RU2540968C2 - Способ получения 4-деметоксидаунорубицина - Google Patents

Способ получения 4-деметоксидаунорубицина Download PDF

Info

Publication number
RU2540968C2
RU2540968C2 RU2012110492/04A RU2012110492A RU2540968C2 RU 2540968 C2 RU2540968 C2 RU 2540968C2 RU 2012110492/04 A RU2012110492/04 A RU 2012110492/04A RU 2012110492 A RU2012110492 A RU 2012110492A RU 2540968 C2 RU2540968 C2 RU 2540968C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
prot
daunorubicin
group
Prior art date
Application number
RU2012110492/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012110492A (ru
Inventor
Александр Забудкин
Виктор Матвиенко
Алексей Матвеев
Original Assignee
Синбиас Фарма АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45894256&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2540968(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Синбиас Фарма АГ filed Critical Синбиас Фарма АГ
Publication of RU2012110492A publication Critical patent/RU2012110492A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2540968C2 publication Critical patent/RU2540968C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу синтеза соли 4-деметоксидаунорубицина, имеющей химическую структуру формулы (I):,где Anпредставляет собой анион, которая может быть использована при лечении острого миелоидного лейкоза. На первой стадии предлагаемого способа гидрохлоридную соль даунорубицина превращают в 3′-защищенный даунорубицин (3′-защ.-даунорубицин) формулы (III) путем приведения в контакт с азидобразующим реагентом или в 3′-защ.-даунорубицин формулы (IV) путем приведения в контакт с трифторацетилирующим реагентом.На второй стадии деметилирование 3′-защ.-даунорубицина формулы (III) или (IV) путем контакта с «мягкой» кислотой Льюиса в безводном растворителе приводит к получению 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI) соответственно,,дальнейшее трифторметансульфонилирование которых путем приведения в контакт с трифторметансульфонилирующим реагентом дает 4-O-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицин формулы (VII) или (VIII) соответственно,.Восстановление соединения формулы (VII) или (VIII) путем приведения в контакт с восстанавливающим реагентом приводит к получению 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина формулы (IX) или (X) соответственно,,а последующее удаление защитной группы 3′-защ. из 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина формулы (IX) или формулы (X), при котором соединение формулы (IX) приводят в контакт с азидвосстанавливающим реагентом, а соединение формулы (X) приводят в контакт с щелочным раствором, приводит к получению 4-деметоксидаунорубицина. При контакте последнего с кислотой формулы HAnполучают соль 4-деметоксидаунорубицина формулы (I). Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с высоким вы�

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к способам химического синтеза антрациклиновых соединений. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения 4-деметоксидаунорубицина (идарубицина) из даунорубицина.
Уровень техники
Антрациклины представляют собой класс природных биологически активных соединений, продуцируемых бактериями рода Streptomyces. Было клинически доказано, что некоторые антрациклины являются эффективными противоопухолевыми агентами и могут быть использованы для лечения многих видов рака, включая, в частности, рак молочной железы, рак яичников, рак легких и гемобластозы, такие как лейкозы и лимфомы. Кроме того, было показано, что представители этого класса соединений могут подходить для применения в трансплантатах костного мозга и при трансплантации стволовых клеток. Примеры таких терапевтически значимых антрациклинов включают, помимо прочих, даунорубицин, идарубицин (т.е. 4-деметоксидаунорубицин), доксорубицин, эпирубицин, пирарубицин, зорубицин, акларубицин и карминомицин.
4-Деметоксидаунорубицин (идарубицин), имеющий химическую структуру согласно формуле (I) (см. ниже), является аналогом даунорубицина, который препятствует синтезу нуклеиновых кислот посредством интеркаляции в ДНК и взаимодействует с ферментом топоизомеразой II. За счет отсутствия метоксигруппы в положении 4 антрациклиновой структуры соединение обладает высокой липофильностью, в результате чего увеличивается скорость клеточного поглощения по сравнению с другими антрациклинами. В комбинации с цитозинарабинозидом 4-деметоксидаунорубицин в настоящее время является препаратом терапии первой линии при остром миелоидном лейкозе.
Figure 00000001
где An- представляет собой анион любой сильной кислоты, например, такой как хлороводородная кислота.
Доступные способы синтеза 4-деметоксидаунорубицина (идарубицина), как правило, основаны на реакции сочетания агликона данного соединения (т.е. неуглеводного компонента) и защищенного и активированного даунозамина (т.е. 3-амино-2,3,6-тридеокси-L-ликсогексозы, углеводного компонента) в присутствии трифлата серебра (AgOSO2CF3), триметилсилилтрифлата ((CH3)3SiOSO2CF3) или системы оксид ртути / бромид ртути (HgO/HgBr2). Агликон может быть синтезирован, например, с использованием или антрацентетрона, или изобензофурана в качестве исходного вещества. Тем не менее такие способы синтеза сложны вследствие образования оптически активных центров у атомов углерода С7 и С9.
В альтернативных способах синтеза 4-деметоксидаунорубицина применяют агликон даунорубицина, который получают кислотным гидролизом даунорубицина. В случае если даунорубицин подвергают кислотному гидролизу, можно отдельно получить аминосахар даунозамин, который далее, после химической модификации, применяют для гликозилирования модифицированного агликона.
Изначально способы, применяемые для замещения группы 4-СН3O (4-МеО) агликона на водород (и другие заместители, такие как NH2) включали деметилирование даунорубицинона, сульфирование полученного 4-деметилдаунорубицинона, замещение 4-ArSO2O группы на 4-ArCH2NH и последующее восстановление бензильной группы с получением 4-NH2 группы (см. патент США 4085548). Дальнейшее восстановительное дезаминирование приводит к получению агликона 4-деметоксидаунорубицина (см. Европейский патент 0328399 В1).
В патенте США 5587495 предложена реакция восстановительной конденсации 4-деметил-4-трифторметансульфонил-даунорубицинона (4-OTf-даунорубицинона) и фенилфосфина с применением комплексов палладия или никеля. Параллельно были получены 4-R замещенные даунорубициноны.
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Аналогичным образом восстановительное карбонилирование 4-OTf-даунорубицинона с применением тех же самых комплексов позволяет получить 4-COCR-замещенные даунорубициноны (см. патент США 5218130). Если в качестве восстанавливающего агента применяют формиат, то происходит замещение 4-(OTf-остатка на водород с получением 4-деметоксидаунорубицинона (см. патент США 5103029).
Таким образом, все общепринятые способы синтеза 4-деметоксидаунорубицина включают фрагментацию молекулы даунорубицина на агликоновый компонент и компонент аминосахара, раздельную химическую модификацию этих двух компонентов с последующим сочетанием. Однако такая схема синтеза приводит к возникновению дополнительных сложностей, образованию оптически активного центра на атоме углерода С7. Как правило, подобные схемы синтеза включают 10-12 различных стадий, что снижает общий выход конечного продукта до 6-8%.
В патенте США 7053191 предложен альтернативный путь синтеза, в котором в качестве исходного соединения применяли производные 4-деметилдаунорубицина (т.е. карминомицина), в основном N-трифторацетил-4-деметилдаунорубицин. В этом случае 4-ОН-группу удаляют из целой молекулы антрациклина. На сегодняшний день, однако, N-трифторацетил-4-деметилдаунорубицин может быть получен в приемлемых количествах только путем сложного химического синтеза (см. патент США 4188377).
Предпочтительная модификация пути синтеза производных карминомицина может заключаться в применении в качестве исходного вещества даунорубицина с целью сокращения количества необходимых стадий синтеза. Тем не менее до сих пор не удавалось создать подобную схему синтеза в связи с отсутствием способов селективного деметилирования 4-МеО-группы антрациклинов без сопутствующего расщепления гликозидной связи при углеродном атоме С7.
Один из известных способов деметилирования алкилфениловых простых эфиров включает обработку алкилфениловых эфиров сильной кислотой Льюиса - AlCl3 - в инертных растворителях (в частности, в хлорированных углеводородах, таких как дихлорметан) при температуре кипения. Любая попытка реализовать подобный путь синтеза даунорубицина приводит к отщеплению даунозамина и последующей полной деструкции молекулы.
Таким образом, в настоящее время по-прежнему существует потребность в новых способах синтеза для получения клинически эффективных антрациклиновых соединений, таких как 4-деметоксидаунорубицин (идарубицин). В частности, по-прежнему существует потребность в менее сложных способах синтеза, включающих меньшее количество стадий реакции и, следовательно, обеспечивающих более высокий выход конечного продукта.
Соответственно, задачей настоящего изобретения является обеспечение таких способов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения соли 4-деметоксидаунорубицина, имеющей химическую структуру согласно формуле (I):
Figure 00000006
где An- представляет собой анион;
включающему:
(а) превращение даунорубицина гидрохлорида, имеющего химическую структуру согласно формуле (II)
Figure 00000007
в 3′-защищенный даунорубицин (3′-защ.-даунорубицин), выбранный из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (III) и (IV), причем превращение соли, образованной по 3′-аминогруппе, в 3′-азид путем приведения в контакт с азидобразующим реагентом приводит к получению соединения формулы (III), а превращение соли, образованной по 3′-аминогруппе, в 3′-трифторацетамид путем приведения в контакт с трифторацетилирующим реагентом приводит к получению соединения формулы (IV);
Figure 00000008
Figure 00000009
(b) деметилирование 3′-защ.-даунорубицина формулы (III) или (IV) путем приведения в контакт с «мягкой» кислотой Льюиса в безводном растворителе с получением 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (V) и (VI) соответственно, причем деметилирование соединения формулы (III) приводит к образованию соединения формулы (V), а деметилирование соединения формулы (IV) приводит к образованию соединения формулы (VI);
Figure 00000010
(с) трифторметансульфонилирование 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI) путем приведения в контакт с трифторметансульфонилирующим реагентом с получением 4-О-трифторметансульфонил-3'-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (VII) и (VIII) соответственно,
