头孢呋辛赖氨酸结晶化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种药物及其制备方法,尤其涉及一种头孢呋辛赖氨酸结晶化合物及其制备方法。
背景技术
头孢呋辛(cefuroxime)属于第二代头孢菌素,集第一代和第三代头孢菌素的优点于一身,对大多数G+、G-和厌氧菌均敏感,对β-内酰胺酶稳定,对产酶耐药菌感染有效,对肾脏的毒性很低,组织渗透力强,可广泛分布于痰液、胆汁、脑脊液及骨组织中,临床上广泛用于敏感菌引起的各类感染性疾病。
头孢呋辛的化学名是:(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸,目前,临床上使用的注射剂为头孢呋辛的钠盐(cefuroxime sodium),头孢呋辛的钠盐即头孢呋辛钠普遍存在以下问题:1、稳定性差,主要体现在颜色变化较快。为了避免颜色的变化,2005年版中国药典规定其贮藏条件是:“遮光,密闭,在冷处保存”,修改了2000年版中国药典规定的贮藏条件:“遮光,密闭,在阴凉干燥处保存”,这给头孢呋辛钠的储存、运输和临床使用带来很大不便。2、溶解性差。主要体现在头孢呋辛钠在水中溶解速度较慢并且溶解度较小;甚至大规格注射用头孢呋辛钠存在半小时仍不能完全溶解的问题,这在临床使用中给配药者带来了很大不便。3、注射疼痛。特别是在肌肉注射时,头孢呋辛钠普遍存在注射疼痛的问题,这给患者特别是敏感的婴幼儿患者带来了痛苦。
固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型和无定形。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用,药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等,因此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。任何一种结晶物质都具有特定的晶体结构,从而具有特定的x射线衍射谱图(衍射峰的位置和强度),x射线衍射谱图就如同人的指纹一样,是每一种晶体物质的特征和鉴别晶体物质的标志。有机药物晶体大多是分子晶体,可因结晶条件不同而得到不同的晶型,这种现象称为多晶型。药物的晶型不同,它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面均有显著性差异。药物的多晶型对药品质量(理化性质和稳定性)及临床疗效有较大的影响,研究药物的多晶型有利于改造药物,提高临床疗效,减轻毒副反应。因此,近年来,药物的多晶型现象已引起了国内外的极大重视。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于,针对现有技术中头孢呋辛钠存在稳定性差、溶解性差、注射疼痛的缺陷,提供一种产品稳定性好、溶解速度快、溶解度大、注射疼痛小、水溶液中颜色很浅的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物。
本发明进一步要解决的技术问题在于,提供一种工艺简单、易加工、制成的产品粒度分布集中、流动性好、表面光泽、结晶度高的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:一种头孢呋辛赖氨酸结晶化合物,为以下结构的化合物:
所述化合物的晶型为晶型Ⅲ,分子式为C
16H
16N
4O
8S·C
6H
14N
2O
2,分子量为570.57。
所述的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物的晶型Ⅲ在X射线粉末衍射谱图中所表达的特征为:衍射峰的位置(即衍射角2θ)为:3.24°、6.50°、8.28°、8.64°、9.16°、10.12°、10.86°、12.30°、13.04°、13.36°、18.36°、19.38°、19.98°、21.24°、22.10°、22.52°、22.98°、23.76°、24.38°、26.26°、27.24°、28.70°、28.94°、29.68°、30.7°、31.10°、31.52°、32.88°、33.42°;衍射峰位置(即衍射角2θ)所对应的晶面间距(即d值)分别为:27.2458
13.5865
10.6693
10.2255
9.6462
8.7332
8.1397
7.1898
