CN109790200A - 用于治疗结核的氮杂类甾醇 - Google Patents

用于治疗结核的氮杂类甾醇 Download PDF

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鑫鑫·杨
天奥·袁
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Abstract

本发明提供一种具有以下结构式(I)的化合物，以用于与抗结核药物组合以供治疗感染有结核分枝杆菌(M.tuberculosis)的受试者。

Description

用于治疗结核的氮杂类甾醇
本申请要求2016年4月29日提交的美国临时申请第62/329,634号的优先权，其内容在此通过引用并入本文中。
在整个申请中，在括号中引用了某些出版物。这些出版物的完整引用可以在权利要求之前找到。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本申请中，以更全面地描述本发明所涉及的现有技术。
政府支持
本发明是在国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号AI092455和HL127522以及合同号HHSN2722011000091的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。
背景技术
三分之一世界人群携带导致结核(TB)的感染因子，并且全世界每21秒就有人死于TB。目前对TB病的治疗并不是简单明了的。药物方案必须持续很长时间才能有效治愈TB病。药物治疗需要每日监测患者并且具有因需要长时间的高剂量而加剧的许多相关毒性。
药物敏感性TB的TB治疗方案需要在2个月的强化治疗期内使用多种化疗药物，利用异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、吡嗪酰胺和乙胺丁醇或链霉素，随后用异烟肼和利福平治疗4个月的持续期。由于遵循TB治疗的方案的艰难和困难，2014年大约有480,000例多药耐药性TB(MDR-TB)，其中约15％发展为广泛耐药TB(XDR-TB)，这已在100个国家发现(Raviglione,M.C.等人2007；NIAID研究议程2007；社论2006；Rattan，A.等人，1998)。
最近在三个国家报道了完全耐药性TB(TDR-TB)(Suen,S.等人，2014)。多药耐药性TB被定义为对至少异烟肼和利福平具有耐药性，这是两种最好的一线药物。多药耐药性TB需要用至少5种药物的混合物治疗两年。这些二线药物往往更昂贵，毒性更大，药效更低，且包括乙硫异烟胺(ethionamide)、环丝氨酸、莫西沙星(moxifloxacin)以及吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇。精确组合取决于患者病史和药物敏感性筛查，以及取决于药物定价和可用性的国家特定方案。所有方案包括每日可注射长达6个月。监测这些治疗以确保依从性具有支付者负担。此外，MDR-TB治疗通常需要住院治疗，且理想地，需要隔离治疗。XDR-TB通常用极毒的，最后采取的抗生素和手术切除感染组织进行治疗。
具有无症状(潜伏性)TB感染的所估计30亿人进一步混淆了TB发病率的降低。其充当巨大的感染库，且其感染可能由于结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis；Mtb)的代谢状态而难治愈(Russell,D.G.等人，2009；Wakamoto,Y.等人，2013；Murima,P.等人，2014)。目前CDC推荐的治疗是12周每周一次的异烟肼和利福喷汀(rifapentine)(CDC2010)。因此，对于感染的无症状患者，最简单的TB治疗仍需要3个月的组合疗法抗生素治疗。
需要具有不同作用机制的新治疗剂来对抗多耐药，广泛耐药和完全耐药菌株的扩散。需要缩短治疗时间和降低毒性以提高与药物治疗方案的依从性水平，从而最小化其它耐药性的发展，且减少支付者费用。需要新的治疗剂或药剂组合来治疗潜伏性TB，以便减少未来疾病发生的可能性。TB疾病在人们对其家庭和其国家的经济可行性做出最大贡献的年代影响着人们的生活。世界上最贫穷的国家受TB疾病影响最严重，其中94％的TB病例发生在这些国家。据估计，在未来10年内，发展中国家将损失1到3万亿美元的生产力(TBAlliance 2015)。因此，政府和基金会有很大的动力来帮助资助研发改进的抗TB疗法的费用。
发明内容
本发明还提供一种具有以下结构的化合物：
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-、-NH-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-卤烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2、SO2-烷基、SO2-卤烷基、SO2-环烷基、SO2-烯基、SO2-炔基、SO2-芳基、SO2-杂芳基或L-(抗结核药物)；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基、被取代的杂芳基、烷芳基或L-(抗结核药物)，
其中L为化学连接子，其包含能够与抗结核药物形成键的官能基；
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基、2,5-二叔丁基苯基、4-吗啉基苯基或2-苯甲酰基苯基，
或其盐或酯。
本发明还提供一种治疗感染有结核分枝杆菌的受试者的方法，其包含向受试者给予一定量的具有以下结构的化合物：
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-、-NH-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-卤烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2、SO2-烷基、SO2-卤烷基、SO2-环烷基、SO2-烯基、SO2-炔基、SO2-芳基、SO2-杂芳基或L-(抗结核药物)；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基、被取代的杂芳基或烷芳基，
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为3-叔丁基苯基、4-吗啉基苯基、2-苯甲酰基苯基或2,5-三氟甲基苯基，
当α不存在时，X为NH，R1为H或Boc，且R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-三氟甲氧基-4-卤苯基、6-(5-氟基-吲哚-1-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基或2-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯基，且
当α不存在时，X为-NH-C(S)-，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-乙基吡啶-4-基，
或其盐或酯，与抗结核药物组合，以便由此治疗受试者。
附图说明
图1：用异烟肼(20:1混合物)的MBC杀灭曲线100，107和114。
图2：结核分枝杆菌CDC1551活体外杀灭动力学。
图3：化合物114改善了贝哒奎林(bedaquiline；BDQ)的杀菌活性。
具体实施方式
本发明还提供一种具有以下结构的化合物：
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-、-NH-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-卤烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2、SO2-烷基、SO2-卤烷基、SO2-环烷基、SO2-烯基、SO2-炔基、SO2-芳基、SO2-杂芳基或L-(抗结核药物)；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基、被取代的杂芳基、烷芳基或L-(抗结核药物)，
其中L为化学连接子，其包含能够与抗结核药物形成键的官能基；
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基、2,5-二叔丁基苯基、4-吗啉基苯基或2-苯甲酰基苯基，
或其盐或酯。
本发明提供一种具有以下结构的化合物：
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-、-NH-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或L-(抗结核药物)；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基、被取代的杂芳基、烷芳基或L-(抗结核药物)，
其中L为化学连接子，其包含能够与抗结核药物形成键的官能基；
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基、2,5-二叔丁基苯基、4-吗啉基苯基或2-苯甲酰基苯基，
或其盐或酯。
本发明提供一种具有以下结构的化合物：
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-卤烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2、SO2-烷基、SO2-卤烷基、SO2-环烷基、SO2-烯基、SO2-炔基、SO2-芳基、SO2-杂芳基；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基或被取代的杂芳基
其中被取代的芳基至少在两个或更多个位置处被烷基或三氟甲基取代；
其中被取代的杂芳基至少在两个或更多个位置处被卤素、甲氧基或三氟甲氧基取代；且
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基或2,5-二叔丁基苯基，
或其盐或酯。
在一些实施例中，化合物具有以下结构：
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-、-NH-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或L-(抗结核药物)；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基、被取代的杂芳基、烷芳基或L-(抗结核药物)，
其中L为化学连接子，其包含能够与抗结核药物形成键的官能基；
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基、2,5-二叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-吗啉基苯基、2-苯甲酰基苯基或2,5-三氟甲基苯基，
当α不存在时，X为NH，R1为H或Boc，且R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-三氟甲氧基-4-卤苯基、6-(5-氟基-吲哚-1-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基或2-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯基，且
当α不存在时，X为-NH-C(S)-，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-乙基吡啶-4-基，
或其盐或酯。
在一些实施例中，化合物中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基、2,5-二叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-吗啉基苯基、2-苯甲酰基苯基或2,5-三氟甲基苯基，且
R5不为2-三氟甲氧基-4-卤苯基，2-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯基、6-(5-氟基-吲哚-1-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基或2-乙基吡啶。
在一些实施例中，化合物中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基或2,5-二叔丁基苯基，且
R5不为2-三氟甲氧基-4-卤苯基、2-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯基、2-甲基吡啶、4-吗啉基苯基、2-苯甲酰基苯基或2,5-三氟甲基苯基。
在一些实施例中，其中化合物含有至少一个叔丁基。
在一些实施例中，其中化合物含有至少两个叔丁基。
在一些实施例中，化合物中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-三氟甲氧基-4-卤苯基或2-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯基。
在一些实施例中，化合物中当α不存在时，X为-NH-C(S)-，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-乙基吡啶-4-基。
在一些实施例中，化合物中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基、2,5-二叔丁基苯基或2,5-三氟甲基苯基。
在一些实施例中，化合物中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基、2,5-二叔丁基苯基或2,5-三氟甲基苯基或3,5-二叔丁基苯基。
在一些实施例中，化合物中
R5为
在一些实施例中，化合物中
R5为
在一些实施例中，化合物中
R5为
在一些实施例中，化合物中R5为被取代的芳基或被取代的杂芳基。
在一些实施例中，化合物中R5为被取代的芳基。
在一些实施例中，化合物中R5为被取代的杂芳基。
在一些实施例中，化合物中取代的芳基或取代的杂芳基是二取代的。
在一些实施例中，化合物中取代的芳基或取代的杂芳基是三取代的。
在一些实施例中，化合物中被取代的芳基或被取代的杂芳基被以下取代：卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基。
在一些实施例中，化合物中被取代的芳基或被取代的杂芳基被卤基、-CF3、-OCF3、-烷基或-O-烷基取代。
在一些实施例中，化合物中被取代的芳基或被取代的杂芳基被Br、-CF3、-OCF3、-CH3、-C(CH3)3或-OCH3取代。
在一些实施例中，化合物中R5具有以下结构：
其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为-H、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基。
在一些实施例中，化合物中R5具有以下结构：
其中R6和R9各自独立地为卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基；且
R7、R8和R10各自为-H。
在一些实施例中，化合物中R6和R9各自独立地为卤基、-CF3、-OCF3、-烷基或-O-烷基。
在一些实施例中，化合物中R5具有以下结构：
其中R7为卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基；且
R6、R9和R10各自为-H。
在一些实施例中，化合物中R7为卤基、-CF3、-OCF3、-烷基或-O-烷基。
在一些实施例中，化合物中R5具有以下结构：
其中R7、R8和R10各自独立地为卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基；且
R6为-H。
在一些实施例中，化合物中R7、R8和R10各自独立地为卤基、-CF3、-OCF3、-烷基或-O-烷基。
在一些实施例中，化合物中R1为H、烷基或CO2-烷基。
在一些实施例中，化合物中R1为H或-CO2-(t-Bu)。
在一些实施例中，化合物中R1为H、-CH3或-CH2CH3。
在一些实施例中，化合物中R2为H、烷基、环烷基或烷基-N(烷基)2。
在一些实施例中，化合物中R3为H或烷基。
在一些实施例中，化合物中R4为H或烷基。
在一些实施例中，化合物中R3和R4组合以形成环烷基。
在一些实施例中，化合物中R3和R4组合以形成环丙基。
在一些实施例中，化合物中R1、R2、R3和R4各自为-H。
在一些实施例中，化合物中X为-NH-。
在一些实施例中，化合物中X为-NH-NH-。
在一些实施例中，化合物中其中X为-NH-C(O)-或-NH-C(S)-。
