JPH05279306A - 新規アミノナフタセン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アドリアマイシン耐性株に有効なアミノナフ
タセン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、アシル基または低級アルキル
基を意味し、Ｒ² はアセチル基またはエチル基を意味
し、Ｒ³ は水素原子または糖残基を意味する。）で表さ
れるアミノナフタセン誘導体および薬学的に許容される
その酸付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なアミノナフタセン
誘導体および薬学的に許容されるその酸付加塩に関す
る。本発明の化合物は、制癌作用並びに抗菌作用を有
し、制癌剤、抗菌剤などの医薬品として有用なものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、アンスラサイクリン系の制癌剤と
しては、アドリアマイシン、ダウノマイシンが良く知ら
れている。これらは、強い制癌活性と広い抗癌スペクト
ルを有するが故、広く臨床的に使用されている。しかし
ながら、これらは心臓毒性等の副作用を有し、臨床適応
上、大きな問題となっている。そこで近年、上記副作用
を軽減すべく、各種アンスラサイクリン誘導体の合成研
究が活発に展開され、ピラルビシン、エピルビシン、ア
クラシノマイシン等が開発された。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの化合
物は副作用の点では改善がみられるものの、最近問題と
なっているアドリアマイシン耐性株に対する制癌活性に
ついては必ずしも満足のゆくものではない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる状況下、本発明者
らはアドリアマイシン耐性株に有効なアンスラサイクリ
ン系制癌剤を創製すべく、鋭意検討を重ねた結果、本発
明化合物である新規なアミノナフタセン誘導体を見い出
し、このものが目的とした制癌効果を有することを見い
出して本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は、一般式（Ｉ）

【化４】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、アシル基または低級アルキル
基を意味し、Ｒ² はアセチル基またはエチル基を意味
し、Ｒ³ は水素原子または糖残基を意味する。）で表さ
れるアミノナフタセン誘導体および薬学的に許容される
その酸付加塩を提供するものである。

【０００５】本発明においてアシル基としては、無置換
もしくは置換アルカノイル基、または置換もしくは無置
換芳香族アシル基が挙げらる。置換アルカノイル基とし
ては、フッ素、塩素またはメトキシ基等で置換された炭
素原子数１〜８個の置換アルカノイル基が挙げられ、例
えばトリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、トリ
クロロアセチル基、メトキシアセチル基等が挙げられ
る。無置換アルカノイル基としては、例えば炭素原子数
１〜４個の無置換アルカノイル基が挙げられ、さらに具
体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブ
タノイル基等が挙げられる。置換芳香族アシル基として
は、ニトロ基、メトキシ基等で置換された炭素原子数１
２個以下の置換芳香族アシル基が挙げられ、例えばパラ
ニトロベンゾイル、パラメトキシベンゾイル等が挙げら
れる。無置換芳香族アシル基としては、炭素原子数１２
個以下の無置換芳香族アシル基が挙げられ、例えばベン
ゾイル基等が挙げられる。アシルオキシ基およびアシル
アミノ基のアシル部については前述と同様のアシル基が
挙げられる。アシルアミノ基のアミノ基には、Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ のアルキル基が置換されていてもよい。低級アルキル
基としては直鎖状または分枝状のいずれでも良く、例え
ばＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基が挙げられ、さらに具体的に
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、またはｎ−ブチル基等が挙げられる。

【０００６】糖残基として使われる糖には特に制限はな
く、通常アンスラサイクリン系化合物に使われる糖であ
ればよい。具体的には例えば「ドキソルビシン」エフ・
アルカモーネ著、アカデミックプレス（F. Arcamone,"D
OXORUBICIN", Academic Press (1981)）記載のリキソー
ス、アラビノース、リボース、キシロース等の糖、ダウ
ノサミン、ロドサミン、アコサミン、リストサミン、ア
クチノサミン、バンコサミン、メゴサミン、アンゴロサ
ミン等のアミノ糖が挙げられる。また、一般式（II）

【化５】 （式中、Ｒ⁴ は水酸基、ハロゲン原子、アシルオキシ
基、ＮＨ₂ 、二級アミノ基、三級アミノ基、アシルアミ
ノ基または置換モルホリノ基を意味し、Ｒ⁵ は水酸基、
ハロゲン原子、アシルオキシ基、テトラヒドロピラニル
オキシ基または一般式（III)

【化６】 （式中、Ｒ⁷ は水素原子またはアシル基を意味する。）
で表される糖残基を意味し、Ｒ⁶ は水素原子、メチル基
またはヒドロキシメチル基を意味する。） で表され
る糖残基も挙げられる。

【０００７】二級アミノ基としては、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄
のモノアルキルアミノ基が挙げられ、さらに具体的には
メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、
ブチルアミノ基等が挙げられる。三級アミノ基として
は、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基で置換されたジアル
キルアミノ基が挙げられ、置換している２つのアルキル
基は同じでも異なってもよい。さらに具体的にはジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、
ジブチルアミノ基等が挙げられる。置換モルホリノ基と
しては例えばシアノ基またはメチル基に置換されたモル
ホリノ基が挙げられ、さらに具体的には３−シアノモル
ホリノ基、２−メチルモルホリノ基、２，６−ジメチル
モルホリノ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原
子が挙げられる。

【０００８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、所望に
応じて各種の無機酸または有機酸等薬学的に許容される
範囲で、任意の酸と酸付加塩を形成することができる。
例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの
無機酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フ
マール酸、マレイン酸などの有機酸が挙げられる。

【０００９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、例えば
下式で表される諸方法で製造することができる。 製造法ａ）

【化７】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁶ は前述と同じ意味を表し、Ｒ
⁸ はハロゲン原子、アシルオキシ基、三級アミノ基、ア
シルアミノ基または置換モルホリノ基を意味し、Ｒ⁹ は
ハロゲン原子、アシルオキシ基、テトラヒドロピラニル
オキシ基、または一般式（III ａ）

