CZ33762U1 - Pevné formy selektivního JAK-1 inhibitoru - Google Patents

Pevné formy selektivního JAK-1 inhibitoru Download PDF

Info

Publication number
CZ33762U1
CZ33762U1 CZ2019-37062U CZ201937062U CZ33762U1 CZ 33762 U1 CZ33762 U1 CZ 33762U1 CZ 201937062 U CZ201937062 U CZ 201937062U CZ 33762 U1 CZ33762 U1 CZ 33762U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
upadacitinib
acid
fumarate
acetone
amorphous
Prior art date
Application number
CZ2019-37062U
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Babor
Luděk Ridvan
Michal Šimek
Marcela Tkadlecová
Michal Douša
Lukáš Krejčík
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2019-37062U priority Critical patent/CZ33762U1/cs
Publication of CZ33762U1 publication Critical patent/CZ33762U1/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Pevné formy selektivního JAK-1 inhibitoru
Oblast techniky
Technické řešení se týká pevných forem selektivního JAK-1 inhibitoru, konkrétně upadacitinibu, které poskytnou čistý upadacitinib po jeho syntéze.
Dosavadní stav techniky
Molekula upadacitinibu je popsána v WO 2009152133 a WO 2011068881. Mezinárodní patentová přihláška WO 2017066775 popisuje následující pevné formy upadacitinibu: formu A, formu B, formu C a formu D. Mezinárodní přihláška dále popisuje sůl s kyselinou L-vinnou, kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou maleinovou.
Podstata technického řešení
Technické řešení si klade za cíl najít nové pevné formy, které umožní získat upadacitinib ve vyšší čistotě.
Výše uvedeného cíle je dosaženo pevnou formou upadacitinibu, jejíž podstata spočívá v tom, že se jedná o Formu I upadacitinib fumarátu vykazující charakteristické reflexe 5,46; 8,89; 11,9; 16,77; 24,60 ± 0,2° 2Theta, a případně další charakteristické reflexe 8,42; 17,85;
26,74 ± 0,2° 2Theta, v práškové rentgenové difrakci s použitím záření CuKa.
Dále je zde popsána pevná forma upadacitinibu, jejíž podstata spočívá v tom, že se jedná o Formu II upadacitinib fumarátu vykazující charakteristické reflexe 7,36; 9,25; 12,33; 14,71; 17,99 ± 0,2° 2Theta, a případně další charakteristické reflexe 11,08; 23,73 ± 0,2° 2Theta, v práškové rentgenové difrakci s použitím záření CuKa.
Dále je zde popsána pevná forma upadacitinibu, jejíž podstata spočívá v tom, že se jedná o Formu III upadacitinib fumarátu vykazující charakteristické reflexe 6,31; 10,33; 13,33; 16,49 ± 0,2° 2Theta, a případně další charakteristické reflexe 8,14; 12,77 ± 0,2° 2Theta, v práškové rentgenové difrakci s použitím záření CuKa.
Dále je zde popsána pevná forma upadacitinibu, jejíž podstata spočívá v tom, že se jedná o Formu I upadacitinib bromidu vykazující charakteristické reflexe 5,9; 10,2; 11,7; 15,6; 22,2 ± 0,2° 2Theta, apřípadně další charakteristické reflexe 11,7; 21,8; 24,1 ± 0,2° 2Theta, v práškové rentgenové difrakci s použitím záření CuKa.
V rámci vytváření předkládaného technického řešení se podařilo najít dvě nové krystalické soli (fumarát, hydrobromid) a 19 amorfních solí nebo ko-amorfů (kyselina L-jablečná, kyselina L, D-jablečná, kyselina benzoová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina L-vinná, dimethylsulfon, dusičná kyselina, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina fosforečná, kyselina glutarová, kyselina adipová, kyselina sírová, kyselina 2-naftalensulfonová, kyselina (+)-gáfor-10-sulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, z toho pět z nich bylo měřeno diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) ke stanovení teploty skelného přechodu Tg.
Objasnění výkresů
Technické řešení bude dále objasněno pomocí obrázků, kde:
- 1 CZ 33762 U1
Obrázek 1 znázorňuje XRPD záznam formy I upadacitinib fumarátu;
Obrázek 2 znázorňuje XRPD záznam formy II upadacitinib fumarátu;
Obrázek 3 znázorňuje XRPD záznam formy III upadacitinib fumarátu; a
Obrázek 4 znázorňuje XRPD záznam formy I upadacitinibu HBr.
Příklady uskutečnění technického řešení
Materiály a metody:
Rentgenová prášková difrakce:
Difraktogramy byly získány pomocí difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical za použití záření CuKa (λ= 0,1547 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 'A. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Ultra účinná kapalinová chromatografie (UHPLC):
Chemikálie: acetonitril R1 Voda pro chromatografii R Dihydrogenfosforečnan amonný R Kyselina fosforečná R
Kolona:
velikost: délka =100 mm, vnitřní průměr 4,6 mm
stacionární fáze: Ascentis Express Phenyl-Hexyl, 100x4,6 mm; 2,7 pm (Supelco)
teplota: 30 °C
Mobilní fáze: A: 10 mM fosfátový pufir - pH 2.5 B: acetonitril R
eluce: gradient čas Mobilní fáze A Mobilní fáze B [min] [% obj ./obj.] [% obj ./obj.] 0 60 40 7 20 80 8 20 80 9 60 40 10 60 40
Průtoková rychlost: 1,0 ml/min
Detekce: spektrofotometr při 220 nm
nástřik: 0,5 pl
teplota vzorku: 20 °C
délka: 10 min
Koncentrace upadacitinibu ve vzorku: lmg/ml Rozpouštědlo vzorku: 80% acetonitril
-2 CZ 33762 U1
Termogravimetrické záznamy (TG) byly změřeny na přístroji firmy Netzsch TG209. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 3 a 8 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min.
Teplotní program ohřev do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit N2 o průtoku 40 ml/min.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly měřeny na přístroji firmy Mettler Toledo 822e. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 3 a 8 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program: 10 min při 25 °C stabilizace a poté ohřev do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit N2 o průtoku 50 ml/min.
Ή NMR bylo měřeno na přístrojích Bruker Avance 500, sonda Prodigy 5 mm, nebo Bruker Avance 250, sonda QNP 250 MHz SB 5mm.
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení technického řešení, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním nároků na ochranu.
Upadacitinib byl připraven dle W0 201706775 a čistil se pomocí sloupcové chromatografie. Výsledné materiály byly amorfní, s čistotou 99,6 % a 98,7 %.
Vícesložkový screening byl proveden s 27 koformery nebo protiionty, jako jsou kyselina L-jablečná, kyselina L, D-jablečná, močovina, kyselina benzoová, L-prolin, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina L-vinná, betain, kofein, kreatinin, dimethylsulfon, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina benzensulfonová, kyselina p-poluensulfonová, kyselina fosforečná, kyselina glutarová, kyselina adipová, kyselina sírová, kyselina naftalensulfonová, kyselina (+)-kaft-10-sulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová.
Příklad 1: Upadacitinib fumarát forma I
Do vialky byly přidány upadacitinib (1 g), kyselina fumarová (305 mg) a aceton (2,7 ml). Byla získána kompaktní suspenze. K suspenzi se přidal aceton (3,5 ml) a nechal se míchat přes noc. Suspenze byla filtrována a pevná látka byla sušena přes noc při 40 °C ve vakuu. Forma I upadacitinib fumarátu byla potvrzena XRPD, poměr mezi upadacitinibem, fumarátem a acetonem byl stanoven při použití kapalné NMR jako 1:1. HPUC prokázala, že surový upadacitinib (98,7% čistota upadacitinibu) byl vyčištěn za vzniku fumarové soli (99,4% čistota upadacitinibu). V matečném louhu byl detekován upadacitinib v čistotě 97,1%.
Příklad 2: Upadacitinib fumarát forma I
Upadacitinib (200 mg) a kyselina fumarová (61 mg) se rozpustí ve směsi acetonu (2 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml). Výsledná směs se koncentruje při 40 °C ve vakuu, až do získání vysoce viskózní kapaliny. Kapalina byla naočkována upadacitinib fumarátem formy I a krystalizace byla pozorována ihned po očkování. Výsledný krystalický materiál byl sušen při 40 °C ve vakuu. Výsledné krystaly formy I, byly potvrzeny pomocí XRPD.
Příklad 3: Upadacitinib fumarát forma I
Upadacitinib (60 mg) a kyselina fumarová (18,3 mg) a methanol (10 μΐ) byly přidány do plastové lahvičky s jednou železnou koulí. Směs byla rozemleta. Amorfní materiál s malým množstvím kyseliny fumarové byl potvrzen XRPD. Ktéto směsi byl přidán aceton (0,5 ml). Roztok byl odpařován při pokojové teplotě a atmosférickém tlaku po dobu jednoho dne. Výsledné krystaly upadacitinib fumarátu formy I byly potvrzeny pomocí XRPD.
-3 CZ 33762 U1
Příklad 4: Upadacitinib fůmarát forma I
Do skleněné lahvičky byl přidán acetát solvát upadacitinib fůmarátu (30 mg) abutan-2-on (100 pl). Vzorek byl zahřát na 50 °C, až byl získán čirý roztok. Krystalizace začala okamžitě po ochlazení na pokojovou teplotu. Forma I upadacitinib fumarátu byla potvrzena XRPD. Poměr upadacitinibu, kyseliny fůmarové, acetonu a butan-2-onu byl 1:1:0,19:0,35.
Tabulka 1 - Tabulka nej intenzivnějších píků formy I Upadacitinib fumarátu (píky s relativní intenzitou vyšší než 20%)
č. Poz. [°20] mezirovinná vzdálenost [Á] Rel. Int. [%]
1 5,46 16,17 100,00
2 8,42 10,49 44,20
3 8,89 9,94 86,74
4 11,80 7,49 61,03
5 16,77 5,28 40,59
6 17,85 4,97 32,08
7 18,66 4,75 26,18
8 20,12 4,41 22,36
9 20,29 4,37 21,96
10 20,74 4,28 19,11
11 21,11 4,20 36,39
12 22,14 4,01 20,96
13 22,33 3,98 21,87
14 24,60 3,62 36,66
15 26,74 3,33 28,34
Charakteristické píky: 5,46; 8,89; 11,9; 16,77; 24,60 ± 0,2° 2Theta
Další charakteristické píky: 8,42; 17,85; 26,74 ± 0,2° 2Theta
Příklad 5: Upadacitinib fumarát forma II (nespadá do rozsahu nároků)
Do skleněné vialky byly přidány acetátový solvát upadacitinib fumarátu (30 mg) a ethylacetát (100 μΐ). Vzorek byl třepán 4 dny s teplotními cykly 20 až 50 °C. Poměr upadacitinibu, kyseliny fůmarové, ethylacetátu a acetonu byl 1:1:0,05:0 (kapalná NMR). Forma II upadacitinib fůmarátu byla pozorována pomocí XRPD. HPLC prokázala, že surový aceton-solvát upadacitinib fůmarátu acetonu (99,4% čistota upadacitinibu) byl čištěn za vzniku formy II (99,94% čistota upadacitinibu).
Tabulka 2 - Tabulka nej intenzivnějších píků formy II Upadacitinib fumarátu (píky s relativní intenzitou vyšší než 20%)
Č. Poz. [°20] mezirovinná vzdálenost [Á] Rel. Int. [%]
1 7,36 12,00 100,00
2 9,23 9,57 40,64
3 11,08 7,98 36,76
4 12,33 7,17 54,56
5 14,71 6,02 36,69
6 16,19 5,47 30,51
7 17,12 5,17 26,92
-4 CZ 33762 U1
8 17,99 4,93 41,00
9 19,20 4,62 83,99
10 20,64 4,30 25,58
11 21,20 4,19 24,98
12 21,67 4,10 21,23
13 22,31 3,98 26,20
14 23,73 3,75 51,39
15 28,56 3,12 25,68
Charakteristické píky: 7,36; 9,25; 12,33; 14,71; 17,99 ± 0,2° 2Theta
Další charakteristické píky: 11,08; 23,73 ± 0,2° 2Theta
Příklad 6: Upadacitinib fumarát forma III (nespadá do rozsahu nároků)
Do skleněné vialky byly přidány acetát solvát upadacitinib fumarátu (30 mg) a isopropylacetát (100 μΐ). Vzorek byl třepán 4 dny s teplotními cykly 20 až 50 °C. Poměr upadacitinibu, kyseliny fumarové, isopropylacetátu a acetonu byl 1:1:0,22:0 (kapalná NMR). Forma III Upadacitinib fumarátu byla pozorována pomocí XRPD. HPUC prokázala, že surový solvát aceton acetátu upadacitinib fumarátu (99,4% čistota upadacitinibu) byl čištěn za vzniku formy III (99,7% čistota upadacitinibu).
Tabulka 3 - Tabulka nej intenzivnějších píků formy III Upadacitinib fumarátu (píky s relativní intenzitou vyšší než 15%)
Č. Poz. [°20] mezirovinná vzdálenost [Á] Rel. Int. [%]
1 6,31 13,99 100,00
2 8,14 10,85 27,92
3 10,33 8,55 25,01
4 12,77 6,93 23,80
5 13,33 6,64 21,52
6 15,68 5,65 16,47
7 16,49 5,37 25,84
8 16,98 5,22 23,83
9 18,09 4,90 28,83
10 21,46 4,14 39,23
11 22,51 3,95 15,13
12 23,67 3,76 22,92
13 25,19 3,53 61,85
14 26,13 3,41 17,44
15 28,54 3,12 50,31
Charakteristické píky: 6,31; 10,33; 13,33; 16,49 ±0,2° 2Theta
Další charakteristické píky: 8,14; 12,77 ± 0,2° 2Theta
Souhrn forem upadacitinib fumarátu:
Forma I upadacitinib fumarátu obsahuje 0,1 až 0,5 hmot, dílů rozpouštědla. Formal může být připravena z acetonu, methyl-terc-butyletheru, toluenu, acetonitrilu a butan-2-onu.
Forma II upadacitinib fumarátu má mezi 0-0,3 hmot, dílů množství rozpouštědla. Forma II může být připravena rekrystalizací formy I z ethylacetátu.
Forma III upadacitinib fumarátu obsahuje 0,1 až 0,5 hmot, dílů rozpouštědla. Forma III může být připravena rekrystalizací formy I z n-propylacetátu, butylacetátu, 4-methyl-2-pentanonu, isobutylacetátu a isopropylacetátu.
Příklad 7: Upadacitinib hydrobromid (nespadá do rozsahu nároků)
Do skleněné lahvičky byly přidány upadacitinib (0,5 g), 1 molámí roztok HBr (1,3 ml) a ethylacetát (2 ml), přičemž byl získán roztok. Roztok byl koncentrován při 40 °C ve vakuu, dokud nebylo pozorováno vysoce viskózní reziduum. K tomuto zbytku se přidal ethylacetát (2 ml) a směs se nechala míchat přes noc. Byl pozorován vznik suspenze. Suspenze byla filtrována a pevná látka byla sušena přes noc při 40 °C ve vakuu. Upadacitinib bromid byl potvrzen XRPD. HPUC prokázala, že surový upadacitinib (98,7% čistota upadacitinibu) byl vyčištěn za vzniku hydrobromidové soli (99% čistota upadacitinibu). V matečném louhu byl detekován upadacitinib o čistotě 91,5%.
Příklad 8: Upadacitinib hydrobromid (nespadá do rozsahu nároků)
Do skleněné lahvičky byly přidány upadacitinib (0,2 g), 1 molámí roztok HBr (0,5 ml; 1M vodný roztok) a aceton (0,2 ml). Byla pozorována suspenze. Roztok byl koncentrován při 40 °C ve vakuu, dokud nebyl pozorováno vysoce viskózní reziduum. K tomuto zbytku se přidal ethylacetát (2 ml) a směs se míchala přes noc. Byl pozorován vznik suspenze. Suspenze byla filtrována a pevná látka byla sušena přes noc při 40 °C ve vakuu. Upadacitinib bromid byl potvrzen XRPD.
Tabulka 4 - Tabulka nej intenzivnějších píků Upadacitinib HBr formy I (píky s relativní intenzitou vyšší než 35%)
č. Poz. [°20] mezirovinná vzdálenost [Á] Rel. Int. [%]
1 4,04 21,87 41,46
2 5,65 15,62 58,75
3 5,85 15,10 100,00
4 10,23 8,64 50,00
5 11,71 7,55 53,89
6 15,64 5,66 36,65
7 16,18 5,47 46,48
8 18,57 4,77 48,96
9 18,97 4,67 40,31
10 19,30 4,60 39,36
11 19,86 4,47 41,18
12 21,81 4,07 65,60
13 22,20 4,00 68,89
14 22,74 3,91 47,43
15 23,14 3,84 53,72
16 23,53 3,78 60,58
17 24,11 3,69 90,21
18 25,51 3,49 50,98
Charakteristické píky: 5,9; 10,2; 11,7; 15,6; 22,2 ± 0,2° 2Theta Další charakteristické píky: 11,7; 21,8; 24,1 ± 0,2° 2Theta
-6 CZ 33762 U1
Příklad 9: Další formy upadacitinibu (nespadají do rozsahu nároků)
Upadacitinib nitrát (amorfní):
Upadacitinib (38 mg) byl rozpuštěn vmethanolu (100 pl). Ktéto směsi byla přidána kyselina dusičná (100 μΐ, 1 molámí vodný roztok) a methanol (1 ml). Byl pozorován vznik roztoku. Roztok byl vysušen při 40 °C ve vakuu. Byl pozorován materiál podobný sklu. Pozorování amorfního materiálu bylo potvrzeno XRPD. DSC byla použita pro stanovení Tg (63 °C).
Upadacitinib benzoát (amorfní):
Upadacitinib (50 mg) a 1 molámí ekvivalent kyseliny benzoové se rozemlel s několika kapkami acetonu. Byl pozorován vysoce viskózní gel. Gel byl vysušen při 40 °C ve vakuu. Pozorování amorfního materiálu bylo potvrzeno XRPD. DSC byla použita pro stanovení Tg (101 °C).
Upadacitinib citrát (amorfní):
Upadacitinib (50 mg) a 1 molámí ekvivalent kyseliny citrónové se rozemlel s několika kapkami acetonu. Byl pozorován vysoce viskózní gel. Gel byl vysušen při 40 °C ve vakuu. Pozorování amorfního materiálu bylo potvrzeno XRPD. DSC byla použita pro stanovení Tg (77 °C).
Upadacitinib dimethylsulfon (amorfní):
Upadacitinib (50 mg) a 1 molámí ekvivalent dimethylsulfonu se rozemlel s několika kapkami acetonu. Byl pozorován vysoce viskózní gel. Gel byl vysušen při 40 °C ve vakuu. Pozorování amorfního materiálu bylo potvrzeno XRPD. DSC byla použita pro stanovení Tg (70 °C).
Kyselina Upadacitinib 2-naftalensulfonová (amorfní):
Upadacitinib (50 mg) a 1 molámí ekvivalent kyseliny 2-naftalensulfonové se smíchal s několika kapkami acetonu. Byl pozorován vysoce viskózní gel. Gel byl vysušen při 40 °C ve vakuu.
Pozorování amorfního materiálu bylo potvrzeno XRPD. DSC byla použita pro stanovení Tg (104 °C).
Upadacitinib urea (amorfní):
Upadacitinib (50 mg) a 1 molámí ekvivalent močoviny byly mlety s několika kapkami acetonu. Byl pozorován prášek ve vysoce viskózním gelu. Pozorování amorfního upadacitinibu a krystalické močoviny bylo potvrzeno XRPD.
Upadacitinib L-prolin (amorfní):
Upadacitinib (50 mg) a 1 molámí ekvivalent L-prolinu byly mlety s několika kapkami acetonu. Byl pozorován prášek ve vysoce viskózním gelu. Pozorování amorfního upadacitinibu a krystalického L-prolinu bylo potvrzeno XRPD.
Upadacitinib betain (amorfní):
Upadacitinib (50 mg) a 1 molámí ekvivalent betainu se rozemel s několika kapkami acetonu. Byl pozorován prášek ve vysoce viskózním gelu. Pozorování amorfního upadacitinibu a krystalického betainu bylo potvrzeno XRPD.
Upadacitinib kofein (amorfní):
Upadacitinib (50 mg) a 1 molámí ekvivalent kofeinu byly mleté několika kapkami acetonu. Byl pozorován prášek ve vysoce viskózním gelu. Pozorování amorfního upadacitinibu a krystalického kofeinu bylo potvrzeno XRPD.
Upadacitinib kreatinin (amorfní):
Upadacitinib (50 mg) a 1 molámí ekvivalent kreatininu se rozemel s několika kapkami acetonu. Byl pozorován prášek ve vysoce viskózním gelu. Pozorování amorfního upadacitinibu a krystalického kreatininu bylo potvrzeno XRPD.
-7 CZ 33762 U1
Upadacitinib maleinát (amorfní):
Upadacitinib (30 mg) rozpuštěný v acetonu (0,5 ml) a 1 molámí ekvivalent kyseliny maleinové rozpuštěné v acetonu (0,5 ml) byly smíchány. Po několika hodinách byl pozorován krystalický materiál. Materiál byl potvrzen jako známá sůl (forma BBB; W0 201706775) pomocí XRPD.

Claims (2)

  1. NÁROKY NA OCHRANU
    1. Pevná forma I upadacitinibu fůmarátu, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe 5,46; 8,89; 11,9; 16,77; 24,60 ± 0,2° 2Theta, v práškové rentgenové difrakci s použitím záření CuKa.
  2. 2. Pevná forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že vykazuje další charakteristické reflexe 8,42; 17,85; 26,74 ± 0,2° 2Theta, v práškové rentgenové difrakci s použitím záření CuKa.
CZ2019-37062U 2019-12-22 2019-12-22 Pevné formy selektivního JAK-1 inhibitoru CZ33762U1 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2019-37062U CZ33762U1 (cs) 2019-12-22 2019-12-22 Pevné formy selektivního JAK-1 inhibitoru

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2019-37062U CZ33762U1 (cs) 2019-12-22 2019-12-22 Pevné formy selektivního JAK-1 inhibitoru

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ33762U1 true CZ33762U1 (cs) 2020-02-18

Family

ID=69583160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2019-37062U CZ33762U1 (cs) 2019-12-22 2019-12-22 Pevné formy selektivního JAK-1 inhibitoru

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ33762U1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4319743A4 (en) * 2021-04-07 2025-03-12 Abbvie Inc. UPADACITINIB CO-CRYSTALS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4319743A4 (en) * 2021-04-07 2025-03-12 Abbvie Inc. UPADACITINIB CO-CRYSTALS

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8501753B2 (en) Useful pharmaceutical salts of 7-[(3R, 4R)-3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3, 5-dihydro-pyrrolo [3, 2-D] pyrimidin-4-one
JP2010518144A (ja) Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する方法、その合成中間体、及び新規な結晶形態
UA66359C2 (uk) Спосіб одержання рацемічних або оптично активних сполук
CZ33762U1 (cs) Pevné formy selektivního JAK-1 inhibitoru
SU421187A3 (ru) Способ получения 2-(фурилметил)-6,7- бензоморфанов
CZ201589A3 (cs) Pevné formy soli Palbociclibu
US20070249660A1 (en) Pharmacologically Acceptable Salts of Clopidogrel
FI75162C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter.
JP2023509399A (ja) （ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形
US20230018429A1 (en) Process for synthesis of (3-chloro-2-pyridyl)hydrazine
US5324732A (en) Crystalline fumaric acid salts of 9,9-alkylene-3,7-diazabicyclononane compounds and pharmaceutical compositions containing them
CZ2014708A3 (cs) Soli Bedaquilinu
US20210323929A1 (en) Purified Detomidine, Process of Preparing and Methods of Use
CZ27764U1 (cs) uMethanolový solvát umeclidinium bromidu
US4599409A (en) Bisamidine derivatives of 5,10-dioxo-4,5,9,10-tetrahydro-4,9-dioxopyrenes, of 6(5H)-phenanthridones, and of phenanthridines, useful as chemotherapeutic agents
HU195485B (en) Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives
US20100081824A1 (en) Processes For the preparation of different forms of (S)-(+)-Clopidogrel besylate
TWI680977B (zh) ｃ-Ｍｅｔ抑制劑之多晶形式及共晶
ES2685837T3 (es) Proceso y productos intermedios para la síntesis de derivados de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amino
CZ2015834A3 (cs) Pevná forma dapagliflozinu
CZ2013866A3 (cs) Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
HU191938B (en) Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid
JPS6087279A (ja) ジベンゾビラン誘導体
PL247425B1 (pl) Sposób wytwarzania acetamiprydu o wysokiej czystości i forma krystaliczna acetamiprydu
CN117677615A (zh) 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20200218

MK1K Utility model expired

Effective date: 20231222