CN102115483A - 卤代双去氧糖衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
卤代双去氧糖衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102115483A CN102115483A CN2009102475771A CN200910247577A CN102115483A CN 102115483 A CN102115483 A CN 102115483A CN 2009102475771 A CN2009102475771 A CN 2009102475771A CN 200910247577 A CN200910247577 A CN 200910247577A CN 102115483 A CN102115483 A CN 102115483A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- methylene dichloride
- optically
- active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(OC1C(*)ONC(*)C1*)=O Chemical compound CC(OC1C(*)ONC(*)C1*)=O 0.000 description 10
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
- C07H11/04—Phosphates; Phosphites; Polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
- C07H13/06—Fatty acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及药物化学,具体涉及卤代双去氧糖衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
近30年来,糖类物质的诸多生物学功能不断地被揭示,目前科学家们已经发现许多糖类具有提高机体免疫力、杀菌、抗癌等功效。其中一类糖被命名为2-去氧葡萄糖,其结构特點是糖环上2位的-OH被H原子,烷基,氨基等官能团取代,具有抗癌功效。1982年,George Tidmarsch等人就2-DG(2-去氧葡萄糖)的抗肿瘤功效申请了“Treatment of cance with 2-deoxyglucose”的专利(U.S.PatentNO.6979675)。目前,去氧糖的研究已经延伸至多位去氧及其衍生物方面,在2009年的最新的一篇专利中(NO.PCT/US2009/045157)就提及了2位卤代去氧葡萄糖与甘露糖以及3位和4位去氧甘露糖。但是,科学家们在研究去氧糖作用机理的时候发现,单纯的2-去氧葡萄糖在抗肿瘤方面功效并非很显著,因此,科学家们不断对其改构,寻找更易吸收,抗肿瘤功效更高的去氧糖衍生物。
本发明人在大量研究中发现,通过对去氧糖乙酰化及卤代等的结构改造,能够使其更易,更快地进入肿瘤细胞;同时还发现其1位羟基被卤代后,形成的卤代去氧糖功效明显增强(常见肿瘤细胞试验显强效),而且易于衍化。在此基础上本发明人进一步探索,发现乙酰化去氧糖与氮芥、鬼臼毒素等具有抗肿瘤功效的官能团结合后,其疗效极大的提高,并且发现其具有广谱抗肿瘤的功效,不仅对常见的癌种,如:胃癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆囊癌、直肠癌、大肠癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌、摄护腺癌、神经系统癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌子宫癌等癌症疾病有较好疗效,而且对恶性黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺未分化癌、转移性骨恶性肿瘤、白血病等高度恶性癌症具有突出疗效。在对其作用机理的研究中,发现此类化合物进入癌细胞后,在多种酶的作用下,先脱去乙酰,然后糖苷键断裂,分裂出氧糖与氮芥、鬼臼毒素等,同时作用于肿瘤细胞,起到双重抗肿瘤的效果。
发明内容
本发明所要解決的技术同题在于克服上述不足之处,研究设计对去氧糖的结构改造后,使其具有双重抗肿瘤功效,治疗范围更广,对恶性黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺未分化癌、转移性骨恶性肿瘤、白血病等高度恶性癌症具有突出疗效。
本发明提供了一种卤代双去氧糖衍生物,具有下列通式I化合物:
R1,R2分别为H或Br;
R3,R4分别为OH或OAc。
本发明还包括化合物1、2、3、4,结构式如下:
3 4
化合物1、2、3、4,均为白色粉末
熔点:
化合物 | 1 | 2 | 3 | 4 |
熔点(℃) | 84 | 79 | 88 | 82 |
旋光
化合物 | 1 | 2 | 3 | 4 |
旋光°(CHCl3) | +5 | -26 | -23 | -50 |
化合物1-4都属于c通式化合物。
R1,R2分别为H或Br;
本发明还提供了化合物5、6、7、8,结构式如下:
化合物5、6、7、8均为白色粉末,
熔点:
化合物 | 5 | 6 | 7 | 8 |