【化８】 （式中、Ｒ¹²はアシル基を意味する。）で表される糖残
基を意味し、Ｘは、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素
原子等のハロゲン原子を意味する。） 一般式（Ｉａ）の化合物は一般式（Ｉｂ）の化合物と一
般式（IIａ）の糖誘導体とを、不活性溶媒中、水銀塩ま
たは銀塩の存在下で反応させることによって得ることが
でき、また、必要に応じ、後記製造法ｃ）の方法より一
般式（Ｉａ）の化合物の一部あるいは全てのアシル基を
除去することによって、後記一般式（Ｉｃ）の化合物を
得ることができる。不活性溶媒としては例えばジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、あるいはジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホロトリアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、ま
た、これらの混合溶媒を用いることもできる。これらの
溶媒は予め乾燥しておくことが望ましい。

【００１０】水銀塩としては、例えば塩化第二水銀、臭
化第二水銀等のハロゲン化水銀塩、酸化第二水銀、シア
ン化水銀などが挙げられる。銀塩としては、トリフルオ
ロメタンスルホン酸銀、メタンスルホン酸銀等の置換ま
たは無置換のアルキルスルホン酸銀、酸化銀、炭酸銀な
どが挙げられる。反応は−３０℃から５０℃の範囲で実
施することが望ましく、必要に応じてモレキュラーシー
ブ等を共存させても良い。反応は適宜、反応温度を上下
させることにより促進または抑制することが可能であ
る。反応終了後は、通常の有機化学的手法により、生成
物を単離、精製することができる。

【００１１】製造法ｂ）

【化９】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、、Ｒ⁶ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ は前述と同じ
意味を表し、Ａはアシル基を意味する。） 一般式（Ｉａ）の化合物は、一般式（Ｉｂ）の化合物と
一般式（IIｂ）の糖誘導体とを、不活性溶媒中、トリア
ルキルシリルトリフルオロメタンスルホナートの存在下
で反応させることによって得ることができ、また、必要
に応じ、後記製造法ｃ）の方法により引き続きアシル基
を除去することによって、後記一般式（Ｉｃ）の化合物
を得ることができる。Ａのアシル基としては、例えばア
セチル、クロロアセチル等の置換または無置換のアルカ
ノイル基、例えばベンゾイル、パラニトロベンゾイル等
の置換または無置換の芳香族アシル基を挙げることがで
きる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒などが挙げられ、ま
た、これらの混合溶媒を用いることもできる。これらの
溶媒は予め乾燥しておくことが望ましい。トリアルキル
シリルトリフルオロメタンスルホナートとしては、例え
ばトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、
トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、イ
ソプロピルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナ
ート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホナート等が挙げられる。反応は−３０℃から５０℃
の範囲で実施することが望ましく、必要に応じてモレキ
ュラーシーブ等を共存させても良い。反応は適宜反応温
度を上下させることにより促進または抑制することが可
能である。反応終了後は通常の有機化学的手法により、
生成物を単離、精製することができる。

【００１２】製造法ａまたはｂで得られる一般式（Ｉ
ａ）の化合物は必要に応じ、Ｒ¹ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ のアシル
基の一部あるいはすべてを、常法により加水分解するこ
とによって一般式（Ｉｃ）の化合物とすることができ
る。 製造法ｃ）

【化１０】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁸ 、およびＲ⁹ は
前述と同じ意味を表し、Ｒ¹³は水酸基、ハロゲン原子、
アシルオキシ基、ＮＨ₂ 、二級アミノ基、三級アミノ
基、アシルアミノ基または置換モルホリノ基を意味す
る。） この反応は、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、あるいはアセトン
等の溶媒中、またはこれらの混合溶媒中に、塩基の水溶
液またはアルコール溶液を加えて実施することができ
る。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。塩基のアルコ
ール溶液としては、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール等を用いることができる。反応は−２０
℃から３０℃の範囲で実施することが望ましく、この範
囲内で適宜反応温度を上下させることにより、反応を促
進または抑制することが可能である。反応終了後は通常
の有機化学的手法により、生成物を単離精製することが
できる。さらに必要に応じて一般式（Ｉｃ）の化合物を
含水系あるいは無水系の溶媒中で酸処理することにより
酸付加塩として単離することも可能である。

【００１３】前記一般式（Ｉｂ）の化合物は、以下に示
す方法で合成することができる。

【化１１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は前述と同じ意味を表す。） 一般式（IV）の化合物は公知であり、特開昭60-75473号
公報、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J. Org. Chem.), 52, 4477(1987)、および特開平2-26
4790号公報に掲載の方法により合成できる。一般式（I
V）の化合物をブロム化剤（例えばＮ−ブロモスクシン
イミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダント
イン、臭素など）で処理して一般式（Ｖ）の化合物とす
る。この反応は例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばベ
ンゼン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、またはこ
れらの有機溶媒と水との混合溶媒中にブロム化剤を添加
することにより実施することができる。反応の開始剤と
して過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル、
光などが用いられ、反応温度は１０℃から１００℃の範
囲が望ましく、この範囲内で適宜上下させることによ
り、反応を促進または抑制することが可能である。反応
終了後は通常の有機化学的手法により、生成物を単離精
製することができる。次に一般式（Ｖ）の化合物を酸ま
たはＭＯＲ¹⁴（ＭはＮａ、Ｌｉ、Ａｇ等の金属を意味
し、Ｒ¹⁴はアシル基または低級アルキル基を意味す
る。）で処理し、一般式（Ｉｂ）の化合物に変換する。
この反応は例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル系溶媒、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等の親水性溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスホロアミド等の非プロトン
性極性溶媒中に酸またはＭＯＲ¹⁴（Ｍ、Ｒ¹⁴は前述と同
じ意味を表す。）を添加することにより実施することが
できる。酸としては、例えば塩酸、硫酸等の各種無機酸
が挙げられる。反応温度は２５℃から１５０℃の範囲が
望ましくこの範囲内で適宜上下させることにより、反応
を促進または抑制することが可能である。反応終了後は
通常の有機化学的手法により、生成物を単離精製するこ
とができる。

【００１４】また一般式（IV）の化合物において、Ｒ²
がアセチル基である化合物についてはカルボニル基を適
当な保護基（例えばジメチルアセタール、ジエチルアセ
タール、ジプロピルアセタール、ジブチルアセタール等
の非環状アセタール、または１，３−ジオキサン、１，
３−ジオキソラン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン等の環状アセタールなどの保護基）で常法より保護
した後記化合物（VI）に変換した後、ブロム化を行な
い、一般式（Ｉｂ）に対応する化合物を合成した後、通
常の方法で脱保護してもよい。また化合物（VI）は、公
知（特開昭60-75473号公報、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（J. Org. Chem.),52, 4477,(198
7) ）である後記化合物（VII)からも、容易に誘導でき
る。

【化１２】 （式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は低級アルコキシ基を意味するかあ
るいはＲ¹⁰とＲ¹¹でエチレンジオキシ基、２，２−ジメ
チルプロピレンジオキシ基を意味する。） ここで低級アルコキシ基としては、炭素数１〜４のアル
コキシ基が挙げられ、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロピオキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。

【００１５】

【発明の効果】本発明の化合物は、優れた制癌活性を有
し、またアドリアマイシン耐性株に対する制癌活性も著
しく改善されている。以下に薬理試験結果を示す。 （実験方法） 細胞増殖抑制作用の検討 牛胎児血清１０％を含むＲＰＭＩ1640培地にて、Ｐ３８
８マウス白血病細胞（Ｐ／Ｓ）懸濁液（１０⁵ 個／ml）
を調製した。この懸濁液 0.5mlに最終濃度の２倍濃度の
薬剤液を 0.5ml加え、ＣＯ₂ ガス５％、３７℃にて４８
時間培養した。薬剤液は、蒸留水またはＤＭＳＯにて２
mg／ml濃度になるように調製後、前述の培地にて希釈し
て用いた。培養後、細胞数をコールターカウンターを用
いて計数し、薬剤無添加の場合の細胞数を比較した。細
胞数を薬剤無添加の場合の５０％に抑制するに必要な薬
剤濃度（最終濃度）（μg/ml）をＩＣ₅₀値としてあらわ
し、細胞増殖抑制作用の強さの指標とした。またアドリ
アマイシン耐性Ｐ３８８細胞（Ｐ／Ａ）を用いて同様な
実験を実施した。アドリアマイシン

【化１３】 の（Ｐ／Ａ）に対するＩＣ₅₀値は、（Ｐ／Ｓ）に対する
ＩＣ₅₀値よりも１００倍以上高い。 （実験結果）Ｐ−３８８感受性細胞（Ｐ／Ｓ）及びＰ−
３８８アドリアマイシン耐性細胞（Ｐ／Ａ）に対する増
殖抑制作用の結果を表１に示した。

【表１】 ただし、表１中、ＲＩは次式より求められる耐性克服度
を表わす。 ＲＩ＝（アドリアマイシン耐性細胞（Ｐ／Ａ）に対する
ＩＣ₅₀値）／（アドリアマイシン感受性細胞（Ｐ／Ｓ）
に対するＩＣ₅₀値） 表１に示した結果から明らかなように本発明の一般式
（Ｉ）の化合物およびその酸付加塩は、従来のアンスラ
サイクリン系制癌剤であるアドリアマイシンと比較し、
アドリアマイシン耐性株に対して著しい制癌作用を有し
ている。本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその酸付
加塩は、これを制癌剤として用いるにあたり、経口的あ
るいは非経口的に投与することができる。すなわち、通
常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与することができ、
あるいはその溶液、乳剤、懸濁液等の液剤としたものを
例えば、静注、動注など注射剤の型で非経口的に投与す
ることができる。坐剤の型で直腸投与することもでき
る。また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担
体、賦形剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合す
ることにより製造することができる。また注射剤で用い
る場合には、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等
を添加することもできる。投与量、投与回数は症状、年
令、体重、投与形態等によって異なるが、通常は成人に
対し１日当たり約１０〜５００mg、好ましくは５０〜２
００mgを１回または数回に分けて投与することができ
る。

【００１６】

【実施例】次に本発明を以下の実施例及び参考例によっ
て説明するが、これは、その一例にすぎないものであっ
て、何んらこれのみに限定されるものではない。 参考例１ （７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ）−９−アミノ−１０−ブロモ−
９−｛１−（２，２−ジメチルプロピレンジオキシ）｝
エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，７，１
１−トリヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオン

【化１４】 後記参考例４で得られた（７Ｓ，９Ｓ）−９−アミノ−
９−｛１−（２，２−ジメチルプロピレンジオキシ）｝
エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，７，１
１−トリヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオン 9.3
ｇをベンゼン６００mlに懸濁し、加熱還流させた。次に
Ｎ−ブロモスクシンイミド 5.9ｇとアゾビスイソブチロ
ニトリル３０mgを反応液に加えた。１時間反応液を攪拌
後、放冷し、析出した結晶を濾過して除いた。濾液を飽
和重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水芒硝で乾
燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム：メタノー
ル＝１００：１）にて精製し、（７Ｓ，９Ｓ、１０Ｓ）
−９−アミノ−１０−ブロモ−９−｛１−（２，２−ジ
メチルプロピレンジオキシ）｝エチル−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−６，７，１１−トリヒドロキシナフ
タセン−５，１２−ジオンを得た。 融点 ２３６〜２４０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ 0.79（３Ｈ，ｓ）、1.18（３Ｈ，ｓ）、1.56（３
Ｈ，ｓ）、1.81（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝14.0， 4.1Ｈｚ）、
2.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.0Ｈｚ）、3.43（２Ｈ，ｍ）、
3.73（２Ｈ，ｍ）、4.02（１Ｈ，ｓ）、5.31（１Ｈ，
ｍ）、7.83（２Ｈ，ｍ）、8.36（２Ｈ，ｍ）、13.45
（１Ｈ，ｓ）、13.49 （１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｚ ５３２

【００１７】参考例２ （７Ｓ、９Ｓ、１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミ
ノ−９−｛１−（２，２−ジメチルプロピレンオキ
シ）｝エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，
７，１１−トリヒドロキシ−ナフタセン−５，１２−ジ
オンの合成

【化１５】 参考例１で得られた（７Ｓ，９Ｓ、１０Ｒ）−９−アミ
ノ−１０−ブロモ−９−｛１−（２，２−ジメチルプロ
ピレンジオキシ）｝エチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６，７，１１−トリヒドロキシナフタセン−
５，１２−ジオン1.69ｇを酢酸３０mlに溶かし、酢酸銀
0.8ｇを加え、９０℃で加熱攪拌した。３時間後、沈澱
を濾過し、濾液を飽和重曹水で中和し、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を飽和重曹水、水、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下留
去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液 クロロホルム：メタノール＝１００：１）に
て精製し、（７Ｓ、９Ｓ、１０Ｒ）−１０−アセトキシ
−９−アミノ−９−｛１−（２，２−ジメチルプロピレ
ンジオキシ）｝エチル−７，８，９，１０−テトラヒド
ロ−６，７，１１−トリヒドロキシナフタセン−５，１
２−ジオンを得た。 融点 １８５〜１９０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₂ ） δ 0.75（３Ｈ，ｓ）、1.20（３Ｈ，ｓ）、1.60（３
Ｈ，ｓ）、1.93（３Ｈ，ｓ）、2.54（２Ｈ，ｍ）、3.38
（２Ｈ，ｍ）、3.72（２Ｈ，ｍ）、5.24（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝4.5 ，2.3 Ｈｚ）、6.45（１Ｈ，ｓ）、7.82（２
Ｈ，ｍ）、8.33（２Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｚ ５１２ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 ３３９５、１７４６、１
６２８、１５９０

【００１８】実施例１ (1) （７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−
アセチル−９−アミノ−７，８，９，１０−テトラヒド
ロ−６，７，１１−トリヒドロキシナフタセン−５，１
２−ジオンと (2) （７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−９−アセチル−９−アミ
ノ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，７，１０，
１１−テトラヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオン
の合成

【化１６】 参考例２で得られた（７Ｓ，９Ｓ、１０Ｒ）−１０−ア
セトキシ−９−アミノ−９−｛１−（２，２−ジメチル
プロピレンジオキシ）｝エチル−７，８，９，１０−テ
トラヒドロ−６，７，１１−トリヒドロキシナフタセン
−５，１２−ジオン３５０mgをジオキサン５０mlに溶か
し、３Ｎ塩酸２８mlを加えた。反応液を９０℃で３時間
攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルムお
よび飽和重曹水を加え室温で攪拌した。クロロホルム層
を分液して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水芒硝で
乾燥した。溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー( 溶出液クロロホルム：メタ
ノール＝１００：３）にて精製し（７Ｓ，９Ｓ，１０
Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アセチル−９−アミノ−
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，７，１１−トリ
ヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンと（７Ｓ，９
Ｓ，１０Ｒ）−９−アセチル−９−アミノ−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−６，７，１０，１１−テトラ
ヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンを得た。 (1) 融点 １６５〜１７０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ 1.99（３Ｈ，ｓ）、2.15（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝15.
3, 1.6, 1.3Ｈｚ）、2.40（３Ｈ，ｓ）、2.67（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝15.3， 5.7Ｈｚ）、3.70（１Ｈ，ｓ）、5.31
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.7 ，1.3 Ｈｚ）、6.35（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 1.6Ｈｚ）、7.85（２Ｈ，ｍ）、8.34（２Ｈ，
ｍ） ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｚ ４２６ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 ３６８８、１７５０、１
７１６、１６２７、１５９０ (2) 融点 １９３〜１９６℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ 2.33（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝14.7, 1.4, 1.2Ｈｚ）、
2.43（３Ｈ，ｓ）、2.57（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝14.7， 5.1
Ｈｚ）、3.52（１Ｈ，ｓ）、5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 1.4
Ｈｚ）、5.26（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.1, 1.2Ｈｚ）、7.87
（２Ｈ，ｍ）、8.35（２Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｚ ３８４ ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）ｃｍ^-1 ３６２０、１７１０、１
６２７、１５９０

【００１９】実施例２ （７Ｓ、９Ｓ、１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アセ
チル−９−アミノ−７−０−（３，４−ジ−Ｏ−アセチ
ル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタピラノシ
ル）−６，１１−ジヒドロキシ−７，８，９，１０−テ
トラヒドロナフタセン−５，１２−ジオンの合成

【化１７】 実施例１で得られた（７Ｓ，９Ｓ、１０Ｒ）−１０−ア
セトキシ−９−アセチル−９−アミノ−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−６，７，１１−トリヒドロキシナフ
タセン−５，１２−ジオン59.1mgを無水塩化メチレン１
０mlと無水ジエチルエーテル0.54mlの混合溶媒に溶解
し、１０％含水モレキュラーシーブ（４Ａ、メルク社
製）７０mgを加え、−２０℃に冷却した。２８μｌのト
リメチルシリルトリフロオロメタンスルホネートを滴下
し、１０分後、１，３，４−Ｏ−アセチル−２−デオキ
シ−β−Ｄ−エリスロペンタピラノース（特願昭64-190
87号公報）72.3mgを加え、さらに１０分後４９μｌのト
リメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを滴下
した。−２０℃にて３時間攪拌した後、飽和重曹水を加
えて濾過後、分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄して無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣を分取用シリカゲル薄層プレート６０Ｆ₂₅₄ に塗
布し、クロロホルム−メタノール（９５：５）の混合溶
媒で展開した。橙色のバンドをかき取り、クロロホルム
−メタノール（９５：５）で抽出し、濃縮乾固して50.0
mgの（７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−
アセチル−９−アミノ−７−０−（３，４−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタピラノ
シル）−６，１１−ジヒドロキシ−７，８，９，１０−
テトラヒドロナフタセン−５，１２−ジオンを得た。 融点 ２２２〜２２５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ 1.96（３Ｈ，ｓ）、1.98（３Ｈ，ｓ）、1.9 〜2.2
（３Ｈ，ｍ）、2.14（３Ｈ，ｓ）、2.40（３Ｈ，ｓ）、
2.64（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝15.6，5.2 Ｈｚ）、3.80（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝12.7，3.2 Ｈｚ）、4.19（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝12.7，1.1 Ｈｚ）、5.16（３Ｈ，ｍ）、5.57（１
Ｈ，ｍ）、6.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝0.9 Ｈｚ）、7.86（２
Ｈ，ｍ）、8.36（２Ｈ，ｍ）、13.49 （２Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３４０１、１７４７、１７１
３、１６２６、１５８８ ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｚ ６２５

【００２０】実施例３ （７Ｓ、９Ｓ、１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アセ
チル−９−アミノ−７−０−（２−デオキシ−β−Ｄ−
エリスロペンタピラノシル）−６，１１−ジヒドロキシ
−７，８，９，１０−テトラヒドロナフタセン−５，１
２−ジオンの合成

【化１８】 実施例２で得られた（７Ｓ，９Ｓ、１０Ｒ）−１０−ア
セトキシ−９−アセチル−９−アミノ−７−０−（３，
４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリス
ロペンタピラノシル）−６，１１−ジヒドロキシ−７，
８，９，１０−テトラヒドロナフタセン−５，１２−ジ
オン２０mgを無水二塩化エチレン２mlに溶解し、０℃に
冷却した。 7.2mgの水酸化カリウムを0.16mlのメタノー
ルに溶解しこの溶液を前記溶液中に滴下して、 2.5時間
反応させた。反応混合物に 0.1規定塩酸を加えpHを 2.5
とした後、水を加えて攪拌し有機層を分離した。水層を
クロロホルムで洗浄した後、飽和重曹水で中和し、クロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥した後、減圧下溶媒を留
去して純粋な（７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキ
シ−９−アセチル−９−アミノ−７−０−（２−デオキ
シ−β−Ｄ−エリスロペンタピラノシル）−６，１１−
ジヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロナフタ
セン−５，１２−ジオンを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ 1.87（１Ｈ，ｍ）、2.04（１Ｈ，ｍ）、2.12（１
Ｈ，ｍ）、2.18（３Ｈ，ｓ）、2.19（３Ｈ，ｓ）、2.76
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝14.9，4.3 Ｈｚ）、3.75（４Ｈ，
ｍ）、5.02（１Ｈ，ｓ）、5.25（１Ｈ，ｍ）、5.51（１
Ｈ，ｍ）、5.68（１Ｈ，ｓ）、6.36（１Ｈ，ｓ）、7.86
（２Ｈ，ｍ）、8.35（２Ｈ，ｍ）、13.43 （１Ｈ，
ｓ）、13.54 （１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３３８４、１７５４、１７１
０、１６２６、１５８８

【００２１】実施例４ （７Ｓ、９Ｓ、１０Ｒ）−９−アセチル−９−アミノ−
７−０−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロペンタピラノシル）−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−６，１０，１１−トリヒドロキシナ
フタセン−５，１２−ジオンの合成

【化１９】 実施例２と同様の方法を用いて実施例１で得られた（７
Ｓ，９Ｓ、１０Ｒ）−９−アセチル−９−アミノ−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−６，７，１０，１１−テ
トラヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンから（７
Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−９−アセチル−９−アミノ−７−
０−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−
Ｄ−エリスロペンタピラノシル）−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６，１０，１１−トリヒドロキシナフタ
セン−５，１２−ジオンを得た。 融点 １７８〜１８５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ 1.91（１Ｈ，ｍ）、1.98（３Ｈ，ｓ）、2.12（１
Ｈ，ｍ）、2.15（３Ｈ，ｓ）、2.37（１Ｈ，ｍ）、2.41
（３Ｈ，ｓ）、2.55（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝15.1, 4.9 Ｈ
ｚ）、3.86（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝12.7, 3.2 Ｈｚ）、4.26
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝12.7, 1.5 Ｈｚ）、5.14（４Ｈ，
ｍ）、5.57（１Ｈ，ｍ）、7.86（２Ｈ，ｍ）、8.36（２
Ｈ，ｍ）、13.45 （２Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３４０５、１７４４、１７１
０、１６２６、１５８９ ＭＳ（ＦＤ） ５８４

【００２２】実施例５ （７Ｓ、９Ｓ、１０Ｒ）−９−アセチル−９−アミノ−
７−０−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタピラ
ノシル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１
０，１１−トリヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオ
ンの合成

【化２０】 実施例３と同様の方法を用いて実施例４で得られた（７
Ｓ，９Ｓ、１０Ｒ）−９−アセチル−９−アミノ−７−
０−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−
Ｄ−エリスロペンタピラノシル）−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６，１０，１１−トリヒドロキシナフタ
セン−５，１２−ジオンから（７Ｓ、９Ｓ、１０Ｒ）−
９−アセチル−９−アミノ−７−０−（２−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロペンタピラノシル）−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−６，１０，１１−トリヒドロキシナ
フタセン−５，１２−ジオンを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ） δ 1.71（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝13.0，5.4, 3.0Ｈｚ）、
1.94（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝13.0，13.0，3.0 Ｈｚ）、2.
32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.9Ｈｚ）、2.34（３Ｈ，ｓ）、2.
51（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝14.9, 4.6 Ｈｚ）、3.77（３Ｈ，
ｍ）、3.97（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝12.2，1.8 Ｈｚ）、5.05
（１Ｈ，ｓ）、5.08（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.6, 1.6Ｈ
ｚ）、5.45（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝3.0, 3.0Ｈｚ）、7.81
（２Ｈ，ｍ）、8.30（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３４５３、１７１１、１６２
６、１５８８ ＭＳ（ＦＤ） ５００ （Ｍ＋Ｈ）⁺

【００２３】実施例６ （７Ｓ、９Ｓ、１０Ｒ）−９−アセチル−９−アミノ−
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，７，１０，１１
−テトラヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンの合
成

【化２１】 参考例１で得られた（７Ｓ，９Ｓ、１０Ｒ）−９−アミ
ノ−１０−ブロモ−９−｛１−（２，２−ジメチルプロ
ピレンジオキシ）｝エチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６，７，１１−トリヒドロキシナフタセン−
５，１２−ジオン１７３mgをジオキサン２５mlに溶か
し、３規定塩酸１４mlを加えた。９０℃で２時間反応
し、放冷後、飽和重曹水で中和した。クロロホルムで抽
出し、クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水
芒硝で乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）にて精製し（７Ｓ，９
Ｓ，１０Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−６，７，１０，１１−テトラ
ヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンを得た。 融点 １５２〜１５８℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ 2.24（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝14.6， 4.1Ｈｚ）、2.44
（３Ｈ，ｓ）、2.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Ｈｚ）、3.15
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6 Ｈｚ）、3.86（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
8.6Ｈｚ）、4.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.0Ｈｚ）、5.36
（１Ｈ，ｄｍ）、7.86（２Ｈ，ｍ）、8.36（２Ｈ，
ｍ）、 13.40（２Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３４３９、１７０４、１６２
６、１５８８

【００２４】実施例７ （７Ｓ、９Ｓ、１０Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ−
７−０−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロペンタピラノシル）−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−６，１０，１１−トリヒドロキシナ
フタセン−５，１２−ジオンの合成

【化２２】 実施例２と同様の方法を用いて実施例６で得られた（７
Ｓ，９Ｓ、１０Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−６，７，１０，１１−テ
トラヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンから（７
Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ−７−
０−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−
Ｄ−エリスロペンタピラノシル）−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６，１０，１１−トリヒドロキシナフタ
セン−５，１２−ジオンを得た。 融点 １５５〜１６０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ 1.86（１Ｈ，ｍ）、1.98（３Ｈ，ｓ）、2.02（３
Ｈ，ｓ）、2.06（１Ｈ，ｍ）、2.13（３Ｈ，ｓ）、2.48
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝14.2, 4.7Ｈｚ）、2.64（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝14.2Ｈｚ）、3.74（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.0,
3.0Ｈｚ）、3.89（３Ｈ，ｍ）、5.25（２Ｈ，ｍ）、5.3
6（１Ｈ，ｍ）、5.55（１Ｈ，ｍ）、7.86（２Ｈ，
ｍ）、8.34（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３４３８、１７４５、１７０
４、１６２６、１５８９

【００２５】実施例８ （７Ｓ、９Ｓ、１０Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ−
７−０−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタピラ
ノシル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１
０，１１−トリヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオ
ンの合成

【化２３】 実施例３と同様の方法を用いて実施例７で得られた（７
Ｓ，９Ｓ、１０Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ−７−
０−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−
Ｄ−エリスロペンタピラノシル）−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６，１０，１１−トリヒドロキシナフタ
セン−５，１２−ジオンから（７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ）−
９−アセチル−９−アミノ−７−０−（２−デオキシ−
β−Ｄ−エリスロペンタピラノシル）−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−６，１０，１１−トリヒドロキシナ
フタセン−５，１２−ジオンを得た。 融点 １７５〜１８０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ） δ 1.53（１Ｈ，ｍ）、1.83（１Ｈ，ｍ）、2.13（３
Ｈ，ｓ）、2.36（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝16.2, 4.3Ｈｚ）、
2.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.2Ｈｚ）、3.27（１Ｈ，ｓ）、
3.76（４Ｈ，ｍ）、5.18（１Ｈ，ｍ）、5.45（１Ｈ，
ｍ）、7.79（２Ｈ，ｍ）、8.26（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３４４０、１６９９、１６２
５、１５８８

【００２６】参考例３ （７Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ）−９−アミノ−１０−ブロモ−
９−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，
７，１１−トリヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオ
ンの合成

【化２４】 参考例１と同様の方法を用いて特開平2-264790号公報記
載の（７Ｓ，９Ｓ）−９−アミノ−９−エチル−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−６，７，１１−トリヒド
ロキシナフタセン−５，１２−ジオンから（７Ｓ，９
Ｓ，１０Ｓ）−９−アミノ−１０−ブロモ−９−エチル
−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，７，１１−ト
リヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンを得た。 融点 １７５〜１８０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ 1.11（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.6Ｈｚ）、1.69（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝14.9, 3.8Ｈｚ）、1.82（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ 7.6
Ｈｚ）、2.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.9Ｈｚ）、3.71（１
Ｈ，ｓ）、5.26（１Ｈ，ｍ）、7.85（２Ｈ，ｍ）、8.36
（２Ｈ，ｍ）、13.51 （２Ｈ，ｂｓ）

【００２７】実施例９ （７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミ
ノ−９−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−
６，７，１１−トリヒドロキシナフタセン−５，１２−
ジオンの合成

【化２５】 参考例２と同様の方法を用いて参考例３で得られた（７
Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ）−９−アミノ−１０−ブロモ−９−
エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，７，１
１−トリヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンから
（７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミ
ノ−９−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−
６，７，１１−トリヒドロキシナフタセン−５，１２−
ジオンを得た。 融点 １３５〜１４０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ 1.04（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.6Ｈｚ）、1.56（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝ 7.6Ｈｚ）、2.01（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝14.9,
5.1Ｈｚ）、2.05（３Ｈ，ｓ）、2.17（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝14.9，1.9, 1.6Ｈｚ）、5.20（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.
1, 1.9Ｈｚ）、6.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.6 Ｈｚ）、7.85
（２Ｈ，ｍ）、8.36（２Ｈ，ｍ）

【００２８】実施例１０ （７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミ
ノ−９−エチル−７−０−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル
−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタピラノシル）
−６，１１−ジヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロナフタセン−５，１２−ジオンの合成

【化２６】 実施例２と同様の方法を用いて実施例９で得られた（７
Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミノ−
９−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，
７，１１−トリヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオ
ンから（７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９
−アミノ−９−エチル−７−０−（３，４−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタピラノ
シル）−６，１１−ジヒドロキシ−７，８，９，１０−
テトラヒドロナフタセン−５，１２−ジオンを得た。 融点 ２０５〜２１５℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ 1.03（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Ｈｚ）、1.50（２Ｈ，
ｍ）、1.96（２Ｈ，ｍ）、1.97（３Ｈ，ｓ）、2.06（３
Ｈ，ｓ）、2.11（１Ｈ，ｍ）、2.12（３Ｈ，ｓ）、2.21
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.9Ｈｚ）、3.82（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
13.0,3.0Ｈｚ）、4.39（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.0Ｈｚ）、5.
10（３Ｈ，ｍ）、5.54（１Ｈ，ｍ）、6.14（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝1.4 Ｈｚ）、7.85（２Ｈ，ｍ）、8.35（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３４２４、２９３７、１７４
６、１６２５、１５８８ ＭＳ（ＳＩＭＳ） ６３４、６１２

【００２９】実施例１１ （７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミ
ノ−９−エチル−７−０−（２−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロペンタピラノシル）−６，１１−ジヒドロキシ−
７，８，９，１０−テトラヒドロナフタセン−５，１２
−ジオンの合成

【化２７】 実施例３と同様の方法を用いて実施例１０で得られた
（７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミ
ノ−９−エチル−７−０−（３，４−ジ−Ｏ−アセチル
−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタピラノシル）
−６，１１−ジヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロナフタセン−５，１２−ジオンから（７Ｓ，９
Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミノ−９−エ
チル−７−０−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペン
タピラノシル）−６，１１−ジヒドロキシ−７，８，
９，１０−テトラヒドロナフタセン−５，１２−ジオン
を得た。 融点 １８８〜１９２℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ） δ 1.01（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、1.47（２Ｈ，
ｍ）、1.78（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝12.4, 4.3, 2.3Ｈ
ｚ）、1.94（２Ｈ，ｍ）、2.00（３Ｈ，ｓ）、2.20（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝15.1, 1.3 Ｈｚ）、3.80（３Ｈ，ｍ）、
4.11（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝12.8, 3.0 Ｈｚ）、5.01（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.3, 1.6Ｈｚ）、5.47（１Ｈ，ｍ）、6.
13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.3 Ｈｚ）、7.82（２Ｈ，ｍ）、8.
32（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３３９８、２９２８、１７３
６、１６２７、１５８９ ＭＳ（ＳＩＭＳ） ５５０、５２８

【００３０】実施例１２ （７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−９−アミノ−９−エチル−７
−０−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタピラノ
シル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０，
１１−トリヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンの
合成

【化２８】 実施例１１で得られた（７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−
アセトキシ−９−アミノ−９−エチル−７−０−（２−
デオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタピラノシル）−６，
１１−ジヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ
ナフタセン−５，１２−ジオン43.3mgを二塩化エチレン
３mlとメタノール２mlの混合溶媒に溶解した。室温で１
０％炭酸カリウム水溶液１mlを加え、３日間攪拌した。
0.1規定塩酸でpH＝2.5 とした後、水を加えて攪拌し、
有機層を分離した。水層をクロクロホルムで洗浄した
後、飽和重曹水で中和し、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水芒硝
で乾燥した後、減圧下溶媒を留去して純粋な（７Ｓ，９
Ｓ，１０Ｒ）−９−アミノ−９−エチル−７−０−（２
−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタピラノシル）−
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０，１１−ト
リヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンを得た。 融点 １８８〜１９２℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ） δ 1.06（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Ｈｚ）、1.61（１Ｈ，
ｍ）、1.75（１Ｈ，ｍ）、1.91（２Ｈ，ｍ）、2.08（２
Ｈ，ｍ）、3.76（２Ｈ，ｍ）、3.87（１Ｈ，ｍ）、4.03
（１Ｈ，ｍ）、4.78（１Ｈ，ｓ）、4.91（１Ｈ，ｍ）、
5.44（１Ｈ，ｍ）、7.80（２Ｈ，ｍ）、8.26（２Ｈ，
ｍ） ＭＳ（ＦＤ） ｍ／Ｚ ４８６ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1 ３３８６、１６２６、１５８
７