причем трифторметансульфонилирование соединения формулы (V) приводит к образованию соединения формулы (VII), а трифторметансульфонилирование (VI) приводит к образованию соединения формулы (VIII);
Figure 00000011
(d) восстановление 4-O-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицина формулы (VII) или (VIIII) путем приведения в контакт с восстанавливающим реагентом с получением 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (IX) и (X) соответственно, причем восстановление соединения формулы (VII) приводит к получению соединения формулы (IX), а восстановление соединения формулы (VIII) приводит к получению соединения формулы (X); и
Figure 00000012
(е) удаление защитной группы 3′-защ. из 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (IX) и соединения формулы (X),
при котором соединение формулы (IX) приводят в контакт с азид-восстанавливающим реагентом или соединение формулы (X) приводят в контакт с щелочным раствором с образованием, таким образом, 3′-аминогруппы и получением 4-деметоксидаунорубицина,
и
необязательно, приведение 4-деметоксидаунорубицина в контакт с кислотой формулы Н+Аn- с получением соли 4-деметоксидаунорубицина формулы (I).
Способ согласно настоящему изобретению не вызывает расщепления гликозидной связи при атоме углерода С7, что позволяет среднему специалисту в данной области техники получить продукт всего за пять стадий с общим выходом конечного продукта 30-45% в расчете на даунорубицина гидрохлорид.
На следующей схематичной иллюстрации (схема 1) представлен путь синтеза в соответствии со способом, заявленным в настоящем изобретении.
Figure 00000013
Соль даунорубицина, например даунорубицина гидрохлорид, имеющую химическую структуру формулы (II), защищают по 3′-аминогруппе (в остатке аминосахара), который на первой стадии превращают в азид (3′-N3) (см. соединение, имеющее химическую структуру формулы (III)) или трифторацетамид (3′-NHCOCF3) (см. соединение, имеющее химическую структуру формулы (IV)). Первое из альтернативных превращений может быть осуществлено путем взаимодействия соединения формулы (II) с азидобразующим реагентом. Примером является нитрит натрия/азид натрия. Предпочтительным примером является трифторметансульфонилазид (TfN3). Второе из альтернативных превращений может быть осуществлено путем взаимодействия соединения формулы (II) с трифторацетилирующим реагентом, таким как ангидрид трифторуксусной кислоты, или с активированным эфиром трифторуксусной кислоты, таким как N-гидроксисукцинимидным эфиром.
Затем 3′-защ.-даунорубицин формулы (III) или (IV), полученный таким образом, может быть О-деметилирован по 4-ому положению в присутствии «мягкой» кислоты Льюиса, предпочтительно MgCl2 (безводный). В частных вариантах реализации изобретения данную стадию реакции осуществляют в температурном диапазоне 10-80°С, предпочтительно в диапазоне 40-60°С. В других частных вариантах реализации изобретения реакцию проводят в присутствии KI в безводном растворителе, который может быть выбран из группы, состоящей из алканов, циклоалканов, галогеналканов, аренов, алкилоксидов, простых эфиров, С4-С6 спиртов и дисульфида углерода. Данная стадия позволяет осуществить деметилирование 4-ОМе-группы без расщепления гликозидной связи при углеродном атоме С7. При введении азидной защитной группы в 3′-положении достигают повышенных выходов.
4-Деметил-3′-защ.-даунорубицин формулы (V) или (VI), полученный таким образом, может быть далее трифторметансульфонилирован путем взаимодействия с трифторметансульфонилирующим реагентом с получением 4-O-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицина согласно формулам (VII) и (VIII) соответственно. Затем соединение формулы (VII) или формулы (VIII) может быть восстановлено с получением 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина согласно формулам (IX) и (X) соответственно. Реакция трифторметансульфонилирования может быть осуществлена посредством взаимодействия 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI) с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, предпочтительно в пиридине в присутствии третичных аминов.
В частных вариантах реализации изобретения стадию восстановления соединения формулы (VII) или (VIII) с получением соединений формулы (IX) или (X) соответственно проводят с помощью восстанавливающего агента в присутствии каталитических количеств соединений, имеющих общую формулу PdLnL′m; где Pd представляет собой палладий, L и L′ независимо выбраны из группы, состоящей из фосфитов и фосфинов, а n и m могут независимо варьироваться от 0 до 4. Предпочтительно восстанавливающий реагент выбран из группы, состоящей из муравьиной кислоты и ее солей. В других предпочтительных вариантах реализации изобретения стадию восстановления осуществляют при температуре в диапазоне 30-100°С в полярном апротонном растворителе.
В некоторых вариантах реализации изобретения способ согласно настоящему изобретению дополнительно включает выделение 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина, полученного путем обработки реакционной смеси сильными кислотами при рН 2,5±1,0 и последующей экстракции (нерастворимыми в воде органическими растворителями, включая, наряду с прочими, галогеналканы, циклоалканы, арены, С4-С6 спирты, а также их смеси). 4-Деметил-3′-защ.-даунорубицин выделяют путем испарения органической фазы в вакууме.
Окончательное удаление 3′-защитной группы из 4-деметокси-3'-защ.-даунорубицина осуществляют с помощью способов, описанных в уровне техники (см. ссылки, указанные выше), для модификации агликона 4-деметилдауномицинона. Восстановление 3′-N3 группы с образованием 3′-NH2 может быть осуществлено в присутствии трифенилфосфина (PPH3)-NH3, в то время как удаление защитной COCF3 группы осуществляют щелочным гидролизом амида.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения и выделения ключевого промежуточного соединения - 4-деметил-3′-защищенного-даунорубицина формулы (V) или (VI) из даунорубицина гидрохлорида путем проведения реакционных стадий, описанных выше. Эти защищенные производные карминомицина могут быть превращены в карминомицин с применением методик снятия защиты, приведенных при описании снятия защиты с защищенных 4-деметоксидаунорубициновых (идарубициновых) соединений, представленных выше, с получением карминомицина или его соли.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к неожиданному обнаружению того факта, что деметилирование 3′-защищенного даунорубицина в присутствии «мягкой» кислоты Льюиса, предпочтительно MgCl2 (безводного), позволяет синтезировать 4-деметоксидаунорубицин из даунорубицина гидрохлорида без расщепления гликозидной связи при атоме углерода С7, что приводит, таким образом, к более быстрому циклу синтеза и увеличению выхода конечного продукта.
Настоящее изобретение далее будет описано в соответствии с частными вариантами реализации и со ссылкой на конкретные графические материалы, но следует понимать, что изобретение не ограничено ими, а ограничено только прилагаемой формулой изобретения. Описанные графические материалы являются сугубо схематичными и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.
Термин «включающий», используемый в настоящем описании и формуле изобретения, не исключает других элементов или стадий. Для целей настоящего изобретения термин "состоящий из" считается предпочтительным вариантом термина "включающий". Если в дальнейшем группа определена как включающая по меньшей мере некоторое количество вариантов реализации, это следует понимать как раскрытие группы, которая предпочтительно состоит только из этих вариантов реализации.
Если существительное упоминается в единственном числе в определенной или неопределенной форме, это включает и множественное число данного существительного, если конкретно не указано иное.