在一些实施例中，化合物中X为-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-。
在一些实施例中，化合物中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-；
R1为-H、烷基、或CO2-烷基；
R2为H、烷基、CO2-烷基或烷基-N(烷基)2；
R3为-H或烷基，且
R4为-H或烷基，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基或杂芳基，
或其盐或酯。
在一些实施例中，化合物中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-；
R1为-H、烷基、或CO2-烷基；
R2为H、烷基、CO2-烷基或烷基-N(烷基)2；
R3为-H或烷基；
R4为-H或烷基；且
R5为
或其盐或酯。
在一些实施例中，化合物中R1或R5为L-(抗结核药物)。
在一些实施例中，化合物中TB药物是异烟肼或乙硫异烟胺。
在一些实施例中，化合物中抗结核药物是普瑞投曼德(pretomanid)(PA-824)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福布汀(rifabutin)、卡那霉素、阿米卡星(amikacin)、卷曲霉素、链霉素、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、对氨基水杨酸、环丝氨酸、特立齐酮(terizidone)、硫酰胺、丙硫异烟胺、德拉曼德(delamanid)、贝哒奎林(bedaquiline)或利福平(rifampicin)。
在一些实施例中，化合物中L包含
在一些实施例中，化合物中L具有以下结构：
在一些实施例中，化合物中R5为
在一些实施例中，化合物中R1为
在一些实施例中，化合物具有以下结构：
或其盐或酯。
在一些实施例中，化合物具有以下结构：
或其盐或酯。
在一些实施例中，化合物具有以下结构：
或其盐或酯。
在所公开的化合物中的任一种的一些实施例中，R2、R3和R4中的一个或多个不为H。
在所公开的化合物中的任一种的一些实施例中，R2、R3和R4中的两个或更多个不为H。
在所公开的化合物中的任一种的一些实施例中，R1、R2、R3和R4中的一个或多个不为H。
在所公开的化合物中的任一种的一些实施例中，R1、R2、R3和R4中的两个或更多个不为H。
在所公开的化合物中的任一种的一些实施例中，R2不为H。
在所公开化合物中的任一种的一些实施例中，R3和R4中的一或两个不为H。
在以下化合物的一些实施例中：
R5也为未取代的芳基或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，化合物具有以下结构：
或其盐或酯。
在一些实施例中，医药组合物包含本发明化合物和医药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，医药组合物包含本发明化合物、抗结核药物和医药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，医药组合物包含本发明化合物、异烟肼和医药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，医药组合物包含本发明化合物、乙硫异烟胺和医药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，医药组合物包含本发明化合物、贝哒奎林和医药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，医药组合物包含本发明化合物、普瑞投曼德和医药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，医药组合物包含本发明化合物、丙硫异烟胺和医药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，治疗感染有结核分枝杆菌的受试者的方法包含向受试者给予一定量的本发明化合物，以便由此治疗受试者。
在一些实施例中，结核分枝杆菌感染是潜伏的、活性的、耐药的、广泛耐药的或多药耐药的。
在一些实施例中，感染的受试者罹患肺结核或肺外器官结核。
在一些实施例中，方法进一步包含向受试者给予一定量的抗结核药物。
在一些实施例中，方法中向受试者给予的抗结核药物的量比受试者的临床上推荐的剂量少至少25％。
在一些实施例中，方法中向受试者给予的抗结核药物的量比受试者的临床上推荐的剂量少至少50％。
在一些实施例中，方法中向受试者给予的抗结核药物的量比受试者的临床上推荐的剂量少至少75％。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物和所述一定量的抗结核药物在结合在一起时比仅抗结核药物更有效的治疗结核分枝杆菌感染。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物使得受试者的结核分枝杆菌更易于用抗结核药物治疗。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物增强抗结核药物的抗结核效果。
在一些实施例中，方法中抗结核药物为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素，或其组合。
在一些实施例中，方法中抗结核药物是普瑞投曼德(PA-824)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福布汀、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、对氨基水杨酸、环丝氨酸、特立齐酮、硫酰胺、丙硫异烟胺、德拉曼德或贝哒奎林，或其组合。
在一些实施例中，方法中抗结核药物是异烟肼或乙硫异烟胺。
在一些实施例中，方法中抗结核药物是异烟肼、乙硫异烟胺、贝哒奎林或普瑞投曼德。
在一些实施例中，方法中抗结核药物是异烟肼、乙硫异烟胺、贝哒奎林或丙硫异烟胺。
在一些实施例中，方法中向受试者给予的化合物与异烟肼或乙硫异烟胺的摩尔比是1000:1、100:1、10:1、2:1、1:1、1:2、1:10、1:100或1:1000。
在一些实施例中，方法中受试者还感染有人类免疫缺陷病毒(HIV)。
本发明还提供一种治疗感染有结核分枝杆菌的受试者的方法，其包含向受试者给予一定量的具有以下结构的化合物：
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-、-NH-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-卤烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2、SO2-烷基、SO2-卤烷基、SO2-环烷基、SO2-烯基、SO2-炔基、SO2-芳基、SO2-杂芳基或L-(抗结核药物)；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基、被取代的杂芳基或烷芳基，
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为3-叔丁基苯基、4-吗啉基苯基、2-苯甲酰基苯基或2,5-三氟甲基苯基，
当α不存在时，X为NH，R1为H或Boc，且R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-三氟甲氧基-4-卤苯基、6-(5-氟基-吲哚-1-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基或2-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯基，且
当α不存在时，X为-NH-C(S)-，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-乙基吡啶-4-基，
或其盐或酯，与抗结核药物组合，以便由此治疗受试者。
本发明还提供一种治疗感染有结核分枝杆菌的受试者的方法，其包含向受试者给予一定量的具有以下结构的化合物：
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-、-NH-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH烷基-NH2；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基、被取代的杂芳基或烷芳基，
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为3-叔丁基苯基、4-吗啉基苯基、2-苯甲酰基苯基或2,5-三氟甲基苯基，
当α不存在时，X为NH，R1为H或Boc，且R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-三氟甲氧基-4-卤苯基、6-(5-氟基-吲哚-1-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基或2-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯基，且
当α不存在时，X为-NH-C(S)-，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-乙基吡啶-4-基，
或其盐或酯，与抗结核药物组合，以便由此治疗受试者。
在以上方法的一些实施例中，化合物中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-卤烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2、SO2-烷基、SO2-卤烷基、SO2-环烷基、SO2-烯基、SO2-炔基、SO2-芳基、SO2-杂芳基；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基或被取代的杂芳基
其中被取代的芳基至少在两个或更多个位置处被烷基或三氟甲基取代；
其中被取代的杂芳基至少在两个或更多个位置处被卤素、甲氧基或三氟甲氧基取代；以及
或其盐或酯。
在方法的一些实施例中，化合物中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基、2,5-二叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-吗啉基苯基、2-苯甲酰基苯基或2,5-三氟甲基苯基，且
R5不为2-三氟甲氧基-4-卤苯基，2-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯基、6-(5-氟基-吲哚-1-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基或2-乙基吡啶。
在方法的一些实施例中，化合物中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基或2,5-二叔丁基苯基，且
R5不为2-三氟甲氧基-4-卤苯基、2-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯基、2-甲基吡啶、4-吗啉基苯基、2-苯甲酰基苯基或2,5-三氟甲基苯基。
在方法的一些实施例中，其中化合物含有至少一个叔丁基。
在方法的一些实施例中，其中化合物含有至少两个叔丁基。
在方法的一些实施例中，化合物中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-三氟甲氧基-4-卤苯基或2-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯基。
在方法的一些实施例中，化合物中当α不存在时，X为-NH-C(S)-，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-乙基吡啶-4-基，
在一些实施例中，方法中
R5为
在一些实施例中，方法中
R5为
在一些实施例中，方法中
R5为
在一些实施例中，方法中R5为被取代的芳基或被取代的杂芳基。
在一些实施例中，方法中R5为被取代的芳基。
在一些实施例中，方法中R5为被取代的杂芳基。
在一些实施例中，方法中取代的芳基或取代的杂芳基是二取代的。
在一些实施例中，方法中取代的芳基或取代的杂芳基是三取代的。
在一些实施例中，方法中被取代的芳基或被取代的杂芳基被以下取代：卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基。
在一些实施例中，方法中被取代的芳基或被取代的杂芳基被卤基、-CF3、-OCF3、-烷基或-O-烷基取代。
在一些实施例中，方法中被取代的芳基或被取代的杂芳基被Br、-CF3、-OCF3、-CH3、-C(CH3)3或-OCH3取代。
在一些实施例中，方法中R5具有以下结构：
其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为-H、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基。
在一些实施例中，方法中R5具有以下结构：
其中R6和R9各自独立地为卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基；且
R7、R8和R10各自为-H。
在一些实施例中，方法中R6和R9各自独立地为卤基、-CF3、-OCF3、-烷基或-O-烷基。
在一些实施例中，方法中R5具有以下结构：
其中R7为卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基；且
R6、R9和R10各自为-H。
在一些实施例中，方法中R7为卤基、-CF3、-OCF3、-烷基或-O-烷基。
在一些实施例中，方法中R5具有以下结构：
其中R7、R8和R10各自独立地为卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基；且
R6为-H。
在一些实施例中，方法中R7、R8和R10各自独立地为卤基、-CF3、-OCF3、-烷基或-O-烷基。
在一些实施例中，方法中R1为H、烷基或CO2-烷基。
在一些实施例中，方法中R1为H、-CH3、-CH2CH3或CO2(t-Bu)。
在一些实施例中，方法中R1为H。
在一些实施例中，方法中R2为H、烷基、环烷基或烷基-N(烷基)2。
在一些实施例中，方法中R3为H或烷基。
在一些实施例中，方法中R4为H或烷基。
在一些实施例中，方法中R3和R4组合以形成环烷基。
在一些实施例中，方法中R3和R4组合以形成环丙基。
在一些实施例中，方法中R1、R2、R3和R4各自为-H。
在一些实施例中，方法中X为-NH-。
在一些实施例中，方法中X为-NH-NH-。
在一些实施例中，方法中X为-NH-C(O)-或-NH-C(S)-。
在一些实施例中，方法中X为-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-。
在一些实施例中，方法中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-；
R1为-H、烷基、或CO2-烷基；
R2为H、烷基、CO2-烷基或烷基-N(烷基)2；
R3为-H或烷基，且
R4为-H或烷基，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基或杂芳基，
或其盐或酯。
在一些实施例中，方法中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-；
R1为-H、烷基、或CO2-烷基；
R2为H、烷基、CO2-烷基或烷基-N(烷基)2；
R3为-H或烷基，且
R4为-H或烷基，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为
或其盐或酯。
在一些实施例中，方法中化合物具有以下结构：
或其盐或酯。
在一些实施例中，方法中化合物具有以下结构：
或其盐或酯。
在一些实施例中，方法中结核分枝杆菌感染是潜伏的、活性的、耐药的、广泛耐药的或多药耐药的。
在一些实施例中，方法中感染的受试者罹患肺结核或肺外器官结核。
在一些实施例中，方法中向受试者给予的抗结核药物的量比受试者的临床上推荐的剂量少25％。
在一些实施例中，方法中向受试者给予的抗结核药物的量比受试者的临床上推荐的剂量少50％。
在一些实施例中，方法中向受试者给予的抗结核药物的量比受试者的临床上推荐的剂量少75％。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物和所述一定量的抗结核药物在结合在一起时比仅抗结核药物更有效的治疗结核分枝杆菌感染。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物使得受试者的结核分枝杆菌更易于用抗结核药物治疗。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物增强抗结核药物的抗结核效果。
