CN109836466A - 一种盐酸表柔比星的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸表柔比星的晶型，该新晶型命名为晶型M。使用Cu‑Kα辐射以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射X‑RPD在2θ＝7.10±0.2°、8.86±0.2°、12.40±0.2°、16.42±0.2°、20.86±0.2°、33.07±0.2°处有特征衍射峰。该晶型稳定性好，流动性好，制备工艺简单且纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸表柔比星的晶型及其制备方法。
背景技术
盐酸表柔比星又名盐酸表阿霉素，属于蒽环类抗生素，化学名：(8S，10S)-10-[(3’-氨基-2’，3’，6’-三脱氧-alpha-L-阿拉伯吡喃糖基)-O-]-6，8，11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7，8，9，10-四氢并四苯-5，12-二酮盐酸盐，结构式如下：
蒽环类抗生素形成了天然生物活性化合物最大家族之一。该家族的一些成员是临床上有效的抗肿瘤药。例如，柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋红霉素。这些化合物已经显示在骨髓移植、干细胞移植、乳腺癌治疗、急性淋巴细胞和非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及其他实体肿瘤中有用。其中，临床显示盐酸表柔比星在治疗中对心脏和骨髓的毒副作用最小。随着脂质体的出现，对盐酸表柔比星原料的需求量越大，盐酸表柔比星在用于人类的癌症治疗中越来越重要。
表柔比星是阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，盐酸表柔比星对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用，为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。
目前本领域已知有多种方法制备表柔比星盐酸盐。然而，由于其在贮存期间明显的潮解性和化学不稳定性，伴有苷元多柔比星酮的累积，通常认为无定形表柔比星盐酸盐(例如，美国专利4861870中的描述所制备)不适合于药物应用。
现已报道盐酸表柔比星有两种晶型，专利US4，861，870中所述Ⅰ型表柔比星盐酸盐的XRD图谱显示在24.6左右产生一个单独的强信号；专利CN102171232A中所述Ⅱ型表柔比星盐酸盐的XRD图谱显示在5.2、9.2、13.7、15.5、19.2、21.1、22、22.5、23.6、24.1、25.8、27.7、29.8处有多个强信号，这两种晶型显示了比无定形状态下的稳定性。但是通过实验发现，在放置几个月后两种晶型的稳定性有所降低，导致晶型在制备制剂产品时降低了用药的安全性。
上述研究报道的晶型均为微晶粉末，产品普遍存在流动性不好的问题，给药物的后续加工处理及包装过程造成诸多不便。
因此，寻找一种产品稳定性好，纯度高而又兼顾流动性好、生产过程简单的盐酸表柔比星晶体，是十分必要的。
发明内容
本发明公开了一种盐酸表柔比星的晶型，该新晶型命名为晶型M。其稳定性好，流动性好，制备工艺简单且纯度高。
本发明的第一方面提供一种盐酸表柔比星晶型M。
所述盐酸表柔比星的新晶型M，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝7.10±0.2°、8.86±0.2°、12.40±0.2°、16.42±0.2°、20.86±0.2°、33.07±0.2°处有特征衍射峰。
所述盐酸表柔比星的新晶型M，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝7.10±0.2°、8.86±0.2°、10.77±0.2°、12.40±0.2°、16.42±0.2°、20.86±0.2°、25.74±0.2°、28.30±0.2°、31.25±0.2°、33.07±0.2°、34.95±0.2°处有特征衍射峰。
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在本发明的一个优选实施方案中，所述盐酸表柔比星新晶型M具有如图1所示的X射线粉末衍射图。
在本发明的一个优选实施方案中，所述盐酸表柔比星新晶型M具有如图2所述的DSC图。
所述的盐酸表柔比星晶型M，其DSC分析结果显示，熔点为221℃，如图2所示。高于已有专利WO2005004805A报道的晶型的熔点207℃，这表明产品的稳定性得到了提高。
本发明的第二方面提供一种盐酸表柔比星晶型M的制备方法。
本发明提供的盐酸表柔比星晶型M的制备方法中，对于盐酸表柔比星的来源和形式没有进一步的限制，可以化学合成和生物发酵。
所述盐酸表柔比星晶型M的制备方法，包括如下步骤：
a.将盐酸表柔比星固体加入到良溶剂中，加热到35℃～45℃，搅拌使其完全溶解，配制成浓度为0.06g/ml～0.12g/ml的溶液；
b.开启超声波发生器，在超声波作用的条件下向溶液中加入不良溶剂，待不良溶剂加入完毕后，关闭超声波发生器；
c.将上述体系降温至5℃～10℃，保温析晶2h～3h；
d.过滤、洗涤、干燥得到所述的盐酸表柔比星晶体。
优选地，步骤a中所述的良溶剂为甲醇，或水/乙醇的混合溶剂(水的体积百分比为12％)。
优选地，步骤b中超声波的作用频率为20KHz～40KHz，功率为50W～100W。
优选地，步骤b中所述的不良溶剂选自正丙醚、异丙醚、乙丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；更优选地，所述不良溶剂为乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚。
优选地，步骤b中所述的不良溶剂的用量为良溶剂体积的5～8倍。
优选地，不良溶剂的加入速率为每分钟加入不良溶剂体积的0.8％～2.0％。
优选地，步骤c中体系的降温速率为0.3℃/min～0.6℃/min。
优选地，步骤d中所述的干燥条件为温度35℃～45℃，真空度不低于-0.090MPa条件下干燥30h～40h。
本发明所述的盐酸表柔比星晶型M的制备方法采用的是超声结晶、溶析结晶及冷却结晶三种结晶方法相结合。其中，超声结晶的原理尚未明确，但大多数认为是超声场的空化作用影响了晶核的形成。本发明所采用的制备方法实验周期短，工艺简单，具有广阔的应用前景。
本发明的盐酸表柔比星晶型M的特点是产品纯度高，经HPLC分析可达99.7％以上。后述的稳定性试验表明该产品的稳定性要优于专利WO2005004805A(晶型Ⅱ)。而且，代表粉体流动性的新晶型M的休止角(30.6°)也小于晶型Ⅱ的休止角(34.1°)，说明晶型M的流动性要优于晶型Ⅱ。
附图说明：
图1：盐酸表柔比星晶型M的X射线粉末衍射图。
图2：盐酸表柔比星晶型M的DSC图。
图3：盐酸表柔比星晶型M的衍射峰列表。
图4：盐酸表柔比星晶型M的衍射峰列表。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将10g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.3％)加入到84ml甲醇中，搅拌升温至38℃恒温，待固体全溶，开启超声装置，超声频率为35KHz，功率为80W。以11.76ml/min的速率向上述体系中滴加588ml乙二醇二甲醚，乙二醇二甲醚加入完毕，关闭超声装置。将体系以0.4℃/min的速率降温至5℃，保温析晶3h，抽滤，少许乙二醇二甲醚洗涤，将滤饼置于温度35℃，真空度不低于-0.090MPa条件下干燥40h。得到9.04g M型盐酸表柔比星，经HPLC测定其纯度为99.82％。
实施例2
将10g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.3％)加入到20ml水/146ml乙醇的混合溶剂中，搅拌升温至45℃恒温，待固体全溶，开启超声装置，超声频率为20KHz，功率为50W。以6.7ml/min的速率向上述体系中滴加830ml甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚加入完毕，关闭超声装置。将体系以0.3℃/min的速率降温至7℃，保温析晶3h，抽滤，少许甲基叔丁基醚洗涤，将滤饼置于温度40℃，真空度不低于-0.090MPa条件下干燥30h。得到9.13g M型盐酸表柔比星，纯度为99.78％。
实施例3
将10g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.3％)加入到15ml水/110ml乙醇的混合溶剂中，搅拌升温至40℃恒温，待固体全溶，开启超声装置，超声频率为40KHz，功率为100W。以10.5ml/min的速率向上述体系中滴加750ml异丙醚，异丙醚加入完毕，关闭超声装置。将体系以0.5℃/min的速率降温至10℃，保温析晶2h，抽滤，少许异丙醚洗涤，将滤饼置于温度45℃，真空度不低于-0.090MPa条件下干燥30h。得到9.23g M型盐酸表柔比星，纯度为99.72％。
实施例4
将10g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.3％)加入到100ml甲醇中，搅拌升温至38℃恒温，待固体全溶，开启超声装置，超声频率为35KHz，功率为80W。以12ml/min的速率向上述体系中滴加800ml1，4-二氧六环，1，4-二氧六环加入完毕，关闭超声装置。将体系以0.6℃/min的速率降温至6℃，保温析晶3h，抽滤，少许1，4-二氧六环洗涤，将滤饼置于温度40℃，真空度不低于-0.090MPa条件下干燥36h。得到9.16g M型盐酸表柔比星，纯度为99.77％。
实施例5
将10g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.3％)加入到9ml水/74ml乙醇中，搅拌升温至45℃恒温，待固体全溶，开启超声装置，超声频率为20KHz，功率为50W。以13ml/min的速率向上述体系中滴加664ml正丙醚，正丙醚加入完毕，关闭超声装置。将体系以0.3℃/min的速率降温至5℃，保温析晶3h，抽滤，少许正丙醚洗涤，将滤饼置于温度40℃，真空度不低于-0.090MPa条件下干燥36h。得到9.20g M型盐酸表柔比星，纯度为99.70％。
实施例6
将10g盐酸表柔比星(HPLC纯度为98.3％)加入到12ml水/88ml乙醇中，搅拌升温至45℃恒温，待固体全溶，开启超声装置，超声频率为35KHz，功率为80W。以14ml/min的速率向上述体系中滴加700ml乙丁醚，乙丁醚加入完毕，关闭超声装置。将体系以0.4℃/min的速率降温至5℃，保温析晶3h，抽滤，少许乙丁醚洗涤，将滤饼置于温度35℃，真空度不低于-0.090MPa条件下干燥40h。得到9.00g M型盐酸表柔比星，纯度为99.80％。
对比实施例1
按照WO2005004805A中所述的方法制备Ⅱ型盐酸表柔比星晶体。
将10.0g盐酸表柔比星(HPLC纯度98.3％)加入到pH3～4的乙醇-水的混合溶液中，在40℃下低压蒸发至溶液变为凝胶状态，向剩余溶液中加入12倍体积的1-丙醇并搅拌3h，过滤收集固体，用10ml丙酮洗涤并在室温下干燥，得9.03gⅡ型盐酸表柔比星晶体，纯度为99.43％，休止角为34.1°。
稳定性试验
称取实施例制备得到的盐酸表柔比星晶体M样品放置在40℃/75％RH的条件下，考察放置1个月、2个月、3个月、6个月的稳定性。并以实施例1得到的盐酸表柔比星晶体M为样品和对比实施例1得到的晶体Ⅱ型样品进行稳定性试验的结果比较，实验结果详见表1。
具体的稳定性考察的方法可以按照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法。
表1稳定性考察结果
注：*为无水无溶剂
由上表可以看出，M型盐酸表柔比星在0～6个月的稳定性考察中，降解极其缓慢，稳定性显著优于Ⅱ型盐酸表柔比星。
Claims (10)
1.一种盐酸表柔比星的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射以2θ角度表示的X-射线粉末衍射X-RPD在2θ＝7.10±0.2°、8.86±0.2°、12.40±0.2°、16.42±0.2°、20.86±0.2°、33.07±0.2°处有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝7.10±0.2°、8.86±0.2°、10.77±0.2°、12.40±0.2°、16.42±0.2°、20.86±0.2°、25.74±0.2°、28.30±0.2°、31.25±0.2°、33.07±0.2°、34.95±0.2°处有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2θ＝7.10±0.2°、8.86±0.2°、10.77±0.2°、12.40±0.2°、16.42±0.2°、20.86±0.2°、22.70±0.2°、25.74±0.2°、28.30±0.2°、29.82±0.2°、31.25±0.2°、33.07±0.2°、34.95±0.2°、36.78±0.2°处有特征衍射峰。
4.一种制备权利要求1～3任一项所述晶型的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
a.将盐酸表柔比星固体加入到良溶剂中，加热到35℃～45℃，搅拌使其完全溶解，配制成浓度为0.06g/ml～0.12g/ml的溶液；
b.开启超声波发生器，在超声波作用的条件下向溶液中加入不良溶剂，待不良溶剂加入完毕后，关闭超声波发生器；
c.将上述体系降温至5℃～10℃，保温析晶2～3h；
d.过滤、洗涤、干燥得到所述的盐酸表柔比星晶体。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，步骤a中所述的良溶剂为甲醇，或水/乙醇的混合溶剂；其中混合溶剂中水的体积百分比为12％。
6.根据权利要求4所述方法，其特征在于，步骤b中超声波的作用频率为20KHz～40KHz，功率为50～100W。
7.根据权利要求4所述方法，其特征在于，步骤b中所述的不良溶剂选自正丙醚、异丙醚、乙丁醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环中的一种或多种；优选地，所述不良溶剂为乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚。
8.根据权利要求4所述方法，其特征在于，步骤b中所述的不良溶剂的用量为良溶剂体积的5～8倍；不良溶剂的加入速率为每分钟加入不良溶剂体积的0.8％～2.0％。
9.根据权利要求4所述方法，其特征在于，步骤c中体系的降温速率为0.3℃/min～0.6℃/min。
10.根据权利要求4所述方法，其特征在于，步骤d中所述的干燥的条件为温度35℃～45℃，真空度不低于-0.090MPa，干燥时间30h～40h。
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