6.7834
6.6216
4.8281
4.5762
4.4401
4.1795
4.0187
3.9447
3.8668
3.7416
3.6478
3.3908
3.2710
3.1078
3.0826
3.0074
2.9098
2.8732
2.8359
2.7216
2.6789
衍射峰的相对强度(I/I
0)分别为40、37、18、37、24、46、12、15、29、21、100、26、62、25、79、77、26、20、74、21、16、18、18、19、17、17、21、24、23。
所述的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物的红外光谱中,在524.6±5cm-1、590.2±5cm-1、754.1±5cm-1、819.7±5cm-1、840.9±5cm-1、885.3±5cm-1、921.9±5cm-1、981.7±5cm-1、1012.6±5cm-1、1043.4±5cm-1、1076.2±5cm-1、1120.6±5cm-1、1157.2±5cm-1、1228.6±5cm-1、1271.0±5cm-1、1328.9±5cm-1、1398.3±5cm-1、1535.2±5cm-1、1589.2±5cm-1、1697.2±5cm-1、1745.5±5cm-1、2341.4±5cm-1、2360.7±5cm-1、2868.0±5cm-1和2939.3±5cm-1处有特征吸收峰。
头孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)、将盐酸赖氨酸和碱加入到溶剂中,连续搅拌至反应溶液澄清;其中盐酸赖氨酸与碱的摩尔比为0.8~1.2∶1;反应温度为10~30℃;
(2)、然后在步骤(1)的反应溶液中再加入头孢呋辛酸,在-5℃~40℃下连续搅拌至反应溶液澄清,其中头孢呋辛酸与盐酸赖氨酸的摩尔比为0.8~1.2∶1;
(3)、在步骤(2)的反应溶液中缓慢加入溶析剂,析出结晶体,结晶温度为5~30℃,养晶0.5~3小时,再经过滤、洗涤、干燥后得到晶型Ⅲ的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物;
其中,步骤(1)加入的溶剂与步骤(3)中加入的溶析剂之间的体积比为1∶2~10。
所述的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备方法,优选包括以下步骤:
(1)、将盐酸赖氨酸和碱加入到溶剂中反应,连续搅拌至反应溶液澄清;其中盐酸赖氨酸与碱的摩尔比为1∶1,反应温度为10~20℃;
(2)、然后在步骤(1)的反应溶液中再加入头孢呋辛酸反应,在2℃~10℃下连续搅拌至反应溶液澄清,其中头孢呋辛酸与盐酸赖氨酸的摩尔比为1∶1;
(3)、在步骤(2)的反应溶液中,缓慢加入溶析剂析出结晶体,结晶温度为5~20℃,养晶1~2小时后,过滤出结晶体,选用丙酮洗涤3次后进行干燥处理,干燥处理后得到晶型Ⅲ的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物,其中,干燥处理温度为5~50℃,干燥处理时间为0.5~24小时;
所述步骤(1)加入的溶剂与步骤(3)中加入的溶析剂之间的体积比为:1∶6~8。
所述的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备方法中,所述溶析剂为含氧脂肪烃衍生物或至少两种含氧脂肪烃衍生物的混合物。
所述的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备方法中,所述含氧脂肪烃衍生物为脂肪醇或脂肪酮。
所述的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备方法中,所述脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇;所述脂肪酮为丙酮、异丁酮或甲基乙基酮。
溶析剂优选乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮或异丁酮。
所述的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备方法中,所述溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、正丁醇、异丁醇中的至少一种。优选的二元混合溶剂包括:甲醇和异丙醇、丙酮和乙醇,它们之间的体积比分别为1∶0.03~2。
所述的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备方法中,所述的碱为氢氧化钠、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠、甲醇钠、醋酸钠、异辛酸钠、乳酸钠中的至少一种。
本发明的头孢呋辛赖氨酸是一种具有新的晶型的化合物,其晶型命名为晶型Ⅲ。药物的晶型不同,药物分子在各自晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样,而且药物分子之间、药物分子与溶剂分子之间的相互作用与结合方式及分子间氢键和Vanderwall作用方式也不同,某些化学键部分转动,键距和角度的微细扭曲以及共振结构等均使药物分子相对排列发生变化,从而使它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度、溶出速度和临床疗效等方面均有较大差异。实验证明,本发明的晶型Ⅲ的头孢呋辛赖氨酸具有稳定性好、溶解速度快、溶解度大、注射疼痛小的优点,其在水溶液中颜色很浅,小于YG1。
由于不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同,当一束X射线通过晶体发生衍射时,衍射波叠加的结果使射线的强度在某些方向上加强,在其他方向上减弱,致使其X射线衍射谱图的特征衍射峰位置、特征衍射峰的d值以及相对强度会有所不同。同样,红外光谱中,化学键键长、键角的不同会致使其振动-转动跃迁能级不同,与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异,因此通过X射线衍射谱图、红外光谱图就可以定义同一化合物的不同晶型。
本发明的制备方法,工艺简单、易操作、适合于大范围推广应用,该制备方法得到的头孢呋辛赖氨酸(晶型Ⅲ)粒度分布集中、产品流动性好、表面光泽、结晶度高。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明,附图中:
图1是本发明头孢呋辛赖氨酸结晶化合物的X-射线粉末衍射谱图;
图2是本发明头孢呋辛赖氨酸结晶化合物(晶型Ⅲ)的红外光谱图;
图3是本发明头孢呋辛赖氨酸结晶化合物(晶型Ⅲ)的1H-NMR核磁共振氢谱图;
图4是本发明头孢呋辛赖氨酸结晶化合物(晶型Ⅲ)的13C-NMR核磁共振碳谱图;
图5是本发明头孢呋辛赖氨酸结晶化合物(晶型Ⅲ)的紫外光谱图;
图6是本发明头孢呋辛赖氨酸结晶化合物(晶型Ⅲ)的质谱图。
1、X-射线粉末衍射谱的检测:
检测仪器:D/max-3A X射线衍射仪;
检测条件:Cu靶Kα1射线,电压35KV,电流25mA,发射狭缝1°,防散射狭缝1°,接收狭缝0.3mm,2θ范围2°-50°;
检测依据:转靶多晶体X射线衍射方法通则JY/T009-1996。
2、红外光谱的检测:
检测仪器:岛沣傅里叶变换红外光谱仪,SHIMADZU FTIR-8400;
检测条件:KBr压片。
3、1H-NMR核磁共振氢谱的检测:
检测仪器:超导核磁共振波普仪,Bruker Avance 400;
检测条件:D2O为溶剂。
4、13C-NMR核磁共振碳谱的检测:
检测仪器:超导核磁共振波普仪,Bruker Avance 400;
检测条件:D2O为溶剂。
5、紫外光谱的检测:
检测仪器:岛沣UV-2401紫外可见分光光度计;
检测条件:H2O为溶剂,10μg/ml。
6、质谱的检测:
检测仪器:Bruker esquire 2000质谱仪;
检测条件:采用电喷雾电离(ESI)方式,正离子检测。
具体实施方式
实施例1:本发明的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物(晶型Ⅲ),经检测得到如图1所示的X-射线粉末衍射谱图、图2所示的红外光谱图、图3所示的1H-NMR图、图4所示的13C-NMR图、图5所示的紫外光谱图、图6所示的质谱图。
经分析得出的结构解析如表1所示。
红外光谱的特征峰如表2所示。
X-射线粉末衍射谱图的特征衍射峰如表3所示。
表1.头孢呋辛赖氨酸(晶型Ⅲ)的结构解析
表2.孢呋辛赖氨酸结晶化合物(晶型Ⅲ)的红外光谱特征峰
表3.孢呋辛赖氨酸结晶化合物(晶型Ⅲ)的
x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰
因此,确定本发明晶型Ⅲ的孢呋辛赖氨酸结晶化合物的分子式为:C16H16N4O8S·C6H14N2O2,分子量:570.57,结构式为:
经测试产品pH值为4~7,分解温度205±5℃。
实施例2:晶型Ⅲ的孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备按照以下步骤:
(1)、将30ml异丙醇和10ml水加入带夹套的反应器内,加入9.12g盐酸赖氨酸和7ml三乙胺,连续搅拌至反应溶液澄清,控制反应温度保持在20℃,控制反应终点pH值为8;
(2)、然后在步骤(1)的反应溶液中加入20ml含有21.2g头孢呋辛酸的水的混悬液反应,控制反应温度保持在20℃,控制反应终点pH值为5;
(3)、缓慢在步骤(2)的反应溶液中加入300ml的异丙醇,结晶,控制结晶温度20℃,养晶0.5小时,过滤,用5ml丙酮洗涤3次,然后产品在真空条件下干燥,干燥时间24小时,干燥温度5℃,得到晶型Ⅲ的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物产品。
其中异丙醇可用甲醇和异丙醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、丙酮和异丙醇的混合物、异丁酮和异丙醇的混合物代替。
实施例3:晶型Ⅲ的孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备按照以下步骤:
(1)、将80ml乙醇和20ml水加入带夹套的反应器内,加入9.12g盐酸赖氨酸和5.04g碳酸氢钠,连续搅拌至反应溶液澄清,控制反应温度保持在20℃,控制反应终点pH值为7;
(2)、然后在步骤(1)的反应溶液中加入21.2g头孢呋辛酸,在-5℃下连续搅拌至反应溶液澄清,控制反应终点的pH值为6;
(3)、在步骤(2)的反应溶液中缓慢加入800ml的乙醇,结晶,控制结晶温度-5℃,养晶1小时,过滤,用10ml丙酮洗涤3次,然后产品在真空条件下干燥,干燥时间0.5小时,干燥温度50℃,得到晶型Ⅲ的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物产品。
其中乙醇可用甲醇和异丙醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、丙酮和异丙醇的混合物、异丁酮和异丙醇的混合物代替。
实施例4:晶型Ⅲ的孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备按照以下步骤:
(1)、将200ml丙酮和6ml水加入带夹套的反应器内,加入10.944g盐酸赖氨酸和3.4g乙醇钠,连续搅拌至反应溶液澄清,控制反应温度保持在10℃,控制反应终点pH值为9;
(2)、然后在步骤(1)的反应溶液中加入21.2g头孢呋辛酸和40ml水的混悬液,在40℃下连续搅拌至反应溶液澄清,控制反应终点的pH值为4;
(3)、在步骤(2)的反应溶液中缓慢加入400ml的甲醇,结晶,控制结晶温度40℃,养晶3小时,过滤,用15ml丙酮洗涤3次,然后产品在真空条件下干燥,干燥时间8小时,干燥温度35℃,得到晶型Ⅲ的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物产品。
其中丙酮可用甲醇和异丙醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、丙酮和异丙醇的混合物、异丁酮和异丙醇的混合物代替。
实施例5:晶型Ⅲ的孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备按照以下步骤:
将20ml异丙醇和40ml水加入带夹套的反应器内,加入9.12g盐酸赖氨酸和2.7g甲醇钠,连续搅拌至反应溶液澄清,控制反应温度保持在15℃,控制反应终点的pH值为8;
(2)、然后在步骤(1)的反应溶液中加入17.67g头孢呋辛酸和20ml水的混悬液,在25℃下连续搅拌至反应溶液澄清,控制反应终点的pH值为5;
(3)、在步骤(2)的反应溶液中缓慢加入200ml的异丙醇,结晶,控制结晶温度5℃,养晶2小时,过滤,用5ml丙酮洗涤3次,然后产品在真空条件下干燥,干燥时间20小时,干燥温度10℃,得到晶型Ⅲ的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物产品。
其中异丙醇可用甲醇和异丙醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、丙酮和异丙醇的混合物、异丁酮和异丙醇的混合物代替。
实施例6:晶型Ⅲ的孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备按照以下步骤:
将80ml乙醇和20ml水加入带夹套的反应器内,加入9.12g盐酸赖氨酸和3.18g碳酸钠,连续搅拌至反应溶液澄清,控制反应温度保持在30℃,控制反应终点的pH值为7;
(2)、然后在步骤(1)的反应溶液中加入25.44g头孢呋辛酸,在2℃下连续搅拌至反应溶液澄清,控制反应终点的pH值为6;
(3)、在步骤(2)的反应溶液中缓慢加入800ml的乙醇,结晶,控制结晶温度0℃,养晶2.5小时,过滤,用10ml丙酮洗涤3次,然后产品在真空条件下干燥,干燥时间16小时,干燥温度45℃,得到晶型Ⅲ的头孢呋辛赖氨酸结晶化合物产品。
其中乙醇可用甲醇和异丙醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、丙酮和异丙醇的混合物、异丁酮和异丙醇的混合物代替。
实施例7:晶型Ⅲ的孢呋辛赖氨酸结晶化合物的制备按照以下步骤:
(1)、将200ml丙酮和6ml水加入带夹套的反应器内,加入10.944g盐酸赖氨酸和2.0g氢氧化钠,连续搅拌至反应溶液澄清,控制反应温度保持在25℃,控制反应终点pH值为9;
(2)、然后在步骤(1)的反应溶液中加入21.2g头孢呋辛酸和40ml水的混悬液,在10℃下连续搅拌至反应溶液澄清,控制反应终点的pH值为4;
(3)、在步骤(2)的反应溶液中缓慢加入400ml的甲醇,结晶,控制结晶温度30℃,养晶1.5小时,过滤,用15ml丙酮洗涤3次,然后产品在真空条件下干燥,干燥时间8小时,干燥温度35℃,得到头孢呋辛赖氨酸结晶化合物产品。
其中丙酮可用甲醇和异丙醇的混合物、丙酮和乙醇的混合物、丙酮和异丙醇的混合物、异丁酮和异丙醇的混合物代替。
实施例8:产品应用测试:
1、稳定性测试:将本发明方法制得的头孢呋辛赖氨酸(晶型Ⅲ)产品(以下称TBFXLⅢ)和深圳致君制药有限公司注射用头孢呋辛钠产品(以下称TBFXNa),批号:A20090806,上市方式包装,放置在40±2℃,相对湿度75%的恒温恒湿箱中,放置6个月,分别于1、2、3、6个月取样检定,与零时间样品检定结果比较,结果如表4所示。
表4.头孢呋辛赖氨酸(晶型Ⅲ)产品与市售头孢呋辛钠在40±2℃、相对湿度75%的条件下稳定性试验对比表
从表中结果看,本发明的晶型Ⅲ的头孢呋辛赖氨酸产品(TBFXLⅢ)在实验条件下的稳定性明显优于现有市售头孢呋辛钠产品(TBFXNa),尤其是色泽稳定性上,明显优于头孢呋辛钠。
2、疼痛试验:采用本发明所制得的晶型Ⅲ的头孢呋辛赖氨酸产品(TBFXLⅢ)与市售头孢呋辛钠(TBFXNa)分别对5人进行交叉肌肉注射,肌肉注射疼痛情况如表5所示。
表5.头孢呋辛赖氨酸(晶型Ⅲ)产品与市售头孢呋辛钠的肌肉注射疼痛试验对比表
产品 |
观察例数 |
观察结果 |
TBFXLⅢ,批号:20091101 |
5 |
注射时疼痛轻微,注射后疼痛轻微。 |
TBFXNa,批号:A20090806 |
5 |
注射时疼痛较重,注射后疼痛较重。 |
从结果看,本发明所制得产品TBFXLⅢ的患者耐受性优于现有市售产品TBFXNa。
3、溶解度及溶解速度试验:
经测试,本发明所制得的TBFXLⅢ在水中溶解度为2.0±0.2g/2.5ml(20℃),市售TBFXNa在水中溶解度为0.5±0.2g/2.5ml(20℃),头孢呋辛赖氨酸(晶型Ⅲ)的溶解度是头孢呋辛钠的4倍。
取本发明方法制得的TBFXLⅢ产品和市售TBFXNa产品(批号:A20090806),规格均为0.75g,各5支,分别用注射器注入注射用水5.0ml,振摇使溶解,记录溶解时间,如表6所示,结果表明,头孢呋辛赖氨酸(晶型Ⅲ)产品明显比头孢呋辛钠产品溶解速度快。
表6.TBFXLⅢ产品与市售TBFXNa的溶解速度试验对比表
产品 |
试验支数 |
溶解时间(秒) |
TBFXLⅢ,批号:20091101 |
5 |
25、25、30、30、35 |
TBFXNa,批号:A20090806 |
5 |
65、50、50、55、60 |