JPS6328076B2 - - Google Patents
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- JPS6328076B2 JPS6328076B2 JP55090061A JP9006180A JPS6328076B2 JP S6328076 B2 JPS6328076 B2 JP S6328076B2 JP 55090061 A JP55090061 A JP 55090061A JP 9006180 A JP9006180 A JP 9006180A JP S6328076 B2 JPS6328076 B2 JP S6328076B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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Description
本発明はアントラサイクリン配糖体及びその製
法に関する。 本発明により一般式（） ［式中、R2は水素原子又はヒドロキシ基を表わ
し、R3及びR4はそれぞれ独立に水素原子又はメ
チル基を表わすが、R3及びR4は同時に水素原子
を表わさない］の化合物及びその薬学的に認容性
の酸付加塩が得られる。 明らかに、R2が水素原子を表わす場合該化合
物はダウノルビシン類似体であり、R2がヒドロ
キシ基を表わす場合はドキソルビシン類似体であ
る。詳細には4′−Ｏ−メチル−11−デオキシ−ダ
ウノルビシン（）、4′−Ｏ−メチル−11−デオ
キシ−ドキソルビシン（）、4′，６−ジ−Ｏ−
メチル−11−デオキシ−ダウノルビシン（）、
4′，６−ジ−Ｏ−メチル−11−デオキシ−ドキソ
ルビシン（）、11−Ｏ−メチル−ダウノルビシ
ン（）、11−Ｏ−メチル−ドキソルビシン
（）、4′，11−ジ−Ｏ−メチル−ダウノルビシン
（）及び4′，11−ジ−Ｏ−メチル−ドキソルビ
シン（）を参照とし、各々は次の置換分を有す
る前記式を有する： () R1＝R2＝R4＝Ｈ；R3＝CH3 () R1＝R4＝Ｈ；R2＝OH；R3＝CH3 () R1＝R2＝Ｈ；R3＝R4＝CH3 () R1＝Ｈ；R2＝OH；R3＝R4＝CH3 () R1＝OCH3；R2＝R3＝R4＝Ｈ () R1＝OCH3；R2＝OH；R3＝R4＝Ｈ () R1＝OCH3；R2＝R4＝Ｈ；R3＝CH3 () R1＝OCH3；R2＝OH；R3＝CH3；R4＝Ｈ 化合物（）及び（）はベルギー特許第
864336号明細書中に開示されている。 更に本発明により4′−Ｏ−メチル−11−デオキ
シ−ダウノルビシン（）及び4′，６−ジ−Ｏ−
メチル−11−デオキシ−ダウノルビシン（）の
製法が得られ、この製法はベルギー特許第874032
号明細書に記載された天然のアントラサイクリン
である11−デオキシダウノルビシンをＮ−トリフ
ルオルアセチル化し、生じた11−デオキシ−Ｎ−
トリフルオルアセチル−ダウノルビシンを酸化銀
（）の存在下に沃化メチルでメチル化し、生じ
た4′−Ｏ−メチル−11−デオキシ−Ｎ−トリフル
オルアセチル−ダウノルビシン及び4′，６−ジ−
Ｏ−メチル−11−デオキシ−Ｎ−トリフルオルア
セチル−ダウノルビシンからＮ−トリフルオルア
セチル保護基を緩和なアルカリ性加水分解により
取り去ることより成る。11−デオキシ−ダウノル
ビシンのかわりにダウノルビシンに関し、同様な
方法でＮ−トリフルオルアセチル化、メチル化及
び脱−Ｎ−トリフルオルアセチル化を行なうと11
−Ｏ−メチル−ダウノルビシン（）及び4′，11
−ジ−Ｏ−メチル−ダウノルビシン（）が得ら
れる。 これら方法を式及び反応図式につき次に説明す
る
法に関する。 本発明により一般式（） ［式中、R2は水素原子又はヒドロキシ基を表わ
し、R3及びR4はそれぞれ独立に水素原子又はメ
チル基を表わすが、R3及びR4は同時に水素原子
を表わさない］の化合物及びその薬学的に認容性
の酸付加塩が得られる。 明らかに、R2が水素原子を表わす場合該化合
物はダウノルビシン類似体であり、R2がヒドロ
キシ基を表わす場合はドキソルビシン類似体であ