在一些实施例中，方法中抗结核药物是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素，或其组合。
在一些实施例中，方法中抗结核药物是普瑞投曼德(PA-824)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福布汀、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、对氨基水杨酸、环丝氨酸、特立齐酮、硫酰胺、丙硫异烟胺、德拉曼德或贝哒奎林，或其组合。
在一些实施例中，方法中抗结核药物是异烟肼或乙硫异烟胺。
在一些实施例中，方法中抗结核药物是异烟肼、乙硫异烟胺、贝哒奎林或普瑞投曼德。
在一些实施例中，方法中抗结核药物是异烟肼、乙硫异烟胺、贝哒奎林或丙硫异烟胺。
在一些实施例中，方法中向受试者给予的化合物与异烟肼或乙硫异烟胺的摩尔比是1000:1、100:1、10:1、2:1、1:1、1:2、1:10、1:100或1:1000。
在一些实施例中，方法中受试者还感染有人类免疫缺陷病毒(HIV)。
在一些实施例中，化合物具有以下结构：
在一些实施例中，化合物具有以下结构：
其中R1为CO2-烷基。
在一些实施例中，化合物具有以下结构：
在一些实施例中，化合物具有以下结构：
其中R1为烷基。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，化合物具有以下结构
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，化合物具有以下结构
其中R1为CO2-烷基。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，化合物具有以下结构
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，化合物具有以下结构
其中R1为烷基。
在一些实施例中，化合物中X为-NH-；且R1为CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基或CO2-杂芳基。
在一些实施例中，化合物中X为-NH-；且R1为CO2-烷基。
在一些实施例中，本发明化合物具有大于或等于约4的cLogP。具有大于或等于约4的cLogP的化合物包括(但不限于)化合物105和112。
在一些实施例中，本发明化合物具有大于或等于约5的cLogP。具有大于或等于约5的cLogP的化合物包括(但不限于)化合物100、101、103、104、107、109、113和114。
在一些实施例中，本发明化合物具有大于或等于约1400cm3/mol的临界体积。具有大于或等于约1400cm3/mol的临界体积的化合物实例包括(但不限于)化合物100、101、105和109。
在一些实施例中，本发明化合物具有大于或等于约1600cm3/mol的临界体积。具有大于或等于约1600cm3/mol的临界体积的化合物实例包括(但不限于)化合物103、104、107、113和104。
在一些实施例中，本发明化合物具有小于的拓扑极性表面积(topologicalpolar surface area)。
在一些实施例中，本发明化合物具有小于的拓扑极性表面积。
本发明还提供一种治疗感染有结核分枝杆菌的受试者的方法，其包含向受试者给予一定量的本发明化合物以及一或多种抗结核药物，以便由此治疗受试者。
本发明还提供一种治疗感染有结核分枝杆菌的受试者的方法，其包含向受试者给予一定量的本发明化合物以及两种或更多种抗结核药物，以便由此治疗受试者。
本发明还提供一种治疗感染有结核分枝杆菌的受试者的方法，其包含向受试者给予一定量的本发明化合物以及三种或更多种抗结核药物，以便由此治疗受试者。
本发明还提供一种治疗感染有结核分枝杆菌的受试者的方法，其包含向受试者给予一定量的本发明化合物以及四种或更多种抗结核药物，以便由此治疗受试者。
本发明的化合物加强抗结核药剂(例如异烟肼)的效果，由此提供更短、更有效、较少毒性和/或更便宜的TB方案。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物将用抗结核药剂治疗的持续时间减少10％或更多。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物将用抗结核药剂治疗的持续时间减少20％或更多。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物将用抗结核药剂治疗的持续时间减少50％或更多。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物将用抗结核药剂治疗的持续时间减少75％或更多。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物将用抗结核药剂治疗的持续时间减少90％。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物增强向受试者给予的一定量的抗结核药剂的效果。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物减少需要有效地治疗结核的抗结核药剂的量。
在一些实施例中，方法中所述一定量的化合物和所述一定量的抗结核药剂在结合在一起时可有效地减少受试者的Mtb感染的临床症状。
在一些实施例中，受试者还罹患免疫缺陷病症。在一些实施例中，受试者还罹患人类免疫缺陷病毒(HIV)。
在一些实施方案中，医药组合物包含一定量的本发明化合物，以用于作为附加疗法或与抗结核药剂组合，或同时(simultaneously/contemporaneously/concomitantly)治疗罹患结核病的受试者。
在以上方法或用途中的任一个的一些实施例中，向受试者经口给予化合物和抗结核药剂。
在一些实施例中，结核感染对一或多种药物产生耐药性。举例来说，耐药性结核感染可对一线TB药物产生耐药性，所述一线TB药物例如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素。
化学连接子可以是可裂解连接子、不可裂解连接子或可释放连接子。
在一些实施例中，化学连接子是可裂解连接子。
术语“可裂解连接子”旨在意味着活体内不稳定的部分。连接子可通过生物环境活体内裂解。裂解可来自任何过程而无限制，例如酶促、还原、pH等。可选择可裂解基团以使得活化在期望作用位点处发生，所述位点可为靶细胞(例如，细菌细胞)中或附近的位点。
可裂解连接子可以通过例如活体内酶促裂解从氮杂类甾醇核裂解，以释放抗结核药物。化合物可与细胞结合且在抗结核药物以酶方式释放以变得在细胞内部活化之前变得内化。连接子的实例包括(但不限于)杂芳基连接子、肽连接子、自行分解连接子、二硫化物连接子、硫醚连接子、肼连接子、马来酰亚胺连接子、亲水性连接子或所属领域中一般已知的其它连接子。
在一些实施例中，化学连接子包含双硫键。
在一些实施例中，化学连接子包含
基团。
在一些实施例中，连接子具有以下结构：
在一些实施例中，L-(抗结核药物)具有以下结构：
在一些实施例中，可裂解连接子在细菌细胞中是可裂解的。
在一些实施例中，可裂解连接子在细菌细胞中是可裂解的。
在一些实施例中，可裂解连接子在哺乳动物细胞中是可裂解的。
本发明还提供一种医药组合物，其包含一定量的本发明化合物，以用于作为附加疗法或与抗结核药物组合治疗感染有结核分枝杆菌的受试者。
本发明还提供一种医药组合物，其包含一定量的本发明化合物，以用于同时(simultaneously/contemporaneously/concomitantly)用抗结核药物治疗感染有结核分枝杆菌的受试者。
本发明还提供一种医药组合物，其包含一定量的抗结核药物，以用于作为附加疗法或与本发明化合物组合治疗感染有结核分枝杆菌的受试者。
本发明还提供一种医药组合物，其包含一定量的抗结核药物，以用于同时(simultaneously/contemporaneously/concomitantly)用本发明化合物治疗感染有结核分枝杆菌的受试者。
本发明还提供本发明化合物，其适用作附加疗法或与抗结核药物组合以治疗感染有结核分枝杆菌的受试者。
本发明还提供抗结核药物，其适用作附加疗法或与本发明化合物组合以治疗感染有结核分枝杆菌的受试者。
本发明的组合可被调配成用于其与药学上可接受的载剂、添加剂、佐剂或媒剂一起同时、分开或依序给药。两种活性化合物的组合可以作为相同药物调配物的部分的组合形式或作为两种单元的组合形式给药，每种单元具有活性物质中的一种。
给予两种药物以治疗既定病状(例如结核分枝杆菌感染)会引起多个潜在的问题。两种药物之间的活体内相互作用是复杂的。任何单一药物的效果都与其吸收、分布、代谢和消除有关。当将两种药物引入到体内时，每种药物可影响其它药物的吸收、分布和消除，且因此改变其它药物的效果。举例来说，一种药物可以抑制、活化或诱导与消除其它药物的代谢途径有关的酶的产生(《工业指南(Guidance for Industry)》,2012)。因此，当投与两种药物以治疗相同病状时，不可预知每种药物在受试者中是否将补足、不影响或干扰其它药物的治疗活性。
在以上方法或用途中的任一个的一些实施例中，受试者替代地感染有分枝杆菌属、诺卡菌属、赤球菌属、小行星诺卡菌络合物(N.asteroids complex)、鸟分枝杆菌络合物、马赤球菌且化合物用于治疗受试者。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，抗结核药物是异烟肼(H/Inh)、利福平(R/Rif)、吡嗪酰胺(Z/Pza)、乙胺丁醇(E/Emb或链霉素(S/Stm)。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，抗结核药物是氟喹诺酮。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，抗结核药物是二线可注射药剂。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，抗结核药物是阿米卡星(Am)、卷曲霉素(Cm)、卡那霉素(Km)或(链霉素)。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，抗结核药物是核心二线药剂。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，抗结核药物是乙硫异烟胺/丙硫异烟胺(Eto/Pto)组合或环丝氨酸/特立齐酮(Cs Trd)组合。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，抗结核药物是附加药剂。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，抗结核药物是吡嗪酰胺、乙胺丁醇(E)、大剂量异烟肼(Hh)、贝哒奎林(Bdq)、德拉曼德(Dlm)、对氨基水杨酸(PAS)、亚胺培南-西司他汀(lmipenem-cilastatin)(lpm)、美罗培南(Mpm)、阿莫西林-克拉维酸(Amoxicillin-clavulanate)(Amx-Clv)或胺苯硫脲(T)。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，抗结核药物是Q203-新抗TB药剂、苏特唑立(Sutezolid)(PNU-100480)、SQ109或利福喷丁(Rifapentine)。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，抗结核药物是本文中公开的一或多种抗结核药物的组合。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，抗结核药物是本文中公开的两种抗结核药物的组合。
在所公开的方法中的任一种的一些实施例中，抗结核药物是本文中公开的三种抗结核药物的组合。
如本文中所使用，与TB相关的“症状”包括与感染相关的任何临床或实验室表现，并且不限于受试者可感觉或观测到的症状。
如本文中所使用，“治疗”例如TB涵盖诱导疾病的预防、抑制、消退或停滞或与感染相关的症状或病状。
本发明的化合物包括供本发明使用的化合物的所有水合物、溶剂合物和络合物。如果手性中心或另一种形式的异构中心存在于本发明的化合物中，则本文旨在涵盖所有形式的一种或多种这类异构体，包括对映异构体和非对映异构体。含有手性中心的化合物可以用作外消旋混合物，富含对映异构体的混合物，或者可以使用熟知的技术分离外消旋混合物，以及可以单独使用单独的对映体。本发明中描述的化合物是外消旋形式或作为单独的对映体。对映异构体可以使用已知技术分离，例如在《纯化学与应用化学(Pure andApplied Chemistry)》69,1469-1474,(1997)IUPAC中所描述的那些技术。在化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，顺式(Z)异构体和反式(E)异构体两者都在本发明的范围内。
本发明的化合物可具有自发的互变异构形式。在化合物可以互变异构形式(例如酮-烯醇互变异构体)存在的情况下，考虑将每种互变异构形式包括在本发明内，无论是以平衡形式存在还是主要以一种形式存在。
在本文中所描述的化合物结构中，对于与非氢原子具有少于四个键的碳原子，未示出氢原子。然而，应理解，在所述碳原子上存在足够的氢原子以满足八角规则(octetrule)。
本发明还提供了本文中公开的化合物的同位素变体，包括其中同位素原子是2H和/或其中同位素原子13C。因此，在本文中提供的化合物中，氢可以富含氘同位素。应理解本发明涵盖所有这类同位素形式。
应理解，上文方法的实施例中描述的结构可与上文描述的化合物的结构相同。
应理解，在本文中引用数值范围的情况下，除非另有说明，否则本发明涵盖上限和下限之间的每个整数，并且包括上限和下限。
除非另有说明，否则如果本发明化合物的结构包括不对称碳原子，则应理解化合物以外消旋体，外消旋混合物和分离的单一对映体形式存在。这些化合物的所有这类异构形式明确地包括在本发明中。除非另有说明，否则每个立体异构碳可具有R构型或S构型。因此应理解，除非另有说明，否则由这类不对称性产生的异构体(例如，所有对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明的范围内。这类异构体可以通过经典分离技术和立体化学控制的合成以基本上纯的形式获得，例如由J.Jacques,A.Collet和S.Wilen的“对映异构体、外消旋体和分解(Enantiomers,Racemates and Resolutions)”,纽约约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)出版,1981中描述的那些。举例来说，分解可以通过制备型色谱法在手性柱上进行。
本发明还旨在包括本文中所公开的化合物上存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。作为一般实例但非限制性地，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。氮的同位素包括N-15。
应注意，在本申请通篇中在结构中对碳的任何提及在无进一步说明的情况下使用时旨在代表碳的所有同位素，例如12C、13C或14C。此外，含有13C或14C的任何化合物具体来说可以具有本文中所公开的化合物中的任一种的结构。
应注意，在本申请通篇中在结构中对氢的任何提及在无进一步说明的情况下使用时旨在代表氢的所有同位素，例如1H、2H或3H。此外，含有2H或3H的任何化合物具体来说可以具有本文中所公开的化合物中的任一种的结构。
应注意，在本申请通篇中在结构中对氮的任何提及在无进一步说明的情况下使用时旨在代表氮的所有同位素，例如14N或15N。此外，含有15N的任何化合物具体来说可以具有本文中所公开的化合物中的任一种的结构。
同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，使用适当的同位素标记的试剂代替所用的非标记试剂来制备。
在用于本发明方法的化合物中，除非另外具体界定，否则取代基可以是取代的或未取代的。
在用于本发明方法的化合物中，烷基、杂烷基、单环、双环、芳基、杂芳基和杂环基可以通过用替代的非氢基团替换一个或多个氢原子而进一步被取代。此等基团包括(但不限于)卤基、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、胺甲酰基和氨基羰基和氨基硫代羰基。
应了解，用于本发明方法中的化合物上的取代基和取代模式可以由所属领域的一般技术人员选择，以提供化学上稳定的且可以通过所属领域中已知的技术由容易获得的起始材料容易地合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，那么应了解，这些多个基团可以在相同碳上或在不同碳上，只要产生稳定结构即可。
在选择用于本发明方法中的化合物时，所属领域普通技术人员将认识到，各种取代基(即R1、R2等)应依照众所周知的化学结构连接的原理进行选择。
如本文中所使用，“烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。因此，C1-Cn作为“C1-Cn烷基”定义为包括具有呈直链或支链布置的1、2......、n-1或n个碳的基团，且具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、异丙基、异丁基、仲丁基等。一实施例可为C1-C12烷基、C2-C12烷基、C3-C12烷基、C4-C12烷基等。“烷氧基”表示通过氧桥键连接的如上文所描述的烷基。
术语“烯基”是指含有至少1个碳-碳双键，并且多达可以存在的最大可能的非芳族碳-碳双键数的非芳族直链或支链烃基。因此，C2-Cn烯基定义为包括具有1、2、......、n-1或n个碳的基团。举例来说，“C2-C6烯基”意指分别具有2、3、4、5或6个碳原子和至少1个碳-碳双键，且在C6烯基的情况下，多达例如3个碳-碳双键的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。如上文关于烷基所描述，烯基的直链、支链或环状部分可以含有双键并且如果指出有取代的烯基，那么可以被取代。一实施例可为C2-C12烯基、C3-C12烯基、C4-C12烯基等。
术语“炔基”是指含有至少1个碳-碳三键，且多达可以存在的最大可能的非芳族碳-碳三键数的直链或支链烃基。因此，C2-Cn炔基定义为包括具有1、2、......、n-1或n个碳的基团。举例来说，“C2-C6炔基”意指具有2或3个碳原子和1个碳-碳三键，或具有4或5个碳原子和多达2个碳-碳三键或具有6个碳原子和多达3个碳-碳三键的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。如上文关于烷基所述，炔基的直链或支链部分可以含有三键并且如果指出有取代的炔基，那么可以被取代。一实施例可为C2-Cn炔基。一实施例可为C2-C12炔基、C3-C12炔基、C4-C12炔基等。
“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别意味着二价烷烃基，烯烃基和炔烃基。应理解，亚烷基、亚烯基和亚炔基可以是直链或支链的。亚烷基、亚烯基和亚炔基可以是未取代的或取代的。
如本文中所使用，“杂烷基”包括在直链或支链内具有指定碳原子数和至少1个杂原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。
如在本文中，“环烷基”应意味着具有三到八个总碳原子，或范围内的任何数目的碳原子的烷烃的环状环(即环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基)。
如本文中所使用，“芳基”旨在意味着在每个环中具有至多10个原子的任何稳定的单环、双环或多环碳环，其中至少一个环是芳族的，且可以是未取代的或取代的。这类芳基元素的实例包括苯基、对甲苯基(4-甲基苯基)、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基(acenaphthyl)。在其中芳基取代基是双环且一个环是非芳族的情况下，应了解通过芳族环进行连接。
术语“芳基烷基”是指如上文所描述的烷基，其中含于其中的氢的一个或多个键由如上文所描述的芳基的键替换。应理解，“芳基烷基”基团通过来自烷基的键与核心分子连接，且芳基作为烷基上的取代基。芳基烷基部分的实例包括(但不限于)苯甲基(苯基甲基)、对三氟甲基苯甲基(4-三氟甲基苯基甲基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基和其类似基团。
如本文中所使用，术语“杂芳基”表示在每个环中具有至多10个原子的稳定的单环、双环或多环，其中至少一个环是芳族的且含有选自由O、N和S组成的群的1到4个杂原子。双环芳族杂芳基包括苯基、吡啶、嘧啶或吡啶嗪环，其：(a)与具有一个氮原子的6元芳族(不饱和)杂环稠合；(b)与具有两个氮原子的5或6元芳族(不饱和)杂环稠合；(c)与具有一个氮原子和一个氧或一个硫原子的5元芳族(不饱和)杂环稠合；或(d)与具有选自O、N或S的一个杂原子的5元芳族(不饱和)杂环稠合。这个定义范围内的杂芳基包括(但不限于)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚拉辛基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘并吡啶基、恶二唑基、恶唑基、恶唑啉、异恶唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、1,4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢恶二唑基、二氢恶唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吖啶基、吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、异恶唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、四氢喹啉。在杂芳基取代基是双环且一个环是非芳族的或不含杂原子的情况下，应理解分别通过芳族环或通过含杂原子的环进行连接。如果杂芳基含有氮原子，则应理解其相应的N-氧化物也涵盖在这个定义中。
术语“杂环”或“杂环基”是指单环或多环环系统，其可以是饱和的或含有一个或多个不饱和度且含有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括N、O和/或S，包括N-氧化物，硫氧化物和二氧化物。优选地，所述环是三到十元的且是饱和的或具有一个或多个不饱和度。杂环可以是未取代的或取代的，允许多个取代度。此类环可任选地与另一个“杂环”环、杂芳基环、芳基环或环烷基环中的一个或多个稠合。杂环的实例包括(但不限于)四氢呋喃、吡喃、1,4-二恶烷、、1,3-二恶烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、四氢硫代吡喃、四氢噻吩、1,3-氧硫杂环戊烷以及类似物。
除非另有特别说明，否则烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可以是取代的或未取代的。在本发明的化合物中，烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基可以通过用替代的非氢基团替换一个或多个氢原子而进一步被取代。这些基团包括(但不限于)卤基、羟基、巯基、氨基、羧基、氰基以及氨基甲酰基。
如本文中所使用，术语“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“取代”、“取代的”和“取代基”是指如上文所描述的官能基，其中含于其中的氢原子的一个或多个键由非氢或非碳原子的键替换，其限制条件是保持正常价态，且取代产生稳定的化合物。取代的基团还包括其中碳或氢原子的一个或多个键被杂原子的一个或多个键(包括双键或三键)替换的基团。取代基的实例包括上文所描述的官能基，和卤素(即，F、Cl、Br和I)；烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和三氟甲基；羟基；烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基；芳氧基，例如苯氧基；芳基烷氧基，例如苯甲氧基(苯基甲氧基)和对三氟甲基苯甲氧基(4-三氟甲基苯基甲氧基)；杂芳氧基；砜基，例如三氟甲磺酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基；硝基、亚硝酰基；巯基；硫基，例如甲基硫基、乙基硫基和丙基硫基；氰基；氨基基团，例如氨基、甲氨基、二甲基氨基、乙氨基和二乙氨基；以及羧基。在公开或要求多个取代基部分的情况下，取代的化合物可以独立地由所公开的或所要求的取代基部分中的一个或多个以单数形式或以复数形式取代。独立地取代意味着(两个或更多个)取代基可以是相同的或不同的。
应了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可以由所属领域的一般技术人员选择，以提供化学上稳定的且可以通过所属领域中已知的技术以及下文阐述的那些方法由容易获得的起始材料容易地合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，那么应了解，这些多个基团可以在相同碳上或在不同碳上，只要产生稳定结构即可。
在选择本发明化合物时，所属领域普通技术人员将认识到，各种取代基(即R1、R2等)应依照众所周知的化学结构连接的原理进行选择。
连接到本文中公开的化合物的芳族环的各种R基团可以通过标准方法添加到环中，例如《先进有机化学部分B：反应和合成(Advanced Organic Chemistry：Part B：Reaction and Synthesis)》，Francis Carey和Richard Sundberg，(施普林格(Springer))第5版(2007)中所描述的那些，其内容以引用的方式并入本文中。
用于本发明方法中的化合物可以通过有机合成中熟知的技术制备，且是所属领域普通技术从业者所熟悉的。然而，这些可能不是合成或获得所需化合物的唯一手段。
用于本发明方法中的化合物可以通过描述于《沃格尔的实用有机化学教科书(Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry)》,A.I.Vogel,A.R.Tatchell,B.S.Furnis,A.J.Hannaford,P.W.G.Smith,(普伦蒂斯霍耳(Prentice Hall))第5版(1996)、《马尔其的高级有机化学：反应、机理和结构(March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》,Michael B.Smith,Jerry March,(威立国际科学(Wiley-Interscience)第5版(2007)和其中的参考文献中的技术来制备，其以引用的方式并入本文中。然而，这些可能不是合成或获得所需化合物的唯一手段。
本发明的另一方面包含用于本发明方法的作为医药组合物的化合物。
在一些实施例中，医药组合物包含本发明化合物和医药学上可接受的载剂。
如本文中所使用，术语“医药活性剂”是指适用于向受试者给药且在治疗、治愈、缓解、诊断或预防疾病中提供生物活性或其它直接效果，或影响受试者的结构或任何功能的任何物质或化合物。医药活性剂包括(但不限于)描述于《内科医生案头参考资料(Physicians'Desk Reference)》(PDR Network，LLC；第64版；2009年11月15日)和“审批通过的药物产品与治疗等效性评估(Approved Drug Products with TherapeuticEquivalence Evaluation)”(美国卫生和公众服务部(U.S.Department Of Health AndHuman Services),第30版,2010)中的物质和化合物，其以引用的方式并入本文中。具有侧链羧酸基的医药活性剂可以根据本发明使用化学合成领域中的普通技术人员容易获得且已知的标准酯化反应和方法进行修饰。当医药活性剂不具有羧酸基时，所属领域的普通技术人员将能够设计羧酸基且将其并入医药活性剂中，其中随后可以进行酯化，只要所述修饰不干扰医药活性剂的生物活性或效果。
用于本发明方法中的化合物可以呈盐形式。如本文中所使用，“盐”是本发明化合物的盐，其已经通过制造所述化合物的酸或碱盐进行改性。在化合物用于治疗由病原体引起的感染或疾病的情况下，盐是医药学上可接受的。医药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)例如胺的碱性残基的矿物或有机酸盐；例如酚的酸性残基的碱金属或有机盐。盐可以使用有机酸或无机酸制成。此类酸性盐是氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐以及类似物。酚盐是碱土金属盐、钠盐、钾盐或锂盐。在这方面中，术语“医药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间当场制备，或通过使呈游离碱或游离酸形式的本发明纯化化合物单独地与合适有机或无机酸或碱反应，并且分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐以及类似物。(参见例如Berge等人(1977)“医药学盐(Pharmaceutical Salts)”,《医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)》66:1-19)。
本发明的化合物还可以与碱性氨基酸(如赖氨酸，精氨酸等)形成盐，并与碱性糖(如N-甲基葡糖胺，2-氨基-2-脱氧葡萄糖等)和任何其它生理学上无毒的碱性物质形成盐。
如本文中所使用，“给予”药剂可以使用所属领域技术人员熟知的各种方法或递送系统中的任何一种进行。给药可以例如如下执行：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、经直肠、经胃、鼻内、经脂质体、通过吸入、经阴道、眼内、经局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内、、脑室内、关节内、肿瘤内、脑实质内或实质内。
用于本发明方法中的化合物可以各种形式给药，包括本文中详述的那些形式。用化合物治疗可以是组合疗法或辅助疗法的组分，即用于疾病的另一种药物与本发明化合物中的一种或多种一起治疗或给予需要药物的受试者或患者。组合疗法可以是定序疗法，其中首先用一种药物治疗患者，然后同时给予另一种或两种药物。这些可以通过相同的途径或通过两种或更多种不同的给药途径独立给药，这取决于所采用的剂型。
如本文中所使用，“医药学上可接受的载剂”是医药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒剂，以用于将本发明化合物递送给动物或人。载剂可以是液态或固态的且考虑到计划的给药方式来选择。脂质体也是医药学上可接受的载剂，缓释媒剂也是如此。
在治疗中给予的化合物的剂量将取决于例如以下因素：特定化学治疗剂的药效动力学特征及其给药方式和途径；接受者的年龄、性别、代谢率、吸收效率、健康和体重；症状的性质和程度；给药并行治疗的种类；治疗频率；和期望的治疗效果。
用于本发明方法中的化合物的剂量单位可以包含单一化合物或其与额外抗肿瘤药剂的混合物。所述化合物可以口服剂型给药，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。化合物还可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，或者例如通过注射、局部施用或其它方法直接引入或局部施用到疾病或病变部位上，全部使用医药学领域中所属领域的技术人员熟知的剂型。
用于本发明方法中的化合物可以与合适医药稀释剂、增量剂、赋形剂掺合给药，或以关于预期的给药形式合适地选择且符合常规的药物实践的载剂(例如新型可编程持续释放多隔室纳米球(在此统称为医药学上可接受的载剂))给药。单元将呈适于口服、鼻内、直肠内、局部用、静脉内或直接注射或肠胃外给药的形式。化合物可单独或与医药学上可接受的载剂混合给药。这种载剂可以是固体或液体的，通常基于所使用的给药类型来选择载剂的类型。活性剂可以片剂或胶囊、脂质体形式、作为团聚型粉剂或以液体形式共同给药。合适固体载剂的实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可以容易地调配且可以制成易于吞咽或咀嚼；其它固体形式包括颗粒和松散粉剂。片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和融化剂。合适液体剂型的实例包括含溶液或悬浮液的水、医药学上可接受的油脂和油、醇或其它有机溶剂，包括酯、乳剂、糖浆剂或酏剂、悬浮液、从非发泡颗粒重构的溶液及/或悬浮液和从发泡的颗粒重构的发泡的制剂。这种液体剂型可含有例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和融化剂。口服剂型任选的含有调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内形式还可包括矿物质和其它材料，以使其与所选择的注射或递送系统的类型相容。
用于制备适用于本发明中的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中：7《现代药剂学(Modern Pharmaceutics)》,第9章和第10章(Banker&Rhodes编,1979)；《药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)》(Lieberman等人,1981)；Ansel,《药物剂型简介第2版(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition)》(1976年)；《雷明顿式药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第17版(马克出版公司(Mack Publishing Company),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.),1985)；《药物科学进展(Advances in Pharmaceutical Sciences)》(David Ganderton,Trevor Jones编,1992)；《药物科学进展》第7卷(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity编,1995)；《用于药物剂型的含水聚合物涂层(Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms)》(《药物和医药科学(Drugs and the PharmaceuticalSciences)》,丛刊36(James McGinity编,1989))；《药物颗粒载剂：治疗性应用：药物和医药科学(Pharmaceutical Particulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs andthe Pharmaceutical Sciences)》,第61卷(Alain Rolland编,1993)；《胃肠道的药物递送(Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)》(生物科学中的埃利斯霍伍德籍药物技术丛刊；J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson编)；《现代药剂学药物和医药科学(Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences)》,第40卷(GilbertS.Banker,Christopher T.Rhodes编)。所有前述出版物以引用的方式并入本文中。
片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和融化剂。举例来说，对于以片剂或胶囊的单位剂型口服给药，活性药物组分可以与口服、无毒、医药学上可接受的惰性载剂组合，所述惰性载剂例如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇以及类似物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡以及类似物。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠以及类似物。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、三仙胶以及类似物。
用于本发明方法中的化合物还可以脂质体递送系统的形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂(例如卵磷脂、鞘磷脂、蛋白脂质体、蛋白质包封的囊泡)或由胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。化合物可以作为组织靶向乳剂的组分给药。
用于本发明方法中的化合物也可以与作为靶向药物载剂或作为前药的可溶性聚合物偶合。这类聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚或被软脂酰基残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，化合物可以与一类适用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物偶合，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
明胶胶囊可含有活性成分化合物和粉末状载剂，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸以及类似物。类似的稀释剂可以用于制造压缩片剂。片剂和胶囊两者均可制造为立即释放产品或持续释放产品，以在数小时内连续释放药物。压缩片剂可以经糖包覆或经膜包覆以掩盖任何令人不愉快的味道并且保护片剂不受大气影响，或经肠溶衣包覆以用于在胃肠道中选择性崩解。
对于液体剂型的口服给药，口服药物组分与任何口服无毒的医药学上可接受的惰性载剂(如乙醇、丙三醇、水以及类似物)组合。合适液体剂型的实例包括含溶液或悬浮液的水、医药学上可接受的油脂和油、醇或其它有机溶剂，包括酯、乳剂、糖浆剂或酏剂、悬浮液、从非发泡颗粒重构的溶液及/或悬浮液和从发泡的颗粒重构的发泡的制剂。这种液体剂型可含有例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和融化剂。
用于口服给药的液体剂型可以含有着色剂和调味剂以增加患者接受性。一般来说，水、合适的油、盐水、含水右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液以及二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)是经肠外溶液的合适载剂。用于肠胃外给药的溶液优选地含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂和(视需要)缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂(例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)是合适的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，肠胃外溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。合适的药物载剂描述于《雷明顿氏药物科学》,马克出版公司，其为所属领域中的一本标准参考书。
用于本发明方法中的化合物还可通过使用合适的鼻内媒剂或通过经皮途径使用技术中所属领域的技术人员熟知的经皮外皮贴片的那些形式以鼻内形式给药。为了以经皮递送系统形式给药，在给药方案中，剂量给药将为连续而非间歇性的。
肠胃外和静脉内形式还可包括矿物质和其它材料，例如索洛醇(solutol)和/或乙醇，以使其与所选择的注射或递送系统的类型相容。
本发明的化合物和组合物可以口服剂型给药，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳剂。化合物还可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，或者例如通过局部给药、注射或其它方法直接引入到患病区域，例如伤口，包括皮肤溃疡，全部使用药物领域中所属领域的技术人员熟知的剂型。
可用于调配本发明的口服剂型的医药学上可接受的载剂和赋形剂的特定实例描述于1975年9月2日发布的Robert的美国专利第3,903,297号中。用于制备适用于本发明中的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中：7《现代药剂学》,第9章和第10章(Banker&Rhodes编,1979)；《药物剂型：片剂》(Lieberman等人,1981)；Ansel,《药物剂型简介第2版》(1976年)；《雷明顿的医药科学》,第17版(马克出版公司,宾夕法尼亚州伊斯顿,1985)；《医药科学进展》(David Ganderton,Trevor Jones编,1992)；《医药科学进展》第7卷(DavidGanderton,Trevor Jones,James McGinity编,1995)；《用于药物剂型的含水聚合物涂层》(《药物和医药科学》,丛刊36(James McGinity编,(1989))；《药物颗粒载剂：治疗性应用：药物和医药科学》,第61卷(Alain Rolland编,1993)；《胃肠道的药物递送》(生物科学中的埃利斯霍伍德籍药物技术丛刊；J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson编)；《现代药剂学药物和医药科学》,第40卷(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes编)。所有前述出版物以引用的方式并入本文中。
活性成分可以固体剂型口服给药，例如胶囊、片剂、粉剂和口嚼锭；或以液体剂型给药，例如酏剂、糖浆剂和悬浮液，包括(但不限于)口腔洗涤剂和牙膏。其也可以无菌液体剂型肠胃外给药。
固体剂型(例如胶囊和片剂)可以是肠溶包衣的，以防止活性成分化合物在到达小肠之前释放。可用作肠溶包衣的材料包括(但不限于)糖、脂肪酸、蛋白质物质(例如明胶、蜡、虫胶)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物。
本发明的化合物和组合物可以涂覆在支架上，以用于临时或永久植入到受试者的心血管系统中。
这些通用合成方法的变化对于所属领域普通技术人员来说是显而易见的，且被认为是在本发明的范围内。
预期本文公开的每个实施例适用于其它公开的实施例中的每一个。因此，本文中所描述的各种要素的所有组合都在本发明的范围内。
参考以下实验细节将更好地理解本发明，但所属领域的技术人员将容易了解，特定实验详述仅为说明如在随附的权利要求书中更充分描述的本发明。
实验细节
细菌菌株和培养条件.在37℃下在补充有0.2％丙三醇或0.1mM固醇、0.5％BSA、0.08％NaCl、0.05％(V/V)泰洛沙泊(tyloxapol)的Middlebrook 7H9(培养液)或补充有10％油酸盐-白蛋白-葡萄糖-NaCl(OADC)、0.5％丙三醇、0.05％Tween 80的7H11(琼脂)中培养结核分枝杆菌菌株CDC1551、H37Rv和Erdman(ATCC 35801)。
最小抑制浓度(MIC)的测定.MIC值通过培养液微量稀释分析来测定(De Voss,J.J.等人2000)。简单地说，使细胞生长到OD600为0.2，在限定的介质中稀释1000倍。将细胞悬浮液添加到含有化合物稀释液的96孔板中，以获得100μL的最终体积。将板在37℃下培育10到14天，且将MIC确定为导致完全生长抑制的最低浓度。
低氧回收分析(LORA).将组成型表达luxABCDE操纵子的结核分枝杆菌接种到不透气玻璃管中的DTA介质中且培育18天以产生低氧条件(低氧的韦恩模型)(Cho,S.H.等人，2007；Wayne,L.G.等人，2001；Andreu,N.等人，2010)。将测试化合物制备为含20点两倍连续稀释液的DMSO，且稀释到96孔板中的DTA介质中，最终DMSO浓度为2％。将缺氧细菌接种到化合物分析板中且在厌氧条件下培育10天，随后在好氧条件(向外生长)下培育28h。通过发光测量生长。利福平包括为阳性对照。
最小杀菌浓度(MBC)的测定.结核分枝杆菌生长对数期且接种到含有呈10×MIC、5×MIC、1×MIC和0.25×MIC的不同化合物浓度的液体介质中。将培养物暴露于化合物21天，且通过在第0天、第7天、第14天和第21天在琼脂平板上计数菌落形成单位(CFU)来测量细胞存活力。将MBC定义为在21天内实现2-log杀灭所需的最小浓度。
时间杀灭分析.细菌在37℃生长到对数中期，然后在10mL新鲜介质中稀释到5×105CFU/mL。以限定的浓度添加化合物。在指定时间点取出等分试样的培养物，记录OD600。在第0天、第7天和第14天，将等分试样的培养物在7H9培养液中连续稀释，且接种在7H11/OADC琼脂板上。将板在37℃培育，且在3到4周后计数CFU。
细胞毒性分析.在384孔板格式中SB107存在下通过测量3天后的hERG、THP-1、HepG2和HK-2细胞存活力来测定SB107的细胞毒性。将SB107制备成含10点连续稀释液的DMSO中，其中最高浓度为30μM。将分析板在37℃，5％CO2下培育3天，且使用CellTiter-Glo发光细胞存活力分析测量相对发光单位(RLU)。使用Levenberg-Marquardt算法拟合剂量反应曲线。将IC50定义为导致50％存活力的化合物浓度。
细胞内活性分析.在测试化合物存在下通过测量3天后感染的J774A.1细胞中的存活力来测定化合物对细胞内细菌的活性。在潮湿的培养箱中于37℃和5％CO2下在补充有10％FBS、4mM L-谷氨酰胺和1mM丙酮酸钠的DMEM中培养J774A.1细胞。在96孔板中，在37℃，5％CO2下在约10的感染复数下，用发光的H37Rv菌株(其组成型表达luxABCDE)来感染细胞。感染20h后，向感染的细胞中添加不同的药物或等量的DMSO。处理72h后，测量相对发光单位(RLU)。使用Levenberg-Marquardt算法拟合剂量反应曲线。将IC50和IC90分别定义为产生50％和90％细菌生长抑制的化合物浓度。一式三份地分析所有样本。
耐受频率.如Ioerger等人先前所描述，分离出对114或100耐受的结核分枝杆菌突变体(Ioerger,T.R.等人，2013)。结核分枝杆菌H37Rv细菌在37℃生长到对数中期，然后在新鲜的Middlebrook 7H9介质-ADC-Tween 80中稀释到5×108CFU/mL。在添加或不添加10×MIC贝哒奎林的情况下具有呈5×MIC或10×MIC的114或100的Middlebrook 7H11/OADC琼脂平板接种有108、107、106和105CFU/板，且在37℃下培育板3到4周。通过测量MIC来确认耐受性。计算耐受突变体的出现频率。
人肝微粒体的代谢稳定性.在37℃下在具有或不具有1mM NADPH的磷酸缓冲液(pH7.4)中将呈2μM浓度的100、107、114与呈0.5mg/mL浓度的人肝微粒体(性别混合库，康宁(Corning))一起培育1小时。在0、15、30、45和60分钟取出反应溶液的等分试样，用含有适当内标(IS)的乙腈萃取。通过LC-MS/MS分析来测定母体化合物的浓度。维拉帕米(Verapamil)用作阳性对照。
CYP的抑制.通过呈10μM的107抑制CYP酶(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4)的潜力是使用汇集的男性和女性人肝微粒体，用107处理具有针对每种CYP酶的底物的新鲜接种的人微粒体5到20min。通过LCMS分析来测定已知底物的标记代谢物浓度。
Caco-2渗透性分析.将Caco-2细胞稀释到6.86×106个细胞/毫升，分配到96孔HTSTranswell板中，且培养14到18天。将呈5μM的6-氮杂类甾醇与Caco-2细胞单层一起在37℃下在含有5％BSA的HBSS缓冲液(10mM HEPES，pH 7.4)中培育2小时。将来自供体侧(Ap→Bl通量的顶部隔室和Bl→Ap的底外侧隔室)和接受者侧(Ap→Bl通量的底外侧隔室和Bl→Ap的顶部隔室)的等分试样分离且通过含有适当内标(IS)的乙腈或甲醇萃取。通过LC-MS/MS分析来测定6-氮杂类甾醇的浓度。
HERG分析.将hERG稳定表达的HEK 293细胞以5×105个细胞/6cm细胞培养皿接种，且用呈1μg/mL的多西环素诱导48小时。将呈30、10、3.33、1.11和0.37μM最终浓度的化合物累积地施加到细胞，记录化合物后的hERG电流，且计算IC50。多非利特(Dofetilide)用作阳性对照。
107的药代动力学(PK)和生物可用性
雄性CD-1小鼠静脉内给药(1mg/kg)且口服给药(5mg/kg)在30％索洛醇中调配的107。给药后，在每个组的不同时间点(5、15、30分钟，1、2、4、6、8和24小时)收集血液样本。通过液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析血浆样本中的化合物浓度。
107的肺组织分布
雄性CD-1小鼠静脉内给药(1mg/kg)且口服给药(5mg/kg)在30％索洛醇中调配的107。在给药后的不同时间点(5、15、30分钟，1、2、4、6、8小时和24小时)收集肺样本。在分析之前，将所有肺称重且用水均化。通过LC-MS/MS分析每个样本中的药物浓度。
LC/MS/MS分析.为测量100、107和114在人肝微粒体稳定性分析、Caco-2渗透性分析和药代动力学分析中的浓度，使用连接到具有ESI接口的API 5500仪器(AB公司(ABInc)，加拿大(Canada))的HPLC(岛津(Shimadzu))。Phenomenex Kinetex C18管柱(1.7μm，100A，30×2.1mm)用以下洗脱：相A：水(0.1％FA)和相B：ACN(0.1％FA)，0-0.8min，5-100％B；0.8-1.1min，100％B；1.1-1.2min，100-5％B；1.2-1.4min，5％B。注射体积：3μL。洗脱速率：0.65mL/min。由正多反应监测模式在m/z转变分别为506到448、687到631和548到300下来监测100、107和114。
实施例1：6-氮杂类甾醇化合物的合成
流程1.
3β-羟基氧雄甾烯甲酸甲酯(3β-hydroxyetienic acid methyl ester)(2)：
历经15到30min将碘(43g，0.17mol)逐份添加到孕烯醇酮(50g，0.16mol)于125mL吡啶中的初始温热(90℃)溶液中。在添加期间将反应物加热到回流且搅拌额外90min，同时使温度保持高于l00℃。将混合物逐步地冷却到室温且过滤。固体用100mL吡啶洗涤三次且用100mL二乙醚洗涤两次。风干法得到59.4g(产率：74％)呈黄褐色粉末状的粗孕烯醇酮21-碘化吡啶。历经15min将粗碘化吡啶(59.4g)添加到甲醇钠(7.18g)于125mL MeOH的回流溶液中。重浆料逐步地溶解且使深色溶液再回流一小时。一旦冷却到室温，酯结晶。在剧烈搅拌下添加水(125mL)，随后用10mL的6M HCl溶液中和。在搅拌1h之后，通过过滤去除固体且用150mL的1:1MeOH/水洗涤四次直到颜色被大量萃取。在空气中干燥棕色固体。收集37.5g的2，产率97％(Rasmusson,G.H.等人，1984)。
3β-三异丙基硅烷氧基氧雄甾烯甲酸(3)：
将3β-羟基氧雄甾烯甲酸甲酯(18g，0.054mol)和咪唑(9g，0.132mol)溶解于30mLCH2Cl2中。在0℃下在剧烈机械搅拌下将三异丙基硅烷基氯(12g，0.062mol)逐滴添加到混合物中。在48h之后通过TLC(10％乙酸乙酯/己烷)完成反应。将混合物冷却到0℃且添加50mL的冰水。旋转蒸发用于去除CH2Cl2。将固体悬浮于甲醇(50mL)中且搅拌16h，过滤得到呈褐色固体状的3β-三异丙基硅烷氧基氧雄甾烯甲酸甲酯。快速色谱法(2％乙酸乙酯/己烷)提供呈白色固体状的3，22.7g，产率85.6％(Frye,S.V.等人，1993)。
酮酸(4)：
将8.0g纯化烯烃(3)溶解于300mL CH2Cl2和100mL MeOH中。将溶液冷却到-78℃且用臭氧处理直到反应物在TLC上消失。当反应升温到室温时，将12mL DMS添加到反应中，伴随搅拌16h。去除溶剂。将固体混合物溶解于50mL CH3CN中。溶液用1.2mL H2O2 30％溶液处理，接着在0°℃下用70mL亚氯酸钠水溶液(2.0g)处理且搅拌16h。快速色谱法(15％乙酸乙酯/己烷)提供呈白色固体状的酮酸4，7.4g，84％产率(Frye,S.V.等人，1993)。
17β-甲氧羰基-3β-三异丙基硅氧基-6-氮杂雄甾-5-烯(5)：
将酮酸(600mg，1.12mmol)溶解于CH2Cl2(0.8mL)，将吡啶(0.3mL)在0℃下逐滴添加到乙二酰氯(0.24mL，2.8mmol，2.5eq)于CH2Cl2(4.2mL)中的溶液中。在搅拌1h之后，将反应混合物倒入NaCl水溶液和冰的混合物(10mL)中。有机层用冰冷却的0.5M HCl(2×10mL)、冰冷却的饱和NaHCO3(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩以获得酰基氯。在0℃下将酰基氯溶解于丙酮(6mL)和戊烷(0.3mL)中且用叠氮化钠水溶液(0.3g，4.6mmol，4eq，1.5mL)处理。在搅拌60min之后，将溶液倒入盐水、饱和NaHCO3和冰(5mL×3)的混合物中。将甲苯(10mL)添加到混合物中且有机层用饱和NaHCO3洗涤三次(10mL×3)，用Na2SO4干燥且加热到110℃以蒸馏掉一半体积。当将溶液冷却到室温时，添加硅胶(1.6g)且搅拌反应物18h。通过过滤去除硅胶且用4:1乙酸乙酯/MeOH洗涤。旋转蒸发提供呈深棕色固体状的粗17β-甲氧羰基-3β-三异丙基硅烷氧基-6-氮杂雄甾-5-烯(5)。使用20％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法提供呈白色固体状的5(Frye,S,V.等人，1993)。
17β-甲氧羰基-6-叔丁氧基羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮(6)：
将纯化的5(3g，0.006mol)溶解于吡啶(25mL)中，且将二叔丁基二碳酸酯(4g，0.018mol)添加到溶液中，伴随在室温下搅拌16h。通过旋转蒸发去除吡啶且将残余物溶解于含氟化四丁铵的THF溶液(25mL，1M)中。将溶液加热到回流5min且浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，用水、盐水洗涤，且用MgSO4干燥并浓缩。色谱法得到呈白色固体状的脱硅烷化化合物。将脱硅烷化化合物溶解于DMF(25mL)中且用重铬酸吡啶鎓(6.8g，0.018mol)处理。在搅拌16h之后，将乙酸乙酯(25mL)添加到溶液中。将有机层分离且用水、5％CuSO4溶液和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。通过短包装的硅胶管柱过滤溶液以进一步去除铬。闪存色谱法(15％乙酸乙酯/己烷)提供呈白色固体状的6(Frye,S,V.等人，1993)。
17β-羧基-6-叔丁氧基羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮：
6(50mg)于二恶烷(1.5mL)和H2O(1mL)中的溶液用氢氧化锂(6mg，2eq)处理且在70°℃下搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NaHSO4水溶液(10mL)中且用CH2Cl2萃取三次。将萃取物用盐水洗涤，且用MgSO4干燥。使用5％甲醇/CH2Cl2的色谱法得到呈白色粉末状的羧酸(Frye,S,V.等人，1993)。
C-17偶合和去保护的通用程序(7)：
将30mg的17β-羧基-6-叔丁氧基羰基-6-氮杂雄甾-4-烯-3-酮悬浮于1mL甲苯中。将一滴DMF和15μL的吡啶添加到溶液中。在冰浴下，溶液用10μL的亚硫酰二氯处理，随后搅拌1h。将溶液过滤，浓缩且溶解于DCM中。酰氯用合适胺处理以得到tBoc-酰胺。将tBoc-酰胺溶解于DCM中且用2mL TFA处理。在2h之后，将反应物倒入饱和NaHCO3溶液中且用盐水洗涤有机层并用Na2SO4干燥。使用5％甲醇/DCM的色谱法得到去保护酰胺7(Frye,S,V.等人，1993)。
N-6烷化的通用程序(8)：
将30mg化合物7溶解于DMF中且用1.2eq NaH处理。在搅拌30min之后，反应用合适碘烷处理另外30min。当反应完成时，添加30mL乙酸乙酯且用水和盐水洗涤溶液三次，用Na2SO4干燥。使用5％异丙醇/DCM的色谱法得到N-6烷基化酰胺(Frye,S,V.等人，1993)。
以上方法用于合成化合物100、101、103-105、107、109和112-114。100、103-105、107、109和112-114的H1-NMR质谱概括如下：
100：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.78(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝6.1Hz,2H),5.57(s,1H),3.51(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),3.00(t,J＝12.2Hz,1H),2.48(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),2.34(d,J＝3.7Hz,3H),2.25(d,J＝11.5Hz,1H),2.08-1.89(m,3H),1.69(dh,J＝18.6,6.0,5.4Hz,3H),1.40(s,13H),1.31(s,16H),0.92(s,3H)。
103：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.76(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.54-7.40(m,2H),5.81(s,1H),4.30(dd,J＝12.6,4.5Hz,1H),2.68-2.24(m,5H),2.14(d,J＝11.2Hz,1H),2.08-2.00(m,1H),1.99-1.73(m,4H),1.65(td,J＝14.0,4.6Hz,2H),1.44(s,12H),1.23(d,J＝22.9Hz,10H),0.87(q,J＝6.7Hz,2H),0.84(s,3H).。
104：1H NMR(500MHz,氯仿-d)d 7.45(dd,J＝8.6,5.8Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(d,J＝2.3Hz,0H),5.59(d,J＝25.0Hz,1H),3.27(dd,J＝13.0,6.3Hz,1H),3.19(s,2H),3.10(s,1H),2.90(s,3H),2.57-2.32(m,2H),2.23(d,J＝3.6Hz,1H),2.12-1.66(m,5H),1.37(s,3H),1.34-1.17(m,21H),1.17-0.93(m,4H),0.90(s,5H)。
105：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.18(s,3H),10.30(s,1H),8.77(s,1H),7.10(s,1H),6.10(s,1H),3.95(s,3H),3.66(d,J＝11.4Hz,1H),3.15(s,1H),2.75-2.22(m,5H),2.22-1.84(m,5H),1.84-1.60(m,3H),1.60-1.15(m,11H),0.80(s,3H)。
107：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.86(s,1H),6.98(s,1H),5.81(s,1H),4.30(dd,J＝12.6,4.5Hz,1H),3.94(s,3H),2.65-2.22(m,6H),2.04(s,4H),1.96-1.71(m,4H),1.71-1.58(m,3H),1.44(s,13H),1.23(d,J＝25.3Hz,9H),0.79(s,3H)。
109：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.41(d,J＝1.7Hz,2H),7.34(s,1H),7.17(s,1H),6.37(s,1H),5.23(s,1H),3.39(ddd,J＝12.3,5.8,2.3Hz,1H),2.91(t,J＝11.7Hz,1H),2.46(ddd,J＝18.4,13.4,5.4Hz,1H),2.39-2.26(m,3H),2.19-2.07(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.84(dtd,J＝13.1,10.0,9.1,5.0Hz,1H),1.66(ddd,J＝18.7,11.2,7.4Hz,3H),1.47(qd,J＝13.1,5.2Hz,2H),1.31(s,28H),0.83(s,3H)。
112：1H NMR(500MHz,氯仿-d)d 7.48(d,J＝8.6Hz,3H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),5.30(s,1H),3.40(ddd,J＝12.8,5.9,2.4Hz,1H),2.91(t,J＝11.8Hz,1H),2.46(ddd,J＝18.3,13.3,5.4Hz,1H),2.40-2.24(m,3H),2.13-1.90(m,3H),1.84(qd,J＝12.0,11.0,7.8Hz,1H),1.64(t,J＝5.1Hz,3H),1.43(d,J＝9.5Hz,2H),1.28(d,J＝7.3Hz,17H),0.80(s,3H)。
113：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),5.27(s,1H),3.31(dd,J＝12.3,5.9Hz,1H),3.26-3.08(m,1H),2.86(s,4H),2.33(d,J＝8.2Hz,6H),2.15-1.87(m,4H),1.86-1.60(m,4H),1.40(s,14H),1.29(d,J＝16.7Hz,20H),0.92(s,3H),0.90-0.81(m,2H)。
114：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.80(d,J＝2.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝6.5Hz,2H),3.46-2.76(m,5H),2.36(d,J＝8.4Hz,6H),2.16-1.92(m,4H),1.70(dd,J＝14.7,7.7Hz,6H),1.43(s,13H),1.37-1.19(m,22H),0.98(s,3H),0.94(s,5H)。
实施例2：6-氮杂类甾醇化合物的异烟肼MIC变化
使用Mtb MIC板来测试与异烟肼组合的化合物100、101、103-105、107、109和112-114。将化合物保持在10μM与20μM之间的固定浓度，并将异烟肼浓度以2:1到1000:1的化合物:异烟肼的摩尔比施用于板。化合物100、101、103-105、107、109和112-114减少需要抑制细菌分离物生长的异烟肼的量，参见表1。仅异烟肼的MIC是0.2-0.4μM。仅化合物并不完全地抑制生长。
表1.在20μM下化合物的异烟肼MIC变化
(2-4-倍+，4-8-倍++，>10-倍+++)
化合物 异烟肼MIC变化
101 +++
100 +++
103 +++
113 +++
114 +++
104 ++
107 ++
109 ++
105 +
用单一浓度的6-氮杂类甾醇进行筛选，且将增强效能记录为异烟肼MIC的倍数变化。发现表1中列出的化合物改变了异烟肼的MIC，且因此被鉴别为增效剂，以使用胆固醇或丙三醇作为碳源来改善异烟肼的功效。通过棋盘分析进一步检查活性化合物，其中异烟肼和6-氮杂类甾醇两者的浓度均不同。INH/114的分数抑制指数(FIC)是0.31-0.56。
实施例3：6-氮杂类甾醇与额外抗TB药物一起为活性的
用其它现有TB药物测试100和114，所述TB药物包括普瑞投曼德、利福平、乙硫异烟胺、贝哒奎林、利奈唑胺、氯法齐明(clofazamine)、莫西沙星和吡嗪酰胺。发现6-氮杂类甾醇加强了以下至少3种额外TB药物的活性：贝哒奎林、乙硫异烟胺和普瑞投曼德(表2)。BDQ/114的分数抑制性常数是0.27-0.52。
表2.使用胆固醇作为碳源，活体外增强具有异烟肼(INH)的20μM 6-氮杂类甾醇抗结核分枝杆菌CDC1551。
a测试在CDC1551、H37Rv和H37Rv(luxAB)中进行。bINH：异烟肼；BDQ：贝哒奎林；ETH：乙硫异烟胺；Pa，普瑞投曼德；CLOF：氯法齐明；LIN：氯苯吩嗪；MOXI：莫西沙星；bNC：药物MIC没有变化。
100、107和114在低氧条件下与异烟肼组合为活性的，通过低氧回收分析(LORA)(表3)。与仅异烟肼(>128μM)相比，所有三种6-氮杂类甾醇INH混合物均显示减少的LORAMIC(Cho,S.H.等人，2007)。这可能是由于6-氮杂类甾醇增强了异烟肼效能或在低氧条件下仅6-氮杂类甾醇的活性。此外，6-氮杂类甾醇和TB药物(异烟肼或贝哒奎林、BDQ)的组合在单一化合物处理下未观测到杀菌活性的浓度下是杀菌的。杀菌活性对于感染灭菌很重要，因此缩短了治疗时间(表4)。
表3.低氧回收分析
表4.杀菌活性
化合物混合物 MBC(μM)
114 >40
INH >230
BDQ 0.5
具有13μM 114的INH 0.7
具有10μM 114的BDQ 0.025
具有12μM 100的INH 0.6
具有60μM 107的INH 3
根据计算的MBC，107混合物的活性低于其它两种的活性。
然而，SB107:INH的时间-杀灭曲线(图1)在前14天期间在12μM的SB107浓度下展现快速杀灭。第14天后细胞的再生长指示产生耐药性细菌或化合物分解。在用10-20μM的浓度范围内的100或114单处理下在15天的Mtb中没有快速杀灭(图2)，表明混合物的快速杀灭主要是由于氮杂类甾醇对异烟肼的增强作用。
将结核分枝杆菌H37Rv培养物暴露于化合物混合物21天，且通过在琼脂平板上在第0天、第7天、第14天和第21天计数菌落形成单位(CFU)来测量细胞存活力(图1)。
将细胞与以下一起培育：(A)有或无10μM SB114的呈选择浓度的贝哒奎林(BDQ)；(B)有或没有10μM 100或114的呈选择浓度的异烟肼(INH)。通过600nm处的光学密度监测细胞生长15天(图2)。
将结核分枝杆菌CDC1551细胞与单独的114、单独的贝哒奎林或组合一起培育。通过在第0天、第2天和第7天计数菌落形成单位(CFU)来量测细胞存活力(图3)。
实施例4：针对Mtb耐药性分离物的抗菌活性
针对五种耐药性分离物好氧地评定化合物的活性(表5)。INH-R1源自H37Rv且是katG突变体(Y155*＝截短)。INH-R2(菌株ATCC35822)源自H37Rv，含有烷基氢过氧化物还原酶C肽(ahpC)启动子突变体(Wilson,T.M.等人，1996)。RIF-R1源自H37Rv且是rpoB突变体(S522L)。RIF-R2(ATCC35838)源自H37Rv。FQ-R1是源自H37Rv的氟喹诺酮抗性菌株且是gyrA突变体(D94N)。
表5.针对抗药性结核分枝杆菌临床菌株的MIC。
实施例5：ADME特征的活体外评估
100在与人肝微粒体的体外培育中是代谢稳定的(表6和表7)。然而，目前研究中的46.34min的T1/2比由弗莱先前报道的值2.73小时短得多(Frye,S.V.2006)，这可能是由于用于研究中的人肝微粒体的不同资源和活性。107是所测试的所有四种6-氮杂类甾醇中最稳定的一种。
表6. 6-氮杂类甾醇在人肝微粒体中的代谢稳定性
表7. 6-氮杂类甾醇在人肝微粒体中的代谢稳定性
为通过口服给药预测吸收，进行Caco-2双向渗透性分析(表8)。SB100和SB114的流出比为约0.5，表明其不是P-gp转运体的底物。呈1.40和0.85×10-6的100和114的Papp(A-B)表明超过50％的肠吸收(Zhao,Y.H.等人，2001)。
表8. 6-氮杂类甾醇在Caco-2细胞株中的渗透性
为预测6-氮杂类甾醇的潜在心脏毒性作用，对100、107和114施加人类醚-a-go-go相关基因(hERG)分析(表9)。还评定107的细胞毒性(表10)。
表9. 6-氮杂类甾醇对人类hERG通道的抑制性作用
*在30mM下34.07％抑制
表10. 107的细胞毒性
实施例6：药物-药物相互作用的潜能
在人肝微粒体中评估107对CYP酶的抑制(表11)。107显示以咪达唑仑或睾酮作为底物用10μm的107对CYP 3A4的弱抑制(30％抑制)。107的CYP 3A4抑制在单独的研究中进一步研究，其中抑制用10nM到50μM的107用两种底物来测试。107仅显示出50μM下的CYP 3A4的弱抑制且两种底物的IC50均高于50μM。除CYP 2C19外，SB107显示出对所测试的其余CYP的弱抑制或无抑制。
表11.SB107(在10μM下)对细胞色素P450的抑制
实施例7：107的药代动力学(PK)和生物可用性
小鼠静脉内给药(1mg/kg)且口服给药(5mg/kg)SB107。给药后，在每个组的不同时间点(5、15、30分钟，1、2、4、6、8和24小时)收集血液和肺样本。通过液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析血浆样本中的化合物浓度。肺中107的生物可用性是48％且口服活体内半衰期是5.8小时(表12)。
表12. 107的PK参数
实施例8：耐受频率
在仅114治疗或与贝哒奎林组合治疗下的耐药性突变体形成(表13)。据报道10×MIC下的活体外BDQ耐受频率在每细胞分裂的4.7×10-7与8.9×10-9个突变之间，且突变主要产生于atpE基因中(Huitric,E.等人，2010)
表13.活体外耐受频率
实施例9
在感染的J774A.1巨噬细胞系中，针对细胞内细菌与INH组合测试100的活性。20μM的100提高INH效能10倍(表14)。
表14. 100在J774A.1巨噬细胞中的细胞内活性
实施例10：与抗结核药物一起给药6-氮杂类甾醇
与抗结核药物组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与抗结核药物组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。与仅抗结核药物相比，化合物和抗结核药物的组合对治疗受试者更有效。
与抗结核药物组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。化合物可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
与抗结核药物组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与抗结核药物组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。与仅抗结核药物相比，化合物和抗结核药物的组合对治疗受试者更有效。
与抗结核药物组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。化合物可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
实施例11：与异烟肼一起给药6-氮杂类甾醇
与异烟肼组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与异烟肼组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。与仅抗结核药物相比，化合物和抗结核药物的组合对治疗受试者更有效。
与异烟肼组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。化合物可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
与异烟肼组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与异烟肼组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。与仅抗结核药物相比，化合物和抗结核药物的组合对治疗受试者更有效。
与异烟肼组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。化合物可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
实施例12：与乙硫异烟胺一起给药6-氮杂类甾醇
与乙硫异烟胺组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与乙硫异烟胺组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。与仅抗结核药物相比，化合物和抗结核药物的组合对治疗受试者更有效。
与乙硫异烟胺组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。化合物可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
与乙硫异烟胺组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101中的任一种。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与乙硫异烟胺组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。与仅抗结核药物相比，化合物和抗结核药物的组合对治疗受试者更有效。
与乙硫异烟胺组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。化合物可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
实施例13：与贝哒奎林一起给药6-氮杂类甾醇
与贝哒奎林组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与贝哒奎林组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。与仅抗结核药物相比，化合物和抗结核药物的组合对治疗受试者更有效。
与贝哒奎林组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。化合物可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
与贝哒奎林组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101中的任一种。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与贝哒奎林组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。与仅抗结核药物相比，化合物和抗结核药物的组合对治疗受试者更有效。
与贝哒奎林组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。化合物可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
实施例14：与普瑞投曼德一起给药6-氮杂类甾醇
与普瑞投曼德组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与普瑞投曼德组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。与仅抗结核药物相比，化合物和抗结核药物的组合对治疗受试者更有效。
与普瑞投曼德组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。化合物可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
与普瑞投曼德组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101中的任一种。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与普瑞投曼德组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。与仅抗结核药物相比，化合物和抗结核药物的组合对治疗受试者更有效。
与普瑞投曼德组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。化合物可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
实施例15：与丙硫异烟胺一起给药6-氮杂类甾醇
与丙硫异烟胺组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与丙硫异烟胺组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。与仅抗结核药物相比，化合物和抗结核药物的组合对治疗受试者更有效。
与丙硫异烟胺组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101。化合物可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
与丙硫异烟胺组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100或101中的任一种。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与丙硫异烟胺组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。与仅抗结核药物相比，化合物和抗结核药物的组合对治疗受试者更有效。
与丙硫异烟胺组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物103-105、107、109或113-114中的任一种。化合物可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
实施例16：与第二种6-氮杂类甾醇一起给药6-氮杂类甾醇
与本申请的不同氮杂类甾醇化合物和抗结核药物组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100、101、103-105、107、109或113-114中的任一种。化合物和药物的组合可有效治疗受试者。
与本申请的不同氮杂类甾醇化合物和抗结核药物组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100、101、103-105、107、109或113-114中的任一种。与仅任一化合物相比，化合物的组合对治疗受试者更有效。
与本申请的不同氮杂类甾醇化合物和乙硫异烟胺或异烟肼组合向感染有结核分枝杆菌的受试者给药一定量的化合物100、101、103-105、107、109或113-114中的任一种。化合物和乙硫异烟胺或异烟肼可有效地增强抗结核药物的治疗效果。
实施例17：额外类似物
本发明的一额外方面提供作为单独的抗结核药剂或与抗结核药物组合为活性的化合物100、101、103-105、107、109或113-114的衍生物。这些衍生物具有与化合物100、101、103-105、107、109或13-114中的任一种类似或改善的活性。
论述
估计结核分枝杆菌(Mtb)(结核病(TB)的病原体)感染30％的世界人群(WHO2011)。每年有880万新病例和10％的Mtb感染个体将在其一生中患上活性TB疾病。抗TB疗法的潜在全球市场是全世界2亿人。印度(India)、中国(China)、印度尼西亚(Indonesia)、南非(South Africa)和尼日利亚(Nigeria)具有全世界最高的TB发病率。。东南亚每年占新病例的1/3；非洲每年占新TB病例的1/3且20％的新TB病例在中国。取决于地区和医疗保健基础设施，治疗成功率范围介于51％-92％，导致多药耐药性TB(MDR-TB)和广泛耐药性TB(XDR-TB)的高比率。TB和HIV具有高比率的协同感染，这增加了个体患上活性疾病的可能性。南部非洲片区的TB比率呈前所未有的高水平(WHO 2019)。举例来说，在南非，估计的TB发病率是每10万人中有1,000人，而65％的TB患者是HIV协同感染者(凯瑟家庭基金会(Kaiser Family Foundation)2009)。
在美国，每年约有10,000例TB病。美国公民获得TB病的主要风险因素是双重的。第一个风险因素是来自TB流行国家的旅行者的暴露，无论是通过长途航班的暴露还是长期接触游客(Grady,D.2015a)。尽管不常见，但TB通常为耐药的。一名来自印度的妇女在7周内访问了三个州，之后寻求被诊断为广泛耐药性TB的治疗。美国政府支付她的治疗(Grady,D.2015b)。因此，治疗需要高昂的公共卫生成本，除了治疗之外还需要广泛的接触者追踪和监测。
TB病的第二个风险因素是美国武装部队。美国服役成员在部署到TB流行的宿主国家且美国服役人员与当地人群保持密切接触时感染了Mtb。这种类型的暴露在灾难恢复行动(例如在海地(Haiti))中的现役(Pitchenik,A.E.等人，1982；Kortepeter,M.G.等人，2001)或长期驻扎(例如在韩国(Korea))时(Mancuso,J.D.等人，2010)发生。虽然TB在伊拉克(Iraq)和阿富汗(Afghanistan)流行，暴露于一般人群的风险更为有限，且Mtb感染的风险在这些场所中更低(Mancuso,J.D.等人，2010)。
美国军队的规模为约230万活跃和预备军队且有2270万退伍军人。第二种类型的暴露发生在美国武装部队中，来自外国出生的新兵。这些新兵在其出生国家暴露于潜伏性TB(Mancuso,J.D.等人，2010；Smith,B.等人，2002)。举例来说，在2002年，美国海军新兵中潜伏性TB感染率为3.5％，比前十年测量的感染率增加了50％。外国出生的新兵被感染的可能性是8倍，在非洲和中美洲和南美洲出生的新兵中观测到更高的感染率。38现役部队服务人员的部署压力和拥挤的生活条件可导致通过部队人群活化潜伏感染和快速传播。
此外，截至2010年，国家质量论坛(National Quality Forum；NQF)估计每年有20,000名美国退伍军人接受HIV感染治疗。结合其先前的全球部署和Mtb暴露的这些退伍军人的HIV状况使这个体在以后的生活中处于患上活性TB的高风险下。退伍军人经常居住的拥挤条件也促进了活性TB的进一步传播。
因此，治疗约有900万人的药物敏感和耐药性TB病的市场很大；包括潜伏性TB的市场增加到约2亿。最大的市场主要在发展中国家。由于全球旅行和部署，美国迫切需要更好的TB治疗，以最小化治疗少数病例所需的公共卫生成本。
治愈TB的总治疗费用很高。几乎全部由公共部门承担的直接费用对于MDR-TB是134,000美元且对于药物敏感性TB是17,000美元(Marks,S.M.等人，2014)。估计XDR-TB费用是每次治疗430,000美元(Marks,S.M.等人，2014)。由于需要住院和隔离和增加的治疗时间，提高了MDR-TB和XDR-TB费用。因此，对于每天的治疗时间的消除，公共卫生部门节省了100美元到200美元。
美国的TB治疗需要由注册护士(RN)或执业护士(LPN)提供的治疗服务的直接观测(DOT)。15分钟症状和治疗监测会议的现行程序术语(Current Procedural Terminology；CPT)代码为99212，且根据地理位置，无论是在家中还是在诊所，报销率约为32到38美元(Marks,S.M.等人，2014)。因此，每天节省约35美元的护理费用，缩短了治疗。由于公共健康问题，无论药物治疗如何都需要DOT。
对药物敏感的TB病例进行6个月异烟肼治疗的药物费用是约30美元/患者(Marks,S.M.等人，2014)。异烟肼的费用主要由患者共同支付，费用根据计划在0美元到30美元之间。用于MDR-TB病例的两年乙硫异烟胺的治疗费用是9200美元/患者(Marks,S.M.2014)。保险公司为乙硫氨酰胺支付了近9,000美元，病人自付费用为约250美元。
在过去的50年期间，只有一种TB药物贝哒奎林已通过FDA批准。贝哒奎林是最新上市的药物，也是MDR-TB的最近竞争者。由Janssen引入的贝哒奎林最近被批准用于治疗MDR-TB，在保险公司支付国家的六个月治疗价格为约30,000美元。据估计，即使有这么高的定价结构，英国的费用节约为约18,000美元/患者(Wolfson,L.J.等人，2015)。这种成本效益分析尽管为由FDA提出的黑匣子警告，但由于与先前的MDR-TB药物方案相比，使用贝哒奎林潜在地增加了药物诱导的死亡率(Cox,E.等人，2014)。大量受感染的人群规模加上大量的药物敏感和耐药形式的TB以及具有地方性TB病的国家多样性需要大量新的可用治疗方法。此外，长期TB药物和新TB药物的毒性使毒性较低的药物开放。
因此，需要新的TB疗法来减少治疗时间并且具有比现有药物方案更低的毒性。
6-氮杂类甾醇支架(Thomas,S.T.等人，2011)最初研发作为5α-还原酶抑制剂(Frye,S.V.等人，1993；Frye,S.V.等人，1994；Frye,S.V.等人，1995；Frye,S.V.等人，2006)。本文研发了6-氮杂类甾醇化合物以用于与已知TB药物组合治疗TB、药物敏感性TB和耐药性TB患者。
来自这类的化合物将前线TB药物异烟肼的MIC从400nM降低到6-25nM，其中对于6-氮杂类甾醇，共MIC为10-20μM。仅6-氮杂类甾醇的MIC大于20μM。使用贝哒奎林可以看到相同的效果。因此，药物之间存在协同效应。这些化合物抑制途径中的第一种酶，即3β-羟基类固醇去氢酶，并示出途径中下游酶的中度抑制。
这些6-氮杂类甾醇化合物可在小鼠中口服。举例来说，107在小鼠血浆中是35％生物可利用的，且在5mg/kg给药时在小鼠肺中是48％生物可利用的。107具有约7小时的体内血清半衰期。对于30μM的107在THP-1、HepG-2和HK-2细胞中未观测到细胞毒性。对于30μM的107未观测到hERG抑制。通过每天一次，每周七天IP注射以10mg/kg向小鼠给药100和101，持续40天，且没有观测到毒性。
本发明化合物的一个优点是活体外其改善了异烟肼或贝哒奎林(批准的TB疗法)所需剂量的效能。这种减少导致更好的耐受性和更短的异烟肼或贝哒奎林疗法的持续时间，其反过来降低了耐药性的发生率。此外，通过使用本发明化合物改善INH的效能有利于治疗INH耐药性TB。最后，本发明化合物在LORA分析中具有活性，其提供治疗潜伏或持续感染的优点。
多药耐药性TB的唯一的最新疗法(贝哒奎林)于2012年底获得批准，其中黑匣子警告增加的死亡率(Cox,E.等人，2014)且其在监测心脏和肝脏毒性的情况下给药。尽管尚不清楚在贝哒奎林治疗中观测到的增加死亡率是否归因于贝哒奎林，但很清楚的是具有较低毒性的疗法将在市场上具有优势。用小鼠进行的6-氮杂类甾醇测试的初始毒性显示每天一次，每周七天，持续40天的10mg/kg IP注射没有毒性。
总之，鉴定出6-氮杂类甾醇化合物适用于与已知的TB药物或其它6-氮杂类甾醇化合物组合治疗TB。
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Claims (39)

1.一种一有以下结构的化合物：
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-、-NH-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-卤烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2、SO2-烷基、SO2-卤烷基、SO2-环烷基、SO2-烯基、SO2-炔基、SO2-芳基、SO2-杂芳基或L-(抗结核药物)；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基、被取代的杂芳基、烷芳基或L-(抗结核药物)，
其中L为化学连接子，其包含能够与抗结核药物形成键的官能基；
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基、2,5-二叔丁基苯基、4-吗啉基苯基或2-苯甲酰基苯基，
或其盐或酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-、-NH-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或L-(抗结核药物)；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基、被取代的杂芳基、烷芳基或L-(抗结核药物)，
其中L为化学连接子，其包含能够与抗结核药物形成键的官能基；
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基、2,5-二叔丁基苯基、4-吗啉基苯基或2-苯甲酰基苯基，
或其盐或酯。
3.根据权利要求1所述的化合物，
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-卤烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2、SO2-烷基、SO2-卤烷基、SO2-环烷基、SO2-烯基、SO2-炔基、SO2-芳基、SO2-杂芳基；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基或被取代的杂芳基
其中所述被取代的芳基至少在两个或更多个位置处被烷基或三氟甲基取代；
其中所述被取代的杂芳基至少在两个或更多个位置处被卤素、甲氧基或三氟甲氧基取代；且
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基或2,5-二叔丁基苯基，
或其盐或酯。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中所述化合物含有至少一个叔丁基。
5.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中所述化合物含有至少两个叔丁基。
6.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中
R5为
7.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中
R5为
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中所述R5取代的芳基或取代的杂芳基是三取代的。
9.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中所述被取代的芳基或被取代的杂芳基被以下取代：卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基。
10.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中R5具有以下结构：
其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为-H、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R5具有以下结构：
其中R6和R9各自独立地为卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基；且
R7、R8和R10各自为-H。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R5具有以下结构：
其中R7、R8和R10各自独立地为卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-杂芳基、-NH2、-NH-烷基、-NH-烯基、-NH-炔基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-OH、-OAc、-O-C(O)烷基、-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(芳基)、-O-(杂芳基)、-S-(烷基)、-S-(烯基)、-S-(炔基)、-S-(芳基)、-S-(杂芳基)、-S(O)-(烷基)、-S(O)-(芳基)、-S(O)-(杂芳基)、-SO2-(烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、烷基-OH、烷基-O-烷基、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N(烷基)2、环烷基或烷基-环烷基；且
R6为-H。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物，其中R1为H、烷基或CO2-烷基。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物，其中R2为H、烷基、环烷基或烷基-N(烷基)2。
15.根据权利要求1到15中任一项所述的化合物，其中R3为H或烷基。
16.根据权利要求1到15中任一项所述的化合物，其中R4为H或烷基。
17.根据权利要求1到16中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自为-H。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其盐或酯。
19.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到19中任一项所述的化合物和药学上可接受的载剂。
20.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到19中任一项所述的化合物、抗结核药物和药学上可接受的载剂。
21.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到19中任一项所述的化合物、异烟肼(isoniazid)或乙硫异烟胺(ethionamide)和药学上可接受的载剂。
22.一种治疗感染有结核分枝杆菌(M.tuberculosis)的受试者的方法，其包含向所述受试者给予一定量的根据权利要求1到19中任一项所述的化合物，以便由此治疗所述受试者。
23.根据权利要求23所述的方法，其中所述结核分枝杆菌感染是潜伏的、活性的、耐药的、广泛耐药的或多药耐药的。
24.根据权利要求23到24中任一项所述的方法，其进一步包含向所述受试者给予一定量的抗结核药物。
25.根据权利要求25所述的方法，其中所述一定量的化合物增强所述抗结核药物的抗结核效果。
26.根据权利要求25到26中任一项所述的方法，其中所述抗结核药物是异烟肼、利福平(rifampicin)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素，或其组合。
27.根据权利要求25到26中任一项所述的方法，其中所述抗结核药物是普瑞投曼德(pretomanid)(PA-824)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福布汀(rifabutin)、卡那霉素、阿米卡星(amikacin)、卷曲霉素、链霉素、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、对氨基水杨酸、环丝氨酸、特立齐酮(terizidone)、硫酰胺、丙硫异烟胺、德拉曼德(delamanid)或贝哒奎林(bedaquiline)，或其组合。
28.根据权利要求25到26中任一项所述的方法，其中所述抗结核药物是异烟肼、乙硫异烟胺、贝哒奎林或普瑞投曼德。
29.一种治疗感染有结核分枝杆菌的受试者的方法，其包含向所述受试者给予一定量的具有以下结构的所述化合物：
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-、-NH-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-卤烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2、SO2-烷基、SO2-卤烷基、SO2-环烷基、SO2-烯基、SO2-炔基、SO2-芳基、SO2-杂芳基或L-(抗结核药物)；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基、被取代的杂芳基或烷芳基，
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为3-叔丁基苯基、4-吗啉基苯基、2-苯甲酰基苯基或2,5-三氟甲基苯基，
当α不存在时，X为NH，R1为H或Boc，且R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-三氟甲氧基-4-卤苯基、6-(5-氟基-吲哚-1-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基或2-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯基，且
当α不存在时，X为-NH-C(S)-，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-乙基吡啶-4-基，
或其盐或酯，与抗结核药物组合，以便由此治疗所述受试者。
30.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物具有以下结构：
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-、-NH-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-NH-NHC(O)-或-NH-NHC(S)-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH烷基-NH2；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基、被取代的杂芳基或烷芳基，
其中当α不存在时，X为NH，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为3-叔丁基苯基、4-吗啉基苯基、2-苯甲酰基苯基或2,5-三氟甲基苯基，
当α不存在时，X为NH，R1为H或Boc，且R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-三氟甲氧基-4-卤苯基、6-(5-氟基-吲哚-1-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基或2-三氟甲氧基-3-三氟甲基苯基，且
当α不存在时，X为-NH-C(S)-，且R1、R2、R3和R4各自为H，那么R5不为2-乙基吡啶-4-基，
或其盐或酯，与抗结核药物组合，以便由此治疗所述受试者。
31.根据权利要求30所述的方法，
其中
α不存在或存在，且在存在时为键，
其中当R3和R4组合以形成环烷基时，那么α不存在；
X为-NH-；
R1为-H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、C(O)-烷基、C(O)-卤烷基、C(O)-环烷基、C(O)-烯基、C(O)-炔基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2、SO2-烷基、SO2-卤烷基、SO2-环烷基、SO2-烯基、SO2-炔基、SO2-芳基、SO2-杂芳基；
R2为H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2；
R3为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，且
R4为-H、卤基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CO2-烷基、CO2-烯基、CO2-炔基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、环烷基、烷基-OH、烷基-NH2或烷基-N(烷基)2，或
R3和R4组合以形成环烷基；
R5为被取代的芳基或被取代的杂芳基
其中所述被取代的芳基至少在两个或更多个位置处被烷基或三氟甲基取代；
其中所述被取代的杂芳基至少在两个或更多个位置处被卤素、甲氧基或三氟甲氧基取代；和
或其盐或酯。
32.根据权利要求30到32中任一项所述的方法，
R5为
33.根据权利要求30到32所述的方法，其中
R5为
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物具有以下结构：
或其盐或酯。
35.根据权利要求30到35中任一项所述的方法，其中所述结核分枝杆菌感染是潜伏的、活性的、耐药的、广泛耐药的或多药耐药的。
36.根据权利要求30到36中任一项所述的方法，其中所述一定量的化合物增强所述抗结核药物的抗结核效果。
37.根据权利要求30到37中任一项所述的方法，其中所述抗结核药物是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素，或其组合。
38.根据权利要求30到37中任一项所述的方法，其中所述抗结核药物是普瑞投曼德(PA-824)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福布汀、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、对氨基水杨酸、环丝氨酸、特立齐酮、硫酰胺、丙硫异烟胺、德拉曼德或贝哒奎林，或其组合。
39.根据权利要求30到37中任一项所述的方法，其中所述抗结核药物是异烟肼、乙硫异烟胺、贝哒奎林或普瑞投曼德。
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