熔点(℃) | 120 | 109 | 125 | 113 |
旋光:
化合物 | 5 | 6 | 7 | 8 |
旋光°(CHCl3) | +144 | -121 | +106 | -101 |
化合物5-8都属于d通式化合物。
R1,R2分别为H或Br;
本发明还提供了化合物9、10、11、12,结构式如下:
化合物9、10、11、12均为白色粉末,
熔点:
化合物 | 9 | 10 | 11 | 12 |
熔点(℃) | 117 | 105 | 118 | 108 |
旋光:
化合物 | 9 | 10 | 11 | 12 |
旋光°(CHCl3) | +58 | -78 | -5 | -128 |
化合物9-12都属于e通式化合物。
R1,R2分别为H或Br;
本发明还提供了化合物13、14,其结构式如下:
化合物13、14均为白色粉末,
熔点:
化合物 | 13 | 14 |
熔点(℃) | 107 | 121 |
旋光:
化合物 | 13 | 14 |
旋光°(CHCl3) | -85 | +57 |
化合物13-14都属于f通式化合物。
R1,R2分别为H或Br。
本发明的另一目的是提供了上述卤代双去氧糖衍生物的制备方法,該方法包括下列步骤:
反应式如下:
具体步骤如下:
(1)卤代双去氧葡萄糖溴c的制备
以2-去氧葡萄糖或3-去氧葡萄糖为原料,与醋酐(原料与醋酐摩尔比=1~1.5∶15~20)在15℃~35℃下,搅拌反应2h-5h,反应结束后,用硅胶柱层析洗脱,柱体积100ml,上柱量1%,流速1~2ml/min,洗脱剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、四氢呋喃或甲苯溶剂中的一种或多种混合溶剂,然后用无水溶剂氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇或甲醇溶剂结晶,重结晶,得化合物b;
化合物b与HBr以摩尔比为1~1.5∶3.5~5,在增加0.5~1kPa的情况下,反应温度为20℃~5℃,搅拌反应10h~18h,用硅胶柱层析洗脱,柱体积100ml,上柱量1%,流速1-2ml/min,洗脱剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、四氢呋喃或甲苯溶剂中的一种或多种混合溶剂,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,然后通过无水溶剂氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇或甲醇溶剂结晶,重结晶,得化合物c;
(2)卤代双去氧葡萄糖溴与氮芥、鬼臼毒的合成反应
1)卤代双去氧葡萄糖溴与X1[N′,N′-双-(2-氯乙基)]-磷酸二酰胺的合成反应
以化合物c与化合物X1[N′,N′-双-(2-氯乙基)]-磷酸二酰胺(化合物c与化合物X1的摩尔比=1∶1.2~1.5)为原料,溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯,以Ag2CO3或CuSO4作催化剂(催化剂与化合物c的摩尔比=0.05~0.1∶1),反应温度为15℃~35℃,搅拌反应5h-10h,用柱层析洗脱柱体积100ml,上柱量1%,流速1-2ml/min,洗脱剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、四氢呋喃或甲苯溶剂中的一种或多种混合溶剂,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,然后通过无水溶剂氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇或甲醇溶剂结晶,重结晶,得化合物d;
2)卤代双去氧葡萄糖溴与X2N-双-氯乙基-磷酸酰胺的合成反应以化合物c与化合物X2N-双-氯乙基-磷酸酰胺为原料(化合物c与化合物X2的摩尔比1∶1.2~1.5),溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯,以Ag2CO3或CuSO4作催化剂(催化剂与化合物c的摩尔比=0.05~0.1∶1),反应温度为20℃~40℃,搅拌反应5h-10h,用柱层析洗脱柱体积100ml,上柱量1%,流速1-2ml/min,洗脱剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、四氢呋喃或甲苯溶剂中的一种或多种混合溶剂,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,然后通过无水溶剂氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇或甲醇溶剂结晶,重结晶,得化合物e;化合物9~12都属于e通式化合物。
3)卤代双去氧葡萄糖溴与X3 4′-去甲基表鬼臼毒素的合成反应以化合物c与化合物X3 4′-去甲基表鬼臼毒素为原料(化合物C与化合物X3的摩尔比=1∶1.8~2.2),溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯,以三氟化硼乙醚作催化剂(催化剂与化合物c的摩尔比=0.1~0.15∶