る。詳細には4′−Ｏ−メチル−11−デオキシ−ダ
ウノルビシン（）、4′−Ｏ−メチル−11−デオ
キシ−ドキソルビシン（）、4′，６−ジ−Ｏ−
メチル−11−デオキシ−ダウノルビシン（）、
4′，６−ジ−Ｏ−メチル−11−デオキシ−ドキソ
ルビシン（）、11−Ｏ−メチル−ダウノルビシ
ン（）、11−Ｏ−メチル−ドキソルビシン
（）、4′，11−ジ−Ｏ−メチル−ダウノルビシン
（）及び4′，11−ジ−Ｏ−メチル−ドキソルビ
シン（）を参照とし、各々は次の置換分を有す
る前記式を有する： () R1＝R2＝R4＝Ｈ；R3＝CH3 () R1＝R4＝Ｈ；R2＝OH；R3＝CH3 () R1＝R2＝Ｈ；R3＝R4＝CH3 () R1＝Ｈ；R2＝OH；R3＝R4＝CH3 () R1＝OCH3；R2＝R3＝R4＝Ｈ () R1＝OCH3；R2＝OH；R3＝R4＝Ｈ () R1＝OCH3；R2＝R4＝Ｈ；R3＝CH3 () R1＝OCH3；R2＝OH；R3＝CH3；R4＝Ｈ 化合物（）及び（）はベルギー特許第
864336号明細書中に開示されている。 更に本発明により4′−Ｏ−メチル−11−デオキ
シ−ダウノルビシン（）及び4′，６−ジ−Ｏ−
メチル−11−デオキシ−ダウノルビシン（）の
製法が得られ、この製法はベルギー特許第874032
号明細書に記載された天然のアントラサイクリン
である11−デオキシダウノルビシンをＮ−トリフ
ルオルアセチル化し、生じた11−デオキシ−Ｎ−
トリフルオルアセチル−ダウノルビシンを酸化銀
（）の存在下に沃化メチルでメチル化し、生じ
た4′−Ｏ−メチル−11−デオキシ−Ｎ−トリフル
オルアセチル−ダウノルビシン及び4′，６−ジ−
Ｏ−メチル−11−デオキシ−Ｎ−トリフルオルア
セチル−ダウノルビシンからＮ−トリフルオルア
セチル保護基を緩和なアルカリ性加水分解により
取り去ることより成る。11−デオキシ−ダウノル
ビシンのかわりにダウノルビシンに関し、同様な
方法でＮ−トリフルオルアセチル化、メチル化及
び脱−Ｎ−トリフルオルアセチル化を行なうと11
−Ｏ−メチル−ダウノルビシン（）及び4′，11
−ジ−Ｏ−メチル−ダウノルビシン（）が得ら
れる。 これら方法を式及び反応図式につき次に説明す
る
【表】
↓ルカリ性↓
加水分解
Ｎ−トリフルオルアセチル−ダウノルビシン
（XI）は米国特許第3808124号明細書により公知で
あり、（）及び（）の製造はダウノルビシン
（）のＮ−トリフルオルアセチル化の第１工
程を省きこの化合物から出発してよい。 その後で、ダウノルビシン類似体、、及
びの14−ブロム化及び加水分解を有利に米国特
許第3803124号明細書に記載の方法で行なうと相
応するドキソルビシン類似体、、及びが
得られ、これも本発明の範囲である。 本発明を実施例につき次に詳述する 例 １ 4′−Ｏ−メチル−11−デオキシダウノルビシン
（）の製法（IMI−108）。 無水クロロホルム（60ml）中の11−デオキシ−
ダウノルビシン・塩酸塩0.600（1.09ミリモル）の
溶液を０℃で無水トリフルオル酢残（2.0ml）を
用いて０℃で撹拌下に処理する。１時間後生じた
溶液を減圧下に蒸発乾凅させ、残分を水（50ml）
中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウムでPH８に
調整し、クロロホルム（２×50ml）で抽出する。
有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮し少量（約５ml）とした。メタノール
100mlを加えた。生じた溶液を２時間後蒸発乾凅
し、残分を最少必要量のクロロホルムに溶かし、
十分量の石油エーテルを加えると黄色結晶粉末と
して11−デオキシ−Ｎ−トリフルオルアセチル−
ダウノルビシン（Ｘ）0.630ｇ（1.05ミリモル）
が沈殿した： 融点 147〜149℃；〔α〕D＝＋140゜（Ｃ＝0.1、メタ
ノール中）；ｍ／e607（M+）。NMRスペクトル
（CDCl3）は1.29（二重線、CH3−Ｃ−5′）、2.37
（単線、CH3−CO）、4.03（単線Ｃ−４−