В случае, если в контексте настоящего изобретения используются числовые значения, специалисту в данной области техники понятно, что технический результат, обеспечиваемый конкретным признаком, обеспечивается с учетом некоторого интервала погрешности, который обычно включает отклонения числовых значений в пределах ±10%, предпочтительно в пределах ±5%.
Кроме того, термины первый, второй, третий, (а), (b), (с) и т.п., используемые в настоящем описании и в формуле изобретения, применяются для различения сходных элементов и не обязательны для описания последовательности или хронологического порядка. Следует понимать, что используемые определения являются взаимозаменяемыми при соответствующих обстоятельствах и что варианты реализации изобретения, описанные здесь, могут быть реализованы в последовательности, отличной от описанной в настоящей заявке.
Дальнейшее определение терминов будет приведено ниже в контексте, в котором используются эти термины. Следующие термины и определения приведены исключительно для облегчения понимания изобретения. Не следует делать вывод, что указанные определения имеют более узкий смысл по сравнению со смыслом, очевидным среднему специалисту в данной области техники.
На первой стадии 3′-аминогруппу даунорубицина защищают путем переведения ее либо в азидогруппу, либо в трифторацетамидную группу.
В некоторых вариантах реализации изобретения превращение 3′-аминогруппы даунорубицина гидрохлорида в 3′-азидосоединение (3′-N3) может быть осуществлено при помощи азидобразующего реагента, такого как трифторметансульфонилазид (TfN3) в соответствии со следующей схемой 2:
Figure 00000014
В альтернативных вариантах реализации изобретения защита 3′-аминогруппы даунорубицина гидрохлорида может быть осуществлена через соответствующий 3′-трифторацетамид (3′-NHCOCF3), который может быть получен путем взаимодействия 3′-аминосоединения (II) с ангидридом трифторуксусной кислоты в соответствии со следующей схемой 3:
Figure 00000015
Стадию деметилирования 4-ОМе-группы 3′-защ.-даунорубицина формул (III) и (IV) можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы (III) или (IV) с кислотой Льюиса, в частности с «мягкой» кислотой Льюиса, такой как безводный MgCl2 с получением фенольных промежуточных соединений, производных карминомицина (V) или (VI) соответственно (см. схему 4 ниже).
Следующая схема 4 иллюстрирует реакцию 4-деметилирования:
Figure 00000016
Термин «кислота Льюиса», используемый в настоящей заявке, обозначает молекулярную структуру (и соответствующее химическое соединение), которая является акцептором электронной пары и, следовательно, способна реагировать с основаниями Льюиса с образованием аддукта Льюиса путем принятия электронной пары, предоставляемой основанием Льюиса. Кислоты и основания Льюиса обычно подразделяют на «жесткие» и «мягкие». В данном контексте под «жесткой кислотой» следует понимать кислоту, содержащую небольшие или неполяризуемые атомы, а под «мягкой» - кислоту, содержащую атомы большего размера, которые более поляризуемы.
В таблице 1 ниже представлено взаимодействие 3′-защищенного даунорубицина с различными кислотами Льюиса.
№ Катализатор Результат
1 АlСl3 Агликон (расщепление связи при С7) + осмоление
2 BF3 Агликон (расщепление связи при С7)
3 TiCl4 Агликон (расщепление связи при С7)
4 MgCl2 безводный Деметилирование 4-Оме
5 MgCl2∗6H2O Реакция не протекает
6 MgCl2∗4H2O Реакция не протекает
7 MgCl2∗2H2O Реакция не протекает
Деметилирование 4-МеО-группы 3′-защищенного даунорубицина может быть осуществлено с применением «мягкой» кислоты Льюиса, MgCl2 (безводного). Сопутствующего расщепления гликозидной связи при углеродном атоме С7 при этом не наблюдалось. В противоположность этому, применение MgCl2∗6H2O, MgCl2∗4H2O и MgCl2∗2H2O не дало приемлемых результатов. Применение более «жестких» кислот Льюиса, таких как AlCl3, BF3 или TiCl4 приводило к нежелательному расщеплению гликозидной связи с образованием агликона.
В некоторых вариантах реализации изобретения реакцию 4-деметилирования осуществляют путем обработки 3′-защищенного даунорубицина, имеющего химическую структуру согласно формуле (III) или (IV), «мягкой» кислотой Льюиса - MgCl2 (безводным) при температуре реакции в диапазоне 10-80°С. Температура реакции зависит от активности применяемой кислоты Льюиса и выбранные температурные условия должны обеспечивать максимальную региоселективность реакции: деметилирование 4-ОМе-групп без сопутствующего расщепления гликозидной связи при атоме углерода С7.
Реакция 4-деметилирования может быть проведена в присутствии KI в безводном растворителе (устойчивом к кислотам Льюиса), который может быть выбран из группы, состоящей из алканов, циклоалканов, галогеналканов, аренов, алкилоксидов, простых эфиров, С4-С6 спиртов и дисульфида углерода. При этом растворители, выбранные из галогеналканов и простых эфиров, являются наиболее предпочтительными. Кислота Льюиса может присутствовать в 1-5 кратном молярном избытке по отношению к 3′-защ.-даунорубицину (последний, как правило, присутствует в количестве 1,5-3 молей).
В некоторых конкретных вариантах реализации изобретения продукт реакции 4-деметилирования, представляющий собой 4-деметил-3′-защ.-даунорубицин, имеющий структуру согласно формуле (V) или (VI), выделяют путем обработки реакционной смеси водным раствором сильных кислот (таких как, без ограничения, щавелевая кислота, трифторуксусная кислота, серная кислота и соляная кислота) при рН 2,5±1,0 и последующей экстракции нерастворимых в воде органических кислот (в случае применения водорастворимых эфиров). Далее соединения 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина (V, VI) выделяют путем испарения органической фазы в вакууме.
В различных вариантах реализации изобретения соединение формулы (V) или (VI) могут быть преобразованы в карминомицин непосредственно со снятием защиты, таким как описано ниже для снятия защиты с производных 3′-защищенного 4-деметоксидаунорубицина. Соответственно, согласно настоящему изобретению предложен более «короткий» и эффективный способ получения карминомицина или его солей из даунорубицина или его солей.
При получении 4-деметоксидаунорубицина деметилированные 3′-защищенные-даунорубициновые соединения формулы (V) или (VI) сульфонилируют по 4-ОН группе с получением соединений формулы (VII) и (VIII) соответственно путем взаимодействия с трифторметансульфонилирующим агентом. Например, трифторметансульфонилирование может быть осуществлено путем проведения реакции соединения (V) или (VI) с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты (Tf2O). Реакция может быть проведена в пиридине (Ру) в присутствии стерически затрудненных третичных аминов, таких как, но не ограничиваясь ими, N,N-диизопропилэтиламин, и каталитических количеств N,N-диметиламинопиридина. Гидроксильные группы при атомах углерода С6, С11 и С9 не реагируют в условиях приведенного здесь эксперимента (см. пример 4 ниже).
Продуктом реакции на данной стадии синтеза является 4-О-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицин, имеющий химическую структуру согласно формуле (VII) или (VIII).
Реакция показана на следующей схеме 5:
Figure 00000017
Далее 4-сульфопроизводное 4-деметилдаунорубицина (VII, VIII) подвергают реакции с восстанавливающим реагентом, выбранным из муравьиной кислоты и солей муравьиной кислоты в присутствии каталитических количеств (в молярном соотношении в диапазоне от 1:1 до 1:104, предпочтительно от 1:20 до 1:100) соединений, имеющих общую формулу PdLnL′m;
где Pd представляет собой палладий, L и L′ независимо выбраны из группы, состоящей из фосфитов и фосфинов, а n и m могут независимо варьировать от 0 до 4. Предпочтительными фосфинами для применения согласно настоящему изобретению являются, среди прочих, дифенилфосфинопропан и 1,1′-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (DPPF). Предпочтительно, данную стадию осуществляют при температуре реакции в диапазоне 30-100°С в полярном апротонном растворителе, в частности в алкиламидах (диметилацетамид, DMA) в инертной атмосфере.
Продукт реакции на данной стадии синтеза показан на следующей схеме 6 и представляет собой 3′-защ.-4-деметоксидаунорубицин, имеющий химическую структуру согласно формуле (IX) или (X).
Figure 00000018
И окончательно, 3′-защитную группу из полученного 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина удаляют с образованием 3′-NH2 группы, применяя стандартные методики синтеза (см., например, примеры 6 и 7), с получением 4-деметоксидаунорубицина (I) в качестве конечного продукта.
Далее настоящее изобретение описано с помощью фигур и следующих примеров, которые служат исключительно для целей иллюстрации конкретных вариантов реализации данного изобретения и не должны толковаться как ограничивающие тем или иным образом объем изобретения.
Примеры
Пример 1
20 г гидрохлорида даунорубицина (II) растворяли в 125 мл МеОН. К 20 мл воды добавляли 7,5 г К2СO3, энергично перемешивали в течение 1 минуты и добавляли к раствору трифторметансульфонилазида (TfN3) в дихлорметане. Полученную смесь перемешивали на магнитной мешалке до полного растворения антрациклинового исходного соединения. Затем реакционную смесь добавляли к 300 мл воды. Органический слой удаляли, а водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Оставшийся дихлорметан выпаривали на роторном испарителе.
Получили около 20 г 3′-N3-даунорубицина (III) с чистотой > 90%. Чистота полученного продукта являлась достаточной для дальнейшего синтеза.
Пример 2
20 г даунорубицина гидрохлорида (II) суспендировали в 400 мл дихлорметана (DCM), охлажденного до 0°С. К 45 мл DCM раствора при интенсивном перемешивании в течении 1 часа добавляли 28 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. Смесь дополнительно выдерживали при температуре 0°С в течение 30 мин, затем добавляли к 750 мл дистиллированной воды и перемешивали. Органический слой удаляли.
К органическому слою добавляли 400 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и выдерживали при комнатной температуре при интенсивном перемешивании в течение 15-25 часов для гидролиза 4′O-3′N-ди-трифторацетилдауномицина. После завершения гидролиза (ВЭЖХ-контроль) органический слой отделяли и полностью упаривали растворитель при пониженном давлении.
После испарения растворителя получено 20 г N-трифторацетамидодаунорубицина (IV) с чистотой 93% (согласно ВЭЖХ). Чистота полученного продукта являлась достаточной для дальнейшего синтеза.
Пример 3
20 г 3′-защищенного-даунорубицина (III, IV) растворяли в 450 мл тетрагидрофурана. К раствору добавляли 25 г безводного хлорида магния и 20 г безводного йодида калия, исключая контакт с атмосферной влагой. Смесь выдерживали при 40°С в течение 1,5 часов, добавляли в ледяную воду и подкисляли до рН 2,5 трифторуксусной кислотой. Затем смесь экстрагировали 2×150 мл дихлорметана.
Органический слой отделяли и сушили над безводным MgSO4, а растворитель испаряли при пониженном давлении. Получили 15,8 г 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина (V, VI) с чистотой > 90% (согласно ВЭЖХ).
Пример 4
Тщательно высушенный 4-деметил-3′-защ.-даунорубицин (V, VI) из примера 3 растворяли в 800 мл пиридина. Добавляли 28 мл диизопропилэтиламина и 3,5 г 4-диметиламинопиридина и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли 7,5 мл свежеперегнанного ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и выдерживали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли 650 мл концентрированной соляной кислоты, 0,8 кг льда и 800 мл дихлорметана. Органический слой промывали два раза 500 мл дистиллированной воды, проводили разделение и дихлорметан удаляли при пониженном давлении.
Получили 20 г 4-O-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицина (VII, VIII) с чистотой 75-90%, который использовали для последующих стадий синтеза без дополнительной очистки.
Пример 5
4-O-трифторметансульфонил-3′-защищенный-даунорубицин (VII, VIII), полученный в примере 4, растворяли в 500 мл диметилформамида. 12 г формиата триэтиламмония и 350 мг ацетата палладия добавляли при перемешивании в атмосфере аргона. Смесь нагревали до 50°С, к ней добавляли 1,2 г 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцена и продолжали нагревание в течение 8 часов.
Реакционную смесь при интенсивном перемешивании добавляли в воду, прежде чем 4-деметокси-3′-защищенный-даунорубицин отделяли фильтрованием и очищали с помощью препаративной хроматографии. Получали 9,5-11,5 г 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина (IX, X) с чистотой 96-98%.
Пример 6
В случае когда 3′-защитная группа представляла собой N3 (IX), полученное промежуточное соединение растворяли в 200 мл тетрагидрофурана и добавляли 14 г трифенилфосфина. Раствор выдерживали при комнатной температуре для достижения полной конверсии 4-деметоксидаунорубицин азида. Затем добавляли 10 г раствора аммиака в метаноле и выдерживали до полной конверсии 3′-фосфинимина 4-демектоксидаунорубицина.
Реакционную смесь выпаривали и конечный продукт очищали с помощью препаративной хроматографии. После повторной хроматографической очистки и кристаллизации получили 8-8,5 г 4-деметоксидаунорубицина (I) с чистотой > 99,5% (т.е. общий выход составил 40-42,5% в расчете на исходное вещество).
Пример 7
В случае когда 3′-защитная группа представляла собой COCF3 (X), 9,5 г 4-деметокси-3′-трифторацетамидодаунорубицина суспендировали в 300 мл воды при температуре 30°С. Затем при перемешивании добавляли 30 мл 1,0 н. раствора NaOH. Смесь выдерживали в течение 30 мин, нейтрализовали до рН 7,0 раствором соляной кислоты.
Реакционную смесь выпаривали и конечный продукт реакции очищали с помощью препаративной хроматографии. Окончательно получали 8,2-8,8 г 4-деметоксидаунорубицина (I) с чистотой > 99,5% (т.е. общий выход составил 41-44% в расчете на исходное вещество).
Настоящее изобретение, иллюстративно описанное в данной заявке, может быть подходящим образом реализовано на практике в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, конкретно не раскрытых в настоящей заявке. Так, например, термины «содержащий, «включающий» и т.п. следует понимать в широком смысле и без ограничений. Кроме того, применяемые в данной заявке термины и выражения были использованы в качестве терминов для описания, но не в качестве ограничения, и не следует применять данные термины и выражения, исключая любые эквиваленты представленных и описанных в данной заявке признаков или их частей, но при этом следует понимать, что в рамках заявленного объема настоящего изобретения возможны различные модификации. Таким образом, следует понимать, что, хотя настоящее изобретение и описано конкретно посредством вариантов реализации и необязательных признаков, модификации и вариации изобретения, предложенного в качестве вариантов реализации, могут быть осуществлены специалистом в данной области техники и такие модификации и вариации считаются находящимися в рамках настоящего изобретения.
В настоящей заявке изобретение описано широко и в общих чертах. Каждая из более узких интерпретаций и групп, входящих в общее описание изобретения, также является частью настоящего изобретения. Это включает общее описание изобретения с условием или отрицательным ограничением, исключающим любой объект из общего описания, независимо от того, упомянут ли данный исключенный материал конкретно в настоящей заявке.
Другие варианты реализации изобретения находятся в рамках следующей формулы изобретения. Кроме того, если признаки или аспекты настоящего изобретения описаны с применением групп Маркуша, специалистам в данной области будет понятно, что настоящее изобретение также описано для каждого индивидуального представителя или подгруппы из групп Маркуша.

