | 1986-10-03 | ||
JP28721286 | 1986-12-02 | ||
JP61-287212 | 1986-12-02 | ||
JP61-235858 | 1986-12-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63264482A true JPS63264482A (ja) | 1988-11-01 |
JPH07116193B2 JPH07116193B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=26532369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP20718087A Expired - Lifetime JPH07116193B2 (ja) | 1986-10-03 | 1987-08-20 | 新規な抗腫瘍性化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH07116193B2 (ja) |
-
1987
- 1987-08-20 JP JP20718087A patent/JPH07116193B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH07116193B2 (ja) | 1995-12-13 |
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