1),在0~30℃条件下,搅拌反应12h~15h,用柱层析洗脱柱体积100ml,上柱量1%,流速1-2ml/min,洗脱剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、四氢呋喃、甲苯等溶剂中的一种或混合溶剂,然后通过无水溶剂氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇或甲醇溶剂结晶,重结晶,得化合物f。
本发明的又一目的是提供上述卤代双去氧糖衍生物在制备抗癌药物中的应用。
本发明具体提供了化合物1-14在制备抗癌药物中的应用。
本发明进行了上述化合物的急性毒性及抗癌药效实验如下:
1.化合物1-14(实施例1-8制备)的急性毒性实验(LD50)结果。
1)小鼠ig给药后结果:LD50(mg/kg)
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
2438.2 | 2359.3 | 2320.5 | 2389.2 | 2120.4 | 2205.8 | 2218.3 |
8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
2017.5 | 2139.4 | 2223.7 | 2028.9 | 2101.4 | 1832.7 | 1965.2 |
2)小鼠ip给药后结果:LD50(mg/kg)
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
354.3 | 348.2 | 359.3 | 356.2 | 300.6 | 307.1 | 315.6 |
8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
301.4 | 307.2 | 315.6 | 322.6 | 306.4 | 298.7 | 300.2 |
2.抗肿瘤生物活性体外筛选实验
筛选方法:四氮唑盐(MTT还原法)
磺酰罗丹明B(SRB蛋白染色法)
作用时间:72小时
结果评定:无效:10-5mol/L<85%;
弱效:10-5mol/L≥85%或10-6mol/L>50%
强效:10-6mol/L≥85%或10-7mol/L>50%
化合物1-14对于人鼻咽癌母系细胞CNE-2Z、人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HT-29、人肝癌细胞Bel-7402、人大肠癌细胞HCE8693、人胃癌细胞BGC-803、人食道癌细胞CaEs-17、人乳腺癌细胞MCF-7、人卵巢癌细胞A2780、人胰腺癌细胞PC-3、人膀胱癌细胞EJ、人脑胶质细胞癌细胞TG-905、人白血病细胞K562、人黑色素瘤细胞M14、甲状腺未分化瘤细胞TA-K等肿瘤细胞生长抑制作用,结果如下:
化合物1-14对人黑色素瘤细胞M14的生长抑制作用:
化合物1-14对人胰腺癌细胞PC-3的生长抑制作用:
化合物1-14对甲状腺未分化瘤细胞TA-K的生长抑制作用:
化合物1-14对人鼻咽癌母系细胞CNE-2Z的生长抑制作用:
化合物1-14对人肺癌细胞A549的生长抑制作用:
化合物1-14对于人结肠癌细胞HT-29的生长抑制作用:
化合物1-14对于人肝癌细胞Bel-7402的生长抑制作用:
化合物1-14对于人大肠癌细胞HCE8693的生长抑制作用:
化合物1-14对于人胃癌细胞BGC-803的生长抑制作用:
化合物1-14对于人食道癌细胞CaEs-17的生长抑制作用:
化合物1-14对于人乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制作用:
化合物1-14对于人卵巢癌细胞A2780的生长抑制作用:
化合物1-14对于人膀胱癌细胞EJ的生长抑制作用:
化合物1-14对于人脑胶质细胞癌细胞的生长抑制作用:
化合物1-14对于人白血病细胞K562的生长抑制作用:
化合物3、5、7、10、12、14对小鼠移植瘤的抑制作用:
化合物3、5、7、10、12、14以125mg/kg给药,空白对照组给予生理盐水,阳性对照组CTX,给药体积均为0.4ml/20g。每天给药一次,供给药7天,给药结束两天后处死动物。分别对B16恶性黑色素瘤、AsPc人胰腺癌、05-732人骨肉瘤、人甲状腺未分化瘤细胞TA-K、MX-1人乳腺癌以及MGC人胃癌进行抗癌实验。
实验数据如下:
B16恶性黑色素瘤
AsPc人胰腺癌
05-732人骨肉瘤
人甲状腺未分化瘤细胞TA-K
MX-1人乳腺癌
MGC人胃癌
。
本发明以去氧糖为原料,合成化合物1-14,由于所有化合物糖环都是乙酰化的疏水性质的酯类物质,易于结晶。化学上和酶学上均相对稳定,进入人体后通过被动扩散作用,无需消耗能量即被癌细胞吸收,在癌细胞内通过酯酶,酰基化酶及糖苷酶的作用下放出抗癌因子双去氧糖、氮芥与鬼臼毒,达到双重抗肿瘤的效果。本发明人在制备化合物的过程中发现去氧糖通过乙酰化和溴化后,化合物更易被吸收,而且抗肿瘤效果明显优于去氧糖。另外化合物去乙酰基后也有明显抗肿瘤效果,但是结晶比较困难,所以优选结构为乙酰化的化合物。
本发明化合物均可以与适宜的赋形剂相结合,按照常规方法制备成口服给药的内服剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型。
本发明化合物可用与治疗恶性黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺未分化癌、转移性骨恶性肿瘤、白血病、淋巴癌、骨瘤、软骨肉瘤、前列腺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆囊癌、直肠癌、大肠癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌、摄护腺癌、神经系统癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌子宫癌等癌症疾病。
具体实施方式
实施例1化合物1、2的制备
取2-去氧葡萄糖10g,醋酐85ml。在反应器中先加入85ml醋酐,控制温度在20℃;分步加入2-去氧葡萄糖,温度不超过30℃,搅拌反应3小时,用氯仿萃取,结晶得四乙酰-2-去氧葡萄糖纯品:13.8g
取四乙酰-2-去氧葡萄糖10g,HBr气体0.088mol。在密闭容器中,先加入CH2Cl2与四乙酰-2-去氧葡萄糖,待四乙酰-2-去氧葡萄糖全部溶解,控温于25℃,通HBr气体,加压(0.7kPa),搅拌反应15小时,纯化结晶,得三乙酰-2-去氧葡萄糖溴8.3g。用硅胶柱层析法分离α、β两种构型,用二氯甲烷∶甲醇=80∶20洗脱剂洗脱,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,得α型(化合物1)2.4g,β型(化合物2)3.2g。
化合物1:熔点=83℃~85℃、旋光=+5°。
化合物2:熔点=78℃~80℃、旋光=-26°
元素分析:
实施例2化合物3、4的制備
取3-去氧葡萄糖10g,醋酐85ml。在反应器中先加入85ml醋酐,控制温度在15℃;分步加入3-去氧葡萄糖,温度不超过25℃,搅拌反应4小时,用二氯甲烷萃取,用甲醇结晶得四乙酰-2-去氧葡萄糖纯品:11.3g
取四乙酰-3-去氧葡萄糖10g,HBr气体0.088mol。在密闭容器中,先加入CH2Cl2与四乙酰-3-去氧葡萄糖,待四乙酰-3-去氧葡萄糖全部溶解,控温于20℃,通HBr气体,加压(0.8kPa),搅拌反应15小时,纯化结晶,得三乙酰-3-去氧葡萄糖溴7.8g。用硅胶柱层析法分离α、β两种构型,用二氯甲烷∶甲醇=80∶20洗脱剂洗脱,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,得α型(化合物1)2.7g,β型(化合物2)2.3g。
化合物3:熔点=88℃~89℃、旋光=-23°
化合物4:熔点=81℃~83℃、旋光=-50°
元素分析:
实施例3化合物5、6的制备
取三乙酰-2-去氧葡萄糖溴10g,化合物X114g。在反应器中,先加入四氢呋喃、二氯甲烷(V/V=1∶2),然后再加入化合物X1,待其完全溶解,加入催化剂CuSO4,用二氯甲烷溶解三乙酰-2-去氧葡萄糖溴并滴加到反应器中,温度控制在30℃,搅拌反应8小时。反应结束后,用蒸馏水洗涤3~5遍,甲醇结晶得纯品4.7g。用硅胶柱层析法分离α、β两种构型,用乙酸乙酯∶甲醇=70∶30洗脱剂洗脱,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,得α型(化合物1)1.5g,β型(化合物2)2.1g。
化合物5:熔点=119℃~120℃、旋光=+144°
化合物6:熔点=108℃~110℃、旋光=--121°
元素分析:
实施例4化合物7、8的制备
取三乙酰-3-去氧葡萄糖溴10g,化合物X114g。在反应器中,先加入四氢呋喃、二氯甲烷(V/V=1∶2),然后再加入化合物X1,待其完全溶解,加入催化剂CuSO4,用二氯甲烷溶解三乙酰-3-去氧葡萄糖溴并滴加到反应器中,温度控制在18℃,搅拌反应8小时。反应结束后,用蒸馏水洗涤3~5遍,甲醇结晶得纯品3.8g。用硅胶柱层析法分离α、β两种构型,用二氯甲烷∶甲醇=75∶25洗脱剂洗脱,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,得α型(化合物1)1.9g,β型(化合物2)1.2g。
化合物5:熔点=123℃~126℃、旋光=+106°
化合物6:熔点=112℃~114℃、旋光=--101°
元素分析:
实施例5化合物9、10的制备
取三乙酰-2-去氧葡萄糖溴10g,化合物X215g。在反应器中,先加入三乙胺、二氯甲烷(V/V=1∶5),然后再加入,待其完全溶解,加入催化剂CuSO4,用二氯甲烷溶解三乙酰-2-去氧葡萄糖溴并滴加到反应器中,温度控制在20℃,搅拌反应8小时。反应结束后,用蒸馏水洗涤3~5遍,甲醇结晶得纯品5.6g。用硅胶柱层析法分离α、β两种构型,用二氯甲烷∶甲醇=70∶30洗脱剂洗脱,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,得α型(化合物1)3.5g,β型(化合物2)1.4g。
化合物9:熔点=116℃~118℃、旋光=+58°
化合物10:熔点=104℃~106℃、旋光=-78°
元素分析:
实施例6化合物11、12的制备
取三乙酰-3-去氧葡萄糖溴10g,化合物X215g。在反应器中,先加入三乙胺、二氯甲烷(V/V=1∶5),然后再加入,待其完全溶解,加入催化剂CuSO4,用二氯甲烷溶解三乙酰-3-去氧葡萄糖溴并滴加到反应器中,温度控制在24℃,搅拌反应9小时。反应结束后,用蒸馏水洗涤3~5遍,甲醇结晶得纯品4.6g。用硅胶柱层析法分离α、β两种构型,用二氯甲烷∶甲醇=75∶25洗脱剂洗脱,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,得α型(化合物1)1.8g,β型(化合物2)2.2g。
化合物11:熔点=117℃~119℃、旋光=-5°
化合物12:熔点=106℃~109℃、旋光=-128°
元素分析:
实施例7化合物13的制备
取三乙酰-2-去氧葡萄糖溴10g,化合物X3。在反应器中,先加入二氯甲烷,然后再加入,待其完全溶解,加入催化剂Ag2CO3,用二氯甲烷溶解三乙酰-2-去氧葡萄糖溴并滴加到反应器中,温度控制在25℃,搅拌反应8小时。反应结束后,用蒸馏水洗涤3~5遍,甲醇结晶得纯品5.5g。用硅胶柱层析法分离α、β两种构型,用二氯甲烷∶甲醇=80∶20洗脱剂洗脱,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,得α型(化合物1)2.4g,β型(化合物2)2.5g。
化合物13:熔点=106℃~108℃、旋光=-85°
元素分析:
实施例8化合物14的制备
取三乙酰-3-去氧葡萄糖溴10g,化合物X3。在反应器中,先加入二氯甲烷,然后再加入,待其完全溶解,加入催化剂Ag2CO3,用二氯甲烷溶解三乙酰-3-去氧葡萄糖溴并滴加到反应器中,温度控制在20℃,搅拌反应8小时。反应结束后,用蒸馏水洗涤3~5遍,甲醇结晶得纯品5.8g。用硅胶柱层析法分离α、β两种构型,用二氯甲烷∶甲醇=60∶40洗脱剂洗脱,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,得α型(化合物1)1.8g,β型(化合物2)2.8g。
化合物14:熔点=120℃~122℃、旋光=+57°
元素分析:
实施例9化合物3、5、7、10、12、14对小鼠移植瘤的抑制作用:
化合物3、5、7、10、12、14(实施例2、3、4、5、6、8制备)以125mg/kg给药,空白对照组给予生理盐水,阳性对照组CTX,给药体积均为0.4ml/20g。每天给药一次,供给药7天,给药结束两天后处死动物。分别对B16恶性黑色素瘤、AsPc人胰腺癌、05-732人骨肉瘤、人甲状腺未分化瘤细胞TA-K、MX-1人乳腺癌以及MGC人胃癌进行抗癌实验。
实验数据如下:
B16恶性黑色素瘤
AsPc人胰腺癌
05-732人骨肉瘤
人甲状腺未分化瘤细胞TA-K
MX-1人乳腺癌
MGC人胃癌
Claims (10)
6.一种如权利要求1所述卤代双去氧糖衍生物的制备方法,其特征在于該方法包括下列步骤:反应式如下
具体步骤如下:
(1)卤代双去氧葡萄糖溴c的制备
以2-去氧葡萄糖或3-去氧葡萄糖为原料,与醋酐在15℃-35℃下,搅拌反应2h-5h,所述原料与醋酐摩尔比=1~1.5∶15~20,反应结束后,用硅胶柱层析洗脱,柱体积100ml,上柱量1%,流速1-2ml/min,洗脱剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、四氢呋喃或甲苯溶剂中的一种或多种混合溶剂,然后用无水溶剂氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇或甲醇溶剂结晶,重结晶,得化合物b;
化合物b与HBr以摩尔比为1-1.5∶3.5-5,在增加0.5~1kPa的情况下,反应温度为20℃-45℃,搅拌反应10h-18h,用硅胶柱层析洗脱,柱体积100ml,上柱量1%,流速1-2ml/min,洗脱剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、四氢呋喃或甲苯溶剂中的一种或多种混合溶剂,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,然后通过无水溶剂氯仿、二 氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇或甲醇溶剂结晶,重结晶,得化合物c;
(2)卤代双去氧葡萄糖溴与氮芥、鬼臼毒的合成反应
1)卤代双去氧葡萄糖溴与X1[N′,N′-双-(2-氯乙基)]-磷酸二酰胺的合成反应
以化合物c与化合物X1[N′,N′-双-(2-氯乙基)]-磷酸二酰胺为原料,所述化合物c与化合物X1的摩尔比=1∶1.2~1.5溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯,以Ag2CO3或CuSO4作催化剂,所述催化剂与化合物c的摩尔比=0.05~0.1∶1,反应温度为15℃-35℃,搅拌反应5h-10h,用柱层析洗脱柱体积100ml,上柱量1%,流速1-2ml/min,洗脱剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、四氢呋喃或甲苯溶剂中的一种或多种混合溶剂,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,然后通过无水溶剂氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇或甲醇溶剂结晶,重结晶,得化合物d;
2)卤代双去氧葡萄糖溴与X2N-双-氯乙基-磷酸酰胺的合成反应以化合物c与化合物X2N-双-氯乙基-磷酸酰胺为原料,所述化合物c与化合物X2的摩尔比1∶1.2~1.5,溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯,以Ag2CO3或CuSO4作催化剂,所述催化剂与化合物c的摩尔比=0.05~0.1∶1,反应温度为20℃-40℃,搅拌反应5h-10h,用柱层析洗脱柱体积100ml,上柱量1%,流速1-2ml/min,洗脱剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、四氢呋喃或甲苯溶剂中的一种或多种混合溶剂,根据流出液的旋光不同分离α、β两种构型,然后通过无水溶剂氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇或甲醇溶剂结晶,重结晶,得化合物e;
3)卤代双去氧葡萄糖溴与X34′-去甲基表鬼臼毒素的合成反应以化合物C与化合物X34′-去甲基表鬼臼毒素为原料,所述化合物c与化合物X3的摩尔比=1∶1.8~2.2,溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯,以三氟化硼乙醚作催化剂,所述催化剂与化合物c的摩尔比=0.1~0.15∶1,在0~30℃条件下,搅拌反应12h~15h,用柱层析洗脱柱体积100ml,上柱量1%,流速1-2ml/min,洗脱剂为氯仿、二氯 甲烷、二氯乙烷、石油醚、四氢呋喃、甲苯等溶剂中的一种或混合溶剂,然后通过无水溶剂氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙醇或甲醇溶剂结晶,重结晶,得化合物f。
7.一种如权利要求1所述卤代双去氧糖衍生物在制备抗癌药物中的应用。
8.一种如权利要求2-5中任一项所述卤代双去氧糖衍生物在制备抗癌药物中的应用。
9.根据权利要求7或8的应用,所述药物为治疗恶性黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺未分化癌、转移性骨恶性肿瘤、白血病、淋巴癌、骨瘤、软骨肉瘤、前列腺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆囊癌、直肠癌、大肠癌、结肠癌、肺癌、鼻咽癌、摄护腺癌、神经系统癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌子宫癌等癌症疾病。
10.根据权利要求7或8的应用,所述药物为含权利要求1所述卤代双去氧糖衍生物与药用赋形剂制备成口服给药的内服剂型及非口服给药的注射剂或外用剂型。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200910247577.1A CN102115483B (zh) | 2009-12-30 | 2009-12-30 | 卤代双去氧糖衍生物及其制备方法与应用 |
JP2012546308A JP5670478B2 (ja) | 2009-12-30 | 2010-07-26 | ハロゲン化ジデオキシ糖誘導体ならびにその調製方法および応用 |
EP10840284.3A EP2520580B1 (en) | 2009-12-30 | 2010-07-26 | Halogenated dideoxy saccharide derivatives, preparation method and use thereof |
PCT/CN2010/001129 WO2011079494A1 (zh) | 2009-12-30 | 2010-07-26 | 卤代双去氧糖衍生物及其制备方法与应用 |
KR1020127013718A KR101478758B1 (ko) | 2009-12-30 | 2010-07-26 | 할로겐화 다이디옥시글루코오스 유도체 및 그 제조방법과 그 용도 |
US13/540,609 US9296774B2 (en) | 2009-12-30 | 2012-07-02 | Halogenated dideoxy sugar derivates, preparation method and application thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200910247577.1A CN102115483B (zh) | 2009-12-30 | 2009-12-30 | 卤代双去氧糖衍生物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102115483A true CN102115483A (zh) | 2011-07-06 |
CN102115483B CN102115483B (zh) | 2014-12-17 |
Family
ID=44214422
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910247577.1A Active CN102115483B (zh) | 2009-12-30 | 2009-12-30 | 卤代双去氧糖衍生物及其制备方法与应用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9296774B2 (zh) |
EP (1) | EP2520580B1 (zh) |
JP (1) | JP5670478B2 (zh) |
KR (1) | KR101478758B1 (zh) |
CN (1) | CN102115483B (zh) |
WO (1) | WO2011079494A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103120681A (zh) * | 2012-10-25 | 2013-05-29 | 吴俊华 | Aphanamixoid A在抗肺癌转移药物中的应用 |
CN103120665A (zh) * | 2012-10-25 | 2013-05-29 | 吴俊华 | Aphanamixoid A在治疗前列腺癌药物中的应用 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2496664B1 (de) | 2009-11-04 | 2014-10-01 | Merck Patent GmbH | Verbindungen für ein flüssigkristallines medium und deren verwendung für hochfrequenzbauteile |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8803076D0 (en) * | 1988-02-10 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines |
US4912204A (en) * | 1988-09-06 | 1990-03-27 | Bristol-Myers Company | Fluoro-substituted epipodophyllotoxin glucosides |
DE3835772A1 (de) * | 1988-10-20 | 1990-04-26 | Deutsches Krebsforsch | Tumorhemmende saccharid-konjugate |
JPH02178298A (ja) * | 1988-12-28 | 1990-07-11 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規アミノナフタセン誘導体 |
CN1025918C (zh) * | 1990-06-07 | 1994-09-14 | 国家医药管理局上海医药工业研究院 | 抗肿瘤药表鬼臼毒吡喃糖甙的合成新工艺 |
JPH09132589A (ja) * | 1995-09-08 | 1997-05-20 | Microbial Chem Res Found | 糖部分の水酸基をモノ−または−ジ−o−アミノアルカノイル化された含フッ素アンスラサイクリン誘導体 |
FR2739857B1 (fr) * | 1995-10-12 | 1998-01-02 | Pf Medicament | Nouveaux derives amines de 2",3"-didesoxyglycosides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux |
BRPI0406667A (pt) * | 2003-01-10 | 2005-12-20 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Método para o tratamento de câncer, e, formulação terapeuticamente aceitável de 2-dg |
CN100357305C (zh) * | 2005-12-30 | 2007-12-26 | 江苏汉发贸易发展有限公司 | 乙酰化葡萄烯糖的制备方法 |
WO2008011588A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Glycoconjugates of phosphoramidate alkylators for treatment of cancer |
CN101481394B (zh) * | 2008-01-09 | 2013-01-30 | 苏州天人合生物技术有限公司 | 2,3,4,6-四-o-乙酰基-d-吡喃葡萄糖基-[n, n′-双(2-氯乙基)]-磷酸二酰胺的制备方法 |
WO2009143515A2 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | University Of Miami | Treatment using continuous low dose application of sugar analogs |
-
2009
- 2009-12-30 CN CN200910247577.1A patent/CN102115483B/zh active Active
-
2010
- 2010-07-26 KR KR1020127013718A patent/KR101478758B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-26 WO PCT/CN2010/001129 patent/WO2011079494A1/zh active Application Filing
- 2010-07-26 JP JP2012546308A patent/JP5670478B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-26 EP EP10840284.3A patent/EP2520580B1/en active Active
-
2012
- 2012-07-02 US US13/540,609 patent/US9296774B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103120681A (zh) * | 2012-10-25 | 2013-05-29 | 吴俊华 | Aphanamixoid A在抗肺癌转移药物中的应用 |
CN103120665A (zh) * | 2012-10-25 | 2013-05-29 | 吴俊华 | Aphanamixoid A在治疗前列腺癌药物中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2520580A1 (en) | 2012-11-07 |
JP5670478B2 (ja) | 2015-02-18 |
KR101478758B1 (ko) | 2015-01-02 |
US9296774B2 (en) | 2016-03-29 |
JP2013515750A (ja) | 2013-05-09 |
CN102115483B (zh) | 2014-12-17 |
EP2520580A4 (en) | 2013-09-04 |
WO2011079494A1 (zh) | 2011-07-07 |
US20120283198A1 (en) | 2012-11-08 |
EP2520580B1 (en) | 2015-02-25 |
KR20120084772A (ko) | 2012-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2223929A1 (en) | Gambogic glycoside derivatives and analogs, the preparation and the application thereof | |
CN102002051B (zh) | 具有抗肿瘤活性的ent-6,7-开环贝壳杉烯型冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途 | |
CN104387389B (zh) | 1,2,3-三唑-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物和用途 | |
CN105732381B (zh) | 牛樟芝提取物及其制备方法和应用 | |
CN105037474A (zh) | 4′-氨基-4′-去羟基-欧夹竹桃苷和4′-氨基-4′-去羟基-夹竹苷a及其用途 | |
US20040072896A1 (en) | Dihydroartemisinin and dihydroartemisitene dimers as anti-cancer and anti-infective agents | |
CN104945409A (zh) | 一种抗肿瘤活性化合物鬼臼毒素ppt的前药及其制备方法 | |
CN102115483B (zh) | 卤代双去氧糖衍生物及其制备方法与应用 | |
CN106554497B (zh) | 水溶性卡巴他赛抗癌药物化合物及其制备方法和应用 | |
CN101402667B (zh) | 糖基化修饰的一氧化氮供体型齐墩果酸类化合物、其制备方法及用途 | |
CN108836937A (zh) | 顺铂纳米药物制剂、制备方法和应用 | |
Zhang et al. | A concise synthesis of (+)-goniofufurone,(+)-7-epi-goniofufurone,(+)-crassalactones B and C | |
CN107216283A (zh) | 一种含有二氢吡啶结构的β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途 | |
CN104003998B (zh) | 冬凌草甲素14-o-取代氮芥衍生物、制备方法及用途 | |
CN106554329B (zh) | 水溶性紫杉醇抗癌药物化合物及其制备方法和应用 | |
CN101307059B (zh) | 毛萼乙素衍生物,其制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
CN112933077A (zh) | 间苯三酚衍生物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途 | |
CN104098594B (zh) | 生物素-鬼臼毒素酯化衍生物及其药物组合物和其制备方法与应用 | |
CN106366088A (zh) | 小白菊内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 | |
US9120816B2 (en) | Oxanorbornadiene derivatives and their anticancer activities | |
CN104098646B (zh) | 纤细薯蓣皂苷衍生物及其抗肿瘤活性应用 | |
CN115160399B (zh) | 一种皂皮酸类化合物及其制备方法和医用用途 | |
CN101590035A (zh) | 脱氢水飞蓟宾在制备抗肺癌药物中的应用 | |
CN102120736A (zh) | 新的抗肿瘤含氯艾里莫芬烷倍半萜内酯 | |
CN1690073A (zh) | 甾体类衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |