JPS63502277A

JPS63502277A - 抗腫瘍シクロヘキサノン組成物およびその誘導体

Info

Publication number: JPS63502277A
Application number: JP50074487A
Authority: JP
Inventors: 辰雄比嘉; シューアー，ポール，ジェイ
Original assignee: ハ−バ−　ブランチ　オ−シヤノグラフイツク　インスチチユ−シヨン　インコ−ポレイテツド
Priority date: 1986-01-08
Filing date: 1987-01-06
Publication date: 1988-09-01
Also published as: WO1987004159A1; EP0252144A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗腫瘍シクロヘキサノン組成物およびその誘導体（発明の分野）　一本発明は、有用な抗腫瘍性を有する新規な環状有機化合物に関する。より詳しくは、本発明は海洋生物、すなわちギボシムシ、タイコデラ（ａｃｏｒｎ　ｗｏｒｍ　、　ｐｔｙｃｈｏｄｅｒａ　）種から誘導された新しいシクロヘキサノンおよびシクロヘキサノン誘導体の抗腫瘍組成物に関する。

（発明の背景）種々の腫瘍が関係する疾患がヒトに苦痛を与える。かなシの研究が腫瘍学および抗腫瘍手段に捧げられてきた。腫瘍は、種々の哺乳動物に共通しておシ、哺乳動物における腫瘍の予防、生長抑制および退縮は、ヒトに重要である。

腫瘍という用語は、もとの組織または宿主の身体全体の組織の秩序と調和しない新しい組織の成長の異常な塊を意味する。

腫瘍は種々の形のかんおよびそれによるがん性力へキシ−を含む種々の障害や異常で哺乳動物やヒトを苦しめる。

がん性力ヘキシ−とは、腫瘍による哺乳動物の苦痛に伴う症状的不快感をいう。

これらの症状には、例えば体重減少によって立証されるような苦痛を受けた哺乳動物の体調不調が含まれる。がんの重大さはよく知られており、例えばで二位である。

かなりの研究および投資が、腫瘍学および化学療法を含む抗腫瘍手段に捧げられてきた。腫瘍の生長を阻止し、軽減し、抑制する若干の方法と化学組成物が開発されてきたが、新しい方法および抗ｍ瘍化学組成物が要求されている。

抗腫瘍性および抗生性を有するか、または潜在的に有すると報告されてきた種々の新規な６員環有ｉ化合物がバクテリヤおよびかびから単離されてきた。特に興味ある化合物が下記の文献に記載されている。Ｙ−アミノエポキシセミキノンが、Ｍ、Ｄ、ＩＪ−ほか「新しい抗腫瘍、抗生物質ＬＬ−Ｃ１００３７ａ１発酵、単離および構造決定」ザ、ジャーナル、オプ、アンチビオティックス、第３７巻、第１０号１１４９〜１１５２頁（１９８４年１０月）に開示されている。４− アミノ−７−オキサ−ビシクロ（４，１，０〕ヘプト−３−エン−２，５−ジオンー３−力ｐポキサミドがＯ，Ｃ，Ｓ、レディほか「ヌトレブトミャス属ＨＰＬ −Ｙ−２５７１１から単離されたエポキシトングループの抗生物質Ｇ７０６３− ２の立体化学」ザ、ジャーナル、オプ、アンチビオティックス、第３７巻、第１２号、１５９６〜１５９９頁（１９８４年１２月）に開示されている。

種々の他の化合物が、Ｍ、Ｗ、ミラー［テレムチ、ンの構造」テトラヘドロン第２４巻、４８３９〜４８５１頁（１９６８年）およびＡ、クロスほか、へμベチヵ、シミー、アクタ、第４９巻２０４頁（１９６６年）に記載されている。

上記の文献の全開示内容は、ここに引用文献として添付之されている。これらの文献には、抗生性および抗腫瘍性の用途をもつ化合物が示されているが、好ましい強さの抗腫瘍性を示す新しい化合物への要望が存在している。

今や、ギポシムン、タイコデラ属の抽出物から誘導された若干の６員環有機化合物が有用な抗腫瘍性を有することが判明した。

（発明の要約）したがって、本発明の目的は、抗腫瘍剤として有用な新規な組成物およびそのような新規な抗腫瘍組成物の製造法を提供することにある。

本発明の別の目的および長所は、一部、下記の説明中に述べられ、一部はこの記述から明白であり、また、本発明の実施によって学ぶことができる。本発明の目的および長所は、特に添付の請求の範囲に指摘された組成物、工程、方法、および組み合わせによって実現され、取得される。

本発明の目的にしたがって、目標を達成するには、ここに具体例を示し、充分に説明されるように、本発明は一般式（１−ＩＶ）の組成物から成る：１　１　１［［ｆｆただ踵Ｘ１　および７　は、同一または異なってもよく、コキシからなる群から選ばれる。

本発明の好ましい実施態様において、組成物は、実質上純粋でらシ、マ　またはゾ　は臭素であり、Ｒ１は１〜４個の炭素原子をもつ低級アシルオキシまたはアルコキシである。より好ましい実施態様では、本発明は式（Ｖ−ＩＫ）の組成物から成る。

■　■　■ ここに具体例を示し、充分に説明するように、本発明はまた、活性成分として、式１−ｆｆによる一つ以上の組成物たは稀釈剤から成る。

ここれ具体例を示し、充分に説明するように、本発明はまた、式１−ＩＸの化合物を製造する方法をも含む。この方法はギボシムシ、タイコデラ種を捕集し、ギポシムシｔａ当な有機溶媒と接触させ、ギポシムシと溶媒との混合物をホモジナイズして、その抽出物を得、その抽出物がら式ｌ−■の化合物を単離する各段階から成る。

本発明の好ましい実施態様において、適切な有機溶媒はアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル１メタノール、エタノールおよびメチルイソブチルケトンから成る群から選ばれる。

ここに具体例を示し、充分に説明するように、本発明はさらに腫瘍を式１−ｆｆの一つ以上の組成物の抗腫瘍有効量と接触させることから成る宿主の中の腫瘍を阻止する方法およびがん性カヘキｓｙ　−（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ　ｃａｃｈｅｘｉａ　）を治療する薬理療法を含む。

上記の一般的説明および下記の詳細な説明はいずれも例示的、説明的なものであって、請求された本発明を限定しようとするものではないと理解されるべきである。

（本発明の好ましい実施態様の詳細な説明）説明する。

本発明に従って、本発明の目的により目標を達成するために、新しい組成物が提供され、ここに具体例を示し、充分に説明するように、本発明は、一般式（１− ＩＶ）の組成物から成る：１　１　１［［ＩＶただし、Ｘｌ　およびＸ２　は、同一または異なシ、ハロゲン、ヒドロキシまたは水素であ５、ＲおよびＲは、ヒドロキシ、低級アシルオキシおよび低級アルコキシから成る群から選ばれる。

本発明の好ましい実施態様において、組成物は実質上純粋であシ、ソ　または７　は臭素であり、ＲＩ　は１〜４＠の炭素原子を有する低級アシルオキシまたはアルコキシである。よ少好ましい本発明の実施軽様において、本発明は式（Ｖ− ＩＫ）の組成物から成る。

ＯＣ０ＣＨｓ　ＯＣ０ＣＨａｖ■ 本発明によれば、活性成分として、非毒性の薬理学的に受容できる担体または稀釈剤の中に式！−■で示される上記の組成物の一つ以上の抗腫瘍有効量を含む抗腫瘍組成物が提供される。抗腫ｍＭｉ成物の使用条件が変わるにしたがって有効量も変化するが、活性を示すための最小投与量は一般に、腫瘍細胞１０＠に対して０．０１ないしｉｏｏマイクログラムである。非毒性の薬理学的に受容できる担体または稀釈剤の有用な例には、下記に限定されないが、下記が含まれる：エタノール１ジメチμスルホキサイドおよびグリセリン。

本発明によれば、宿主中の腫瘍を阻止する方法として、式１−ＩＸの一つ以上の組成物の抗腫瘍有効量を腫瘍に接触させることから成る方法が提供される。本発明の組成物の腫瘍阻止の有効性はそれらが哺乳動物を含む宿主中の腫瘍を抑制し、がん性力ヘキシ−を治療するのに有効であることを示している。

本発明によれば、式１−１ｒの化合物を製造する方法は、適当な有機溶媒と接触させ、溶媒とギポシムシの混合物をホモジナイズして溶媒の抽出物を得、式１− ＩＸの化合物を単離する各段陽から成る。

式１−ＩＸの化合物を製造するための本発明の方法の好ましい実施態様の詳細な説明および記述は下記の通シである。

ハワイ州、マウイ島の近辺の海中洞くつからギポシムシ、グーの中でアセトン（第１の溶Ｕ）でホモジナイズスル。

アセトン抽出物を濃縮し、水（第２の溶媒）と塩化メチレン（第３の溶媒）の間に分配して有機残渣を得る。残渣を種々の組成物を取得する画分に大ざっばに分ける。得られた画分から種々のクロマトグラフィー手法によって本発明の組成物が単離される。

現在のところ、アセトン、水および塩化メチレンが、それぞれ、第１、第２および第３の溶媒として好ましいが、他の適当な溶媒でおきかえてもよい。適切な第１の溶媒はギポシムシの他の成分から式１−ｆｆのどれかの化合物を抽出する能力のあるものでなければならない°。アセトンの代わりに使える適切な第１の溶媒には、限定はされないが、下記の有機溶媒が含まれる。メチルエチルケトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、およびメチルイソブチルケトン。適切な第２および第３の溶媒は、第１の溶媒抽出物に存在するかもしれない他の成分から式１−ＩＸの種々の化合物を種々の画分に抽出分離することができるものでなければならない。水または塩化メチレンまたはその両方の代わりに使える適切な第２および第３の溶媒は限定はされナイが、下記の有機溶媒を含む。クロロホルム、トリクロロエチレン、ヘキサン、および低級アルカン類。本発明において、当業者に公知のように第１、第２および第３の溶媒の種々の比率およびいろいろの組み合わせが使用できる。

本発明の方法に従って、どんな適当な分画法および単離法も使用できる。適切な分画法には、当業者に公知の適切なカラム（例えばワットマン　パーティシμ　カラム（Ｍ９　５０／１０））を使い、例えば４：１ないし２：１のヘキサン：酢酸エチルのような適当な溶媒で溶出させる高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）のような種々のクロマトグラフィー技法が含まれる。

それ故、本発明の組成物、本発明の組成物の製造法、および腫瘍の阻止に本発明の組成物を使用する方法は、腫瘍を阻止し破壊するのに有効でアシ、それ数本発明の目的の遂行においてそのような腫瘍によって起こるか、それに関連する疾患を抑制するのに有効である。

実施例本発明を実施例によって説明する。この実施例は、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。前述の詳細かつ一般的な説明と関連して、この実施例は、さらに本発明の理解を与え、本発明の組成物を製造する方法を概述する。

下記の実施例は、前述の本発明の目的を満足させるための本発明の組成物、工程および方法の好ましい実施軽様を示す。調製法を示していない実施例中の原料および試薬は化学薬品会社のような当業者に公知の供給源から商業的に入手可能である。

実施例１−５２９４グラム（少量のシルトを含むウェット重量）のギつから捕集し、乳鉢でアセトンとホモジナイズした。アセトイ抽出物（８００ｇ／）を濃縮し、水とＣＨ２Ｃｌ２　の間に分配させて（３Ｘ２００ｍ／）、７４０ｑの有機残渣を得た。

この残渣をシリカゲｌｖ（２５ｇ）カラム（２：ｌヘキサン＋　ＥｔＯＡＣ）上で１５の画分に大ざっばに分離した。各画分の溶出容量および収量を第１表に示す。

１　２０　５７　１１　４０　７．９２　２０　１２１　１２　２０　２．５３　２０　１０８　１３　４０　１１．２４　２０　４５　１４　４０　８．６５　２０　７Ｂ　１５　３００　１１．４６　２０、　４７７、２０　３５９　２０　７．９１０　２０　４．９画分１〜１２の各々ハ、ワットマン　パーティシｐ　カラム（Ｍ９　５０／１０）をもったＨＰＬＣで４：１〜２：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出させて分離した。

主要成分の収量を第２表に示す。

実施例１化合物（１）は、両分２−８から得られた。ＨＰＬＣで分離した試料をヘキサン −ＢｔＯＡＣで再結晶して融点９３−９４℃の無色針状結晶を得た。

〔α）Ｄ　：＋２６５°（ＣＯ，１２、ＣＨＣｌ３）。ノわｑｘｐｐｒＥＩＭＳ　ｍ／ｚ　２４Ｂ（３，７）、２４６　（３，９）、２０６（２５）、２０４（２５）、ｌ　９０　（３，７）、１８８（３，４）、１７Ｂ（：Ｌｌ）、１７６（１１）、１７７（１５゜４）、１７５　（１５，９）、１６１　（ｌ　Ｃ３）、１５９（１２，８）、ｌ　３３　（１２，３）、１３１　（１３，７）、１２５（１３，２）、１０７　（：Ｌ　Ｏ，１）、９７　（３３，３）および４３（１００％）。ＩＲ（ＫＢｒ）１７　３０，１７００，１６１５．１３７５．１２４０．１２１０．１０３０，９７０’。

９１０および７８０ｗ−１゜’ＨＮ　Ｍ　Ｒ＜　ＣＤＣ４）　Ｊ”　’７．ｏ　４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．３．２．３Ｈｚ）、５．７３　（Ｉ　Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝５．３．１．３Ｈｚ）、　３．７５　（ＩＨ，ｄｄｄ　、Ｊ　＝　３．４．２．３．１．３Ｈ２）、３．６８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝３．４．１．２Ｈｚ）、オよび２．１３　（３Ｈ，ｓ　）。

実施例２（４８，５Ｒ，６８）−４−７セトキシー２，６−ジプロモー５−ヒドロキシＣ０ＣＨ５この化合物は画分４−１２に含まれ、１９ｑ単離された。

ＨＰＬＣによる精製で、冷凍機に貯蔵中に固化するガラス状物１５．１＃を得た。ヘキサン−酢酸エチｐで再結晶して融点１３６−１３８℃の無色結晶を得た。

ＨＲＭ　Ｓ　ｍ　／　ｚ３２５．８８２３±０．０３２６　（Ｃ６Ｈ３Ｂｒ２０４としでの計算値；３２５．８７８　９　）、ＥＩＭＳ　ｍ／ｚ　３３０，３２８．３２６（Ｍ十）　、２８８，２８６，２８４ＣＭ−Ｃ２Ｈ２０）、２７０．２６８．２６６　（Ｍ　−Ｃ２Ｈ２０−Ｈ２Ｏ）、　２４９．２４７（Ｍ−Ｂｒ）　、２３１．２２９　ＣＭ−Ｂｒ、−Ｆ２０）、２０７．２０５　（Ｍ　−Ｂｒ、−Ｃ２Ｈ２０）、２０６．２ｏ４（Ｍ　−Ｂｒ　、−Ｃ２Ｈ２Ｏ）、１８９．１８７　（Ｍ−Ｂｒ、−Ｃ２Ｈ２０Ｈ２Ｏ）、１６４．１６２．１５Ｂ、１２６．１２５．９７．５３．５１および４３（ベース）、［ＪＶ／’　（ＭｅｍａｘＯＨ）２５５（ε５２００）、ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０．２９２０．１７２５．１７００，１６０７．１２１８および１０４３ａ１−１．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪｌ？３）　Ｃ７，２２（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．６３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．２．２．４Ｈｚ）、４．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１１．１Ｈ２）、４．１７　（ＩＨ。

ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１．８．２．２．７Ｈ２）、３．０２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝２．７Ｈｚ、Ｄ２０交換可能）、および２．１８　（３Ｈｓｓ）、１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）Ｊ’　１４６．０（Ｃ−３）、１２２．７（Ｃ−２）、７４．６　（Ｃ−４）、７２．７　（Ｃ−５）、５６゜７（Ｃ−６）および２０．８　（ＣＨ３）。

１　（ＬＨ，ｄｄ１Ｊ＝５．１．２．９Ｈｚ）、４．９６　（ＩＨＳｄ。

Ｊ　＝　２．５　Ｈｚ）、４．１６（ＩＨ，ｍ）、３．８１　（Ｉ　Ｈｓ　ｔ　ｓ３、Ｉ　Ｈｚ）、３．５６　（ＩＨ，ｄ、、Ｊ　＝３．６Ｈｚ　）、２．６２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝５．５Ｈｚ）および２．２０　（３）Ｌ、ｓ　）。

（３８，４Ｒ，５Ｓ、６Ｒ）−３−アセトキシ−１，５−ジブロモ−この化合物は、画分５−１２に含まれ、他の生成物でわずかに汚染された合計２４，１ｌｌｖの油状物として単離された。

９６２Ｂ（Ｍ−Ｈｚ０、−Ｂｒ）、ｃ８Ｈ８８１Ｂｒｏ３　としての計算値：　２３２．９６３６　）、２０５．９５９０　（Ｃ６Ｈ７７９Ｂｒ　Ｏ，としての計算値２０５．９５７９）おｊび１９０．９５２３　（Ｃ，Ｈ，ＢｒＯ２としての計算値、１９０．９５３１）。ＢＩＭＳ　ｍ／ｚ　２３３（２９）、２３１（２９）、２ｏｓ（１９）１．／’７＃／７ｚｏ６（２ｏ）、１９１（９９）、１８９（９６）、１６６（５２）、１６４（５２）、１１０（１００）、１０９（６２）、８２（２０）、８゜（１５）および４３（９４）。ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０，１７２０．１３６５．１２８５．１２４０，１１０５．１゜８０．１０４５および１０２５ａ＊　ｏ　ＨＮＭＲＣＣＤＣＩ３）、！　６．１０（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２．７Ｈｚ）、５．２７（ＬＨｌｄｄ、Ｊ　＝７．０．２．７Ｈｚ）、４．４７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　３゜４．３．３Ｈｚ）、４．２５　（ＩＩ（、ｄｄＳＪ　＝　１１．４．３．３Ｈｚ）、４．１７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　１１．３．７．１Ｈ２）、２．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ　）、２．６４　（ＬＨ，ｂｓ　）および化合物（５）は最も量が多く、画分４−１２から合計６７．６ｑが得られた。試料の一部をＨＰＬＣで再精製して、冷凍機に貯蔵中に固化するガラヌ状物を得た。この固体をシクロヘキサン−ベンゼンで再結晶する試みはうまくいかなかった。これは多分一部エピマー化して、前述の化合物（２）になるためと思われる。純粋な試料の旋光度は（ｃｘ　）ｆｉ３＋１３０°　（ＣＯ，１、ＣＨ２Ｃｌ！ｚ　）と記録された。ＨＲＭ　Ｓ　ｍ　／　ｚ　、　３２５．８８２３　（ＣａＨＢＢｒ２０４　としての計算値：　３２５．８７８９　）。ＥＩＭＳ　ｍ／ｚ　３３Ｑ、、３２８．３２６．２８８．２８６．２８４．２７０．２６８．２６６．２４９，２４７，２３１．２２９，２０７．２゜５．１８９，１８７．１６４．１６２．１６１．１５９．１２６．１２５，９７．５３．５１および４３（ベース）、Ｕ　Ｖ　／’　＜　ＭｅＯＨ）　２５６　＜　Ｅ　５５００　＞および２０２ｎｍｍａｘ（ε４２００）、ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０．２９２０，１７２０、　１７００．　１６０５．　１３７０、１２１５　、１０９ｏおよびｌ　Ｏ４０ｏｘ−１，１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）（ｒ７．１８（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　２．７Ｈ２）、５．６１　（ＩＨｌｄｄ、　Ｊ　＝　７．４．２．７Ｈ２）　４．７７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３．５Ｈｚ　）、ａ、ｏ　６　（ＩＨ，ｂｒ　、　ｄｄ、　Ｊ　＝　７．４．３．５　Ｈｚ　）、２．８８　（ＩＨ，ｂｒｓ、Ｄ、Ｏ交換可能）、および２．１８（３Ｈ，ｓ）、　ＣＮＭＲ＜　ｃＤｃｇｓ＞　ｒ　１４５１，２　＜　ｃ　−３）、７２．７　（Ｃ−５）、７　：Ｌ、６　（Ｃ−４）、５２．３　（Ｃ−６）および２０．８　（ＣＭ、）。

本発明の化合物の抗腫瘍性実施例の組成物１．２および４に相当する式Ｉ、Ｅｌおよび■の組成物の抗腫瘍性を示すために下記の試験法を使用した。

Ｌ１２１０およびＰ３８８マウス白血病細胞細胞毒性試験　２４−ウニμのプレート・ヌクリーニング試験および管試験プロトコル使用材料媒体−グルコースおよびピルビン酸塩（パイオロゴス、インコーポレーテイド）、１０％馬血清（パイオロゴス、インコーポレーテイド）および１．ｏｕｇ／ｕｔゼンタミシン（ジブコ）をもつダルベツコヌ。

細胞−Ｌ１２１．０およびＰ−３８８マウス白血病細胞（アメリカン・タイプ・力ｐチャー・コレクション）およびＡ３４９ヒト肺ＨＣＴ−８ヒト結腸およびＭＣＦ−７ヒト胸部細胞を媒体中に５ＸＩＯ’　＠細胞／ゴの濃度で含む。スクリーニングのための無菌２４−ウニμ培養プレート（ナンク）または管試験のための１２Ｘ７５ｕガラス製培養管【ベクトン・デイツキンソン）。工ないし５　ｕｌの増分’ｔ−モつマイクロ・ディスペンサー（ベンジｐバニア州、ブルームオーμ、ドラモンド、サイエンティフィック、カンパニー）。

５ないし５０　ｕｌ　の増分をもつフィンピペットおよび５０ないし２００　ｕｐ　の増分をもつフィンピペット。

手順１．試験すべきＭｉ底放物試料をスクリーニングのため２゜Ｏｕｇ　／　ｄないし１００　ｕｇ　／　！ｌ／の量で各ウニ／Ｌ’または管に加える。既知の活性の化合物のＤＤＣには、範囲発見試験のために１ｏｏｕｇ／ｍ？　ないし０．０１　ｕｇ　／　ｙｔｌの低の活性濃度の間の５つの濃度を使う。

２０．媒体中５ＸＩＯ’個の細胞懸濁物２．０ｍｌを各ウニｐまたは管に加える。管は、パラフィルムでゆるくおおう。

３．５％ＣＯ□培養器中培養日中間培養する。

４、反転１ｌＪｉ微鏡で溶謀対照品と比較して、プレートを肉眼で読む。活性は下記のように決める。

０　＝対照の生長の９０−１００％１＋；対照の生長の７５〜８９％２＋；対照の生長の５０〜７４％３＋＝対照の生長の２５〜４９％４＋＝対照の生長の２５％陽性の試料はすべて管試験でくりかえす。

５、管試験のためには一管を渦状によく混合し、０．５ｕｇ／の区分をとり出し、アキュペット（クールチル）の中の稀釈液（アイントンークーμテｙｖ　）　９．５　ｍｌに加え、カウントのすぐ前に、多くの泡が出来ないように注意して、ひつくりかえしてよく混合する。クールチルカウンター上でカウントする（カウンターは０．５．ｌの溶液をカウントするようにセットされる。したがってカウントはカウントに４０を乗することによってもとの試験用の管でのａｌｌ／ｇ／に換算される〇ピンプラヌチンまたはビンクリヌチン対照品の最終濃度（２ｕｇ／ｌ拭験を使用）。

溶液濃度　添加量　試験の最終濃度１０　ｑ／ｘｔ　２ｕｎ　１０　ｕｇ　／　ｗｔｔｌ　ｑ／ｘｉ　２ｕ（ｌ　ｌ　ｕｇ／ｍｌＯ，Ｉ　Ｉｌｌ！７／ｍｌ　２　ｕ＃　ｏ、１　ｕｇ　／　ｗｅｏ、ｏ　Ｉ　Ｗ／ｍｌ　２　ｕＡ！　０．００１　ｕｇ　／　ｍｌ註：水環外の溶媒については、フードの中で管またはウェルから溶媒を蒸発させる。

クロロホルムおよびブタノールはプラヌチツク製の２４−ウェルのプレートには使えない。ガラス管を使う。各プレートの最後の２つのウニ／Ｌ’または７２本以下の管の各々だけのウニ／Ｌ’または管４つをも実施する。２００　ｕ＃　より多い量の水溶液を使う場合は、試料゛を乾燥し、媒体中の所望の濃度にする。

上記の試験の結果は、下記の第３表に要約されている。

９ヒト肺細胞、ＨＣＴ−８ヒト結腸細胞、およびＭ　ＣＦ　−７ヒト胸部細胞に対して試験管内で細胞毒性を示す。

第３表　抗腫瘍試験結果化合物０．０１　２＋　１＋１　２＋１　３＋Ａ３４９　ＨＣＴ−８ΔイＣＦ’−７本発明の範囲は、ここにおける記述、実施例および示唆された用途に限定されず、本発明の精神から離れることなしに改変できる。例えば、弗素化誘導体のような実施例１〜５の化合物の他の誘導体が上記の好ましい実施態様に似た抗腫瘍性を有することに注意すべきである。さらに、ここに述べた組成物は、例えば鎮痛用途のような他の有用な用途をもちうる。本発明の組成物の応用は、当業者が現在知っているか、または将来知シうる適切な薬物治療法または手法によって達成できる。すなわち、添付の請求の範囲およびその等個物の範囲内に入る限り、本発明は本発明の改変および変形をカバーすることを意図するものであるＯ国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼のいずれか１種の組成物（ただし、Ｘ１およびＸ２は同一または異る、ハロゲン、ヒドロキシまたは水素であり、Ｒ１およびＲ２はヒドロキシ、低級アシルオキシまたは低級アルコキシである。
２．低級アルコキシおよびアシルオキシ基が１〜４個の炭素原子を有することを特徴とする請求の範囲第１項の組成物。
３．Ｘ１およびＸ２のうち少くとも１つがＢｒであることを特徴とする請求の範囲第１項の組成物。
４．Ｘ１およびＸ２がＢｒであることを特徴とする請求の範囲第２項の組成物。
５．▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼から成る群から選ばれる請求の範囲第１項の組成物。
６．式：▲数式、化学式、表等があります▼を有する請求の範囲第１項の組成物。
７．式：▲数式、化学式、表等があります▼を有する請求の範囲第１項の組成物。
８．式：▲数式、化学式、表等があります▼を有する請求の範囲第１項の組成物。
９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第１項の組成物。
１０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第１項の組成物。
１１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第１項の組成物。
１２．その組成物が実質上純粋であることを特徴とする請求の範囲第１項の組成物。
１３．その組成物が実質上純粋であることを特徴とする請求の範囲第５項の組成物。
１４．活性成分として一種以上の請求の範囲第１項の組成物の抗腫瘍有効量および非毒性の薬理的的に受容できる担体または稀釈剤を含む抗腫瘍組成物。
１５．活性成分として、一種以上の請求の範囲第５項の組成物の抗腫瘍有効量および非毒性の薬理的に受容できる担体または稀釈剤を含む抗腫瘍組成物。
１６．請求の範囲第１項の一種以上の組成物の抗腫瘍有効量に腫瘍を接触させることから成る宿主中の腫瘍を阻止する方法。
１７．請求の範囲第５項の一種以上の組成物の抗腫瘍有効量に腫瘍を接触させることから成る宿主中の腫瘍を阻止する方法。
１８．請求の範囲第１項の一種以上の組成物の抗腫瘍有効量に腫瘍を接触させることから成る哺乳動物の宿主中の腫瘍を阻止する方法。
１９．請求の範囲第５項の一種以上の組成物の抗腫瘍有効量に腫瘍を接触させることから成る哺乳動物の室主中の腫瘍を阻止する方法。
２０．ギボシムシ、タイコデラ種を捕集し、そのギボシムシを適当な有機溶媒と接触させ、ギボシムシと溶媒の混合物をホモジナイズして、抽出物を得、抽出物から請求の範囲第１項の化合物を単離する、各段階から成る請求の範囲の組成物の製造法。
２１．組成物が化合物を単離する前に少くとも一回の追加の合成段階を必要とする請求の範囲第１８項の方法。
２２．請求の範囲第１項の組成物の抗腫瘍有効量と腫瘍細胞を接触させることから成る宿主に前記腫瘍が存在することによつて生ずるがん性カヘキシーの治療方法。
２３．請求の範囲第５項の組成物の抗腫瘍有効量と腫瘍細胞を接触させることから成る宿主に前記腫瘍が存在することによつて生ずるがん性カヘキシーの治療方法。