【００３１】参考例４ （７Ｓ，９Ｓ）−９−アミノ−９−｛１−（２，２−ジ
メチルプロピレンジオキシ）｝エチル−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−６，７，１１−トリヒドロキシナフ
タセン−５，１２−ジオンの合成

【化２９】 （９Ｒ）−９−アセチル−６，１１−ジヒドロキシ−９
−トリフルオロアセトアミノ−７，８，９，１０−テト
ラヒドロナフタセン−５，１２−ジオン（特開昭60-754
3 号公報、J. Org. Chem, 52 4477 (1987)) 5.0ｇを３
００mlのトルエンに溶解した。ネオペンチルグリコール
1.75ｇとパラトルエンスルホン酸0.64ｇを加えディーン
スタークの装置で１１０℃、８時間反応させた。放冷
し、飽和重曹水を加え攪拌、分液した。有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥した後、減圧下
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液クロロホルム：メタノール＝１００：
１）にて精製し（９Ｒ）−６，１１−ジヒドロキシ−９
−｛１−（２，２−ジメチルプロピレンジオキシ）｝エ
チル−９−トリフルオロアセトアミノ−７，８，９，１
０−テトラヒドロナフタセン−５，１２−ジオン4.60ｇ
を得た。得られた（９Ｒ）−６，１１−ジヒドロキシ−
９−｛１−（２，２−ジメチルプロピレンジオキシ）｝
エチル−９−トリフルオロアセトアミノ−７，８，９，
１０−テトラヒドロナフタセン−５，１２−ジオン1.00
ｇを５０mlのクロルベンゼンに溶かし６５℃に加熱し
た。３２２mgの１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒ
ダントインと３７mgのアゾビスイソブチロニトリルを加
え４５分反応させた。放冷し飽和重曹水を加え室温で攪
拌、分液した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水芒硝で乾燥した後、溶媒を減圧下留去して粗生成物
を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン２０ml
に溶かし、１規定塩酸水 5.6mlを加えた。３時間還流し
た後、放冷し飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を水、飽和食塩水で順次、洗浄して
無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液クロロホル
ム：メタノール＝１００：３）にて精製し（７Ｓ，９
Ｓ）−９−アミノ−９−｛１−（２，２−ジメチルプロ
ピレンジオキシ）｝エチル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−６，７，１１−トリヒドロキシナフタセン−
５，１２−ジオンを得た。

【００３２】実施例１３ （７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミ
ノ−９−エチル−７−０−（４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾ
イル−２，３，６−トリデオキシ−３−トリフルオロア
セトアミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−６，
１１−ジヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ
ナフタセン−５，１２−ジオンの合成

【化３０】 実施例２と同様の方法を用いて実施例９で得られた（７
Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミノ−
９−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，
７，１１−トリヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオ
ンと１，４−ジ−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，
６−トリデオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−α
−Ｌ−リキソヘキソピラノース（J. Org. Chem, 42, 36
53（1977））を反応させ、（７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１
０−アセトキシ−９−アミノ−９−エチル−７−０−
（４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，６−トリデ
オキシ−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−リキ
ソヘキソピラノシル）−６，１１−ジヒドロキシ−７，
８，９，１０−テトラヒドロナフタセン−５，１２−ジ
オンを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ 1.14（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 6.8Ｈｚ）、1.24（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 7.0Ｈｚ）、1.6 〜2.4 （ｍ，６Ｈ）、2.08
（３Ｈ，ｓ）、4.75（１Ｈ，ｍ）、4.85（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝ 7.0Ｈｚ）、5.21（１Ｈ，ｍ）、5.48（１Ｈ，ｍ）、
5.72（１Ｈ，ｍ）、6.42（１Ｈ，ｓ）、7.87（２Ｈ，
ｍ）、8.34（２Ｈ，ｍ） ｍｐ．２０５〜２１５℃（分解）

【００３３】実施例１４ （７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミ
ノ−９−エチル−７−０−（３−アミノ−４−ヒドロキ
シ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソ
ピラノシル）−６，１１−ジヒドロキシ−７，８，９，
１０−テトラヒドロナフタセン−５，１２−ジオンの合
成

【化３１】 実施例１２と同様の方法を用いて実施例１３で得られた
（７Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミ
ノ−９−エチル−７−０−（４−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾ
イル−２，３，６−トリデオキシ−３−トリフルオロア
セトアミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−６，
１１−ジヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ
ナフタセン−５，１２−ジオンから（７Ｓ，９Ｓ，１０
Ｒ）−１０−アセトキシ−９−アミノ−９−エチル−７
−０−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−２，３，６−ト
リデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）−６，
１１−ジヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ
ナフタセン−５，１２−ジオンを得た。 融点 １７２〜１７８℃（分解）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福井 優 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、アシル基または低級アルキル
   基を意味し、Ｒ² はアセチル基またはエチル基を意味
   し、Ｒ³ は水素原子または糖残基を意味する。）で表さ
   れるアミノナフタセン誘導体および薬学的に許容される
   その酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ³ が水素原子または一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ⁴ は水酸基、ハロゲン原子、アシルオキシ
   基、ＮＨ₂ 、二級アミノ基、三級アミノ基、アシルアミ
   ノ基または置換モルホリノ基を意味し、Ｒ⁵ は水酸基、
   ハロゲン原子、アシルオキシ基、テトラヒドロピラニル
   オキシ基または一般式（III) 【化３】 （式中、Ｒ⁷ は水素原子またはアシル基を意味する。）
   で表される糖残基を意味し、Ｒ⁶ は水素原子、メチル基
   またはヒドロキシメチル基を意味する。）で表される糖
   残基である請求項１記載の化合物。