OCH3）、5.22（巾広、Ｃ−７−Ｈ）、5.47（巾広、
Ｃ−1′−Ｈ）及び13.80δ（単線、Ｃ−６−OH）
に吸収を示す。 化合物Ｘ（0.650ｇ；1.07ミリモル）を酸化銀
（1.3ｇ）の存在で40℃で２時間沃化メチル（50
ml）を用いて撹拌下に処理した。反応混合物を濾
過し、この固体をクロロホルム（３×100ml）で
洗浄し、合した濾液を減圧下に蒸発乾凅した。粗
反応混合物をシリカゲルカラムで精製し、クロロ
ホルム・メタノール傾斜溶液で溶離すると、4′−
Ｏ−メチル−11−デオキシ−Ｎ−トリフルオルア
セチル−ダウノルビシン（XII）（0.250ｇ；0.41ミ
リモル）及び4′，６−ジ−Ｏ−メチル−11−デオ
キシ−Ｎ−トリフルオルアセチル−ダウノルビシ
ン（）（0.200ｇ；0.31ミリモル）が得られ
た。 化合物XII（クロロホルムで溶離）は融点128〜
131℃；〔α〕D＝＋140゜（Ｃ＝0.1、メタノール中）；
ｍ／e621（M+）を有する。NMRスペクトル
（CDCl3）は1.37（二重線、CH3−Ｃ−5′）、2.40
（単線、CH3−CO）、3.57（単線、Ｃ−4′−
OCH3）、4.08（単線、Ｃ−４−OCH3）、5.30（巾
広、Ｃ−７−Ｈ）、5.53（巾広、Ｃ−1′−Ｈ）及び
13.70δ（単線、Ｃ−６−OH）に吸収を示す。 化合物（クロロホルム・メタノール99：１
で溶離）は融点124〜127℃；〔α〕D＝＋25゜（Ｃ＝
0.1、メタノール中）；ｍ／e635（M+）である。
NMRスペクトル（CDCl3）は1.37（二重線、CH3
−Ｃ−5′）、2.38（単線、CH3CO）、3.55（単線、Ｃ
−4′−OCH3）、4.02（単線、芳香族OCH32個）、
5.33（巾広、Ｃ−７−Ｈ）及び5.43δ（巾広、Ｃ−
1′−Ｈ）を示す。 0.25モル水酸化ナトリウム水溶液（25ml）中の
化合物XII（0.230ｇ；0.37ミリモル）の溶液を撹
拌下に室温で30分間保持した。生じた溶液を水
（30ml）で希釈し、0.25モル塩酸でPH３に合わせ、
不純物を除去するためにクロロホルムで抽出す
る。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でPH8.2
に合わせクロロホルム（３×100ml）で抽出した。
合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮し少量とし、0.5モル塩化水素メタノ
ール溶液でPH4.5にする。十分量の石油エーテル
を添加すると4′−Ｏ−メチル−11−デオキシ−ダ
ウノルビシン（）がその塩酸塩（0.200ｇ；
0.36ミリモル）として沈殿した：融点194〜197℃
（分解）；質量分析、ｍ／e525（M+）。赤外線スペ
クトル（KBr）は1710（COCH3）、1670、1620及
び1590cm-1（キノンの吸収帯）に吸収を示す。紫
外可視部スペクトル（CH3OH中）は227、260、
284（肩）、417及び434（肩）ｎｍ（Ｅ１％ １cm500、
330、173、167及び146）に極大吸収を示す。 例 ２ 4′−Ｏ−メチル−11−デオキシ−ドキソルビシ
ン（）（FCE／20291） 無水メタノール（2.5ml）、無水ジオキサン
（6.9ml）及びオルト蟻酸エチル（0.18ml）中の化
合物（0.180ｇ；0.34ミリモル）の溶液をクロ
ロホルム中の臭素1.3モル溶液（0.7ml）で処理し
た。10℃で２時間後、生じた溶液を石油エーテル
（18ml）及びジエチルエーテル（36ml）中に注い
だ。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、
真空中で乾燥させた。 このようにして得られた生成物をアセトン
（5.8ml）中に溶かし、0.25モル臭化水素水溶液
（5.8ml）に加えた。反応混合物を室温で１夜放置
した。 反応混合物に20％蟻酸ナトリウム水溶液（1.35
ml）を加えた。この溶液を30℃に24時間保持し
た。生じた混合物を不純物を除去するためにクロ
ロホルムで抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPH7.5とし、クロロホルムで抽出した。
有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、ｎ−プロパノール中に取り、少量にし
た。沈殿させるために2.1N塩化水素メタノール
溶液及び十分なジエチルエーテルを加えると、
4′−Ｏ−メチル−11−デオキシ−ドキソルビシン
（）が塩酸塩として0.135ｇ（0.23ミリモル）得
られた：融点189〜193℃、質量分析ｍ／e541
（M+）。赤外線スペクトル（KBr）は1725
（COCH2OH）、1670、1630及び1590cm-1（キノン
吸収帯）に吸収を示す。紫外可視部スペクトル
（メタノール中）は227、259、285（肩）、418及び
436（肩）（Ｅ１％ １cm673、424、221、177及び151）
に極大吸収を示す。 例 ３ 4′，６−ジ−Ｏ−メチル−11−デオキシ−ダウ
ノルビシン（）（FCE／20302） 4′，６−ジ−Ｏ−メチル−11−デオキシ−Ｎ−
トリフルオルアセチル−ダウノルビシン（）
（0.180ｇ；0.28ミリモル）のアルカリ性加水分解
を例１に記載した方法で行なうと4′，６−ジ−Ｏ
−メチル−11−デオキシ−ダウノルビシン（）
が塩酸塩として得られた（0.030ｇ；0.05ミリモ
ル）：融点182〜185℃（分解）；質量分析、ｍ／
e539（M+）。赤外線スペクトル（KBr）は1710
（COCH3）、1670及び1590cm-1（キノン吸収帯）に
吸収を示す。紫外可視部スペクトル（メタノール
中）は223、260及び382nｍ（Ｅ１％ １cm353、326及
び109）で極大吸収を示す。 例 ４ （参考例） 11−Ｏ−メチル−ダウノルビシン（）
（FCE／20146）の製造 Ｎ−トリフルオルアセチル−ダウノルビシン
（XI）（1.5ｇ；2.40ミリモル）を酸化銀（10ｇ）
の存在下に例１に記載した方法で沃化メチル（60
ml）を用いてメチル化した。溶離剤としてクロロ
ホルムを用いてシリカゲルカラム上粗反応混合物
を精製すると、4′，11−ジ−Ｏ−メチル−Ｎ−ト
リフルオルアセチルダウノルビシン（）
（0.270ｇ；0.415ミリモル）の他に主生成物とし
て11−Ｏ−メチル−Ｎ−トリフルオルアセチルダ
ウノルビシン（）（0.842ｇ；1.32ミリモル）
が得られた。 化合物は融点136〜138℃；〔α〕D＝＋140゜
（Ｃ＝0.05、CH3OH）；ｍ／e637（M+）を有する。
NMR−スペクトル（CDCl3）は1.32（二重線、
CH3−Ｃ−5′）、2.39（単線、CH3CO）、3.85（単
線、Ｃ−11−OCH3）、4.03（単線、Ｃ−４−
OCH3）、5.23（巾広、Ｃ−７−Ｈ）、5.45（巾広、
Ｃ−1′−Ｈ）及び13.95δ（単線、Ｃ−６−OH）に
吸収帯を示す。 化合物は融点103〜105℃；〔α〕D＝＋80゜
（Ｃ＝0.05、メタノール中）；ｍ／e651（M+）を有
する。NMR−スペクトル（CDCl3）は1.34（二重
線、CH3−Ｃ−5′）、2.39（単線、CH3CO）3.53
（単線、Ｃ−4′−OCH3）、3.84（単線、Ｃ−11−
OCH3）、4.03（単線、Ｃ−４−OCH3）、5.23（巾
広、Ｃ−７−Ｈ）、5.48（巾広、Ｃ−1′−Ｈ）及び
13.93δ（Ｃ−６−OH）に吸収を示す。 アセトン（20ml）中の化合物（0.400ｇ；
0.628ミリモル）の溶液に0.12M水酸化ナトリウ
ム水溶液（40ml）を滴加した。この混合物を３時
間０℃で撹拌した。後処理を例１に記載した方法
で行なうと、塩酸塩として11−Ｏ−メチルダウノ
ルビシン0.250ｇ（0.44ミリモル）が得られる：
融点186〜187℃（分解下）；質量分析、ｍ／e541
（M+）。赤外線スペクトル（KBr）は1710
（COCH3）、1670、1620及び1590cm-1（キノンの吸
収帯）に吸収を示す。紫外可視部スペクトル（メ
タノール中）は230、252、281（肩）428及び442
（肩）nm（Ｅ１％ １cm593、355、145、180及び175）
に極大吸収を示す。 例 ５ （参考例） 4′・11−ジ−Ｏ−メチルダウノルビシン（）
（FCE／20145） 4′，11−ジ−Ｏ−メチル−Ｎ−トリフルオルア
セチル−ダウノルビシン（）（0.250ｇ；
0.384ミリモル）のアルカリ性加水分解を例４に
記載した方法で行なうと塩酸塩として4′，11−ジ
−Ｏ−メチルダウノルビシン（）（0.140ｇ；
0.237ミリモル）が得られた：融点192〜194℃
（分解）；質量分析、ｍ／e555（M+）。赤外線スペ
クトル（KBr）は1710（COCH3）、1670、1620及
び1590cm-1（キノン吸収帯）に糾収を示す。紫外
可視部スペクトル（メタノール中）は230、252、
284（肩）、428及び442（肩）nm（Ｅ１％ １cm598、430、
159、159及び159）に極大吸収を示す。 生物学的活性値 抗腫瘍活性 新規化合物を試験管中でヘラ（HeLa）細胞ク
ローン化率に関し及びはつかネズミでｐ−388腹
水性白血病に関しダウノルビシン及びドキソルビ
シンと比較して実験した。 第１表に記載した値はダウノルビシンの11−デ
オキシ−4′−Ｏ−メチル誘導体（）及びドキソ
ルビシンの11−デオキシ−4′−Ｏ−メチル誘導体
（）の細胞毒性がもとの化合物より弱いことを
示す。従つて、これらは体内でも毒性が弱く、最
大耐量でもとの化合物の抗腫瘍活性と同等の活性
を示す（第２表）。活性で非毒性量の大きな範囲
を示す化合物は特に興味深い。化合物及び
は元の化合物より著しくわずかに細胞毒性であり
（第１表）、かつ200mg／Kgの投与量で体内で試験
しても、これらは毒性でなく、同じ試験において
ダウノルビシンの抗腫瘍活性に比較できる活性を
示した（第２表）。
加水分解
Ｎ−トリフルオルアセチル−ダウノルビシン
（XI）は米国特許第3808124号明細書により公知で
あり、（）及び（）の製造はダウノルビシン
（）のＮ−トリフルオルアセチル化の第１工
程を省きこの化合物から出発してよい。 その後で、ダウノルビシン類似体、、及
びの14−ブロム化及び加水分解を有利に米国特
許第3803124号明細書に記載の方法で行なうと相
応するドキソルビシン類似体、、及びが
得られ、これも本発明の範囲である。 本発明を実施例につき次に詳述する 例 １ 4′−Ｏ−メチル−11−デオキシダウノルビシン
（）の製法（IMI−108）。 無水クロロホルム（60ml）中の11−デオキシ−
ダウノルビシン・塩酸塩0.600（1.09ミリモル）の
溶液を０℃で無水トリフルオル酢残（2.0ml）を
用いて０℃で撹拌下に処理する。１時間後生じた
溶液を減圧下に蒸発乾凅させ、残分を水（50ml）
中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウムでPH８に
調整し、クロロホルム（２×50ml）で抽出する。
有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮し少量（約５ml）とした。メタノール
100mlを加えた。生じた溶液を２時間後蒸発乾凅
し、残分を最少必要量のクロロホルムに溶かし、
十分量の石油エーテルを加えると黄色結晶粉末と
して11−デオキシ−Ｎ−トリフルオルアセチル−
ダウノルビシン（Ｘ）0.630ｇ（1.05ミリモル）
が沈殿した： 融点 147〜149℃；〔α〕D＝＋140゜（Ｃ＝0.1、メタ
ノール中）；ｍ／e607（M+）。NMRスペクトル
（CDCl3）は1.29（二重線、CH3−Ｃ−5′）、2.37
（単線、CH3−CO）、4.03（単線Ｃ−４−
OCH3）、5.22（巾広、Ｃ−７−Ｈ）、5.47（巾広、
Ｃ−1′−Ｈ）及び13.80δ（単線、Ｃ−６−OH）
に吸収を示す。 化合物Ｘ（0.650ｇ；1.07ミリモル）を酸化銀
（1.3ｇ）の存在で40℃で２時間沃化メチル（50
ml）を用いて撹拌下に処理した。反応混合物を濾
過し、この固体をクロロホルム（３×100ml）で
洗浄し、合した濾液を減圧下に蒸発乾凅した。粗
反応混合物をシリカゲルカラムで精製し、クロロ
ホルム・メタノール傾斜溶液で溶離すると、4′−
Ｏ−メチル−11−デオキシ−Ｎ−トリフルオルア
セチル−ダウノルビシン（XII）（0.250ｇ；0.41ミ
リモル）及び4′，６−ジ−Ｏ−メチル−11−デオ
キシ−Ｎ−トリフルオルアセチル−ダウノルビシ
ン（）（0.200ｇ；0.31ミリモル）が得られ
た。 化合物XII（クロロホルムで溶離）は融点128〜
131℃；〔α〕D＝＋140゜（Ｃ＝0.1、メタノール中）；
ｍ／e621（M+）を有する。NMRスペクトル
（CDCl3）は1.37（二重線、CH3−Ｃ−5′）、2.40
（単線、CH3−CO）、3.57（単線、Ｃ−4′−
OCH3）、4.08（単線、Ｃ−４−OCH3）、5.30（巾
広、Ｃ−７−Ｈ）、5.53（巾広、Ｃ−1′−Ｈ）及び
13.70δ（単線、Ｃ−６−OH）に吸収を示す。 化合物（クロロホルム・メタノール99：１
で溶離）は融点124〜127℃；〔α〕D＝＋25゜（Ｃ＝
0.1、メタノール中）；ｍ／e635（M+）である。
NMRスペクトル（CDCl3）は1.37（二重線、CH3
−Ｃ−5′）、2.38（単線、CH3CO）、3.55（単線、Ｃ
−4′−OCH3）、4.02（単線、芳香族OCH32個）、
5.33（巾広、Ｃ−７−Ｈ）及び5.43δ（巾広、Ｃ−
1′−Ｈ）を示す。 0.25モル水酸化ナトリウム水溶液（25ml）中の
化合物XII（0.230ｇ；0.37ミリモル）の溶液を撹
拌下に室温で30分間保持した。生じた溶液を水
（30ml）で希釈し、0.25モル塩酸でPH３に合わせ、
不純物を除去するためにクロロホルムで抽出す
る。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でPH8.2
に合わせクロロホルム（３×100ml）で抽出した。
合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮し少量とし、0.5モル塩化水素メタノ
ール溶液でPH4.5にする。十分量の石油エーテル
を添加すると4′−Ｏ−メチル−11−デオキシ−ダ
ウノルビシン（）がその塩酸塩（0.200ｇ；
0.36ミリモル）として沈殿した：融点194〜197℃
（分解）；質量分析、ｍ／e525（M+）。赤外線スペ
クトル（KBr）は1710（COCH3）、1670、1620及
び1590cm-1（キノンの吸収帯）に吸収を示す。紫
外可視部スペクトル（CH3OH中）は227、260、
284（肩）、417及び434（肩）ｎｍ（Ｅ１％ １cm500、
330、173、167及び146）に極大吸収を示す。 例 ２ 4′−Ｏ−メチル−11−デオキシ−ドキソルビシ
ン（）（FCE／20291） 無水メタノール（2.5ml）、無水ジオキサン
（6.9ml）及びオルト蟻酸エチル（0.18ml）中の化
合物（0.180ｇ；0.34ミリモル）の溶液をクロ
ロホルム中の臭素1.3モル溶液（0.7ml）で処理し
た。10℃で２時間後、生じた溶液を石油エーテル
（18ml）及びジエチルエーテル（36ml）中に注い
だ。沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、
真空中で乾燥させた。 このようにして得られた生成物をアセトン
（5.8ml）中に溶かし、0.25モル臭化水素水溶液
（5.8ml）に加えた。反応混合物を室温で１夜放置
した。 反応混合物に20％蟻酸ナトリウム水溶液（1.35
ml）を加えた。この溶液を30℃に24時間保持し
た。生じた混合物を不純物を除去するためにクロ
ロホルムで抽出し、次いで飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPH7.5とし、クロロホルムで抽出した。
有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、ｎ−プロパノール中に取り、少量にし
た。沈殿させるために2.1N塩化水素メタノール
溶液及び十分なジエチルエーテルを加えると、
4′−Ｏ−メチル−11−デオキシ−ドキソルビシン
（）が塩酸塩として0.135ｇ（0.23ミリモル）得
られた：融点189〜193℃、質量分析ｍ／e541
（M+）。赤外線スペクトル（KBr）は1725
（COCH2OH）、1670、1630及び1590cm-1（キノン
吸収帯）に吸収を示す。紫外可視部スペクトル
（メタノール中）は227、259、285（肩）、418及び
436（肩）（Ｅ１％ １cm673、424、221、177及び151）
に極大吸収を示す。 例 ３ 4′，６−ジ−Ｏ−メチル−11−デオキシ−ダウ
ノルビシン（）（FCE／20302） 4′，６−ジ−Ｏ−メチル−11−デオキシ−Ｎ−
トリフルオルアセチル−ダウノルビシン（）
（0.180ｇ；0.28ミリモル）のアルカリ性加水分解
を例１に記載した方法で行なうと4′，６−ジ−Ｏ
−メチル−11−デオキシ−ダウノルビシン（）
が塩酸塩として得られた（0.030ｇ；0.05ミリモ
ル）：融点182〜185℃（分解）；質量分析、ｍ／
e539（M+）。赤外線スペクトル（KBr）は1710
（COCH3）、1670及び1590cm-1（キノン吸収帯）に
吸収を示す。紫外可視部スペクトル（メタノール
中）は223、260及び382nｍ（Ｅ１％ １cm353、326及
び109）で極大吸収を示す。 例 ４ （参考例） 11−Ｏ−メチル−ダウノルビシン（）
（FCE／20146）の製造 Ｎ−トリフルオルアセチル−ダウノルビシン
（XI）（1.5ｇ；2.40ミリモル）を酸化銀（10ｇ）
の存在下に例１に記載した方法で沃化メチル（60
ml）を用いてメチル化した。溶離剤としてクロロ
ホルムを用いてシリカゲルカラム上粗反応混合物
を精製すると、4′，11−ジ−Ｏ−メチル−Ｎ−ト
リフルオルアセチルダウノルビシン（）
（0.270ｇ；0.415ミリモル）の他に主生成物とし
て11−Ｏ−メチル−Ｎ−トリフルオルアセチルダ
ウノルビシン（）（0.842ｇ；1.32ミリモル）
が得られた。 化合物は融点136〜138℃；〔α〕D＝＋140゜
（Ｃ＝0.05、CH3OH）；ｍ／e637（M+）を有する。
NMR−スペクトル（CDCl3）は1.32（二重線、
CH3−Ｃ−5′）、2.39（単線、CH3CO）、3.85（単
線、Ｃ−11−OCH3）、4.03（単線、Ｃ−４−
OCH3）、5.23（巾広、Ｃ−７−Ｈ）、5.45（巾広、
Ｃ−1′−Ｈ）及び13.95δ（単線、Ｃ−６−OH）に
吸収帯を示す。 化合物は融点103〜105℃；〔α〕D＝＋80゜
（Ｃ＝0.05、メタノール中）；ｍ／e651（M+）を有
する。NMR−スペクトル（CDCl3）は1.34（二重
線、CH3−Ｃ−5′）、2.39（単線、CH3CO）3.53
（単線、Ｃ−4′−OCH3）、3.84（単線、Ｃ−11−
OCH3）、4.03（単線、Ｃ−４−OCH3）、5.23（巾
広、Ｃ−７−Ｈ）、5.48（巾広、Ｃ−1′−Ｈ）及び
13.93δ（Ｃ−６−OH）に吸収を示す。 アセトン（20ml）中の化合物（0.400ｇ；
0.628ミリモル）の溶液に0.12M水酸化ナトリウ
ム水溶液（40ml）を滴加した。この混合物を３時
間０℃で撹拌した。後処理を例１に記載した方法
で行なうと、塩酸塩として11−Ｏ−メチルダウノ
ルビシン0.250ｇ（0.44ミリモル）が得られる：
融点186〜187℃（分解下）；質量分析、ｍ／e541
（M+）。赤外線スペクトル（KBr）は1710
（COCH3）、1670、1620及び1590cm-1（キノンの吸
収帯）に吸収を示す。紫外可視部スペクトル（メ
タノール中）は230、252、281（肩）428及び442
（肩）nm（Ｅ１％ １cm593、355、145、180及び175）
に極大吸収を示す。 例 ５ （参考例） 4′・11−ジ−Ｏ−メチルダウノルビシン（）
（FCE／20145） 4′，11−ジ−Ｏ−メチル−Ｎ−トリフルオルア
セチル−ダウノルビシン（）（0.250ｇ；
0.384ミリモル）のアルカリ性加水分解を例４に
記載した方法で行なうと塩酸塩として4′，11−ジ
−Ｏ−メチルダウノルビシン（）（0.140ｇ；
0.237ミリモル）が得られた：融点192〜194℃
（分解）；質量分析、ｍ／e555（M+）。赤外線スペ
クトル（KBr）は1710（COCH3）、1670、1620及
び1590cm-1（キノン吸収帯）に糾収を示す。紫外
可視部スペクトル（メタノール中）は230、252、
284（肩）、428及び442（肩）nm（Ｅ１％ １cm598、430、
159、159及び159）に極大吸収を示す。 生物学的活性値 抗腫瘍活性 新規化合物を試験管中でヘラ（HeLa）細胞ク
ローン化率に関し及びはつかネズミでｐ−388腹
水性白血病に関しダウノルビシン及びドキソルビ
シンと比較して実験した。 第１表に記載した値はダウノルビシンの11−デ
オキシ−4′−Ｏ−メチル誘導体（）及びドキソ
ルビシンの11−デオキシ−4′−Ｏ−メチル誘導体
（）の細胞毒性がもとの化合物より弱いことを
示す。従つて、これらは体内でも毒性が弱く、最
大耐量でもとの化合物の抗腫瘍活性と同等の活性
を示す（第２表）。活性で非毒性量の大きな範囲
を示す化合物は特に興味深い。化合物及び
は元の化合物より著しくわずかに細胞毒性であり
（第１表）、かつ200mg／Kgの投与量で体内で試験
しても、これらは毒性でなく、同じ試験において
ダウノルビシンの抗腫瘍活性に比較できる活性を
示した（第２表）。
【表】
価した。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、R2は水素原子又はヒドロキシ基を表わ
し、R3及びR4はそれぞれ独立に水素原子又はメ
チル基を表わすが、R3及びR4は同時に水素原子
を表わさない］のアントラサイクリン配糖体及び
その薬学的に認容性の酸付加塩。 ２ 式中、R2及びR4は水素原子を表わし、R3は
メチル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３ 式中、R4は水素原子を表わし、R2及びR3は
それぞれヒドロキシ基及びメチル基を表わす、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 式中、R2は水素原子を表わし、R3及びR4は
メチル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ５ 式中、R2はヒドロキシ基を表わし、R3及び
R4はメチル基を表わす、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ６ 一般式： ［式中、R2は水素原子又はヒドロキシ基を表わ
し、R3及びR4はそれぞれ独立に水素原子又はメ
チル基を表わすが、R3及びR4は同時に水素原子
を表わさない］のアントラサイクリン配糖体を製
造するために、11−デオキシ−ダウノルビシンと
無水トリフルオル酢酸とを無水クロロホルム中で
反応させ、このようにして得られた相応するＮ−
トリフルオルアセチル誘導体を酸化銀の存在下に
沃化メチルで処理し、こうして形成された4′−Ｏ
−メチル−11−デオキシ−Ｎ−トリフルアセチル
−ダウノルビシンを同時に形成された4′，６−ジ
−Ｏ−メチル−11−デオキシ−Ｎ−トリフルオル
アセチル−ダウノルビシンからシリカゲルカラム
上クロロホルム−メタノール傾斜溶液を用いて分
離し、別々にそれぞれの化合物から保護基であ
る、Ｎ−トリフルオルアセチル基を緩和なアルカ
リ性加水分解により除去して遊離配糖体塩基
（R2＝Ｈ）として、これをメタノール性塩化水素
で処理することによりその塩酸塩として単離し、
かつ場合によりクロロホルム中の臭素と反応させ
て相応する14−ブロム−誘導体とし、その後これ
を蟻酸ナトリウムの溶液を用いて室温で加水分解
して一般式（R2＝OH）のドキソルビシン誘導
体を生じさせ、これをその塩酸塩として単離する
ことを特徴とするアントラサイクリン配糖体の製
法。 ７ 一般式： ［式中、R2は水素原子又はヒドロキシ基を表わ
し、R3及びR4はそれぞれ独立に水素原子又はメ
チル基を表わすが、R3及びR4は同時に水素原子
を表わさない］の化合物を常用の薬学的に認容性
の付加物と一緒に含有する腫瘍の治療用医薬組成
物。
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