RU2012110492A

RU2012110492A - Способ получения 4-деметоксидаунорубицина

Info

Publication number: RU2012110492A
Application number: RU2012110492/04A
Authority: RU
Inventors: Александр Забудкин; Виктор Матвиенко; Алексей Матвеев
Original assignee: Синбиас Фарма Лтд.
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2012-03-20
Publication date: 2013-09-27
Also published as: JP5524262B2; JP2012232971A; DK2518077T3; KR20120122886A; US20120277415A1; EP2518077B1; CN102757470A; ES2562328T3; EP2518077A1; PL2518077T3; RU2540968C2; CN102757470B; US8846882B2; KR101563939B1; HK1178170A1

Abstract

1. Способ получения 4-деметоксидаунорубицина или его соли, имеющих химическую структуру формулы (I):где Anпредставляет собой анион,включающий:(а) превращение гидрохлоридной соли даунорубицина, имеющей химическую структуру согласно формуле (II):где Anпредставляет собой независимо выбранный анион,в 3′-защищенный даунорубицин (3′-защ.-даунорубицин), выбранный из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (III) и (IV), причем превращение соли, образованной по 3′-аминогруппе, в 3′-азид путем приведения в контакт с азидобразующим реагентом приводит к образованию соединения (III), а превращение соли, образованной по 3′-аминогруппе, в 3′-трифторацетамид путем приведения в контакт с трифторацетилирующим реагентом приводит к образованию соединения формулы (IV);(b) деметилирование 3′-защ.-даунорубицина формулы (III) или (IV) путем приведения в контакт с «мягкой» кислотой Льюиса в безводном растворителе с получением 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (V) и (VI), соответственно, причем деметилирование соединения (III) приводит к образованию соединения (V), а деметилирование соединения (IV) приводит к образованию соединения (VI);(с) трифторметансульфонилирование 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI) путем приведения в контакт с трифторметансульфонилирующим реагентом с получением 4-O-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (VII) и (VIII), соответственно,причем трифторметансульфонилирование соединения (V) приводит �

Claims

1. Способ получения 4-деметоксидаунорубицина или его соли, имеющих химическую структуру формулы (I):

где An^- представляет собой анион,

включающий:

(а) превращение гидрохлоридной соли даунорубицина, имеющей химическую структуру согласно формуле (II):

где An^- представляет собой независимо выбранный анион,

в 3′-защищенный даунорубицин (3′-защ.-даунорубицин), выбранный из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (III) и (IV), причем превращение соли, образованной по 3′-аминогруппе, в 3′-азид путем приведения в контакт с азидобразующим реагентом приводит к образованию соединения (III), а превращение соли, образованной по 3′-аминогруппе, в 3′-трифторацетамид путем приведения в контакт с трифторацетилирующим реагентом приводит к образованию соединения формулы (IV);

(b) деметилирование 3′-защ.-даунорубицина формулы (III) или (IV) путем приведения в контакт с «мягкой» кислотой Льюиса в безводном растворителе с получением 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (V) и (VI), соответственно, причем деметилирование соединения (III) приводит к образованию соединения (V), а деметилирование соединения (IV) приводит к образованию соединения (VI);

(с) трифторметансульфонилирование 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI) путем приведения в контакт с трифторметансульфонилирующим реагентом с получением 4-O-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (VII) и (VIII), соответственно,

причем трифторметансульфонилирование соединения (V) приводит к образованию соединения (VII), а трифторметансульфонилирование соединения (VI) приводит к образованию соединения (VIII);

(d) восстановление 4-O-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицина формулы (VII) или (VIIII) путем приведения в контакт с восстанавливающим реагентом с получением 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединений, имеющих химическую структуру согласно формулам (IX) и (X), соответственно,

причем восстановление соединения формулы (VII) приводит к образованию соединения (IX), а восстановление соединения (VIII) приводит к образованию соединения (X); и

(е) удаление защитной группы 3′-защ. из 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (IX) и соединения формулы (X),

при котором соединение формулы (IX) приводят в контакт с азидвосстанавливающим реагентом, или соединение формулы (X) приводят в контакт со щелочным раствором с образованием, таким образом, 3′-аминогруппы и получением 4-деметоксидаунорубицина, и

необязательно, приведение 4-деметоксидаунорубицина в контакт с кислотой формулы Н⁺Аn^- с получением соли 4-деметоксидаунорубицина формулы (I).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная «мягкая» кислота Льюиса, применяемая на стадии (b), представляет собой MgCl₂ (безводный).

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (а) осуществляют путем проведения реакции даунорубицина гидрохлорида с соединением, выбранным из группы, состоящей из трифторметансульфонилазида и ангидрида трифторуксусной кислоты, с получением соединения формулы (III) или соединения формулы (IV), соответственно.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что стадию (b) осуществляют при температуре реакции в диапазоне 10-80°С, в частности, в диапазоне 40-60°С.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что стадию (b) осуществляют в присутствии KI в безводном растворителе, выбранном из группы, состоящей из алканов, циклоалканов, галогеналканов, аренов, алкилоксидов, простых эфиров, С₄-С₆ спиртов и дисульфида углерода.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (с) проводят путем проведения реакции 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI) с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты с получением трифторметансульфонированных соединений формулы (VII) или (VIII), соответственно.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что стадию (с) осуществляют в пиридине в присутствии третичных аминов.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (d) осуществляют путем проведения реакции 4-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицина формулы (VII) или (VIII) с восстанавливающим реагентом в присутствии каталитических количеств соединений, имеющих общую формулу PdL_nL′_m;

где, L и L′ независимо выбраны из группы, состоящей из фосфитов и фосфинов; и пит могут независимо варьироваться от 0 до 4; и

причем указанный восстанавливающий реагент выбран из группы, состоящей из муравьиной кислоты и солей муравьиной кислоты;

с получением соединения формулы (IX) или формулы (X), соответственно.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что стадию (d) осуществляют при температуре реакции в диапазоне 30-100°С в полярном апротонном растворителе.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный азидвосстанавливающий реагент на стадии (е) включает трифенилфосфин.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной раствор на стадии (е) включает водный раствор гидроксида натрия.

12. Способ по п.1, дополнительно включающий выделение 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI), полученного на стадии (b), путем обработки сильными кислотами при рН 2,5±1,0 и последующей экстракции.

13. Способ получения карминомицина из соли даунорубицина, включающий проведение стадий (а) и (b) по п.1 с получением соединений формулы (V) или (VI) и затем удаление 3′-защитной группы согласно стадии (е) по п.1 с получением карминомицина или его соли.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что «мягкая» кислота Льюиса, применяемая на стадии (b) представляет собой MgCl₂ (безводный).

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что стадию (а) осуществляют путем проведения реакции даунорубицина гидрохлорида с соединением, выбранным из группы, состоящей из трифторметансульфонилазида и ангидрида трифторуксусной кислоты.

16. Способ по п.13, отличающийся тем, что стадию (b) осуществляют при температуре реакции в диапазоне 10-80°С, в частности, в диапазоне 40-60°С.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что стадию (b) осуществляют в присутствии KI в безводном растворителе, выбранном из группы, состоящей из алканов, циклоалканов, галогеналканов, аренов, алкилоксидов, простых эфиров, С₄-С₆ спиртов и дисульфида углерода.

18. Способ по п.13, дополнительно включающий выделение 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI), полученного на стадии (b), путем обработки сильными кислотами при рН 2,5±1,0 и последующей экстракции.