Claims (12)

1. Способ получения соли 4-деметоксидаунорубицина, имеющей химическую структуру формулы (I):
Figure 00000019
,
где An- представляет собой анион, включающий:
(a) превращение гидрохлоридной соли даунорубицина, имеющей химическую структуру согласно формуле (II):
Figure 00000020

в 3′-защищенный даунорубицин (3′-защ.-даунорубицин), выбранный из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (III) и (IV),
причем превращение соли, образованной по 3′-аминогруппе, в 3′-азид путем приведения в контакт с азидобразующим реагентом приводит к образованию соединения (III), а превращение соли, образованной по 3′-аминогруппе, в 3′-трифторацетамид путем приведения в контакт с трифторацетилирующим реагентом приводит к образованию соединения формулы (IV);
Figure 00000021

Figure 00000022

(b) деметилирование 3′-защ.-даунорубицина формулы (III) или (IV) путем приведения в контакт с «мягкой» кислотой Льюиса в безводном растворителе с получением 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (V) и (VI) соответственно,
причем деметилирование соединения (III) приводит к образованию соединения (V), а деметилирование соединения (IV) приводит к образованию соединения (VI);
Figure 00000023

(c) трифторметансульфонилирование 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI) путем приведения в контакт с трифторметансульфонилирующим реагентом с получением 4-O-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (VII) и (VIII) соответственно,
причем трифторметансульфонилирование соединения (V) приводит к образованию соединения (VII), а трифторметансульфонилирование соединения (VI) приводит к образованию соединения (VIII);
Figure 00000024

(d) восстановление 4-O-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицина формулы (VII) или (VIIII) путем приведения в контакт с восстанавливающим реагентом с получением 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (IX) и (X) соответственно,
причем восстановление соединения формулы (VII) приводит к образованию соединения (IX), а восстановление соединения (VIII) приводит к образованию соединения (X); и
Figure 00000025

(e) удаление защитной группы 3′-защ. из 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (IX) и соединения формулы (X),
при котором соединение формулы (IX) приводят в контакт с азидвосстанавливающим реагентом или соединение формулы (X) приводят в контакт со щелочным раствором с образованием, таким образом, 3′-аминогруппы и получением 4-деметоксидаунорубицина, и
приведение 4-деметоксидаунорубицина в контакт с кислотой формулы H+An- с получением соли 4-деметоксидаунорубицина формулы (I).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная «мягкая» кислота Льюиса, применяемая на стадии (b), представляет собой MgCl2 (безводный).
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (a) осуществляют путем проведения реакции даунорубицина гидрохлорида с соединением, выбранным из группы, состоящей из трифторметансульфонилазида и ангидрида трифторуксусной кислоты, с получением соединения формулы (III) или соединения формулы (IV) соответственно.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что стадию (b) осуществляют при температуре реакции в диапазоне 10-80°C, в частности в диапазоне 40-60°C.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что стадию (b) осуществляют в присутствии KI в безводном растворителе, выбранном из группы, состоящей из алканов, циклоалканов, галогеналканов, аренов, алкилоксидов, простых эфиров, C4-C6 спиртов и дисульфида углерода.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (c) проводят путем проведения реакции 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI) с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты с получением трифторметансульфонированных соединений формулы (VII) или (VIII) соответственно.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что стадию (c) осуществляют в пиридине в присутствии третичных аминов.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (d) осуществляют путем проведения реакции 4-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицина формулы (VII) или (VIII) с восстанавливающим реагентом в присутствии каталитических количеств соединений, имеющих общую формулу
Figure 00000026
;
где L и L′ независимо выбраны из группы, состоящей из фосфитов и фосфинов; и
n и m могут независимо варьироваться от 0 до 4; и
причем указанный восстанавливающий реагент выбран из группы, состоящей из муравьиной кислоты и солей муравьиной кислоты;
с получением соединения формулы (IX) или формулы (X) соответственно.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что стадию (d) осуществляют при температуре реакции в диапазоне 30-100°C в полярном апротонном растворителе.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный азидвосстанавливающий реагент на стадии (e) включает трифенилфосфин.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной раствор на стадии (e) включает водный раствор гидроксида натрия.
12. Способ по п.1, дополнительно включающий выделение 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI), полученного на стадии (b), путем обработки сильными кислотами при pH 2,5±1,0 и последующей экстракции.
RU2012110492/04A 2011-04-29 2012-03-20 Способ получения 4-деметоксидаунорубицина RU2540968C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/097,131 2011-04-29
US13/097,131 US8846882B2 (en) 2011-04-29 2011-04-29 Method of producing 4-demethoxydaunorubicin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012110492A RU2012110492A (ru) 2013-09-27
RU2540968C2 true RU2540968C2 (ru) 2015-02-10

Family

ID=45894256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012110492/04A RU2540968C2 (ru) 2011-04-29 2012-03-20 Способ получения 4-деметоксидаунорубицина

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8846882B2 (ru)
EP (1) EP2518077B1 (ru)
JP (1) JP5524262B2 (ru)
KR (1) KR101563939B1 (ru)
CN (1) CN102757470B (ru)
DK (1) DK2518077T3 (ru)
ES (1) ES2562328T3 (ru)
HK (1) HK1178170A1 (ru)
PL (1) PL2518077T3 (ru)
RU (1) RU2540968C2 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107698634B (zh) * 2017-09-22 2020-03-10 南京正大天晴制药有限公司 一种盐酸伊达比星的制备方法
CN107669693B (zh) * 2017-09-22 2020-03-31 南京正大天晴制药有限公司 一种稳定安全的伊达比星药物组合物及其制备方法
CN112010913B (zh) * 2019-05-31 2022-06-21 南京正大天晴制药有限公司 4-脱氧柔红霉素的制备方法
CN115785168B (zh) * 2022-08-22 2023-11-07 浙江亚瑟医药有限公司 一种制备4-脱甲氧柔红霉素盐酸盐的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188377A (en) * 1977-02-01 1980-02-12 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Carminomycin derivatives, their preparation and use
RU2260011C1 (ru) * 2004-02-27 2005-09-10 ОЛСУФЬЕВА Евгения Николаевна Способ получения антибиотика карминомицина или его гидрохлорида
US7053191B2 (en) * 2003-05-21 2006-05-30 Solux Corporation Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin
US20070135624A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-14 Zabudkin Alexander F Method for preparing 4-demethyldaunorubicin

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4012284A (en) 1962-11-16 1977-03-15 Societa' Farmaceutici Italia, S.p.A. Process of preparation of antibiotic F.I. 1762 derivatives
GB1461190A (en) 1974-09-20 1977-01-13 Farmaceutici Italia Anthracycline preparation
GB1551334A (en) 1976-02-21 1979-08-30 Newalls Insulation Co Ltd Manufacture of insulation products
GB1509875A (en) * 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides
US4116981A (en) 1977-05-02 1978-09-26 Yuh-Geng Tsay 5,12-epoxy-naphthacene-6,11-dione derivatives
US4161480A (en) 1978-06-05 1979-07-17 G. D. Searle & Co. Intermediates for the synthesis of 4-demethoxydaunorubicin
IT1130074B (it) 1979-04-20 1986-06-11 Hoffmann La Roche Composti policiclici e procedimento per la loro preparazione
US4471052A (en) 1982-01-18 1984-09-11 Adria Laboratories, Inc. Biosynthesis of simplified anthracyclines
US5162512A (en) 1982-03-09 1992-11-10 Cytogen Corporation Amine derivatives of anthracycline antibodies
US4448724A (en) 1982-12-20 1984-05-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthesis of 4-demethoxydaunomycinone
US4489206A (en) 1983-05-13 1984-12-18 Adria Laboratories, Inc. Synthesis of (+)-4-demethoxydaunomycinone
US4564674A (en) 1983-10-31 1986-01-14 Sagami Chemical Research Center Process for an anthracycline derivative, and an anthracyclinone derivative useful for the process
US4496485A (en) 1983-11-25 1985-01-29 G. D. Searle & Co. Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones
US4697005A (en) 1985-03-20 1987-09-29 Ohio State University Research Foundation 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro anthracycline anticancer antibiotics
GB8708927D0 (en) 1987-04-14 1987-05-20 Erba Farmitalia Chiral synthesis of anthracyclines
NZ224252A (en) 1987-04-21 1991-09-25 Erba Carlo Spa An anthracycline glycoside and its preparation
GB8803301D0 (en) * 1988-02-12 1988-03-09 Erba Carlo Spa Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin
GB8808475D0 (en) 1988-04-11 1988-05-11 Erba Carlo Spa Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone
GB8818167D0 (en) 1988-07-29 1988-09-01 Erba Carlo Spa Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation
GB8824947D0 (en) 1988-10-25 1988-11-30 Erba Carlo Spa New 4-substituted anthracyclinones & process for preparing them
GB8904794D0 (en) 1989-03-02 1989-04-12 Erba Carlo Spa Process for preparing anthracyclinones
MA21995A1 (fr) 1989-11-13 1991-07-01 Menarini Farma Ind Nouvelles fluoronaphthacenediones,leurs derives glycozyles et leurs procedes de fabrication .
GB9019934D0 (en) 1990-09-12 1990-10-24 Erba Carlo Spa 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines
US5776458A (en) 1990-12-05 1998-07-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Anthracycline-conjugates
GB9416007D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Anthracyclinone derivatives
IT1275953B1 (it) 1995-03-22 1997-10-24 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline
GB9516349D0 (en) 1995-08-09 1995-10-11 Pharmacia Spa Aza-anthracyclinone derivatives
WO1997023243A1 (en) 1995-12-22 1997-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Branched hydrazone linkers
WO1997034612A1 (en) 1996-03-22 1997-09-25 Waldemar Priebe Bis-anthracyclines with high activity against doxorubicin resistant tumors
US6218519B1 (en) 1996-04-12 2001-04-17 Pro-Neuron, Inc. Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections
GB9701628D0 (en) 1997-01-27 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Imino-aza-anthracyclinone derivatives
AUPQ319799A0 (en) 1999-10-01 1999-10-28 Institute Of Drug Technology Australia Limited Chemical methods
IT1318532B1 (it) 2000-05-19 2003-08-27 Antibioticos Spa Procedimento di sintesi di derivati antraciclinici.
JP4688315B2 (ja) * 2001-02-28 2011-05-25 メルシャン株式会社 ４−デメトキシダウノマイシノンの製造
US9053181B2 (en) 2003-11-03 2015-06-09 James W. Wieder Adaptive personalized playback or presentation using count
US7388083B2 (en) * 2005-03-07 2008-06-17 Solux Corporation Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics
JP5634862B2 (ja) * 2007-05-16 2014-12-03 カーテーベー トゥモーアフォルシュングス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 低粘度アントラサイクリン製剤
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188377A (en) * 1977-02-01 1980-02-12 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Carminomycin derivatives, their preparation and use
US7053191B2 (en) * 2003-05-21 2006-05-30 Solux Corporation Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin
RU2260011C1 (ru) * 2004-02-27 2005-09-10 ОЛСУФЬЕВА Евгения Николаевна Способ получения антибиотика карминомицина или его гидрохлорида
US20070135624A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-14 Zabudkin Alexander F Method for preparing 4-demethyldaunorubicin

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012110492A (ru) 2013-09-27
JP5524262B2 (ja) 2014-06-18
JP2012232971A (ja) 2012-11-29
DK2518077T3 (en) 2016-01-18
KR20120122886A (ko) 2012-11-07
US20120277415A1 (en) 2012-11-01
EP2518077B1 (en) 2016-01-06
CN102757470A (zh) 2012-10-31
ES2562328T3 (es) 2016-03-03
EP2518077A1 (en) 2012-10-31
PL2518077T3 (pl) 2016-05-31
CN102757470B (zh) 2015-07-29
US8846882B2 (en) 2014-09-30
KR101563939B1 (ko) 2015-10-29
HK1178170A1 (zh) 2013-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0328400B1 (en) 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines
US5874550A (en) Process for preparing epirubicin or acid addition salts thereof from daunorubicin
RU2540968C2 (ru) Способ получения 4-деметоксидаунорубицина
JPS634835B2 (ru)
DK168597B1 (da) 4-substituerede demethoxy-daunomydinoner og anthracyclinglycosider deraf samt fremgangsmåde til fremstilling af glycosiderne
JP2749923B2 (ja) ４―置換アンスラサイクリノン及びアンスラサイクリングリコシド及びそれらの製造
JPS6134437B2 (ru)
CA1291122C (en) 3'-hydroxy-4'-epi-amino anthracyclines
RU2404188C9 (ru) Производные антрациклинов, способ получения 13-бензенидсульфонилгидразоновых производных антрациклинов, способ получения 13-деоксиантрациклинов, способ получения 5-имино-13-деоксиантрациклинов
JPS6328076B2 (ru)
JPH0778073B2 (ja) ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用
GB2144744A (en) 4'-halo-anthracycline glycosides
EP0295119B1 (en) 14-Chlorodaunomycin and process for the preparation of 14-chlorodaunomycin, and process for the preparation of (2"R)-4'-0-tetrahydropyranyladriamycin
CS235540B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů glykosidů anthracyklinu
AU2012211397A1 (en) Compositions and Processes for Preparing 13-Deoxy-Anthracyclines

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant