CN102171232A - 热稳定的结晶盐酸表柔比星 - Google Patents

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Abstract

本文提供了一种结晶形式的盐酸表柔比星，在本文中称为“II型”结晶盐酸表柔比星，具有优异的热稳定性。II型结晶盐酸表柔比星具有如图1的表1中提供的衍射角(2θ)和相对强度P(％)的平均值的粉末X-射线衍射图。

Description

热稳定的结晶盐酸表柔比星
相关申请
本申请是2004年6月25日提交的美国专利申请第10/877,221号(现在的美国专利第____________号)的部分继续申请，其要求于2003年7月2号提交的美国临时申请第60/484,132号的权益。根据35U.S.C.§§119、120在此明确要求前述申请的优先权，并且任何其他适用法规和每一前述申请的内容均以其整体结合于本文作为参考。
技术领域
本发明的领域总体上涉及结晶(晶体)形式的盐酸表柔比星，其是一种可用作抗癌化疗药物的化合物。尤其是，本发明的领域涉及特征为改善的热稳定性的特定结晶形式的盐酸表柔比星。此外，本发明涉及前述结晶形式的盐酸表柔比星的制造方法，以及利用前述结晶形式的盐酸表柔比星来治疗人和/或动物癌症的方法。
背景技术
蒽环类抗生素形成了天然存在的生物活性化合物大家族之一。该家族的一些成员已显示出是临床有效的抗肿瘤剂。它们包括，例如，柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星、和洋红霉素。例如，这些化合物已显示可用于骨髓移植、干细胞移植、治疗乳腺癌、急性淋巴细胞性白血病或非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤或其他实体癌肿瘤。美国专利第4,112,076号、第4,345,068号、第4,861,870号、第5,945,518号和第5,874,550号公开了盐酸表柔比星的制备和其作为抗癌剂的应用，其由下式表示：
Figure BDA0000053784690000021
用于制造人类药物的活性药物成分(API)必须是作为纯的和稳定的产物。对于API的纯度和稳定性的要求对于制药工业是极其重要的。达到产物纯度的最重要方法之一是以特定结晶形式生产该产物。一种具体的结晶方法是通过参数如溶剂的组合或溶剂、pH、体积、温度和反应时间的组合来实现的。这些参数的变化导致产生相同物质的不同结晶形式，即所谓的多晶型物。
目前，主要有两种从溶液回收盐酸表柔比星的方法。第一种方法涉及用氯化氢的甲醇溶液处理表柔比星类的有机溶液。参见，例如美国专利第4,112,076号。可替代地，第二种方法涉及借助于丙酮使盐酸表柔比星从水溶液或有机-水溶液中沉淀出来。参见，例如美国专利第4,861,870号。
美国专利第6,087,340号(“‘340专利”)公开了一种包含盐酸表柔比星的即用型注射液。更具体地，‘340专利公开了一种稳定的、可注射的、无菌的、无热原的、蒽环类抗生素糖苷溶液，其主要由溶解在生理学可接受溶剂中的蒽环糖苷的生理学可接受盐构成，pH为2.5至3.5，并且优选被装在密封玻璃容器中。虽然‘340专利公开了可注射的即用型制剂，但是第6,087,340号专利未公开盐酸表柔比星本身作为原料药的稳定性。
美国专利第6,376,469号公开了β-型形式的结晶蒽环类盐酸氨柔比星，其是通过从丙酮、乙腈和异丙醇中沉淀的方式产生的，并且其被认为具有改善的热稳定性。但是，在一段时间之后，美国专利第7,091,469号公开了这样的氨柔比星的稳定性更可能与溶剂化物的形成更相关而不是物质的晶体结构。美国专利第7,091,469号公开了证实β-型结晶氨柔比星的不稳定性和在其干燥过程中去糖基化和去氨基化产物的形成的数据。
因此，具有改善的热稳定性的结晶形式的盐酸表柔比星是合乎需要的。在本文中首次描述了不同结晶形式的盐酸表柔比星的热稳定性的变化。
发明内容
本发明涉及一种新型的、严格定义的结晶形式的盐酸表柔比星，本文中将其称为“II型”结晶盐酸表柔比星，其具有优异的热稳定性。在本文中描述了不同结晶形式的盐酸表柔比星的热稳定性的变化。
本发明的主题的发明人在相关的美国专利申请第10/877,221号和美国临时专利第60/484,132号中在先公开了热稳定的“II型”结晶盐酸表柔比星和其制造方法。在这些申请之后，如本文更详细描述的，发明人开发了新的II型结晶盐酸表柔比星和制造这样的新的II型盐酸表柔比星的方法。
II型结晶盐酸表柔比星的特征在于具有如图1的表中所示的衍射角(2θ)和相对强度P(％)的平均值的粉末X-射线衍射图。图1表示比相关的美国专利申请第10/877,221号中在先描述的更详细的X-射线衍射谱。但是，所有的主衍射最大值和其相对强度是与在先公开相同的比例。
因此，本发明实现了几个目的，包括：
(1)提供结晶形式的盐酸表柔比星(及其制造方法)，其特征为改善的热稳定性。
(2)证明了盐酸表柔比星的产物纯度对结晶方法的依赖性。
(3)提供了一种提取方法，其中盐酸表柔比星从有机-水溶液的含水部分结晶。
(4)提供了一种提取方法，其中结晶化作用在2至5的pH范围内进行。
(5)提供了一种提取方法，其中结晶化作用在50℃-90℃的温度下进行。
(6)提供了一种提取方法，其中结晶化作用是利用亲水有机溶剂，如具有C1-C3的碳链的醇来进行的。
因此，本发明的一个目的是提供结晶形式(即，II型)的盐酸表柔比星，其与其他结晶形式的盐酸表柔比星的区别在于其具有改善的热稳定性和显著更高的纯度，例如，参见表7、以及图24和图25。本发明的另一个目的是提供前述的II型结晶形式的盐酸表柔比星的合成方法。
附图说明
图1是II型结晶盐酸表柔比星的衍射角(2θ)和相对强度P(％)的平均值的表。
图2-图4包括分别示出了3个独立商购批次的II型结晶盐酸表柔比星XRD分析-衍射角(2θ)vs.相对强度(P％)的表2-表4。
图5包括示出了I型结晶盐酸表柔比星XRD分析-衍射角(2θ)对相对强度(P％)的表5。
图6包括示出了色谱性能的表6。
图7包括示出了I型盐酸表柔比星和II型盐酸表柔比星的检验比较结果的表7，和示出了其各自性能比较的表8。
图8包括示出了II型结晶盐酸表柔比星的热稳定性研究结果的表9。
图9包括示出了I型结晶盐酸表柔比星的热稳定性研究结果的表10。
图10示出了本发明的一种实施方式的II型结晶盐酸表柔比星的温度vs.热流量的图。
图11示出了本发明的一种实施方式的I型结晶盐酸表柔比星的温度vs.热流量的图。
图12示出了本发明的一种实施方式的II型结晶盐酸表柔比星的IR谱图。
图13示出了本发明的一种实施方式的I型结晶盐酸表柔比星的IR谱图。
图14示出了I型结晶盐酸表柔比星(ESP04)的粉末X-射线衍射谱。
图15和图16示出了分别在室温和加速的储存条件(40℃，3个月)下储存的II型结晶盐酸表柔比星(批次181104)的粉末X-射线衍射谱。
图17和图18示出了分别在室温和加速的储存条件(40℃，3个月)下储存的II型结晶盐酸表柔比星(批次191104)的粉末X-射线衍射谱。
图19和图20示出了分别在室温和加速的储存条件(40℃，3个月)下储存的II型结晶盐酸表柔比星(批次201104)的粉末X-射线衍射谱。
图21示出了制备之后立即进样的I型结晶盐酸表柔比星的测试溶液的HPLC图谱。
图22示出了制备之后70分钟进样的I型结晶盐酸表柔比星的测试溶液的HPLC图谱。
图23示出了制备之后140分钟进样的I型结晶盐酸表柔比星的测试溶液的HPLC图谱。
图24示出了制备之后立即进样的II型结晶盐酸表柔比星的测试溶液的HPLC图谱。
图25示出了制备之后140分钟进样的II型结晶盐酸表柔比星的测试溶液的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明涉及能够通过从合适的溶剂(例如，水、或水和亲水有机溶剂的混合物)结晶盐酸表柔比星而产生的II型结晶盐酸表柔比星。优选地，在50℃-90℃的温度进行II型盐酸表柔比星的结晶化。
通过向盐酸表柔比星在水中或在溶剂-水混合物中的溶液加入具有C1-C3碳链的醇来进行结晶化。该溶液的pH优选保持在2至5之间。
溶剂的体积优选超过盐酸表柔比星溶液体积的2至20倍。在50℃至90℃，优选50℃至70℃的温度进行结晶化过程。
通过所属领域普通技术人员已知的标准方法(例如，经过滤器的真空过滤或离心过滤)提取通过该方法获得的II型盐酸表柔比星，随后干燥该晶体。产生的II型结晶盐酸表柔比星可被用于制备盐酸表柔比星的最终剂型。以下两个实施例公开了产生II型结晶盐酸表柔比星的方法。
实施例1
(1)使盐酸表柔比星(10.0克)在水或乙醇-水混合物中的溶液(pH3-4)在40℃经受低压蒸发直至处于溶液的凝胶状态。
(2)然后向剩余的溶液中加入剩余溶液体积12倍的量的1-丙醇，并在60℃的温度搅拌3小时。
(3)然后通过过滤收集沉淀的盐酸表柔比星晶体，在10ml的丙酮中进行洗涤并在室温干燥。
(4)产物是9.3克的II型盐酸表柔比星晶体。
(5)如图10所示，II型结晶盐酸表柔比星的熔点大约是207℃伴有分解(热阶(hot stage)2℃/分钟)。图12示出了II型结晶盐酸表柔比星的IR谱图(IR(KBr))。在3415、2928、1720、1620、1576、1510、1413、1371、1284、1239、1210、1162、1115、1068、1019、991、930、908、880、814、768、719、693和595cm-1处观察到峰/谷。
实施例2
(1)使盐酸表柔比星(10.0克)在水或乙醇-水混合物中的溶液(pH3-4)在40℃经受低压蒸发直至达到溶液的凝胶状态。
(2)然后向剩余的溶液中加入原溶液体积10倍量的纯乙醇，并在60℃的温度搅拌2小时。
(3)然后通过过滤收集沉淀的盐酸表柔比星晶体，在10ml的乙醇和10ml的丙酮中进行洗涤并在室温干燥。
(4)产物是7.5克的II型盐酸表柔比星晶体。
以下的实施例(实施例3)公开了生产I型盐酸表柔比星晶体的方法，也就是美国专利第4,861,870号公开的盐酸表柔比星晶体。
实施例3
(1)此步骤与上文实施例1的步骤1相同。
(2)在盐酸表柔比星的凝胶溶液中倒入300ml丙酮。
(3)然后通过过滤收集沉淀的盐酸表柔比星晶体，并在50ml丙酮中进行洗涤。
(4)产物是9.7克的I型盐酸表柔比星晶体。
如图12所示，I型结晶盐酸表柔比星的熔点大约是196℃伴有分解(热台2℃/分钟)。图13示出了I型盐酸表柔比星的IR谱图(IR(KBr))。在3430、2934、2027、1724、1617、1583、1508、1445、1412、1284、1236、1211、1162、1121、1064、1018、992、931、909、876、814、792、767、738、721、693、588和465cm-1处看到峰/谷。
实施例4
如下所述，对I型和II型结晶盐酸表柔比星进行光学显微观察：
所使用的显微镜：具有偏振滤光片的Labomed CXRIII光学显微镜。在实施例1(II型)和参比例(I型)中获得的盐酸表柔比星样品都显示出双折射，并因此它们都是各向异性晶体。
实施例5
在本实施例中，获得了I型和II型的结晶盐酸表柔比星的粉末X-射线衍射谱。使用Rigaku Cu阳极X-射线衍射仪(MiniFlex)测量粉末X-射线衍射谱。样品的分析条件如下：
起始角：3
结束角：90
取样：0.02
扫描速度：1.00
通过铜Kα(
Figure BDA0000053784690000081
入射X-射线)进行X-射线粉末衍射
垂直θ：2θ布伦塔诺促聚焦衍射仪(Bertrano ParafocusingDiffractometer)
Nil闪烁(脉冲高度PMT)检测器
Kβ镍过滤器
粉末X-射线衍射谱的测量结果如下：
在实施例1(II型)和参比例3(I型)中获得的样品的X-射线衍射图是不相似的。图2-图4包括了举例说明3个商购批次(181104、191104、201104)的II型结晶盐酸表柔比星XRD分析-衍射角(2-θ)对相对强度(P％)的表2-表4。相对而言，图5所示的表5示出了基于实施例3(参考)描述的方法的样品ESP04的I型结晶盐酸表柔比星XRD分析-衍射角(2-θ)对相对强度(P％)。
I型结晶盐酸表柔比星在大约24.6度处产生单独的强信号。相对而言，II型结晶盐酸表柔比星在整个光谱中产生多个强信号。图15-图20示出了基于实施例1(参考)描述的方法的表柔比星的3个连续商购批次的II型结晶表柔比星的粉末X-射线衍射谱。图14示出了在实施例3(参考)中得到的I型结晶盐酸表柔比星的粉末X-射线衍射谱。
实施例6
研究了盐酸表柔比星I型结晶形式(实施例3描述的方法)和盐酸表柔比星II型结晶形式(实施例1描述的方法)的特性，并与EDQM化学基准物质(CRS)盐酸表柔比星进行了比较。EPHPLC用于该研究。在图6所示的表6中提供了该方法的参数。
得到了以下结果：
A.相关物质
在盐酸表柔比星II型结晶形式的色谱图上，只检测到了由相关物质(多柔比星)导致的单个峰(0.25-0.30％)。在盐酸表柔比星I型结晶形式的色谱图上有7个杂质峰；它们的总面积百分比在1.35％至2.34％之间变化。
盐酸表柔比星I型结晶形式的另一特征是EP系统中的#4峰的不稳定性，RRT 1.15(Pic 1，2)。在每一盐酸表柔比星I型溶液的第一次进样的色谱图上，其面积百分比是0.55至0.97。第二次进样时，其面积百分比几乎是可忽略的，并且在第三次进样时，它消失了。每一种其他杂质峰的面积百分比实际上保持不变，但是第二次进样的表柔比星峰的面积总是大于第一次进样。在II型盐酸表柔比星中未观察到具有这样行为的峰。我们可以得出结论认为该峰是由于表柔比星与丙酮的不稳定复合物造成的，该复合物在溶液中分解并转换成表柔比星。
B.检验
对I型盐酸表柔比星和II型盐酸表柔比星进行了定量比较。对于两个样品，都针对于EDQM CRS进行计算。
在图7所示的表7给出了结果。
因此，II型结晶表柔比星中的盐酸表柔比星的量差不多比I型表柔比星高10％。由于相关物质的量从1.35％变化到2.34％，因此剩余的差异由未检测到的杂质组成。
图7所示的表8比较和对照了I型表柔比星和II型表柔比星的特征。
实施例7
以下实施例示出了与I型结晶盐酸表柔比星相比，II型结晶盐酸表柔比星具有改善的热稳定性。
将实施例1得到的II型结晶盐酸表柔比星和参比实施例3得到的I型结晶盐酸表柔比星分别在40℃下保存六个月，从而模拟加速的储存条件。通过研究以下参数来调查和测量热稳定性：(1)检验(HPLC方法)，(2)阿霉素酮的量(阿霉素酮是表柔比星的糖苷配基，其是主要的表柔比星降解产物)，和(3)总杂质。在图8所示的表9和图9所示的表10中提供了该研究的结果。
正如表9和表10证实的结果，II型结晶盐酸表柔比星表现出比I型盐酸表柔比星高得多的热稳定性。这是尤其有利的，因为由于II型结晶盐酸表柔比星比I型结晶盐酸表柔比星具有更少降解和杂质，因此其能够在更长时间内保持其效力。这也意味着II型结晶盐酸表柔比星的货架期比I型结晶盐酸表柔比星的货架期要长。
图16、图18和图20示出了经历了6个月的加速储存条件(40℃)的上述3个商品批次的X-射线衍射谱。该数据明确证实了II型结晶表柔比星是热稳定的。
虽然已显示和描述了本发明的实施方式，但可不偏离本发明范围的前提下进行各种改进。因此，除了以下的权利要求和其等效物之外，本发明不应受到限制。

Claims (4)

1.一种结晶盐酸表柔比星，具有基本如下表中所示的衍射角(2θ)和相对强度(P(％))的平均值的粉末X-射线衍射图：
Figure FDA0000053784680000011
2.一种制备根据权利要求1所述的结晶盐酸表柔比星的方法，包括在50℃-90℃之间的温度下使盐酸表柔比星结晶化。
3.根据权利要求2所述的方法，包括使盐酸表柔比星从包含具有C1-C3碳链的醇的亲水有机溶剂，和在水、或亲水有机溶剂在水中的混合物之一中的盐酸表柔比星的溶液结晶化。
4.一种制备根据权利要求1所述的结晶盐酸表柔比星的方法，包括：
a.将盐酸表柔比星溶解在水中或在亲水性有机溶剂在水中的混合物中从而形成溶液；
b.将所述溶液的pH调节为在3至4之间的值；
c.在约40℃的温度下蒸发所述溶液直至所述溶液为凝胶状态；和
d.通过在50℃-90℃之间的温度下加入亲水性有机溶剂，使盐酸表柔比星结晶化。
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