RU2734876C9 - Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе - Google Patents
Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2734876C9 RU2734876C9 RU2017115711A RU2017115711A RU2734876C9 RU 2734876 C9 RU2734876 C9 RU 2734876C9 RU 2017115711 A RU2017115711 A RU 2017115711A RU 2017115711 A RU2017115711 A RU 2017115711A RU 2734876 C9 RU2734876 C9 RU 2734876C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ring
- independently
- alkyl
- heteroaryl
- och
- Prior art date
Links
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 194
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 551
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 550
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 348
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 344
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 338
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 321
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 306
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 294
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 294
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 259
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 246
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 233
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 227
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 208
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 190
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 173
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 158
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 134
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- -1 phospho Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 18
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract 18
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 291
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 169
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 158
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 96
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 95
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 86
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical group C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 claims description 46
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 102000012605 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Human genes 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 41
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 37
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 claims description 31
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 16
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 5
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 133
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 118
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 94
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 80
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 59
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 50
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 40
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 40
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 9
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 6
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150029409 CFTR gene Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- DIQOUXNTSMWQSA-RFZPGFLSSA-N (1r,4r)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1O[C@@]2([H])CN[C@]1([H])C2 DIQOUXNTSMWQSA-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- GYLMCBOAXJVARF-RITPCOANSA-N (1r,4s)-3-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C[C@]2([H])NC[C@@]1([H])C2 GYLMCBOAXJVARF-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-KNVOCYPGSA-N (1r,5s)-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1[C@@]2([H])CC[C@]1([H])CNC2 CJQNJRRDTPULTL-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-KNVOCYPGSA-N (1r,5s)-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CC[C@@H]2CC[C@H]1N2 DGGKXQQCVPAUEA-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNWCWVQGCSQRA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1CCNC2CCCC21 CJNWCWVQGCSQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMFBVEWGVFCOKD-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-bis(3-bromophenyl)-5-fluoropyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N1=C(NC=2C=C(Br)C=CC=2)C(F)=CN=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 JMFBVEWGVFCOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OLGGLCIDAMICTA-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yl-1h-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=N1 OLGGLCIDAMICTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 3174-74-1 Chemical compound C1CC=CCO1 MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMLNAEPKTRCSRH-UHFFFAOYSA-N 5-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCNC2CC21 RMLNAEPKTRCSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006515 Anion channels Proteins 0.000 description 1
- 102000037829 Anion channels Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102200128203 rs121908755 Human genes 0.000 description 1
- 102200128204 rs121909005 Human genes 0.000 description 1
- 102200128220 rs121909013 Human genes 0.000 description 1
- 102200132013 rs121909041 Human genes 0.000 description 1
- 102200132105 rs193922525 Human genes 0.000 description 1
- 102200132017 rs267606723 Human genes 0.000 description 1
- 102220020559 rs397508453 Human genes 0.000 description 1
- 102200132015 rs74503330 Human genes 0.000 description 1
- 102200084783 rs749452002 Human genes 0.000 description 1
- 102200128219 rs75527207 Human genes 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N tetrahydroquinoline Natural products C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к неконденсированным производным пиридина формулы Ib-iii и к его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированному производному любого из них, где кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR; кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу; и R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил; R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O; R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O; R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R; R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил; n и p равно 0, 1, 2 или 3; q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; где каждая из конкретных групп для переменных R1-R4 необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9 алкилен)-E, где до 4 звеньев CH2 независимо заменены на O, S, SO2, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF3, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси; и когда две алкокси группы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкокси группы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны; и где «амино» относится к группе NH2, которая необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе одного из указанных соединений, способу лечения кистозного фиброза. Технический результат: получены новые соединения, полезные для лечения заболеваний, опосредованных регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR). 8 н. и 39 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.C 119 предварительных заявок на патент США номер 62/060182, подана 6 октября 2014 года; номер 62/114767, подана 11 февраля 2015 года; и номер 62/153120, подана 27 апреля 2015 года, содержание всех заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к модуляторам регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), к фармацевтическим композициям, к способам лечения и наборам, их содержащим.
Уровень техники
Муковисцидоз (кистозный фиброз, CF) является рецессивным генетическим заболеванием, которое поражает приблизительно 30000 детей и взрослых в Соединенных Штатах и приблизительно 30000 детей и взрослых в Европе. Несмотря на прогресс в лечении, лекарства от CF не существует.
У пациентов с CF мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемым в респираторный эпителий, приводят к снижению апикальной анионной секреции, вызывая дисбаланс в переносе ионов и транспорте жидкости. Происходящее снижение транспорта анионов способствует усилению накопления слизи в легких и сопутствующих микробных инфекций, что в конечном итоге приводит к смерти пациентов с CF. Помимо респираторных заболеваний, пациенты с CF обычно страдают желудочно-кишечными расстройствами и недостаточностью поджелудочной железы, что, в отсутствие лечения, приводит к смертельному итогу. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом бесплодны, а у женщин с муковисцидозом снижается фертильность. В отличие от тяжелых эффектов двух копий CF-ассоциированного гена, индивидуумы с одной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную устойчивость к холере и к дегидратации, вызванной диареей, что возможно объясняет относительно высокую частоту гена CF в популяции.
Анализ последовательности гена CFTR хромосом CF выявил ряд мутаций, вызывающих заболевание (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451). На сегодняшний день было выявлено более 1000 вызывающих болезнь мутаций в гене CF (http://cftr2.org). Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и обычно обозначается как F508del. Эта мутация встречается примерно в 70% случаев муковисцидоза и связана с тяжелым течением заболевания.
Удаление остатка 508 в F508del предотвращает правильную укладку образующегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выйти из ER и двигаться к плазматической мембране. В результате количество каналов, присутствующих в мембране, намного меньше, чем в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. В дополнение к нарушенной миграции мутация приводит к нарушенному воротному механизму ионных каналов. Одновременно, уменьшенное число каналов в мембране и нарушенный воротный механизм приводят к снижению анионного транспорта через эпителий, что ведет к нарушенному переносу ионов и жидкости. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Однако, исследования показали, что сниженное число F508del в мембране является функциональным, хотя и меньше, чем CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., выше; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Кроме F508del, другие вызывающие болезнь мутации в CFTR, которые приводят к нарушенной миграции, синтезу и/или патологическому воротному механизму, могут быть активированы или ингибированы для изменения анионной секреции и изменения прогрессирования заболевания и/или его тяжести.
Соответственно, существует необходимость в новых способах лечения CFTR-опосредованных заболеваний.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В изобретении предложено соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо A представляет собой C6-C10 арильное кольцо; C3-C10 циклоалкильное кольцо или C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо B представляет собой C3-C10 циклоалкильное кольцо; C6-C10 арильное кольцо или C4-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо; C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, NR, O или S; или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
W представляет собой O, NR или S;
X представляет собой O или NR;
Y независимо представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
Z представляет собой NR или CHR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 необязательно и независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; OH; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые могут содержать дополнительные агенты, и к способам лечения CFTR-опосредованных заболеваний, таких как муковисцидоз, включающим введение соединения формулы I нуждающемуся в этом индивиду. Настоящее изобретение также относится к наборам, содержим соединение формулы I.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1 раскрыт список мутаций CFTR по названию, названию белка и устаревшему названию, мутаций, которыми в одном из аспектов изобретения может обладать пациент, и которые могут поддаваться лечению соединениями и композициями по настоящему изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Как используется в настоящем документе, «CFTR» означает регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе.
Как используется в настоящем документе, «мутации» могут относиться к мутациям в гене CFTR или белке CFTR. «Мутация CFTR» относится к мутации в гене CFTR, и «мутация CFTR» относится к мутации в белке CFTR. Генетический дефект, или мутация, или изменение в нуклеотидах в гене, как правило, приводят к мутации в белке CFTR, транслированном из этого гена.
Как используется в настоящем документе, «мутация F508del» или «F508del» представляет собой специфическую мутацию в белке CFTR. Мутация представляет собой делецию трех нуклеотидов, которые содержат кодон аминокислоты фенилаланина в положении 508, что дает белок CFTR, в котором отсутствует остаток фенилаланина.
Термин «мутация CFTR в канале», как используется в настоящем документе, означает мутацию CFTR, которая приводит к белку CFTR, преобладающий дефект которого проявляется в низкой вероятности открытия канала по сравнению с нормальным CFTR (Van Goor, F., Hadida S. and Grootenhuis P., «Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis», Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). Мутации канала включают, но не ограничиваются ими, G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.
Как используется в настоящем документе, пациент, который является «гомозиготным» по определенной мутации, например, F508del, имеет одну и ту же мутацию в каждом аллеле.
Как используется в настоящем документе, пациент, который является «гетерозиготным» по определенной мутации, например, F508del, имеет эту мутацию в одном аллеле и другую мутацию в другом аллеле.
Как используется в настоящем документе, термин «модулятор» относится к соединению, которое повышает активность биологического соединения, такого как белок. Например, модулятор CFTR представляет собой соединение, которое повышает активность CFTR. Усиление активности в результате действия модулятора CFTR может осуществляться через корректорный механизм или потенциирующий механизм, как описано ниже.
Как используется в настоящем изобретении, «корректор CFTR» относится к соединению, которое увеличивает количество функционального белка CFTR на поверхности клетки, что приводит к усиленному ионному переносу.
Как используется в настоящем документе, «усилитель CFTR» относится к соединению, которое увеличивает активность канала белка CFTR, расположенного на поверхности клетки, что приводит к усиленному ионному переносу.
Как используется в настоящем документе, термин «индуцирующая», как, например, во фразе «CFTR-индуцирующая активность», относится к повышенной активности CFTR, неважно за счет корректора, усилителя или за счет другого механизма.
Как используется в настоящем документе, термин «активный фармацевтический ингредиент» или «API» относится к биологически активному соединению.
«Пациент», «индивид» или «индивидуум» используются взаимозаменяемо и относятся к человеку или животному. Термин охватывает млекопитающих, например, людей.
Термины «эффективная доза» или «эффективное количество» используются в настоящем описании взаимозаменяемо и относятся к такому количеству, которое дает желаемый эффект, для достижения которого его вводят (например, улучшение CF или симптома CF или ослабление тяжести течения CF или симптома CF). Точное количество будет зависеть от цели лечения и будет установлено специалистом в данной области, используя известные методики (см., например, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
Как используется в настоящем документе, термины «лечение», «лечить» и тому подобное, как правило, означают улучшение сотояния при CF или его симптомов или ослабление тяжести течения CF или его симптомов у индивида. Термин «лечение», как он используется в настоящем документе, включает, но этим не ограничивается, следующее: увеличение роста индивида, увеличение массы тела, уменьшение слизи в легких, улучшение функции поджелудочной железы и/или печени, уменьшение случаев инфекции дыхательных путей и/или уменьшение кашля или одышки. Улучшение или ослабление тяжести любого из этих состояний можно легко оценить в соответствии со стандартными способами и методиками, известными в данной области.
Как используется в настоящем документе, термин «в комбинации с», в контексте двух или более соединений или агентов, означает, что порядок введения включает соединения или агенты, вводимые пациенту до, одновременно или после друг друга.
Как используется в настоящем документе, фраза «необязательно замещенный» используется взаимозаменяемо с фразой «замещенный или незамещенный».
Как описано в настоящем документе, соединения в композициях по изобретению могут необязательно быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как в общих чертах проиллюстрированы выше, или как показано примерами конкретных классов, подклассов и видов изобретения (такие как соединения, перечисленные в таблице 1). Как описано в настоящем документе в формулах I-Id-ii, переменные R1-R4 в формулах I-Id-ii охватывают конкретные группы, такие как, например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил и арил и т.д. Если не указано иное, каждая из конкретных групп для переменных R1-R4 необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9алкилен)-E, где до 4 звеньев CH2 независимо заменены на O, S, SO2, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF3, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, комбинациями заместителей, предусмотренными настоящим изобретением, являются такие комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически осуществимых соединений. Используемый в настоящем документе термин «стабильный» относится к соединениям, которые существенно не изменяются при воздействии условий, позволяющих осуществить их получение, обнаружение и, предпочтительно, их выделение, очистку, а также при использовании с одной или несколькими целями, раскрытыми в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически осуществимое соединение представляет собой соединение, которое существенно не изменяется при хранении при температуре 40°C или ниже при отсутствии влаги или других химически активных условий в течение по меньшей мере недели. Когда две алкокси группы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкокси группы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны.
Как описано в настоящем документе, заместители или переменные (такие как R и R1-R4 в формуле I-Id-ii) могут быть выбраны из более чем одной конкретной группы. В той степени, в которой одна конкретная группа переменных может включать в себя или накладываться на другую конкретную группу той же самой переменной, более узкая конкретная группа исключается из более широкой конкретной группы. Другими словами, не может существовать двойное включение.
Обычно термин «замещенный», либо с предшествующим термином «необязательно», либо без него, относится к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал конкретного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и их примерах. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и, когда более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть либо одинаковыми, либо разными в каждом положении. Как будет понятно специалисту в данной области техники, комбинации заместителей, предусмотренные этим изобретением, представляют собой комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически осуществимых соединений.
Термин «до», как используется в настоящем документе, относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа после фразы. Например, «до 3» означает любое из 0, 1, 2 и 3.
Термины «примерно» и «приблизительно», когда они используются в связи с дозами, количествами или массовым процентом ингредиентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или массовый процент, которые являются известными для среднего специалиста в данной области техники в целях обеспечения фармакологического эффекта, эквивалентного эффекту, достигаемому указанной дозой, количеством или массовыми процентами. В частности, термин «примерно» или «приблизительно» означает допустимую ошибку для конкретного значения, определенного средним специалистом в данной области, которая частично зависит от того, как измеряется или определяется значение. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от заданного значения или диапазона.
Термин «смежный», как используется в настоящем документе, относится к положениям на кольце, где два кольцевых атома связаны друг с другом. Два кольцевых атома с промежуточным атомом кольца не считаются смежными, даже если этот промежуточный атом не допускает замещения из-за валентности.
Термин «алифатический», «алифатическая группа», как используется в настоящем документе, означает линейную (то есть неразветвленную) или разветвленную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в еще других вариантах алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы.
Термин «спиро», как используется в настоящем документе, означает двухкольцевую систему, в которой оба кольца имеют только один общий атом.
Термин «циклоалифатический» или «циклоалкил» означает моноциклический, бициклический (конденсированный или спиро), трициклический (конденсированный или спиро) или пропеллановый углеводород, который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы, и который является полностью насыщенным или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но ни одно из отдельных колец в моноциклическом, бициклическом или трициклическом углеводороде не является ароматическим. Одна точка присоединения может быть на насыщенном или ненасыщенном углероде. В некоторых вариантах осуществления термин «циклоалифатический» или «циклоалкил» относится к моноциклическому C3-C8 углеводороду или бициклическому C8-C12 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но ни одно из отдельных колец в моноциклическом C3-C8 углеводороде или конденсированном бициклическом C8-C12 углеводороде не является ароматическим, и который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы, где любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов.
Как используется в настоящем документе, группа «алкил» относится к насыщенной углеводородной группе, содержащей 1-20 (например, 1-6 или 1-12) атомов углерода. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил или 2-этилгексил.
Как используется в настоящем документе, группа «алкенил» относится к углеводородной группе, которая содержит 2-20 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Подобно алкильной группе, алкенильная группа может быть прямой или разветвленной. Точка присоединения может быть на насыщенном атоме углерода или на ненасыщенном атоме углерода. Примерами алкенильной группы являются, но не ограничиваются ими, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил.
Как используется в настоящем документе, группа «алкинил» относится к углеводородной группе, которая содержит 2-20 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) атомов углерода и имеет по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть прямой или разветвленной. Точка присоединения может быть на насыщенном атоме углерода или на ненасыщенном атоме углерода. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничиваются ими, пропаргил и бутинил.
Как используется в настоящем документе, группа «алкокси» относится к -O-алкилу, O-алкенилу или O-алкенилу, где алкил, алкенил и алкинил являются такими, как определено выше.
Как используется в настоящем документе, «фторалкил» или «фторалкокси» относится к алкилу или алкокси, где один или более атомов водорода заменены на фтор.
Как используется в настоящем документе, «амино» относится к NH2, который необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила.
Термин «электроноакцепторная группа», как используется в настоящем документе, означает атом или группу, которые являются электроотрицательными по отношению к водороду. См., например, «Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure», Jerry March, 4th Ed., John Wiley & Sons (1992), например, стр. 14-16, 18-19 и т.д. Примеры таких заместителей включают галоген, такой как Cl, Br или F, CN, COOH, CF3 и т.д.
Если не оговорено особо, термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический», «гетероциклоалкил» или «гетероциклический», как используется в настоящем документе, означает моноциклическую, бициклическую (конденсированную или спиро), трициклическую (конденсированную или спиро) или пропеллановую кольцевую систему, в которой один или несколько кольцевых атомов в одном или нескольких членах кольца представляют собой независимо выбранный гетероатомом, и ни одно из отдельных колец в системе не является ароматическим. Гетероциклические кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько ненасыщенных связей. В некоторых вариантах осуществления «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатическая», «гетероциклоалкильная» или «гетероциклическая» группа содержат от трех до четырнадцати членов кольца, в которых один или несколько членов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в кольцевой системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Точка присоединения может быть на углероде или на гетероатоме.
Термин «гетероатом» означает кислород, серу, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния, кватернизованную форму любого основного азота или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
Термин «ненасыщенный», как используется в настоящем документе, означает, что фрагмент имеет одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматическим.
Термин «алкокси» или «тиоалкил», как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, как определено ранее, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода («алкокси») или серы («тиоалкил»).
Термин «арил», используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в «аралкиле», «аралкокси» или «арилоксиалкиле», относится к моноциклическим, бициклическим (конденсированным) и трициклическим (конденсированным или спиро) углеводородным циклическим системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати атомов углерода кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов углерода кольца. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо».
Термин «гетероарил», используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в «гетероариле» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклическим, бициклическим (конденсированным) и трициклическим (конденсированным или спиро) кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов кольца, причем по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин «гетероарил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».
Термин «алкилен» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая может быть полностью насыщенной или иметь одну или несколько единиц ненасыщенности и имеет две точки присоединения к остальной части молекулы.
Термин «пролекарство», как используется в настоящем документе, обозначает соединение, которое in vivo преобразуется в соединение любой из приведенных в настоящем документе формул. Такое преобразование может быть осуществлено, например, гидролизом в крови или ферментативным превращением пролекарственной формы в исходную форму в крови или в ткани. Пролекарства соединений по изобретению могут быть, например, амидами. Амиды, которые могут быть использованы в качестве пролекарств по настоящему изобретению, представляют собой фениламиды, алифатические (C1-C24) амиды, ацилоксиметиламиды, мочевины, карбаматы и амиды аминокислот. Например, соединение по изобретению, которое содержит группу NH, может быть ацилировано в этом положении в его пролекарственной форме. Другие пролекарственные формы включают сложные эфиры, такие как, например, фениловые эфиры, алифатические (C1-C24) сложные эфиры, ацилоксиметиловые сложные эфиры, карбонаты, карбаматы и сложные эфиры кислот. Подробное обсуждение пролекарств представлено в работе T. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, и в работе Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996, каждая из которых полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к пролекарству любых из приведенных здесь формул или соединений.
Термин «изостеры» или «биоизостеры», как используется в настоящем документе, относится к соединениям, являющимся результатом обмена атома или группы атомов с целью создания нового соединения с биологическими свойствами, подобными свойствам исходного соединения. Биоизостерическое замещение может быть на физико-химической или топологической основе. Например, изостерическая замена карбоновой кислоты представляет собой CONHSO2(алкил или арил), такой как CONHSO2Me. Дальнейшее обсуждение изостеричности приведено в работе R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, second edition, Elsevier Academic Press, 2004, полностью включенной в настоящем документе в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к изостере какой-либо одной из формул или соединений, перечисленных в данном описании.
В формулах и чертежах линия, пересекающая кольцо и связанная с группой R, такой как, например, R2 в следующей формуле
,
означает, что группа R может быть связана с любым атомом углерода или, если применимо, с гетероатомом, таким как N, этого кольца, включая любое конденсированное кольцо, насколько позволяет валентность.
В определении такого термина, как, например, от R1 до R3, когда звено СН2 или, взаимозаменяемо, метиленовое звено, может быть заменено на O, CO, S, SO, SO2 или NR, подразумевается, что он включает любое звено СН2, включая CH2 в концевой метильной или метиленовой группе. Примером является -CH2CH2CH2SH в определении C1-C9 алкилена-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, поскольку звено СН2 концевой метильной группы заменено на S. Подобным же образом это относится к таким определениям, как -CH2CH2OH, -CH2CH2CN или -CH2CH2NH2.
Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) виды структур; например, конфигурации R и S для каждого асимметричного центра, изомеры двойной связи (Z) и (E) и конформационные изомеры (Z) и (E). Таким образом, в объем настоящего изобретения входят отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений. Если энантиомеры рацемической смеси были разделены, но абсолютная химия еще не определена, структура соединения изображается с волнистой линией.
Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению входят в объем изобретения. Таким образом, в объем изобретения включены таутомеры соединений формул от I до Id-ii.
Если определение в настоящей заявке отличается от какого-либо определения в заявке, включенной посредством ссылки, то определение в настоящей заявке его заменяет.
CFTR представляет собой цАМФ/ATФ-опосредованный анионный канал, который экспрессируется в различных типах клеток, включая абсорбирующие и секретирующие эпителиальные клетки, в которых он регулирует анионный поток через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В клетках эпителия нормальное функционирование CFTR имеет решающее значение для поддержания транспорта электролитов по всему организму, включая респираторную и пищеварительную ткань. CFTR состоит приблизительно из 1480 аминокислот, которые кодируют белок, состоящий из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидный связывающий домен. Два трансмембранных домена связаны большим, полярным, регуляторным (R)-доменом с многочисленными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность каналов и клеточный трафик.
У пациентов с муковисцидозом мутации в эндогенно экспрессируемом CFTR приводят к уменьшению апикальной анионной секреции, вызывая дисбаланс в транспорте ионов и жидкости. В результате снижение транспорта анионов способствует усилению накопления слизи в легких и сопутствующих микробных инфекций, которые в конечном итоге приводят к смерти пациентов с CF. Кроме респираторных заболеваний, пациенты с CF обычно страдают от желудочно-кишечных расстройств и недостаточности поджелудочной железы, что, в отсутствие лечения, приводит к смерти. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом бесплодны, а у женщин с муковисцидозом снижается фертильность. В отличие от тяжелых эффектов двух копий CF-ассоциированного гена, индивидуумы с одной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную устойчивость к холере и к дегидратации, вызванной диареей, что возможно объясняет относительно высокую частоту гена CF в популяции.
Анализ последовательности гена CFTR хромосом CF выявил ряд мутаций, вызывающих заболевание (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451). На сегодняшний день идентифицировано более 1000 вызывающих болезнь мутаций в гене CF, как сообщается в научной и медицинской литературе. Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и обычно обозначается как F508del. Эта мутация встречается примерно в 70 процентов случаев муковисцидоза и связана с тяжелым течением заболевания. Более полный список идентифицированных мутаций можно найти на сайте www.cftr2.org.
Эти элементы работают вместе с достижением направленного транспорта через эпителий посредством их селективной экспрессии и локализации внутри клетки. Хлоридное поглощение происходит благодаря координированной активности ENaC и CFTR, представленной на апикальной мембране, и Na+-K+-АТФазного насоса и С-каналов, экспрессированных на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида с внутренней стороны ведет к накоплению внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно покидать клетку посредством Cl-каналов, что приводит к направленному транспорту. Расположение Na+/2Cl-/K+ ко-транспортера, Na+-K+-ATФазного насоса и базолатеральных мембранных K+ каналов на базолатератной поверхности и CFTR на внутренней стороне координирует секрецию хлорида посредством CFTR на внутренней стороне. Поскольку вода, вероятно, никогда не переносится сама по себе, ее поток через эпителий зависит от ничтожных трансэпителиальных осмотических градиентов, образуемых объемным потоком натрия и хлорида.
Соединения формулы I
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая:
кольцо A представляет собой C6-C10 арильное кольцо; C3-C10 циклоалкильное кольцо или C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо B представляет собой C3-C10 циклоалкильное кольцо; C6-C10 арильное кольцо или C4-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо; C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, NR, O или S; или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
W представляет собой O, NR или S;
X представляет собой O или NR;
Y независимо представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
Z представляет собой NR или CHR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; OH; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.
В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению имеют формулу I и соответствующие определения, при условии, что: i) когда кольцо А является индолом, n не равно нулю, и кольца B и C представляют собой арил, незамещенный CF3 или галогеном; ii) когда кольцо А представляет собой пиразол, n не равно нулю; iii) когда кольцо A представляет собой пиридил, фрагменты кольца B и кольца C замещены во 2- и 3- положениях пиридильного кольца, взаимозаменяемо; и iv) когда кольцо А представляет собой имидазол, фрагмент кольца В замещен в положении 2 имидазольного кольца.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению находятся в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой C6-C10 арильное кольцо, такое как фенил, индан, 1,2,3,4-тетрагидронафталин или нафталин. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой C3-C11 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR, такое как пиридильное индольное, индолиновое, изоиндолиновое, пиразольное, пиримидиновое, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое, хинолиновое, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, пирролидиновое, аза-индольное, пиррольное, оксазольное, пиразиновое, триазольное, индазольное 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепиновое, 1H-бензо[d]имидазольное или имидазольное кольцо.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо A представляет собой или .
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой циклоалкильное кольцо, такое как циклопропан, циклобутан, циклопентан или циклогексан. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо, такое как фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой гетероарил или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR, такое как пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, индолин, тиофен, дигидробензофуран, тетрагидрофуран, фуран, пиразин, индазол, тиазол, пиридин-4(1H)-он, пирролидинон, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, (1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, пирролидин, азетидин, пиперидин, пиперазин или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой или .
В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой C6-C10 арильное кольцо, такое как фенил, индан или нафталин. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой C3-C10 циклоалкильное кольцо, такое как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан или (1s,4s)-бицикло[2.2.1]гептан. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какие-либо из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, NR, O или S, такое как индол, изоиндолин, индолин, пиридил, пирролидин, 2,5-дигидро-1H-пиррол, морфолин, тетрагидро-2H-пиран, тетрагидрофуран, oxetane, пиперидин, пиперазин, азепан, азетидин, октагидроциклопента[c]пиррол, октагидроциклопента[b]пиррол, октагидро-1H-индол, октагидро-1H-циклопента[b]пиридин, (1s,4s)-7-азабицикло[2.2.1]гептан, 2-азабицикло[4.1.0]гептан, (1S,4R)-2-азабицикло[2.2.1]гептан, (1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан, 3,6-дигидро-2H-пиран или (1R,5S)-3-азабицикло[3.2.1]октан.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой или .
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CRR, такой как CH2, CH(C1-C6 алкил), CH(CH3) или CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6 алкинил) или N(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления (Y)o представляет собой связь, O, NH, (CH2)m, O-(CH2)m, где m=1-4, CH(CH3), O-CH(CH3), O-CH(CH2CH3), O-CH(CH3)CH2, O-C(CH3)2CH2, O-CH2CH2CH(CH3), N(CH3), NH-CH2, N(CH3)-CH2, NCH(CH3)2-CH2, N(CH2CH2CH3)-CH2, NH-CH(CH3), N(CH3)-CH(CH3) или N(CH2CCH)-CH2CH2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, азетидиновое, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3, или .
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов углерода независимо представляет собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 необязательно и независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O, или .
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R1 представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R1 представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, R2 представляет собой амино, и R3 представляет собой CH3.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R1 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R1 представляет собой пиридил и o равно 0. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R1 представляет собой пиразол. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R1 представляет собой пиразол, и o равно 0.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R1 представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R1 представляет собой циклоалкил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой циклоалкил, R2 представляет собой алкокси, и R3 представляет собой CH3.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой ), n равно 1, и R1 представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R1 представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой O. В одном варианте осуществления кольцо A представляет собой , кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R1 представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R1 представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, и R1 представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой , n равно 1, R1 представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой O. В одном варианте осуществления кольцо A представляет собой , кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-i:
или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая:
кольцо A представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
Z представляет собой NR или CHR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I-i существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой пиридильное, индольное, индолиновое, изоиндолиновое, пиразольное, пиримидиновое, хинолиновое, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, пирролидиновое, аза-индольное, пиррольное, оксазольное, пиразиновое, триазольное, индазольное или имидазольное кольцо.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо A представляет собой или .
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран, тиазол, пирролидинон или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой или .
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, тетрагидро-2H-пиран, азепан, тетрагидрофуран, пирролидин, нафталин, пиперидин, азетидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, азетидиновое, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR; и (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси, C6-C10 арил, или C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы I-ii:
или его фармацевтически приемлемую соль, где независимо для каждого случая:
кольцо A представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
Z представляет собой NR или CHR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I-ii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой пиридильное, индольное, индолиновое, изоиндолиновое, пиразольное, пиримидиновое, хинолиновое, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, пирролидиновое, аза-индольное, пиррольное, оксазольное, пиразиновое, триазольное, индазольное или имидазольное кольцо.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо A представляет собой
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин, пиперидин, азетидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В еще одном варианте осуществления X представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6 алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, азетидиновое, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси, C6-C10 арил, или C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ia:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, или 2;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ia существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин, пиперидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C is является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенил, пиридил, пиримидин, индол, аза-индол, пиразол, или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил, и R1 представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил, R1 представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления кольцо B, кольцо C и R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой CH2.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ia-i:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой O, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, или 2;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ia-i существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин, пиперидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ia-ii:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, или 2;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ia-ii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин, пиперидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
или .
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3, или .
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2 трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I is соединение формулы Ib:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 моно- или бициклическое циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, нафталин, пирролидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O, .
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B, кольцо C, и R1 представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой фенил, и R1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B, кольцо C и R1 представляют собой фенил, и Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления кольцо B, кольцо C и R1 представляют собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой фенил, R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой фенил, R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой O.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C является гетероциклическим. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой пирролидин. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой пиперидин. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C является гетероциклическим. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой гетероциклоалкил, и R1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, кольцо C представляет собой гетероциклоалкил, и R1 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой пирролидин, и R1 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой пирролидин, и R1 представляет собой пиразол. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой пирролидин, и R1 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой гетероциклоалкил, и R1 представляет собой пиридил.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, и R1 представляет собой циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-i:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-i существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой или .
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, нафталин, пирролидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой или .
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-ii:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-ii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, нафталин, пирролидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iii:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iii-1:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца независимо представляет собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iii-1 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iii-2:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iii-2 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iv:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iv существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, тиофен, пиридин или пиразол.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iv-1:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца независимо представляет собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iv-1 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, тиофен, пиридин или пиразол.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iv-2:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iv-2 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, тиофен, пиридин или пиразол.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-v:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-v существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-v-1:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца независимо представляет собой O, S, N или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-v-1 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-v-2:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-v-2 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-vi:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-vi существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, тиофен, пиридин или пиразол.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-vi-1:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой O, S, N или NR;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-vi-1 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, тиофен, пиридин или пиразол.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-vi-2:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-vi-2 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, тиофен, пиридин или пиразол.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой
или .
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-vii:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R5 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
p равно 0, 1, 2 или 3;
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-vii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
или .
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R5 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R5 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH2C(CH3)3 OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления r равно 0. В некоторых вариантах осуществления r равно 1. В некоторых вариантах осуществления r равно 2. В некоторых вариантах осуществления r равно 3. В некоторых вариантах осуществления r равно 4. В некоторых вариантах осуществления r равно 5.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой галоген или алкокси. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой амино или алкил, R5 представляет собой галоген или алкокси, r равно 1 или 2, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой галоген или алкокси, R3 представляет собой алкил, такой как метил, r равно 1 или 2, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-viii:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R5 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
p равно 0, 1, 2 или 3;
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-viii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R5 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R5 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH2C(CH3)3 OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления r равно 0. В некоторых вариантах осуществления r равно 1. В некоторых вариантах осуществления r равно 2. В некоторых вариантах осуществления r равно 3. В некоторых вариантах осуществления r равно 4. В некоторых вариантах осуществления r равно 5.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой галоген или алкокси. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой амино или алкил, R5 представляет собой галоген или алкокси, r равно 1 или 2, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой галоген или алкокси, R3 представляет собой алкил, такой как метил, r равно 1 или 2, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-ix:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R5 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
p равно 0, 1, 2 или 3;
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и
r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-ix существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
или .
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R5 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R5 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH2C(CH3)3 OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления r равно 0. В некоторых вариантах осуществления r равно 1. В некоторых вариантах осуществления r равно 2. В некоторых вариантах осуществления r равно 3. В некоторых вариантах осуществления r равно 4. В некоторых вариантах осуществления r равно 5.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой галоген или алкокси. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой амино или алкил, R5 представляет собой галоген или алкокси, r равно 1 или 2, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой галоген или алкокси, R3 представляет собой алкил, такой как метил, r равно 1 или 2, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ic:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ic существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C a группу, представленную соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собойCl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой OCH3. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой CH3. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой амино, и R3 представляет собой CH3. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH3. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F, R2 представляет собой амино, R3 представляет собой CH3, и Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F, R2 представляет собой амино, R3 представляет собой CH3, и Y представляет собой O.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ic-i:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ic-i существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В других вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ic-ii:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ic-ii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Id:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Id существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой OH. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой OCH3. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой CH3. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой амино, и R3 представляет собой CH3. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой фенил, и Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой фенил, и Y представляет собой O.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Id-i:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Id-i существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Id-ii:
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца независимо представляет собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Id-ii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул от I до Id-ii, которые содержат меченные изотопами формы. Меченная изотопом форма соединений формул от I до Id-ii идентична этому соединению, за исключением того факта, что один или несколько атомов этого соединения заменены на атом или атомы, имеющие массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, которые обычно широко встречаются в природе. Примеры изотопов, которые легко доступны коммерчески и которые могут быть введены в соединения формул I-Id-ii хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединение формул от I до Id-ii, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или несколько из вышеупомянутых изотопов и/или другие изотопы других атомов, представляют собой часть настоящего изобретения. Меченное изотопом соединение формул I-Id-ii может быть использовано в ряде полезных применений. Например, меченное изотопами соединение формулы I-In-i, в которое, например, введен радиоактивный изотоп, такой как 3H или 14C, пригоден для анализов распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Такие радиоизотопы, как тритий (3H) и углерод-14 (14C), особенно предпочтительны благодаря простоте их получения и превосходной возможности обнаружения. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2H), в соединения формул I-Id-ii дает терапевтические преимущества ввиду более высокой метаболической стабильности этого меченного изотопом соединения. Более высокая метаболическая стабильность приводит к увеличенному периоду полужизни in vivo или к более низким дозам, что в большинстве случаев представляет предпочтительный вариант осуществления по настоящему изобретению. Меченное изотопами соединение формул I-Id-ii обычно может быть получено способами, представленными на схемах синтеза и в соответствующем описании, в разделе примеры и в разделе получения настоящего текста, путем замены немеченного изотопом реагента на легко доступный меченный изотопом реагент.
Дейтерий (2H) также может быть введен в соединения формул I-Id-ii для того, чтобы управлять окислительным метаболизмом соединений посредством первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которая возникает в результате обмена изотопных ядер, что, в свою очередь, обусловлено изменением энергии основного состояния, необходимой для образования ковалентной связи после этого изотопного обмена. Обмен на более тяжелый изотоп обычно приводит к снижению энергии основного состояния химической связи и, таким образом, приводит к уменьшению скорости разрыва связи. Если разрыв связи происходит в седловой точке или в близкой области вдоль координаты реакции с несколькими продуктами, коэффициенты распределения продукта могут быть существенно изменены. Для пояснения: если дейтерий связан с углеродным атомом в необменном положении, то разность скоростей kM/kD=2-7 является обычной. Если эту разность скоростей успешно применить к соединениям I-Id-ii, которые восприимчивы к окислению, профиль этого соединения in vivo может быть радикально модифицирован и улучшены фармакокинетические свойства. Для дальнейшего обсуждения см. S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417, включено в его полном объеме в качестве ссылки.
При обнаружении и разработке терапевтических средств специалист в данной области пытается оптимизировать фармакокинетические параметры, сохраняя желательные свойства in vitro. Разумно предположить, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями чувствительны к окислительному метаболизму. Микросомальные анализы печени in vitro дают ценную информацию о ходе окислительного метаболизма этого типа, что, в свою очередь, позволяет рационально разработать дейтерированные соединения формул от I до Id-ii с улучшенной стабильностью благодаря устойчивости к такому окислительному метаболизму. Значительные улучшения в фармакокинетических профилях соединений формул от I до Id-ii, таким образом, могут быть выражены количественно в терминах повышения периода полувыведения in vivo (t1/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площади под кривой доза-ответ (AUC) и биодоступности; и в терминах уменьшения клиренса, дозы и затрат на сырье.
Нижеследующее предназначено для иллюстрации вышесказанного: соединение формул от I до Id-ii, которое имеет несколько потенциальных участков воздействия окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензильной группы и атомы водорода, связанные с атомом азота, получают в виде серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменены на атомы дейтерия, так что некоторые, большинство или все атомы водорода заменены на атомы дейтерия. Определение периода полувыведения позволяет получить благоприятное и точное определение той степени, до которой повышается устойчивость к окислительному метаболизму. Таким образом, установлено, что период полураспада исходного соединения может быть увеличен до 100% в результате такого типа замены водорода на дейтерий.
Замена водорода на дейтерий в соединении формул от I до Id-ii может также использоваться для получения благоприятной модификации спектра метаболитов исходного соединения для уменьшения или исключения нежелательных токсичных метаболитов. Например, если токсичный метаболит образуется в результате расщепления связи углерод-водород (C-H), то разумно можно предположить, что дейтерированный аналог будет снижать или уменьшать образование нежелательного метаболита, даже если конкретное окисление не является определяющей скорость стадией. Дополнительную информацию об уровне техники относительно замены водорода на дейтерий можно найти, например, в Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, и Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I выбрано из перечисленных в таблице 1:
Таблица 1
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение характеризуется любым из перечисленных далее вариантов осуществления.
1. В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая:
кольцо A представляет собой C6-C10 моно- или бициклическое арильное кольцо или C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR;
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C5-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 моно- или бициклическое арильное кольцо, C4-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов углерода может быть заменен на N, O или S, или C3-C10 моно- или бициклическое циклоалкильное кольцо;
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой CR2, O, S, SO, SO2 или NR;
Z представляет собой NR или CR2;
R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; или C3-C8 циклоалкил, все четыре из которых могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом или фторалкилом, C1-C6 алкокси или фторалкокси, CN, CO2H, амино, C5-C10 моно- или бициклическим гетероарилом, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C5-C10 моно- или бициклический гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или два R1, вместе с атомами, к которому они присоединены, образуют C5-C8 циклическое или гетероциклическое кольцо, где до 2 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR;
R2 представляет собой галоген, OH, амино, азид, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR, C3-C8 циклоалкил; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
R3 представляет собой галоген, CN, CO2R, C1-C6 алкил, алкен, алкин или фторалкил; C1-C6 алкокси, циклоалкокси или фторалкокси; C6-C10 моно- или бициклический арил или C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR, и которые оба могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом или фторалкилом, C1-C6 алкокси или фторалкокси, CN, CO2H, амино, C5-C10 моно- или бициклическим гетероарилом, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C5-C10 моно- или бициклический гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или два R3 могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C3-C8 циклоалкил или гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, галоген или SO2R;
R представляет собой H, OH, C1-C6 алкил, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C3-C8 циклоалкил или гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.
2. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, где кольцо A представляет собой пиридильное, индольное, индолиновое, изоиндолиновое, пиразольное, пиримидиновое, фенильное, хинолиновое, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, пирролидиновое, аза-индольное, пиррольное, оксазольное, пиразиновое, триазольное, бензимидазольное, индазольное или имидазольное кольцо.
3. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1 или 2, где кольцо A выбрано из
4. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 3, где кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, тиофен, дигидробензофуран, пиразин, индазол, тиазол, пиридин-4(1H)-он, пирролидинон или хинолин.
5. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 4, где кольцо B выбрано из
6. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 5, где кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин, пиперидин, азетидин или дигидроинден.
7. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 6, где кольцо C представляет собой
8. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 7, где Y представляет собой O.
9. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 7, где Y представляет собой CH2.
10. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 7, где Y представляет собой CH(C1-C6 алкил).
11. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 7, где Y представляет собой CH(CH3).
12. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 7, где Y представляет собой CH(CH2CH3).
13. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 7, где Y представляет собой N(C1-C6 алкил).
14. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 7, где Y представляет собой N(CH3).
15. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 14, где R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, азетидиновое или тиофеновое кольцо, где все кольца могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкилом, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C5-C10 гетероарилом, C5-C10 гетероциклоалкилом или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
16. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 15, где R1 выбран из CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2,
17. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 16, где R2 выбран из галогена, OH, CN, азида, амино, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C5-C10 моно- или бициклического гетероциклического кольца, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
18. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 17, где R2 выбран из Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH(CH3)2, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2, или CO2H.
19. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 18, где R3 выбран из галогена, CN, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или C5-C10 моно- или бициклического гетероарила или гетероциклоалкила, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR.
20. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 19, где R3 выбран из Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, трет-Bu, =CH2, =O, ,
21. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 20, где o равно 0.
22. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 20, где o равно 1.
23. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 20, где o равно 2.
24. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 23, где n равно 0.
25. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 23, где n равно 1.
26. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 23, где n равно 2.
27. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 26, где p равно 0.
28. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 26, где p равно 1.
29. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому варианту осуществления от 1 до 26, где p равно 2.
30. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, где соединение имеет формулу Ia:
или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C5-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 моно- или бициклическое арильное кольцо, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов углерода может быть заменен на N, O или S, или C3-C10 моно- или бициклическое циклоалкильное кольцо;
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой CR2, O, S, SO, SO2 или NR;
R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; или C3-C8 циклоалкил, все четыре из которых могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом или фторалкилом, C1-C6 алкокси или фторалкокси, CN, CO2H, амино, C5-C10 моно- или бициклическим гетероарилом, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C5-C10 моно- или бициклический гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или два R1, вместе с атомами, к которому они присоединены, образуют C5-C8 циклическое или гетероциклическое кольцо, где до 2 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR;
R2 представляет собой галоген, OH, амино, азид, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR, C3-C8 циклоалкил; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
R3 представляет собой галоген, CN, CO2R, C1-C6 алкил, алкен, алкин или фторалкил; C1-C6 алкокси, циклоалкокси или фторалкокси; C6-C10 моно- или бициклический арил или C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR, и которые оба могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом или фторалкилом, C1-C6 алкокси или фторалкокси, CN, CO2H, амино, C5-C10 моно- или бициклическим гетероарилом, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C5-C10 моно- или бициклический гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или два R3 могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C3-C8 циклоалкил или гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, галоген или SO2R;
R представляет собой H, OH, C1-C6 алкил, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C3-C8 циклоалкил или гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
31. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 30, где кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, тиофен, дигидробензофуран, пиразин, индазол, тиазол, пиридин-4(1H)-он, пирролидинон или хинолин.
32. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 30 или 31, где кольцо B выбрано из
33. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 32, где кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин, пиперидин или дигидроинден.
34. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 33, где кольцо C представляет собой
35. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 34, где Y представляет собой O.
36. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 34, где Y представляет собой CH2.
37. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 34, где Y представляет собой CH(C1-C6 алкил).
38. Соединение по пункту 30, где Y представляет собой CH(CH3).
39. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 34, где Y представляет собой CH(CH2CH3).
40. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 39, где R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное или тиофеновое кольцо, где все кольца могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкилом, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C5-C10 гетероарилом, C5-C10 гетероциклоалкилом или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
41. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 40, где R1 выбран из CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2,
42. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 41, где R2 выбран из галогена, OH, CN, азида, амино, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C5-C10 моно- или бициклического гетероциклического кольца, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
43. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 42, где R2 выбран из Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH(CH3)2, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2, или CO2H.
44. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 43, где R3 выбран из галогена, CN, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или C5-C10 моно- или бициклического гетероарила, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR.
45. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 44, где R3 выбран из Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, трет-Bu, =CH2, =O, .
46. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 45, где o равно 0.
47. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 45, где o равно 1.
48. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 47, где n равно 0.
49. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 47, где n равно 1.
50. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 47, где n равно 2.
51. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 50, где p равно 0.
52. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 50, где p равно 1.
53. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 50, где p равно 2.
54. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 53, где кольцо B представляет собой фенил.
55. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 30 до 54, где кольцо B и кольцо C представляют собой фенил.
56. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, где соединение имеет формулу Ib:
или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C5-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 моно- или бициклическое арильное кольцо, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов углерода может быть заменен на N, O или S, или C3-C10 моно- или бициклическое циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CR2, O, S, SO, SO2 или NR;
R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; или C3-C8 циклоалкил, все четыре из которых могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом или фторалкилом, C1-C6 алкокси или фторалкокси, CN, CO2H, амино, C5-C10 моно- или бициклическим гетероарилом, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C5-C10 моно- или бициклический гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или два R1, вместе с атомами, к которому они присоединены, образуют C5-C8 циклическое или гетероциклическое кольцо, где до 2 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR;
R2 представляет собой галоген, OH, амино, азид, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR, C3-C8 циклоалкил; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
R3 представляет собой галоген, CN, CO2R, C1-C6 алкил, алкен, алкин или фторалкил; C1-C6 алкокси, циклоалкокси или фторалкокси; C6-C10 моно- или бициклический арил или C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR, и которые оба могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом или фторалкилом, C1-C6 алкокси или фторалкокси, CN, CO2H, амино, C5-C10 моно- или бициклическим гетероарилом, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C5-C10 моно- или бициклический гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или два R3 могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C3-C8 циклоалкил или гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, галоген или SO2R;
R представляет собой H, OH, C1-C6 алкил, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C3-C8 циклоалкил или гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
57. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 56, где кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, тиофен, дигидробензофуран, пиразин, индазол, тиазол, пиридин-4(1H)-он, пирролидинон или хинолин.
58. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 56 или 57, где кольцо B выбрано из
59. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 58, где кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин или дигидроинден.
60. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 59, где кольцо C представляет собой
61. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 60, где Y представляет собой O.
62. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 60, где Y представляет собой CH2.
63. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 60, где Y представляет собой CH(C1-C6 алкил).
64. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 60, где Y представляет собой CH(CH3).
65. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 60, где Y представляет собой CH(CH2CH3).
66. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 65, где R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное или тиофеновое кольцо, где все кольца могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкилом, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C5-C10 гетероарилом, C5-C10 гетероциклоалкилом или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
67. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 66, где R1 выбран из CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2,
68. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 67, где R2 выбран из галогена, OH, CN, азида, амино, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C5-C10 моно- или бициклического гетероциклического кольца, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
69. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 68, где R2 выбран из Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH(CH3)2, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2, или CO2H.
70. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 69, где R3 выбран из галогена, CN, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или C5-C10 моно- или бициклического гетероарила, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR.
71. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 70, где R3 выбран из Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, трет-Bu, =CH2, =O,
72. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 71, где o равно 0.
73. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 71, где o равно 1.
74. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 71, где o равно 2.
75. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 74, где n равно 0.
76. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 74, где n равно 1.
77. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 74, где n равно 2.
78. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 77, где p равно 0.
79. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 77, где p равно 1.
80. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 77, где p равно 2.
81. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 80, где кольцо B представляет собой пиридил.
82. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 81, где кольцо B представляет собой фенил.
83. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 56 до 82, где кольцо B и кольцо C представляют собой фенил.
84. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, где соединение имеет формулу Ic:
или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C5-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 моно- или бициклическое арильное кольцо, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов углерода может быть заменен на N, O или S, или C3-C10 моно- или бициклическое циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CR2, O, S, SO, SO2 или NR;
R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; или C3-C8 циклоалкил, все четыре из которых могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом или фторалкилом, C1-C6 алкокси или фторалкокси, CN, CO2H, амино, C5-C10 моно- или бициклическим гетероарилом, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C5-C10 моно- или бициклический гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или два R1, вместе с атомами, к которому они присоединены, образуют C5-C8 циклическое или гетероциклическое кольцо, где до 2 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR;
R2 представляет собой галоген, OH, амино, азид, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR, C3-C8 циклоалкил; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
R3 представляет собой галоген, CN, CO2R, C1-C6 алкил, алкен, алкин или фторалкил; C1-C6 алкокси, циклоалкокси или фторалкокси; C6-C10 моно- или бициклический арил или C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR, и которые оба могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом или фторалкилом, C1-C6 алкокси или фторалкокси, CN, CO2H, амино, C5-C10 моно- или бициклическим гетероарилом, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C5-C10 моно- или бициклический гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или два R3 могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C3-C8 циклоалкил или гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, галоген или SO2R;
R представляет собой H, OH, C1-C6 алкил, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C3-C8 циклоалкил или гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
85. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 84, где кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, тиофен, дигидробензофуран, пиразин, индазол, тиазол, пиридин-4(1H)-он, пирролидинон или хинолин.
86. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 84 или 85, где кольцо B выбрано из
87. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 86, где кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин или дигидроинден.
88. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 87, где кольцо C представляет собой
89. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 88, где Y представляет собой O.
90. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 88, где Y представляет собой CH2.
91. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 88, где Y представляет собой CH(C1-C6 алкил).
92. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 88, где Y представляет собой CH(CH3).
93. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 88, где Y представляет собой CH(CH2CH3).
94. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 93, где R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное или тиофеновое кольцо, где все кольца могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкилом, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C5-C10 гетероарилом, C5-C10 гетероциклоалкилом или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
95. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 94, где R1 выбран из CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2,
96. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 95, где R2 выбран из галогена, OH, CN, азида, амино, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C5-C10 моно- или бициклического гетероциклического кольца, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
97. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 96, где R2 выбран из Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH(CH3)2, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2, или CO2H.
98. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 97, где R3 выбран из галогена, CN, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или C5-C10 моно- или бициклического гетероарила, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR.
99. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 98, где R3 выбран из Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, трет-Bu, =CH2, =O,
100. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 99, где o равно 0.
101. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 99, где o равно 1.
102. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 99, где o равно 2.
103. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 102, где n равно 0.
104. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 102, где n равно 1.
105. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 102, где n равно 2.
106. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 105, где p равно 0.
107. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 105, где p равно 1.
108. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 105, где p равно 2.
109. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 108, где кольцо B представляет собой фенил.
110. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 109, где кольцо C представляет собой фенил.
111. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 84 до 110, где кольцо B и кольцо C представляют собой фенил.
112. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, где соединение имеет формулу Id:
или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C5-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 моно- или бициклическое арильное кольцо, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов углерода может быть заменен на N, O или S, или C3-C10 моно- или бициклическое циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CR2, O, S, SO, SO2 или NR;
R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; или C3-C8 циклоалкил, все четыре из которых могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом или фторалкилом, C1-C6 алкокси или фторалкокси, CN, CO2H, амино, C5-C10 моно- или бициклическим гетероарилом, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C5-C10 моно- или бициклический гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или два R1, вместе с атомами, к которому они присоединены, образуют C5-C8 циклическое или гетероциклическое кольцо, где до 2 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR;
R2 представляет собой галоген, OH, амино, азид, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR, C3-C8 циклоалкил; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
R3 представляет собой галоген, CN, CO2R, C1-C6 алкил, алкен, алкин или фторалкил; C1-C6 алкокси, циклоалкокси или фторалкокси; C6-C10 моно- или бициклический арил или C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR, и которые оба могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом или фторалкилом, C1-C6 алкокси или фторалкокси, CN, CO2H, амино, C5-C10 моно- или бициклическим гетероарилом, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C5-C10 моно- или бициклический гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или два R3 могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C3-C8 циклоалкил или гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, галоген или SO2R;
R представляет собой H, OH, C1-C6 алкил, C6-C10 моно- или бициклический арил, C5-C10 моно- или бициклический гетероарил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; C3-C8 циклоалкил или гетероциклоалкил, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S или NR;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
113. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 112, где кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, тиофен, дигидробензофуран, пиразин, индазол, тиазол, пиридин-4(1H)-он, пирролидинон или хинолин.
114. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 112 или 113, где кольцо B выбрано из
115. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 114, где кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин или дигидроинден.
116. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 115, где кольцо C представляет собой
117. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 116, где Y представляет собой O.
118. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 116, где Y представляет собой CH2.
119. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 116, где Y представляет собой CH(C1-C6 алкил).
120. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 116, где Y представляет собой CH(CH3).
121. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 116, где Y представляет собой CH(CH2CH3).
122. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 121, где R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное или тиофеновое кольцо, где все кольца могут быть замещены галогеном, C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкилом, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C5-C10 гетероарилом, C5-C10 гетероциклоалкилом или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
123. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 122, где R1 выбран из CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2,
124. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 123, где R2 выбран из галогена, OH, CN, азида, амино, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C5-C10 моно- или бициклического гетероциклического кольца, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR; или (C1-C8 алкил)-R4, где до трех звеньев CH2 могут быть заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
125. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 124, где R2 выбран из Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH(CH3)2, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2, или CO2H.
126. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 125, где R3 выбран из галогена, CN, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или C5-C10 моно- или бициклического гетероарила, где до 4 атомов углерода могут быть заменены на O, S, N или NR.
127. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 126, где R3 выбран из Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, трет-Bu, =CH2, =O,
128. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 127, где o равно 0.
129. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 127, где o равно 1.
130. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 127, где o равно 2.
131. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 130, где n равно 0.
132. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 130, где n равно 1.
133. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 130, где n равно 2.
134. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 133, где p равно 0.
135. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 133, где p равно 1.
136. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 133, где p равно 2.
137. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 136, где кольцо B представляет собой фенил.
138. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 137, где кольцо B представляет собой пиридил.
139. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 138, где кольцо C представляет собой фенил.
140. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 139, где кольцо B и кольцо C представляют собой фенил.
141. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из вариантов осуществления от 112 до 140, где кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил.
142. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по варианту осуществления 1, где соединение выбрано из таблицы 1.
143. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из вариантов осуществления от 1 до 142 и фармацевтически приемлемый носитель.
144. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 143, содержащей, кроме того, один или несколько дополнительных терапевтических агентов.
145. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 144, где дополнительный терапевтический агент выбран из муколитического агента, бронхолитического агента, антибиотика, противоинфекционного агента, модулятора CFTR или противовоспалительного агента.
146. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 144, где дополнительный терапевтический агент представляет собой модулятор CFTR.
147. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 144, где дополнительный терапевтический агент представляет собой корректор CFTR.
148. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 144, где дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
149. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 144, где дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
150. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 144, где дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
151. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 144, где дополнительный терапевтический агент представляет собой потенциатор CFTR.
152. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 144, где дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
153. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 144, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой корректор CFTR и потенциатор CFTR.
154. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 144, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой
или их фармацевтически приемлемые соли.
155. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 144, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой
или их фармацевтически приемлемые соли.
156. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по варианту осуществления 144, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой
или их фармацевтически приемлемые соли.
157. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения кистозного фиброза у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления от 1 до 142 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления от 143 до 156.
158. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу по варианту осуществления 157, включающему, кроме того, введение пациенту одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов до, одновременно с или после введения соединения по любому из вариантов осуществления от 1 до 137 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления от 138 до 151.
159. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу по варианту осуществления 158, где дополнительный терапевтический агент выбран из муколитического агента, бронхолитического агента, антибиотика, противоинфекционного агента, модулятора CFTR или противовоспалительного агента.
160. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу по варианту осуществления 158, где дополнительный терапевтический агент представляет собой модулятор CFTR.
161. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу по варианту осуществления 158, где дополнительный терапевтический агент представляет собой корректор CFTR.
162. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу по варианту осуществления 158, где дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
163. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу по варианту осуществления 158, где дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
164. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу по варианту осуществления 158, где дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
165. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу по варианту осуществления 158, где дополнительный терапевтический агент представляет собой потенциатор CFTR.
166. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу по варианту осуществления 158, где дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
167. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу по любому из вариантов осуществления от 157 до 166, где пациент является гомозиготным по F508del мутации.
168. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу по любому из вариантов осуществления от 157 до 166, где пациент является гомозиготным по F508del CFTR мутации.
169. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему соединение по любому из вариантов осуществления от 1 до 142 или фармацевтическую композицию по любому из вариантов осуществления от 143 до 156 и инструкции по их использованию.
170. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 169, содержащему, кроме того, один или несколько дополнительных терапевтических агентов.
171. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 170, где дополнительный терапевтический агент выбран из муколитического агента, бронхолитического агента, антибиотика, противоинфекционного агента, модулятора CFTR или противовоспалительного агента.
172. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 170, где дополнительный терапевтический агент представляет собой модулятор CFTR.
173. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 170, где дополнительный терапевтический агент представляет собой корректор CFTR.
174. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 170, где дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
175. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 170, где дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
176. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 170, где дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
177. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 170, где дополнительный терапевтический агент представляет собой потенциатор CFTR.
178. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 170, где дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
179. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 170, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой корректор CFTR и потенциатор CFTR.
180. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 170, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой или их фармацевтически приемлемые соли.
181. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 170, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой или их фармацевтически приемлемые соли.
182. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 170, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой или их фармацевтически приемлемые соли.
183. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по любому из вариантов осуществления от 169 до 182, где соединение по любому из вариантов осуществления от 1 до 142 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления от 143 до 156 и один или несколько дополнительных терапевтических агентов находятся в отдельных контейнерах.
184. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по любому из вариантов осуществления от 169 до 182, где соединение по любому из вариантов осуществления от 1 до 142 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления от 143 до 156 и один или несколько дополнительных терапевтических агентов находятся в одном и том же контейнере.
185. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору по варианту осуществления 183 или 184, где контейнер представляет собой бутылку, флакон или блистерную упаковку или их комбинацию.
Способы получения соединений формулы I
Соединения по изобретению могут быть получены известными способами и так, как проиллюстрировано на схемах I-XX1. Кольца A, B, C, а также и R, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z и n, o, p, q определены в описании, если не указано иное для каждой отдельной схемы далее.
Схема I
a) R5=OH, R6=NH2: HATU, Et3N, или (i-Pr)2Net, или K2CO3, или Na2CO3, ДМФ, или CH2Cl2, или NMP; R5=OH, R6=NH2: SOCl2, CH2Cl2 и ДМФ (каталитическое количество), затем Et3N, CH2Cl2; R5=NH2, R6=Cl: NaH или Cs2CO3, ДМФ или ТГФ; или пиридин, CH2Cl2.
Схема II
a) NaH или Cs2CO3, ДМФ или ТГФ; или пиридин, CH2Cl2.
Схема III
a) R7=CN или CO2R', R6=галоген (Cl или Br), Y=связь, R8=бороновая кислота или сложный эфир: Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, NaHCO3 или Na2CO3, вода, DMA или DME; Y=O или N(R'), R8=H: NaH или Cs2CO3 или KHMDS; ДМФ, или ДМСО, или диоксан, или ДМФ/ТГФ; Y=O, R8=H: Cu(OTf)2, Cs2CO3, толуол; Y=C(R')(Rʺ), R8=ZnBr: Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 или Pd(PPh3)4, или Pd(OAc)2 и трет-Bu3P*HBF4, ТГФ; Y=C(R')(Rʺ), R8=Cl или Br: K2CO3 или KOH, ДМФ или изо-PrOH. b) KOH, или NaOH, или LiOH, вода, изо-PrOH, или EtOH, или MeOH; или HCl в AcOH. c) H2O2, NaOH, EtOH; или KOH, EtOH.
Схема IV
a) R6=Br, CN или CO2Rʺ: Cu(OAc)2, пиридин, DCE; b) R6=Br или отсутствует: н-BuLi, ТГФ, CO2.
Схема V
a) Cu(OTf)2, Cs2CO3, толуол. Y=O, R8=H.
Схема VI
a) Cl2, вода, CHCl3; b) NH3 или NH4OH, MeOH или CH2Cl2 или диоксан.
Схема VII
a) R6=галоген (Cl), R8=B(ORʺ)2, R9=защитная группа (трет-бутил) или, когда R8 отсутствует, R1=группа, содержащая N: EtOH, толуол, вода, Na2CO3, Pd(PPh3)4 или NaH и ДМФ; b) ТФУ, CH2Cl2; c) CDI, NaH, ДМФ; d) C=группа, содержащая N, Y и R8 отсутствуют или R8=NHR, NH2 или NRR: K2CO3, ДМСО или CsF, K2CO3, ДМСО.
Схема VIII
a) X=NH: (CH3)3COK, CH3CN, HMDS, N-хлорсукцинамид; X=NCH3 или NR: CH3NH2 или RNH2, CH3CN, N-хлорсукцинамид.
Схема IX
a) R6=галоген (Cl), Y=связь, R8=B(ORʺ)2: Pd(PPh3)4 или Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, Na2CO3, ДМФ, вода или диоксан или DMA.
Схема X
a) CSI, CH2Cl2, 45 мин, затем Et3N, B=группа, содержащая N.
Схема XI
a) R6=галоген (Cl), Y=связь или Y=O, R8=B(ORʺ)2: Pd(PPh3)4, Na2CO3, K2CO3 или K3PO4, ДМФ; R6=галоген (Cl), Y=связь, R8=H: CsF, ДМСО, потом R1=группа, содержащая N; R6=B(ORʺ)2, Y=C(R')(Rʺ), R8=галоген (Br): Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, K2CO3, ДМФ; R6=галоген (Cl), R8=H или R8 отсутствует, R1=группа, содержащая N: транс-диаминоциклогексан, ДМФ, CuI; R6=галоген (Cl), Y=связь, R8=B(ORʺ)2, R1=группа, содержащая C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный: катализатор PEPPSI™-IPr, K2CO3, диоксан.
Схема XII
a) R6=галоген (F, Cl), Y=связь или Y=O, R2=NH2, p=1, X=O: NH4OH; R6=NO2, Y=O, R2=NH2, p=1, X=O: CH3COOH, Zn; R6=OMe, Y=C(R')(Rʺ), R2 представляет собой =O, p=1, X=O: CH3COOH или диоксан, HBr или HCl; R6=NO2, R2=NH2, p=1, X=NH: MeOH, Pd/C; R6=альдегид, X=O, Y=C(R')(Rʺ), R2=гидроксиалкил: NaBH4, MeOH.
Схема XIII
a) R=алкил или H, R6=галоген (Cl), R8=NH2 или OH, Y=O: DMA или NaH и ДМФ; R=алкил, R6=галоген (Cl), R8=алкин: ДМФ, Et3N, PdCl2(PPh3)2, CuI, PPh3; R=алкил, R6=галоген (Cl), Y=O, R8=ZnBr: Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, затем насыщ. водн. раствор динатриевой соли EDTA и насыщ. водн. раствор NH4Cl.
Схема XIV
a) R6=галоген (I): (CH3)3CMgCl, CuCN, ТГФ; b) 3-хлорнадбензойная кислота, CH2Cl2 c) R7=CN: TMSCN, Et3N, CH3CN.
Схема XV
a) R8=Cl, Y=C(R')(Rʺ), o=1, R=алкил (например, метил): метил N-аминокарбамат, K2CO3, ДМФ; b) R6=OH: диметил бут-2-индиоат, MeOH, затем NaOMe c) пиридин, толуол, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты; d)R1=сложный эфир бороновой кислоты: Бис(пинаколато)диборон, KOAc, диоксан, Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, DPPF; e) Y=C(R')(Rʺ), o=1, R=алкил (например, метил): R8=бороновая кислота, K2CO3, диоксан, Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2.
Схема XVI
a) R6=галоген (Cl): CDI, NaH, ДМФ b) R8 отсутствует, Y или o=0: C=группа, содержащая N или R8=B(ORʺ)2, Y или o=0: K2CO3, ДМСО или Na2CO3, ДМФ, вода, Pd(PPh3)4, c) R8=B(ORʺ)2, Pd(PPh3)4, K2CO3, ДМФ или R8 отсутствует: R1=группа, содержащая N, n=1: CsF, ДМСО.
Схема XVII
a) R=алкил (метил, этил): 2-нитропропан, диоксан, гидроксид бензилтриметиламмония b) R3=гем-диметильная группа, q=1, C=группа, содержащая N: NiCl2 6H2O, вода, MeOH, NaBH4; c) R10=H или D: LiAlH4, ТГФ или LiAlD4, ТГФ.
Схема XVIII
a) NBS, DCE; b) R6=Cl: POCl3, PCl5; c) R6=Cl: KOH, вода, изо-PrOH; d) CDI и ДМФ, затем смесь, содержащая желаемый сульфоноамид и NaH в ДМФ; e) C=группа, содержащая N, Y или o=0: K2CO3, ДМСО.
Схема XIX
a) Z=CH2, R11=CO2R, R=алкил (метил): NaH, ДМФ.
Схема XX
a) Et3N, (CH3)3COH, DPPA; b) MTBE, (CH3)2CHMgCl в ТГФ, затем SO2; c) CH3COONa, H2NOSO3H.
Схема XXI
a) ДМСО, SMOPS; b) ТГФ/MeOH 1:1, NaOMe в MeOH; c) ДМСО, H2NOSO3H, CH3COONa.
Фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений формул I-Id
Также будет понятно, что некоторые соединения в композициях по настоящему изобретению могут существовать в свободной форме для использования при лечении или, при необходимости, в качестве фармацевтически приемлемого производного или пролекарства. Согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемое производное или пролекарство включает, но не ограничивается ими, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров или любые другие аддукты или производные, которые при введении нуждающемуся в этом пациенту способны давать, напрямую или косвенно, соединение, описанное в настоящем документе, или его метаболит или остаток.
Как используется в настоящем документе, термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые в рамках медицинского решения подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных, не вызывая чрезмерную токсичность, раздражение, аллергическую реакцию и тому подобное, и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. «Фармацевтически приемлемая соль» означает любую нетоксичную соль или соль сложного эфира соединения по настоящему изобретению, которая при введении реципиенту способна дать напрямую или косвенно соединение по настоящему изобретению или ингибиторно активный метаболит или остаток.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S. M. Berge, et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, который включен в настоящий документ в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соединения, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли по аминогруппе, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или применяя другие способы, используемые в данной области, такие как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфарат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N(С1-4алкил)4. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, раскрытых в данном описании. Вода или маслорастворимые или диспергируемые продукты могут быть получены с помощью такой кватернизации. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и амино-катионы, образованные с помощью противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
Фармацевтические композиции
Фармацевтически приемлемые несущая лекарственное вещество среда, вспомогательное лекарственное вещество или носитель
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и фармацевтически приемлемые несущая лекарственное вещество среда, вспомогательное лекарственное вещество или носитель.
Как описано выше, фармацевтические композиции по настоящему изобретению дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное лекарственное вещество или несущую среду, которые, как используется в настоящем документе, включают любой растворитель, разбавитель или другой жидкий носитель, дисперсионные или суспензионные добавки, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загущающие или эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связующие агенты, смазывающие вещества и тому подобное, в зависимости от желаемой конкретной лекарственной формы. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, содержание каждой из которых включено в настоящее описание в качестве ссылки, где описаны различные носители, используемые при создании фармацевтически приемлемых композиций и известные способы их получения. За исключением тех случаев, когда любая обычная среда-носитель несовместима с соединениями по изобретению, таких как возникновение любого нежелательного биологического эффекта или другого негативного взаимодействия с любым(ми) другим(ми) компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, ее применение рассматривается в рамках настоящего изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные агенты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтиллен-полиоксипропил-блок-полимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и восковые суппозитории; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этил олеат и этил лаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, высвобождающие агенты, средства для нанесения покрытий, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие вещества, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, в соответствии с решением специалиста, формирующего состав.
Дополнительный(ые) терапевтический(ие) агент(ы)
В еще одном варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению дополнительно содержат одно или несколько дополнительных терапевтических агентов. В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой корректор CFTR. В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой корректор CFTR. В одном из вариантов осуществления, дополнительный терапевтический агент представляет собой потенциатор CFTR. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соединение формулы I и один или несколько следующих дополнительных терапевтических агентов.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из:
3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли;
(R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли; или
4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение, указанное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение, указанное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение, указанное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль и 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение, указанное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 233) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 238) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 318) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 228) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 196) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 337) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 368) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 182) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1356) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-метилциклогексил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 172) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 639) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(п-толил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 300) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1660) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 234) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1975) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-трет-бутил-N-[[6-(метиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 262) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2191) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-2-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 207) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 320) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 353) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 171) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-изопропил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 114) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 321) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-8,8-диметил-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 15) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(4-аминотиазол-2-ил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 265) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 164) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-трет-бутил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 214) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(7-фтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 345) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 8) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 110) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изопропокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 281) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 351) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо-)изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 197) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 136) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 307) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 279) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 72) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(3-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 125) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 45) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(3-аминофенил)сульфонил-4-изопропил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил] изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 299) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-6-(1-метилциклопропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 365) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 361) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В одном из вариантов осуществления, вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение, указанное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 233) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 238) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 318) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 228) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 196) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 337) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 368) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 182) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1356) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-метилциклогексил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 172) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 639) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(п-толил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 300) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1660) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 234) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1975) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-трет-бутил-N-[[6-(метиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 262) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2191) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-2-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 207) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 320) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 353) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 171) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-изопропил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 114) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 321) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-8,8-диметил-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 15) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(4-аминотиазол-2-ил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 265) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 164) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-трет-бутил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 214) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(7-фтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 345) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 8) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 110) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изопропокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 281) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 351) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 197) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 136) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 307) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 279) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 72) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(3-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 125) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 45) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(3-аминофенил)сульфонил-4-изопропил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил] изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 299) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-6-(1-метилциклопропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 365) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 361) или его фармацевтически приемлемую соль и 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В одном из вариантов осуществления, вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение, указанное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 233) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 238) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 318) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 228) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 196) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 337) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 368) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 182) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1356) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-метилциклогексил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 172) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 639) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(п-толил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 300) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1660) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 234) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1975) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-трет-бутил-N-[[6-(метиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 262) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2191) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-2-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 207) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 320) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 353) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 171) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-изопропил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 114) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 321) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-8,8-диметил-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 15) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(4-аминотиазол-2-ил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 265) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 164) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-трет-бутил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 214) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(7-фтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 345) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 8) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 110) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изопропокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 281) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 351) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 197) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 136) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 307) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 279) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 72) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(3-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 125) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 45) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(3-аминофенил)сульфонил-4-изопропил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил] изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 299) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-6-(1-метилциклопропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 365) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 361) или его фармацевтически приемлемую соль и (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропан карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение, указанное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 233) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 238) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 318) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 228) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 196) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 337) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 368) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 182) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1356) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-метилциклогексил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 172) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 639) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(п-толил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 300) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1660) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 234) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1975) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-трет-бутил-N-[[6-(метиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 262) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2191) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-2-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 207) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 320) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 353) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 171) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-изопропил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 114) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 321) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-8,8-диметил-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 15) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(4-аминотиазол-2-ил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 265) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 164) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-трет-бутил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 214) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(7-фтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 345) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 8) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 110) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изопропокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 281) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 351) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 197) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 136) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 307) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 279) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 72) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 6-(3-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 125) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 45) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-(3-аминофенил)сульфонил-4-изопропил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил] изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 299) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-6-(1-метилциклопропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 365) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 361) или его фармацевтически приемлемую соль и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из представленных в следующей таблице:
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из следующей таблицы:
| Соединения, описанные в патенте США № 7407976 (колонка 13, строка 35-кол. 66, строка 67; соединения 1-100 в таблице 1 в кол. 67, строка 1-кол. 127, строка 42) |
| Соединения, описанные в патенте США № 7645789 (колонка 16, строка 52-кол. 50, строка 22; соединения 1-322 в таблице 1 в кол. 50, строка 24-кол. 167, строка 42) |
| Соединения, описанные в патенте США № 7659268 (колонка 16, строка 20-кол. 70, строка 52; соединения 1-528 в таблице 1 в кол. 70, строка 53-кол. 331, строка 34) |
| Соединения, описанные в патенте США № 7671221 (колонка 16, строка 12-кол. 54, строка 48; соединения 1-1216 в таблице 1 в кол. 54, строка 49-кол. 699, строка 27) |
| Соединения, описанные в патенте США № 7691902 (колонка 16, строка 11-кол. 54, строка 29; соединения 1-959 в таблице 1 в кол. 54, строка 29-кол. 683, строка 44) |
| Соединения, описанные в патенте США № 7741321 (колонка 16, строка 25-кол. 72, строка 17; соединения 1-422 в таблице 1 в кол. 72, строка 20-кол. 279, строка 15) |
| Соединения, описанные в патенте США № 7754739 (колонка 16, строка 1-кол. 22, строка 47; соединения 1-2 в таблице 1 в кол. 18, строка 26-65) |
| Соединения, описанные в патенте США № 7776905 (колонка 16, строка 23-кол. 38, строка 40; соединения 1-306 в таблице 1 в кол. 38, строка 45-кол. 96, строка 40) |
| Соединения, описанные в патенте США № 7973169 (колонка 9, строка 16-кол. 40, строка 40; соединения 1-289 в таблице 1 at col. 40, строка 41-кол. 289, строка 39) |
| Соединения, описанные в патенте США № 7977322 (колонка 6, строка 26-кол. 37, строка 47; соединения 1-498 в таблице 1 в кол. 37, строка 50-кол. 141, строка 40) |
| Соединения, описанные в патенте США № 7999113 (колонка 6, строка 13-кол. 10, строка 67; соединения 1-13 в таблице 1 в кол. 11, строка 5-кол. 13, строка 65) |
| Соединения, описанные в патенте США № 8227615 (колонка 6, строка 10-кол. 29, строка 66; соединения 1-78 в таблице 1 в кол. 30, строка 1-кол. 46, строка 48) |
| Соединения, описанные в патенте США № 8299099 (колонка 6, строка 10-кол. 34, строка 18; соединения 1-47 в таблице 1 в кол. 34, строка 20-кол. 42, строка 35) |
| Соединения, раскрытые в опубликованной заявке США № 2006-0052358 (абзацы [0034]-[0056]; [0077]-[0240]; соединения 1-320 в таблице 1 в абзаце [0241]) |
| Соединения, раскрытые в опубликованной заявке США № 2009-0143381 (абзацы [0102]-[0263]; соединения 1-28 в таблице 1 в абзаце [0264]) |
| Соединения, раскрытые в опубликованной заявке США № 2009-0170905 (абзацы [0012]-[0013]; [0030]-[0051]) |
| Соединения, раскрытые в опубликованной заявке США № 2009-0253736 (абзацы [0031]-[0162]; соединения 1-15 в таблице 1 в абзаце [0163]) |
| Соединения, раскрытые в опубликованной заявке США № 2011-0263654 (абзацы [0012]-[0013]; [0066]-[0141]) |
| Соединения, раскрытые в опубликованной заявке США № 2011-0251253 (абзацы [0012]-[0013]; [0054]-[0079]) |
| Соединения, раскрытые в заявке PCT WO2008141119 (абзацы [0100]-[0339]; соединения 1-117 в таблице 1 в абзаце [0340]) |
| Соединения, раскрытые в заявке США № 11/047361 |
| Соединения, раскрытые в опубликованной заявке США № 2013-0116238 (абзацы [0028]-[0044]; [0117]-[0128]), или их комбинации. |
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из
N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли или
N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты, и c) соединение, выбранное из N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамида или N-(4-(7-азабицикло[2.21]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты, и c) соединение, выбранное из N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамида или N-(4-(7-азабицикло[2.21]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида.
В еще одном варианте осуществления вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из представленных в следующей таблице:
| Соединения, раскрытые в опубликованной заявке США № 2005-0113423 (абзац [00146]; соединения IA-1-IA-136 и соединения I-1-I-21 в таблицах 1 и 2 в абзацах [0391]-[0392]) |
| Соединения, раскрытые в опубликованной заявке США № 2005-0059687 (абзацы [00100]-[00101]; соединения 1-405 в таблице 1 в абзаце [0169]) |
| Соединения 1-108, описанные в патенте США № 7598412 (колонка 22, строка 14-кол. 79, строка 20; таблица 1) |
| Соединения 1-485, описанные в патенте США № 7495103 (колонка 51, строка 1-кол. 63, строка 43; таблица 1) |
| Соединения 1-718, описанные в патенте США № 8354427 (колонка 51, строка 3-кол. 71, строка 46; таблица 1) |
| Соединения 1-233, раскрытые в опубликованной заявке США № 2007-0105833 (абзац [00145]; таблица 1) |
| Соединения 1-26, описанные в патенте США № 8242149 (колонка 46, строка 47-кол. 57, строка 37; таблица 1) |
| Соединения 1-18, описанные в патенте США № 8314256 (колонка 21, строка 1-кол. 26, строка 19) |
| Соединения 1-14, описанные в патенте США № 8399479 (колонка 36, строка 20-кол. 38, строка 40; таблица 1) |
| Соединения 1-18, описанные в патенте США № 8188283 (колонка 38, строка 43-кол. 43, строка 36; таблица 1) |
| Соединения 1-16, раскрытые в опубликованной заявке США № 2010-0249180 (абзац [0173]; таблица 1) |
| Соединения 1-19, раскрытые в опубликованной заявке США № 2011-0008259 (абзац [0172]; таблица 1) |
| Соединения 1-129, описанные в патенте США № 8367660 (колонка 57, строка 31-кол. 81, строка 24; таблица 1) |
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты, и c) соединение, выбранное из N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамида или N-(4-(7-азабицикло[2.21]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты, и c) соединение, выбранное из N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамида или N-(4-(7-азабицикло[2.21]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида.
В еще одном варианте осуществления вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты, и c) соединение, выбранное из некоторых флавонов и изофлавонов, таких как генистеин, который способен стимулировать CFTR-опосредованный транспорт хлорида в эпителиальных тканях независимо от циклического АМР (см. патент США № 6329222, полностью включенный в настоящий документ в виде ссылки); фенилглицин-01 (2-[(2-1Н-индол-3-ил-ацетил)-метиламино]-N-(4-изопропилфенил)-2-фенилацетамид); фелодипин (этил метил 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилат); сульфонамид SF-01 (циклогептиламид 6-(этилфенилсульфамоил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты); и UCCF-152 (3-[2-(бензилокси)фенил]-5-(хлорметил)изоксазол).
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 233) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 238) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 318) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 228) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 196) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 337) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 368) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 182) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1356) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-метилциклогексил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 172) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 639) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-(п-толил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 300) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1660) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 234) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1975) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-трет-бутил-N-[[6-(метиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 262) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2191) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-2-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 207) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 320) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 353) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 171) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-изопропил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 114) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 321) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-8,8-диметил-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 15) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-(4-аминотиазол-2-ил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 265) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 164) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-трет-бутил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 214) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(7-фтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 345) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 8) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил] пиразол-3-карбоксамид (соединение 110) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изопропокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 281) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 351) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 197) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 136) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 307) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 279) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 72) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-(3-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 125) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 45) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-(3-аминофенил)сульфонил-4-изопропил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил] изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 299) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-6-(1-метилциклопропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 365) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 361) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 233) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 238) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 318) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 228) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 196) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 337) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 368) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 182) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1356) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-метилциклогексил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 172) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 639) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-(п-толил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 300) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1660) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 234) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1975) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-трет-бутил-N-[[6-(метиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 262) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2191) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-2-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 207) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 320) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 353) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 171) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-изопропил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 114) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 321) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-8,8-диметил-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 15) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-(4-аминотиазол-2-ил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 265) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 164) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-трет-бутил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 214) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(7-фтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 345) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 8) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил] пиразол-3-карбоксамид (соединение 110) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изопропокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 281) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 351) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 197) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 136) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 307) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 279) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 72) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) 6-(3-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 125) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 45) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-(3-аминофенил)сульфонил-4-изопропил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил] изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 299) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-6-(1-метилциклопропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 365) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит a) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 361) или его фармацевтически приемлемую соль, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и c) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты, и c) дополнительный корректор CFTR.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты, и c) дополнительный корректор CFTR.
В еще одном варианте осуществления вышеуказанная фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления дополнительный корректор CFTR, указанный выше, представляет собой (N-(2-(5-хлор-2-метокси-фениламино)-4'-метил-[4,5']битиазолил-2'-ил)-бензамид (корр-4a). В еще одном варианте осуществления дополнительный корректор CFTR представляет собой соединение, раскрытое в опубликованной международной патентной заявке WO 2014081820, полностью включенной в настоящий документ в качестве ссылки.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или N-(4-(7-азабицикло[2.21]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид; и корректор CFTR, выбранный из (N-(2-(5-хлор-2-метокси-фениламино)-4'-метил-[4,5']битиазолил-2'-ил)-бензамида (корр-4a), соединения, описанного в опубликованной международной патентной заявке WO2014081820, включенной в настоящий документ во всей полноте посредством ссылки, соединения, описанного в опубликованной международной патентной заявке № WO2014086687, или соединения, описанного в патенте США № 8247436 или 8476269; в патентной заявке США № 13/923349; или в публикациях международных патентных заявок №№: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 или WO2013038390; все патенты США, заявки на патенты США и публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) соединение, выбранное из некоторых флавонов и изофлавонов, таких как генистеин, который способен стимулировать CFTR-опосредованный транспорт хлорида в эпителиальных тканях независимо от циклического АМР (см. патент США № 6329222, полностью включенный в настоящий документ в виде ссылки); фенилглицин-01 (2-[(2-1Н-индол-3-ил-ацетил)-метиламино]-N-(4-изопропилфенил)-2-фенилацетамид); фелодипин (этил метил 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилат); сульфонамид SF-01 (циклогептиламид 6-(этилфенилсульфамоил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты); и UCCF-152 (3-[2-(бензилокси)фенил]-5-(хлорметил)изоксазол), и c) корректор CFTR, выбранный из (N-(2-(5-хлор-2-метокси-фениламино)-4'-метил-[4,5']битиазолил-2'-ил)-бензамида (корр-4a), соединение, описанное в опубликованной международной патентной заявке WO2014081820, включенной в настоящий документ во всей полноте посредством ссылки, или соединение, описанное в патенте США № 8247436 или 8476269; патентной заявке США № 13/923349; или в публикациях международных патентных заявок №№: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 или WO2013038390; все патенты США, заявки на патенты США и публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, описанной выше, содержащей a) соединение формулы I, b) соединение, выбранное из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида или 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойной кислоты, и c) дополнительный корректор CFTR, такой как, например, конкретно указанный выше; и дополнительно содержащей d) потенциатор CFTR.
В еще одном варианте осуществления потенциатор CFTR, указанный выше, представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид или N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид. В еще одном варианте осуществления потенциатор CFTR, указанный выше, представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления потенциатор CFTR, указанный выше, выбран из некоторых флавонов и изофлавонов, таких как генистеин, который способен стимулировать CFTR-опосредованный транспорт хлорида в эпителиальных тканях независимо от циклического АМР (см. патент США № 6329222, полностью включенный в настоящий документ в виде ссылки); Фенилглицин-01 (2-[(2-1Н-индол-3-ил-ацетил)-метиламино]-N-(4-изопропилфенил)-2-фенилацетамид); Фелодипин (этил метил 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилат); Сульфонамид SF-01 (циклогептиламид 6-(этилфенилсульфамоил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты); и UCCF-152 (3-[2-(бензилокси)фенил]-5-(хлорметил)изоксазол).
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из соединения, описанного в опубликованной международной заявке № WO2014078842 или WO2012158885, или в опубликованной заявке Соединенных Штатов № US20140073667; все публикации международных патентных заявок и опубликованная патентная заявка США полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из соединения, описанного в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; или WO2012078902; все публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из соединения, описанного в патенте США № 8247436 или 8476269; в патентной заявке США № 13/923349; и в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 или WO2013038390; все патенты США, заявки на патенты США и публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из соединения, описанного в WO2014210159 или WO2014152213; все публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из соединения, описанного в опубликованной международной патентной заявке №: WO2014210159 или WO2014152213; все публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из соединения, описанного в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2015003083, WO2015007517, WO2015007519 или WO2015007516; все публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту и c) соединение, описанное в патенте США № 8247436 или 8476269; в патентной заявке США № 13/923349; и в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 или WO2013038390; все патенты США, заявки на патенты США и публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и c) соединение, описанное в патенте США № 8247436 или 8476269; в патентной заявке США № 13/923349; и в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 или WO2013038390; все патенты США, заявки на патенты США и публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту и c) соединение, описанное в патенте США № 8247436 или 8476269; в патентной заявке США № 13/923349; и в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 или WO2013038390; все патенты США, заявки на патенты США и публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) соединение, описанное в патенте США № 8247436 или 8476269; в патентной заявке США № 13/923349; и в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 или WO2013038390; все патенты США, патентные заявки США и публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки, и c) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, c) соединение, описанное в патенте США № 8247436 или 8476269; в патентной заявке США № 13/923349 и в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 или WO2013038390; все патенты США, патентные заявки США и публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки, и d) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид, c) соединение, описанное в патенте США № 8247436 или 8476269; в патентной заявке США № 13/923349; и в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 или WO2013038390; все патенты США, патентные заявки США и публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки, и d) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту, c) соединение, описанное в патенте США № 8247436 или 8476269; в патентной заявке США № 13/923349; и в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 или WO2013038390; все патенты США, патентные заявки США и публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки, и d) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту и c) соединение, описанное в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699 или WO2012078902; все публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и c) соединение, описанное в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699 или WO2012078902; все публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту и c) соединение, описанное в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699 или WO2012078902; все публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, c) соединение, описанное в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699 или WO2012078902; все публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки, и d) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид, c) соединение, описанное в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699 или WO2012078902; все публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки, и d) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту, c) соединение, описанное в опубликованных международных патентных заявках №№: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699 или WO2012078902; все публикации международных патентных заявок полностью включены в настоящий документ путем ссылки, и d) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, описанное в опубликованной международной патентной заявке № WO2014099673, полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки, включая, но этим не ограничиваясь, следующие соединения:
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту и c) соединение, выбранное из от P-1 до P-16, описанное выше.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту и c) соединение, выбранное из от P-1 до P-16, описанное выше.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и c) соединение, выбранное из от P-1 до P-16, описанное выше.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и c) соединение, выбранное из от P-1 до P-16, описанное выше.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту и c) соединение, выбранное из от P-1 до P-16, описанное выше.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту и c) соединение, выбранное из от P-1 до P-16, описанное выше.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, c) соединение, выбранное из от P-1 до P-16, описанное выше, и d) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, c) соединение, выбранное из от P-1 до P-16, описанное выше, и d) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид, c) соединение, выбранное из от P-1 до P-16, описанное выше, и d) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту, c) соединение, выбранное из от P-1 до P-16, описанное выше, и d) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I; и b) соединение, описанное в патенте Соединенных Штатов № 8865902. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1; и b) соединение, описанное в патенте Соединенных Штатов № 8865902. В еще одном варианте осуществления соединение, описанное в патенте Соединенных Штатов № 8865902, имеет следующую структуру:
где соединение, описанное в патенте Соединенных Штатов № 8865902, является любым из соединений, представленных в следующей таблице:
.
В еще одном варианте осуществления соединение, описанное в патенте Соединенных Штатов № 8865902, является любым из соединений, представленных в следующей таблице:
.
В еще одном варианте осуществления соединение, описанное в патенте Соединенных Штатов № 8865902, является любым из соединений, представленных в следующей таблице:
.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I; и b) соединение:
.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1; и b) соединение:
.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту и c) соединение:
.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту и c) соединение:
.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, выбранное из соединения 233, соединения 238, соединения 318, соединения 228, соединения 196, соединения 337, соединения 368, соединения 182, соединения 1356, соединения 172, соединения 639, соединения 300, соединения 1660, соединения 234, соединения 1975, соединения 262, соединения 2191, соединения 207, соединения 320, соединения 353, соединения 171, соединения 114, соединения 321, соединения 15, соединения 265, соединения 164, соединения 214, соединения 345, соединения 8, соединения 110, соединения 281, соединения 351, соединения 197, соединения 136, соединения 307, соединения 279, соединения 72, соединения 125, соединения 45, соединения 299, соединения 365 или соединения 361, b) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту и c) соединение:
.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение формулы I, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и c) соединение:
.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, указанное в таблице 1, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и c) соединение:
.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей a) соединение, выбранное из соединения 233, соединения 238, соединения 318, соединения 228, соединения 196, соединения 337, соединения 368, соединения 182, соединения 1356, соединения 172, соединения 639, соединения 300, соединения 1660, соединения 234, соединения 1975, соединения 262, соединения 2191, соединения 207, соединения 320, соединения 353, соединения 171, соединения 114, соединения 321, соединения 15, соединения 265, соединения 164, соединения 214, соединения 345, соединения 8, соединения 110, соединения 281, соединения 351, соединения 197, соединения 136, соединения 307, соединения 279, соединения 72, соединения 125, соединения 45, соединения 299, соединения 365, или соединения 361, b) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и c) соединение:
.
В еще одном варианте осуществления вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В одном из вариантов осуществления любой из нижеследующих терапевтических агентов может использоваться как отдельно вместе с соединением формулы I или Id, или в сочетании с любой из описанных выше фармацевтических композиций, или в качестве компонента любой из описанных выше фармацевтических композиций.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из муколитического агента, бронхолитического агента, антибиотика, противоинфекционного агента, модулятора CFTR или противовоспалительного агента.
В одном из вариантов осуществления любой из следующих далее терапевтических агентов, которые преимущественно используют для лечения симптомов, опосредуемых CFTR заболеванием, таким как кистозный фиброз, а не его основную причину, можно использовать отдельно с соединением формулы I или в сочетании с любой из описанных выше фармацевтических композиций, или в качестве компонента любой из описанных выше фармацевтических композиций.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой антибиотик. Примеры антибиотиков, которые могут использоваться в настоящем описании, включают тобрамицин, включая вдыхаемый порошок тобрамицина (TIP), азитромицин, кайстон, азтреонам, включая аэрозольную форму азтреонама, амикацин, включая его липосомные составы, ципрофлоксацин, включая его составы, подходящие для введения путем ингаляции, левофлаксацин, включая аэрозольные составы, а также комбинации двух антибиотиков, например, фосфомицина и тобрамицина.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой муколит. Примеры муколитов, которые могут быть использованы, включают пулмозим®.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой бронходилятатор. Примеры бронходилятаторов включают албутерол, метапротенерол сульфат, пирбутерол ацетат, салметерол или тетрабулин сульфат.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент является эффективным для восстановления жидкости на поверхности дыхательных путей легких. Такие агенты улучшают передвижение соли внутрь и из клеток, позволяя слизи в дыхательных путях легких быть более насыщенными водой и, следовательно, легче удаляться. Примеры таких агентов включают гипертонический солевой раствор, денуфозол тетранатрия ([[(3S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3-гидроксиоксолан-2-ил]метокси-гидроксифосфорил][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-3, 4-дигидроксиоксолан-2-ил]метокси-гидроксифосфорил]окси-гидроксифосфорил]гидрофосфат) или бронхитол (ингалируемый состав маннита).
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой противовоспалительное средство, то есть средство, которое может уменьшить воспаление легких. Примерами таких средств являются ибупрофен, докосагексановая кислота (DHA), силденафил, ингалируемый глутатион, пиоглитазон, гидроксихлорквин или симавастатин.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, которое усиливает или индуцирует активность CFTR, отличное от соединения формулы I. Примеры таких агентов включают аталурен («PTC124®»; 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота), синапултид, ланковутид, депелестат (человеческий рекомбинантный ингибитор нейтрофильной эластазы) и кобипростон (7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановая кислота).
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой питательное вещество. Примеры питательных веществ включают панкрелипазу (замена панкреатического фермента), включая Панкреазу®, Панкреакарб®, Ультразу® или Креон®, Липротомазу® (ранее Тризитек®), Аквадекс® или глутатион для ингаляции. В одном из вариантов осуществления дополнительное питательное вещество представляет собой панкрелипазу.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, выбранное из гентамицина, куркумина, циклофосфамида, 4-фенилбутирата, миглустата, филодипина, нимодипина, Филоксина В, генистеина, апигенина, cAMP/cGMP-усилителей или индукторов, таких как ролипрам, силденафил, милринон, тадалафил, амринон, изопротеренол, албутерол и альметерол, дезоксиспергуалина, ингибиторов HSP 90, ингибиторов HSP 70, ингибиторов протеосом, таких как эпоксимицин, лактацистин и тому подобное.
В других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, описанное в WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497 или WO 2006101740, которые включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме. В еще одном варианте осуществления дополнительный агент представляет собой производное бензо[c]хинолизиния, которое обладает активностью, индуцирующей или усиливающей CFTR, или производное бензопирана, которое обладает активностью, индуцирующей или усиливающей CFTR. В еще одном варианте осуществления дополнительный агент представляет собой соединение, описанное в патенте США № 7202262, патенте США № 6992096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502 или WO2004091502, которые включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме. В еще одном варианте осуществления дополнительный агент представляет собой соединение, описанное в WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588 или WO2007044560, которые включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, описанное в WO2014180562 или US20140274933, которые включены в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из категорий ингибиторов ENaC, бета-миметиков, антихолинергических средств, кортикостероидов, ингибиторов PDE4, антагонистов LTD4, ингибиторов EGFR, агонистов допамина, H1-антигистаминов, PAF-антагонистов, ингибиторов MAP-киназы, ингибиторов MPR4, ингибиторов iNOS или ингибиторов SYK, или их двойных или тройных комбинаций.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор ENaC, выбранный из
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-6-(4-фтор-фенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 5-амино-6′-метил-3-трифторметил-[2,3]бипиридинил-6-карбоновой кислоты;
3-амино-6-циклопропил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида;
3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил)-5-(трифторметил)пиколинамида;
((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-6-(4-фтор-фенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((S-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-6-метокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-6-метокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-6-(2,4-дихлор-фенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-6-(2,4-дихлор-фенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-6-(4-фтор-фенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-5,6-бис-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-5,6-бис-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(S)-3-амино-6-этокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида;
((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-6-метокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-6-метокси-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-6-(4-фтор-фенил)-5-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-5,6-бис-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)-амида 3-амино-5,6-бис-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, описанное в патенте Соединенных Штатов № 8247436 и международной публикации PCT WO 2011113894, которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой бета-миметик, выбранный из альбутерола, арформотерола, бамбутерола, битолтерола, броксатерола, карбутерола, кленбутерола, фенотерола, формотерола, гексопреналина, ибутерола, изоэтарина, изопреналина, левосальбутамола, мабутерола, мелуадрина, метапротеренола, милветерола, орципреналина, пирбутерола, прокатерола, репротерола, римитерола, ритодрина, сальмефамола, сальметерола, сотеренола, сульфонтерола, тербуталина, тиарамида, толубутерола, цинтерола, ноломирола и
1-(2-хлор-4-гидроксифенил)-трет-бутиламиноэтанола;
моногидрата гидрохлорида (-)-2-[7(S)-[2(R)-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-этиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамида;
3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)-этиламино]-гексил-окси}-бутил)-бензил-сульфонамида;
5-[2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидрокси-этил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она;
4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]-амино}этил]-2(3H)-бензотиазолона;
1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензиидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола;
1-[3-(4-метоксибензил-амино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензиидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола;
1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола;
1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола;
1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола;
1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанола;
5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-она;
1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанола;
6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метокси-фенил)-1,1-диметил-этиламино]-этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она;
6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-фенокси-этиловый эфир уксусной кислоты)-1,1-диметил-этиламино]-этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она;
6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметил-этиламино]-этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она;
8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)-этиламино]-1-гидрокси-этил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она;
6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-гидрокси-фенил)-1,1-диметил-этиламино]-этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она;
6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-изопропил-фенил)-1,1-диметил-этиламино]-этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она;
8-{2-[2-(4-этил-фенил)-1,1-диметил-этиламино]-1-гидрокси-этил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она;
8-{2-[2-(4-этокси-фенил)-1,1-диметил-этиламино]-1-гидрокси-этил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она;
4-(4-{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-8-ил)-этиламино]-2-метил-пропил}-фенокси)-бутановой кислоты;
8-{2-[2-(3,4-дифтор-фенил)-1,1-диметил-этиламино]-1-гидрокси-этил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она;
1-(4-этокси-карбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанола;
N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-фенил-этиламино)-фенил]-этиламино}-этил)-фенил]-формамида;
8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(6-метокси-бифенил-3-иламино)-фенил]-этиламино}-этил)-1H-хинолин-2-она;
8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(6-фенетиламино-гексиламино)-этил]-1H-хинолин-2-она;
5-[2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метил-пропокси)-фениламино]-фенил}-этиламино)-1-гидрокси-этил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она;
[3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)-этиламино]гексил-окси}-бутил)-5-метил-фенил]-мочевины;
4-(2-{6-[2-(2,6-дихлор-бензилокси)-этокси]-гексиламино}-1-гидрокси-этил)-2-гидроксиметил-фенола;
3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)-этиламино]-гексил-окси}-бутил)-бензолсульфонамида;
3-(3-{7-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)-этиламино]-гептилокси}-пропил)-бензолсульфонамида;
4-(2-{6-[4-(3-циклопентансульфонил-фенил)-бутокси]-гексиламино}-1-гидрокси-этил)-2-гидроксиметил-фенола;
N-адамантан-2-ил-2-(3-{2-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)-этиламино]-пропил}-фенил)-ацетамида;
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил)-2-(гидроксиметил)фенола;
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил)-2-(гидроксиметил)фенола;
(R,S)-4-(2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил)-2-(гидрокси-метил)фенола;
(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил)-2-(гидроксиметил)фенола;
(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она;
(R,S)-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метилфенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенола;
4-(1R)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенола;
(R,S)-2-(гидроксиметил)-4-(1-гидрокси-2-{[4,4,5,5]-тетрафтор-6-(3-фенилпропокси)-гексил]амино}этил)фенола;
(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил-)-2-гидрокси-фенил]формамида;
(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-бромфенил)-2,2-дифторэтокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенола;
(R,S)-N-[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-фенил]-этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]мочевины;
3-[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}-амино)гексил]окси}этил)фенил]имидазолидин-2,4-диона;
(R,S)-4-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метоксифенил)этокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенола;
5-((1R)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она;
4-((1R)-2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил)-2-(гидроксиметил)фенола;
(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидрокси-этил-)-2-(гидроксиметил)фенола;
(R,S)-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-4,4-дифторгексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол;
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидрокси-метил)фенола;
3-[2-(3-хлор-фенил)-этокси]-N-(2-диэтиламино-этил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-бензотиазол-7-ил)-этиламино]-этил}-пропионамида;
N-(2-диэтиламино-этил)-N-{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-бензотиазол-7-ил)-этиламино]-этил}-3-(2-нафталин-1-ил-этокси)-пропионамида;
7-[2-(2-{3-[2-(2-хлор-фенил)-этиламино]-пропилсульфанил}-этиламино)-1-гидрокси-этил]-4-гидрокси-3H-бензотиазол-2-она или
7-[(1R)-2-(2-{3-[2-(2-хлор-фенил)-этиламино]-пропилсульфанил}-этиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3H-бензотиазол-2-она;
необязательно, в виде рацемата, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой антихолинергическое средство, выбранное из солей тиотропия, предпочтительно бромидной соли, солей окситропия, предпочтительно бромидной соли, солей флутропия, предпочтительно бромидной соли, солей ипратропия, предпочтительно бромидной соли, солей акридиния, предпочтительно бромидной соли, солей гликопиррония, предпочтительно бромидной соли, солей троспия, предпочтительно хлоридной соли, толтеродина. Среди вышеупомянутых солей фармацевтически активной частью является катион, возможными анионами являются хлорид, бромид, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или п-толуолсульфонат. Другие примеры предпочтительных антихолинергических средств выбраны из следующих соединений:
тропеноловый эфир 2,2-дифенилпропионовой кислоты метобромид;
скопиновый эфир 2,2-дифенилпропионовой кислоты метобромид;
скопиновый эфир 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты метобромид;
тропеноловый эфир 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты метобромид;
тропеноловый эфир 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты метобромид;
скопиновый эфир 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты метобромид;
тропеноловый эфир 4,4'-дифторбензиловой кислоты метобромид;
скопиновый эфир 4,4'-дифторбензиловой кислоты метобромид;
тропеноловый эфир 3,3'-дифторбензиловой кислоты метобромид;
скопиновый эфир 3,3'-дифторбензиловой кислоты метобромид;
тропеноловый эфир 9-гидрокси-флуорен-9-карбоновая кислота метобромид;
тропеноловый эфир 9-фтор-флуорен-9-карбоновая кислота метобромид;
скопиновый эфир 9-гидрокси-флуорен-9-карбоновая кислота метобромид;
скопиновый эфир 9-фтор-флуорен-9-карбоновой кислоты метобромид;
тропеноловый эфир 9-метил-флуорен-9-карбоновой кислоты метобромид;
скопиновый эфир 9-метил-флуорен-9-карбоновой кислоты метобромид;
тропиновый эфир бензиловой кислоты циклопропил метобромид;
циклопропилтропиновый эфир 2,2-дифенилпропионовой кислоты метобромид;
циклопропилтропиновый эфир 9-гидрокси-ксантен-9-карбоновой кислоты метобромид;
циклопропилтропиновый эфир 9-метил-флуорен-9-карбоновой кислоты метобромид;
циклопропилтропиновый эфир 9-метил-ксантен-9-карбоновой кислоты метобромид;
циклопропилтропиновый эфир 9-гидрокси-флуорен-9-карбоновой кислоты метобромид;
метиловый эфир циклопропилтропиновый эфир 4,4'-дифторбензиловой кислоты метобромид;
тропеноловый эфир 9-гидрокси-ксантен-9-карбоновой кислоты метобромид;
скопиновый эфир 9-гидрокси-ксантен-9-карбоновой кислоты метобромид;
тропеноловый эфир 9-метил-ксантен-9-карбоновой кислоты метобромид;
скопиновый эфир9-метил-ксантен-9-карбоновой кислоты метобромид;
тропеноловый эфир 9-этил-ксантен-9-карбоновой кислоты метобромид;
тропеноловый эфир 9-дифторметил-ксантен-9-карбоново кислоты метобромид или
скопиновый эфир 9-гидроксиметил-ксантен-9-карбоновой кислоты метобромид.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой кортикостероид, выбранный из беклометазона, бетаметазона, будесонида, бутиксорта, циклесонида, дефлазакорта, дексаметазона, этипреднола, флунизолида, флутиказона, лотереднола, мометазона, преднизолона, преднизона, рофлепонида, триамцинолона, типредана,
{20R-16альфа,17альфа-[бутилиденбис(окси)]-6альфа,9альфа-дифтор-11бета-гидрокси-17бета-(метилтио)андроста-4-ен-3-он};
21-циклогексанкарбоксилат 17-циклопропанкарбоксилата 9-фтор-11бета,17,21-тригидрокси-16альфа-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дионп;
16,17-бутилидендиокси-6,9-дифтор-11-гидрокси-17-(метилтио) андроста-4-ен-3-она;
флунизолид-21-[4'-(нитрооксиметил)бензоат];
(S)-фторметилового эфира 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты;
(S)-(2-оксо-тетрагидро-фуран-3S-ил)эфира 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилокси-андроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты или
цианометилового эфира 6альфа,9альфа-дифтор-11бета-гидрокси-16альфа-метил-3-оксо-17альфа-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17бета-карбоновой кислоты;
необязательно, в виде рацемата, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Примерами предпочтительных солей и производных являются щелочные соли, т.е. натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, дихлорацетаты, пропионаты, дигидрогенфосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой PDE4-ингибитор, выбранный из энпрофиллина, теофиллина, рофлумиласта, арифло (циломиласт), тофимиласта, пумафентрина, лиримиласта, аремиласта, арофиллина, атизорама, оглемиластума, тетомиласта;
5-[(N-(2,5-дихлор-3-пиридинил)-карбоксамид]-8-метокси-хинолина;
5-[N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)-карбоксамид]-8-метокси-2-(трифторметил)-хинолина;
N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-индол-3-ил]глиоксиловой кислоты амид);
9-[(2-фторфенил)метил]-N-метил-2-(трифторметил)-9H-пурин-6-амина;
4-[(2R)-2-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-фенилэтил]-пиридина;
N-[(3R)-3,4,6,7-тетрагидро-9-метил-4-оксо-1-фенилпирролo[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3-ил]-4-пиридинкарбоксамида;
4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)-1-нафталинил]-1-(2-метоксиэтил)-2(1H)-пиридинона;
2-[4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)-1-нафталинил]-2-пиридинил]-4-(3-пиридинил)-1(2H)-фталазинона;
(3-(3-циклопентилокси-4-метоксибензил)-6-этиламино-8-изопропил-3H-пурина;
бета-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-пропанамида;
9-этил-2-метокси-7-метил-5-пропил-имидазо[1,5-a]пиридо[3,2-e]пиразин-6(-5H)-она;
5-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-3-[(3-метилфенил)метил](3S,5S)-2-пиперидинона;
4-[1-[3,4-бис(дифторметокси)фенил]-2-(3-метил-1-оксидо-4-пиридинил)этил]-альфа,альфа-бис(трифторметил)-бензолметанола;
N-(3,5-дихлор-1-оксо-пиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметокси-бензамида;
(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-этокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-8-метокси-2-метил-бензо[s][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,N-диизопропилбензамида;
(R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидона;
3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-N'-[N-2-циано-S-метил-изотиоуреидо]-бензил)-2-пирролидона;
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты];
2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-циклогексан-1-она;
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ола];
(R)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетата;
(S)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетата;
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9H-пиразолo[3,4-c]-1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридина или
9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9H-пиразолo[3,4-c]-1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридина;
необязательно, в виде рацемата, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой LTD4-антагонист, выбранный из монтелукаста, пранлукаста, зафирлукаста, масикуласта, L-733321 (см. соединение 2ab из статьи D. Guay et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 453-458);
(E)-8-[2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил]этенил]-2-(1H-тетразол-5-ил)-4H-1-бензопиран-4-она;
4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропил-фенокси]-бутановой кислоты;
1-(((R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропан-уксусной кислоты;
1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(E)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусной кислоты или
[2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусной кислоты;
необязательно, в виде рацемата, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат. Другими примерами для необязательно предпочтительных солей и производных являются щелочные соли, т.е. натриевые или калиевые соли, сульфобензоат, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой EGFR-ингибитор, выбранный из цетуксимаба, трастузумаба, панитумумаба, гефитиниба, канертиниба, эрлотиниба, Mab ICR-62;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолина;
4-[(R)-(1-фенил-этил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксо-морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксо-морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-2-метоксиметил-6-оксо-морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксо-морфолин-4-ил)-этокси]-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метокси-этил)-N-метил-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолина;
4-[(R)-(1-фенил-этил)амино]-6-{[4-(N,N-бис-(2-метокси-этил)-амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолина;
4-[(R)-(1-фенил-этил)амино]-6-({4-[N-(2-метокси-этил)-N-этил-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолина;
4-[(R)-(1-фенил-этил)амино]-6-({4-[N-(2-метокси-этил)-N-метил-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолина;
4-[(R)-(1-фенил-этил)амино]-6-({4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метил-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метокси-этил)-N-метил-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N-циклопропил-N-метил-амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолина;
4-[(3-этинил-фенил)амино]-6,7-бис-(2-метокси-этокси)-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)-пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]-хиназолина;
4-[(R)-(1-фенил-этил)амино]-6-(4-гидрокси-фенил)-7H-пирролo[2,3-d]пиримидина;
3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-этокси-хинолина;
4-{[3-хлор-4-(3-фтор-бензилокси)-фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонил-этил)амино]метил}-фуран-2-ил)хиназолина;
4-[(R)-(1-фенил-этил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксо-морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N,N-бис-(2-метокси-этил)-амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолина;
4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксо-морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксо-морфолин-4-ил)-этокси]-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксо-морфолин-4-ил)-этокси]-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксо-морфолин-4-ил)-этокси]-6-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксо-морфолин-4-ил)-пиперидин-1-ил]-этокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)-пиперидин-4-илокси]-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-амино-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламино-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламино-этил)-пиперидин-4-илокси]-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидрокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метокси-этокси)-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)сульфониламино]-циклогексан-1-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]-циклогексан-1-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]-циклогексан-1-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетил-амино-этокси)-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метан-сульфониламино-этокси)-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметил-пиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-N-метил-амино}-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метил-амино}-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-N-метил-амино}-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламино-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-7-этокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-7-(2-метокси-этокси)-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метокси-ацетил)-пиперидин-4-ил-окси]-7-(2-метокси-этокси)-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламино-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)-пиперидин-4-илокси]-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-N-метил-амино}-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(4-метил-пиперазин-1-ил)-карбонил]-N-метил-амино}-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]-циклогексан-1-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-(2-метокси-этокси)-хиназолина;
4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-(1-ацетил-пиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-7-(2-метокси-этокси)-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-изопропилоксикарбонил-пиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-метиламино-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[N-(2-метокси-ацетил)-N-метил-амино]-циклогексан-1-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-[1-(2-метокси-ацетил)-пиперидин-4-илокси]-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-этинил-фенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[цис-2,6-диметил-морфолин-4-ил)-карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метил-морфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(S,S)-(2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]-гепт-5-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(N-метил-N-2-метоксиэтил-амино)-карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-этил-пиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропил-амино)-карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метил-амино)-циклогексан-1-илокси]-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метил-амино)-циклогексан-1-илокси]-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламино-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(N-метансульфонил-N-метил-амино)-циклогексан-1-илокси]-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламино-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метил-амино}-циклогексан-1-илокси)-7-метокси-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксо-морфолин-4-ил)-этокси]-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]-хиназолина;
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолина или
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-циано-пиперидин-4-илокси)-7-метокси-хиназолина;
необязательно, в виде рацемата, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой антагонист допамина, выбранный из бромкриптина, каберголина, альфа-дигидрогриптина, лизурида, перголида, прамипексола, роксиндола, ропинирола, талипексола, тергурида и виозана, необязательно, в виде рацемата, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой противоаллергическое средство, выбранное из эпинастина, цетиризина, азеластина, фексофенадина, левокабастина, лоратадина, мизоластина, кетотифена, эмедастина, диметиндена, клемастина, бамипина, цекхлорфенирамина, фенирамина, доксиламина, хлорфеноксамина, дименгидрината, дифенгидрамина, прометазина, эбастина, олопатадина, дезлоратидина и меклозина, необязательно, в виде рацемата, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор киназы MAP, выбранный из бентамапимода, дорамапимода, 5-карбамоилиндола, 6-[(аминокарбонил)(2,6-дифторфенил)амино]-2-(2,4-дифторфенил)-3-пиридин карбоксамида, альфа-[2-[[2-(3-пиридинил)этил]амино]-4-пиримидинил]-2-бензотиазол ацетонитрила, 9,12-эпокси-1H-дииндолo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]пирролo[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-10-карбоновой кислоты или 4-[3-(4-хлорфенил)-5-(1-метил-4-пиперидинил)-1H-пиразол-4-ил]-пиримидина, необязательно, в виде рацемата, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор MRP4, выбранный из N-ацетилдинитрофенилцистеина, cGMP, холата, диклофенака, дегидроэпиандростерон 3-глюкуронида, дегидроэпиандростерон-3-сульфата, дилазепа, динитрофенил-S-глутаона, эстрадиол 17-бета-глюкуронида, эстрадиол 3,17-дисульфата, эстрадиол-3-глюкуронида, эстрадиол-3-сульфата, эстрон-3-сульфата, флурбипрофена, фолата, N5-формил-тетрафосфата, гликохолата, сульфата гликолитохолевой кислоты, ибупрофена, индометацина, индопрофена, кетопрофена, сульфата лимонной кислоты, метотрексата, (E)-3-[[[3-[2-(7-хлор-2-хинолинил)этенил]фенил]-[3-диметиламино)-3-оксопропил]тио]метил]тио]пропановой кислоты, альфа-нафтил-бета-D-глюкуронида, нитробензил меркаптопурин рибозида, пробенецида, вальсподара, силденафила, сульфинпиразона, таурохенодезоксихолата, таурохолат, тауродезоксихолата, тауролитохолата, сульфата тауролитохолевой кислоты, топотекана, трекинсина, запринаста или дипиридамола, необязательно, в виде рацемата, в виде энантиомера, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.
В одном из вариантов осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор iNOS, выбранный из S-(2-аминоэтил)изотио-мочевины, аминогуанидина, 2-аминометилпиридина, 5,6-дигидро-6-метил-4H-1,3-тиазин-2-амина (AMT), L-канаванина, 2-иминопиперидина, S-изопропилизотиомочевины, S-метилизотиомочевины, S-этилизотиомочевины, S-метилтиоцитруллина, S-этилтиоцитруллина, L-NA (Nω-нитро-L-аргинин), L-NAME (Nω-нитро-L-аргининметиловый эфир), L-NMMA (Nω-моноoметил-L-аргинин), L-NIO (Nω-иминоэтил-L-орнитин), L-NIL (Nω-иминоэтил-лизин),
(1H-тетразол-5-ил)-амида (S)-6-ацетимидоиламино-2-амино-гексановой кислоты;
N-[[3-(аминометил)фенил]метил]-этанимидамида;
(S)-4-(2-ацетимидоиламино-этилсульфанил)-2-амино-бутановой кислоты;
2-[2-(4-метокси-пиридин-2-ил)-этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина;
2-((R)-3-амино-1-фенил-пропокси)-4-хлор-5-фторбензонитрила;
2-((1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-ил-бутилсульфанил)-6-трифторметил-никотинонитрила;
2-((1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-ил-бутилсульфанил)-4-хлор-бензонитрила;
2-((1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-ил-бутилсульфанил)-5-хлор-бензонитрила;
(2S,4R)-2-амино-4-(2-хлор-5-трифторметил-фенилсульфанил)-4-тиазол-5-ил-бутан-1-ола;
2-((1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-тиазол-5-ил-бутилсульфанил)-5-хлор-никотинонитрила;
4-((S)-3-амино-4-гидрокси-1-фенил-бутилсульфанил)-6-метокси-никотинонитрила; или замещенного 3-фенил-3,4-дигидро-1-изохинолинамина, как, например, 1S,5S,6R)-7-хлор-5-метил-2-аза-бицикло[4.1.0]гепт-2-ен-3-иламин-(4R,5R)-5-этил-4-метил-тиазолидин-2-илиденамин, (1S,5S,6R)-7-хлор-5-метил-2-аза-бицикло[4.1.0]гепт-2-ен-3-иламин, (4R,5R)-5-этил-4-метил-тиазолидин-2-илиденамин, (4R,5R)-5-этил-4-метил-селеназолидин-2-илиденамин, 4-аминотетрагидробиоптерин, (E)-3-(4-хлор-фенил)-N-(1-{2-оксо-2-[4-(6-трифторметил-пиримидин-4-илокси)-пиперидин-1-ил]-этилкарбамоил}-2-пиридин-2-ил-этил)-акриламид, 3-(2,4-дифтор-фенил)-6-[2-(4-имидазол-1-илметил-фенокси)-этокси]-2-фенил-пиридин, метиловый эфир 3-{[(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)-карбамоил]-метил}-4-(2-имидазол-1-ил-пиримидин-4-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты или (2-бензо[1,3]диоксо1-5-ил-этил)-амид (R)-1-(2-имидазол-1-ил-6-метил-пиримидин-4-ил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
необязательно, в виде рацемата, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат. Дополнительные примеры предпочтительных ингибиторов iNOS, которые могут быть указаны, включают антисмысловые олигонуклеотиды, особенно такие антисмысловые олигонуклеотиды, связывающие iNOS-кодирующие нуклеиновые кислоты, примеры которых раскрыты в WO01/52902, включенном в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор SYK, выбранный из
2-[(2-аминоэтил)амино]-4-[(3-бромфенил)амино]-5-пиримидинкарбоксамида;
2-[[7-(3,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-c]пиримидин-5-ил]амино]-3-пиридинкарбоксамида;
6-[[5-фтор-2-[3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-2,2-диметил-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-она;
N-[3-бром-7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
7-(4-метоксифенил)-N-метил-1,6-нафтиридин-5-амина;
N-[7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(2-тиенил)-1,6-нафтиридин-5-ил-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-этандиамина;
N-[7-(4-метоксифенил)-2-(трифторметил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(4-метоксифенил)-3-фенил-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-(7-фенил-1,6-нафтиридин-5-ил)-1,3-пропандиамина;
N-[7-(3-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(3-хлорфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[3-(трифторметокси)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(4-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(4-фторфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(4-хлорфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(4'-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-1,3-пропан-диамина;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропан-диамина;
N-[7-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(4-бромфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(4-метилфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-(метилтио)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-(1-метилэтил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
7-[4-(диметиламино)фенил]-N-метил-1,6-нафтиридин-5-амина;
7-[4-(диметиламино)фенил]-N,N-диметил-1,6-нафтиридин-5-амина;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамина;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,5-пентандиамина;
3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]-1-пропанола;
4-[5-(4-аминобутокси)-1,6-нафтиридин-7-ил]-N,N-диметил-бензоламина;
4-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-1-бутанола;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-N-метил-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-N'-метил-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-N,N'-диметил-1,3-пропандиамина;
1-амино-3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-2,2-диметил-1,3-пропандиамина;
7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(3-пиридинилметил)-1,6-нафтиридин-5-амина;
N-[(2-аминофенил)метил]-7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-амина;
N-[7-[6-(диметиламино)[1,1'-бифенил]-3-ил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[3-хлор-4-(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-(диметиламино)-3-метоксифенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-(диэтиламино)фенил]-3-метил-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(3'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-этандиамина;
N-[7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамина;
N,N'-бис(3-аминопропил)-7-(4-метоксифенил)-2,5-диамина;
N-[7-(4-метоксифенил)-2-(фенилметокси)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,6-нафтиридин-1,3-пропандиамина;
N5-(3-аминопропил)-7-(4-метоксифенил)-N2-(фенилметил)-2,5-диамина;
N-[7-(2-нафталинил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(3,4,5-триметоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(3,4-диметилфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
1-амино-3-[[7-(2-нафталинил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола;
1-амино-3-[[7-(2'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола;
1-амино-3-[[7-(4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола;
1-амино-3-[[7-(3,4,5-триметоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола;
1-амино-3-[[7-(4-бромфенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола;
N-[7-(4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-2,2-диметил-1,3-пропандиамина;
1-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-2-пропанола;
2-[[2-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]-этил]тио]-этанола;
7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(3-метил-5-изоксазолил)-1,6-нафтиридин-5-амина;
7-[4-(диметиламино)фенил]-N-4-пиримидинил-1,6-нафтиридин-5-амина;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-циклогександиамина;
N,N-диметил-4-[5-(1-пиперазинил)-1,6-нафтиридин-7-ил]-бензоламина;
4-[5-(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-7-ил]-N,N-диметил-бензоламина;
1-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-4-пиперидинола;
1-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-3-пирролидинола;
7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(2-фуранилметил)-1,6-нафтиридин-5-амина;
7-[4-(диметиламино)фенил]-N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-1,6-нафтиридин-5-амина;
1-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-4-пиперидин карбоксамида;
1-[3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]амино]пропил]-2-пирролидинона;
N-[3'-[5-[(3-аминопропил)амино]-1,6-нафтиридин-7-ил][1,1'-бифенил]-3-ил]-ацетамида;
N-[7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[4'-[5-[(3-аминопропил)амино]-1,6-нафтиридин-7-ил][1,1'-бифенил]-3-ил]-ацетамида;
N-[7-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-(2-тиенил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-(3-пиридинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(6-метокси-2-нафталинил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(4-пиридинилметил)-1,6-нафтиридин-5-амина;
3-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]метиламино]-пропаннитрила;
7-[4-(диметиламино)фенил]-N-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-1,6-нафтиридин-5-амина;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-циклогександиамина;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-циклогександиамина, (1R,2S)-rel-;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,2-бензол диметанамина;
N-[7-[4-(диэтиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамина;
N-[7-[3',5'-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-ил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-,3-пропандиамина;
N-[7-(3'-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропан-диамина;
N-[7-(3'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
4-[[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]-1-бутанола;
N-[7-[4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамина;
7-[4-(диметиламино)фенил]-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидинил)-1,6-нафтиридин-5-амина;
N-[7-[3-бром-4-(диметиламино)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[3-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-(трифторметил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-(3-бром-4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропандиамина;
N-[7-[4-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамина;
N-[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамина;
N-[7-[4-(диметиламино)-3-метоксифенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамина;
N-[7-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогександиамина;
N-[7-[3-бром-4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-циклогексан-диамина;
4-[[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]-циклогексанола;
N-[7-[3-бром-4-(4-морфолинил)фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,3-пропан-диамина;
N,N-диметил-4-[5-(4-метил-1-пиперазинил)-1,6-нафтиридин-7-ил]-бензоламина;
4-[[7-[4-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]окси]-циклогексанола;
N-[7-[4-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]фенил]-1,6-нафтиридин-5-ил]-1,4-бутандиамина или
1,1-диметилэтилового эфира [3-[[5-[(3-аминопропил)амино]-7-(4-метоксифенил)-1,6-нафтиридин-2-ил]-амино]пропил]-карбаминовой кислоты,
необязательно, в виде рацемата, в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов. Предпочтительными являются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-п-толуолсульфонат.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой агент, который ингибирует взаимодействие между CAL (также известен как CFTR-ассоциированный лиганд) и мутантными белками CFTR. В одном из вариантов осуществления агент, который ингибирует взаимодействие между CAL и мутантными белками CFTR, представляет собой пептид или пептидомиметик (например, 6-20 остатков в длину). В еще одном варианте осуществления агент, который ингибирует взаимодействие между CAL и мутантными белками CFT, представляет собой пептид или пептидомиметик, раскрытый в опубликованной патентной заявке США US2014/0100155 A1, включенной в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
В еще одном варианте осуществления вышеуказанные фармацевтические композиции содержат фармацевтически приемлемое пролекарство соединения по настоящему изобретению.
В одном из аспектов фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться пациенту один раз в день или примерно каждые двадцать четыре часа. Альтернативно, фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться пациенту два раза в день. Альтернативно, фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить примерно каждые двенадцать часов. Эти фармацевтические композиции вводят в виде пероральных составов, содержащих примерно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг или 400 мг соединения формулы I. В этом аспекте фармацевтические композиции дополнительно содержат наполнитель, дезинтегратор, поверхностно-активное вещество, связующий агент или смазывающее вещество или их комбинации.
Также будет понятно, что фармацевтические композиции по изобретению, включая фармацевтические композиции, содержащие комбинации, описанные ранее, могут использоваться в комбинированной терапии, то есть композиции могут вводиться одновременно, до или после введения одного или нескольких других желательных терапевтических агентов или проведения медицинских процедур.
Эти комбинации могут использоваться для лечения заболеваний, описанных в настоящем документе, включая кистозный фиброз. Эти комбинации также могут использоваться в описанных в настоящем документе наборах.
Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях по настоящему изобретению, будет не больше количества, которое обычно вводилось бы в композицию, содержащую это терапевтическое средство в качестве единственного активного агента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического агента в описанных в настоящем документе композициях будет изменяться от примерно 50% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей этот агент в качестве единственного терапевтически активного агента.
Терапевтическое применение соединений формулы I-Ij и их фармацевтических композиций
В одном из аспектов изобретение относится также к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению заболевания у пациента, где способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению пациенту, предпочтительно, млекопитающему, где заболевание выбрано из кистозного фиброза, астмы, ХОБЛ, вызванного курением, хронического бронхита, риносинусита, запора, панкреатита, недостаточности поджелудочной железы, мужского бесплодия, вызванного врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков (CBAVD), легочного заболевания средней тяжести, идиопатического панкреатита, аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA), болезни печени, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза, дефицита коагуляции и фибринолиза, например, дефицита белка C, и наследственной ангиодистрофии типа 1, дефицита процессинга липидов (такого, как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1 и абетолипопротеинемия), лизосомных болезней накопления (таких как I-клеточная болезнь/псевдополидистрофия Гурлера), мукополисахаридозов, болезни Сандхофа/Тея-Сакса, синдрома Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатии/гиперинсулинемии, сахарного диабета, карликовости Ларона, недостаточности миелопероксидазы, первичного гипопаратиреоза, меланомы, нарушения гликозилирования CGD типа 1, врожденного гипертиреоза, дефекта остеогенеза, наследственной гипофибриногенемии, дефицита ACT, несахарного диабета (DI), нейрогипофизального DI, нефрогенного DI, синдрома Шарко-Мари-Зуба, болезни Пелизеуса-Мерцбахера, нейродегенеративных заболеваний (таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич и болезнь Пика), некоторых неврологических расстройств, связанных с полиглютамином (таких как болезнь Хантингтона, спиноцеребеллярная атаксия типа I, спинномозговая и бульбарная мышечная атрофия, дентитоблабальная атрофия паллидолуиза и миотоническая дистрофия), губчатых энцефалопатий (таких как наследственная болезнь Крейтцфельда-Якоба (в результате дефекта процессинга прионного белка)), болезни Фабри, синдрома Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, ХОБЛ, заболевания сухих глаз или болезни Шегрена, остеопороза, остеопении, заживления костей и роста костей (включая восстановление костей, регенерацию костей, уменьшение костной резорбции и увеличение отложения костей), синдрома Горха, каналопатии хлоридов, такой как врожденная миотония (формы Томсона и Беккера), синдрома Барттера типа III, болезни Дента, эпилепсии, лизосомальной болезни накопления, синдрома Ангельмана и первичной реснитчатой дискинезии (PCD), термина для наследственных нарушений структуры и/или функции ресничек, включая PCD с транспозицией органов (situs inversus) (известной также как синдром Картагена), PCD без situs inversus и цилиарной аплазии.
В еще одном варианте осуществления способ лечения, ослабление тяжести течения или симптоматическое лечения заболевания у пациента по изобретению включает введение эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению, при условии, что в формуле I и соответствующих определениях: i) когда кольцо А является индолом, n не равно нулю, и кольца B и C представляют собой арил, незамещенный CF3 или галогеном, ii) когда кольцо А представляет собой пиразол, n не равно нулю, iii) когда кольцо А представляет собой пиридил, фрагменты кольца B и кольца С замещены во 2- и 3- положениях пиридильного кольца, взаимозаменяемо, и iv) когда кольцо А представляет собой имидазол, фрагмент кольца B замещен во 2-ом положении имидазольного кольца.
В одном из аспектов изобретение также относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению заболевания у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где заболевание выбрано из генерализованной эпилепсии с феррильными судорогами плюс (GEFS+), общей эпилепсии с судорожными припадками и аферрилами, миотонии, врожденной парамиотонии, калий-отягощенной миотонии, периодического гиперкалиемического паралича, LQTS, синдрома LQTS/Бругада, аутосомно-доминантного LQTS с глухотой, аутосомно-рецессивного LQTS, LQTS с дисморфными особенностями, врожденного и приобретенного LQTS, синдрома Тимоти, персистирующей гиперинсулинемической гипогликемии младенцев, дилатационной кардиомиопатии, аутосомно-доминантного LQTS, болезней зубов, остеопетроза, синдрома Барттера типа III, болезни центрального ядра, злокачественной гипертермии и катехоламинергической полиморфной тахикардии.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR N1303K, ΔI507 или R560T.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR G551D. В еще одном варианте осуществления пациент гомозиготен по G551D. В еще одном варианте осуществления пациент гетерозиготен по G551D. В еще одном варианте осуществления пациент гетерозиготен по G551D, где другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую из F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, или 711+1G->T. В еще одном варианте осуществления пациент гетерозиготен по G551D, где другая генетическая мутация CFTR представляет собой F508del. В еще одном варианте осуществления пациент гетерозиготен по G551D, где другая генетическая мутация CFTR представляет собой R117H.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR F508del. В еще одном варианте осуществления пациент гомозиготен по F508del. В еще одном варианте осуществления пациент гетерозиготен по F508del. В еще одном варианте осуществления пациент гетерозиготен по F508del, где другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую из FG551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, или 711+1G->T. В еще одном варианте осуществления пациент гетерозиготен по F508del, где другая генетическая мутация CFTR представляет собой G551D. В еще одном варианте осуществления пациент гетерозиготен по F508del, где другая генетическая мутация CFTR представляет собой R117H.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R. В одном из вариантов этого аспекта изобретение относится к способу лечения CFTR, включающему введение соединения 1 пациенту, обладающему мутацией CFTR человека, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах этого аспекта, способ дает более чем 10-кратное увеличение переноса хлорида по сравнению с исходным переносом хлорида.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H. В одном из вариантов осуществления этого аспекта способ увеличивает транспорт хлорида, больше чем на 10% или на 10% выше исходного переноса хлорида.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFT0, выбранной из 1717-1G->A, 1811+1,6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 2789+5G->A и 3272-26A->G.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутации CFTR человека, выбранной из F508del, R117H и G551D.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R, и мутацией CFTR человека, выбранной из F508del, R117H и G551D. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N, и мутацией CFTR человека, выбранной из F508del, R117H и G551D. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из E193K, F1052V и G1069R, и мутацией CFTR человека, выбранной из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах этого аспекта, способ дает более чем 10-кратное увеличение переноса хлорида по сравнению с исходным переносом хлорида.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H, и мутацией CFTR человека, выбранной из F508del, R117H и G551D. В одном из вариантов осуществления этого аспекта способ увеличивает транспорт хлорида, больше чем на 10% или на 10% выше исходного переноса хлорида.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутацией CFTR человека, выбранной из F508del, R117H и G551D. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 1811+1,6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T, и мутацией CFTR человека, выбранной из F508del, R117H и G551D. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 2789+5G->A и 3272-26A->G, и мутацией CFTR человека, выбранной из F508del, R117H.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутации CFTR человека, выбранной из F508del, R117H и G551D.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах этого аспекта, способ дает более чем 10-кратное увеличение переноса хлорида по сравнению с исходным переносом хлорида.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H. В одном из вариантов осуществления этого аспекта способ увеличивает транспорт хлорида, больше чем на 10% или на 10% выше исходного переноса хлорида.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFT0, выбранной из 1717-1G->A, 1811+1,6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 2789+5G->A и 3272-26A->G.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутацией CFTR человека, выбранной из F508del, R117H и G551D, и одной или несколькими мутациями CFTR человека, выбранными из F508del, R117H и G551D.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R, и одной или несколькими мутациями CFTR человека, выбранными из F508del, R117H и G551D. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N, и одной или несколькими мутациями CFTR человека, выбранными из F508del, R117H и G551D. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из E193K, F1052V и G1069R, и одной или несколькими мутациями CFTR человека, выбранными из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах этого аспекта, способ дает более чем 10-кратное увеличение переноса хлорида по сравнению с исходным переносом хлорида.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H, и одной или несколькими мутациями CFTR человека, выбранными из F508del, R117H и G551D. В одном из вариантов осуществления этого аспекта способ увеличивает транспорт хлорида, больше чем на 10% или на 10% выше исходного переноса хлорида.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1,6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и одной или несколькими мутациями CFTR человека, выбранными из F508del, R117H и G551D. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 1811+1,6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T, и одной или несколькими мутациями CFTR человека, выбранными из F508del, R117H и G551D. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 2789+5G->A и 3272-26A->G, и одной или несколькими мутациями CFTR человека, выбранными из F508del, R117H и G551D.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения, ослаблению тяжести течения или к симптоматическому лечению кистозного фиброза у пациента, включающему введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению, предпочтительно, млекопитающему, где пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из тех, которые представлены на Фигуре 1.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению используется для лечения, ослабления тяжести течения или симптоматического лечения кистозного фиброза у пациентов, которые проявляют остаточную активность CFTR на апикальной мембране дыхательного и недыхательного эпителия. Присутствие остаточной активности CFTR на эпителиальной поверхности может быть легко обнаружено с использованием методов, известных в данной области, например, стандартных электрофизиологических, биохимических или гистохимических методов. Такие методы идентифицируют активность CFTR, используя in vivo или ex vivo электрофизиологические методы, измерение концентрации Cl- в поте или слюне, или ex vivo биохимические или гистохимические методы контроля плотности клеточной поверхности. Используя такие методы, остаточная активность CFTR может быть легко обнаружена у пациентов, гомозиготных или гомозиготных по множеству различных мутаций, включая пациентов гомозиготных или гетерозиготных по наиболее распространенной мутации F508del, а также по другим мутациям, таким как мутация G551D или мутация R117H. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению используется для лечения, ослабления тяжести течения или симптоматического лечения кистозного фиброза у пациентов, которые проявляют незначительную или не проявляют остаточную активность CFTR. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению используется для лечения, ослабления тяжести течения или симптоматического лечения кистозного фиброза у пациентов, которые проявляют незначительную или не проявляют остаточную активность CFTR на апикальной мембране эпителия дыхательных путей.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению используется для лечения или ослабления тяжести течения кистозного фиброза у пациентов, которые проявляют остаточную активность CFTR, используя фармакологические способы. В еще одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению используется для лечения или ослабления тяжести течения кистозного фиброза у пациентов, которые проявляют остаточную активность CFTR, используя генную терапию. Такие способы увеличивают количество CFTR, присутствующего на поверхности клетки, тем самым индуцируя отсутствующую активность CFTR у пациента или увеличивая существующий уровень остаточной активности CFTR у пациента.
В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению используется для лечения или ослабления тяжести течения кистозного фиброза у пациентов при определенных генотипах, проявляющих остаточную активность CFTR, например, при мутациях класса I (не синтезированные), мутации класса II (неправильная укладка), мутациях класса III (нарушение регуляции или воротного механизма), мутациях класса IV (измененная проводимость) или мутациях класса V (пониженный синтез).
В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению используется для лечения, ослабления тяжести течения или симптоматического лечения кистозного фиброза у пациентов с определенным клиническим фенотипом, например, от умеренного фенотипа до фенотипа средней тяжести, который обычно коррелирует с количеством остаточной активности CFTR на апикальной мембране эпителия дыхательных путей. К пациентам с таким фенотипом относятся пациенты с недостаточностью поджелудочной железы.
В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению используется для лечения, ослабления тяжести течения или симптоматического лечения кистозного фиброза у пациентов, у которых диагностирована недостаточность поджелудочной железы, идиопатический панкреатит и врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока или заболевание легких с легким течением, где у пациента обнаруживается остаточная активность CFTR.
В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению используется для лечения, ослабления тяжести течения или симптоматического лечения кистозного фиброза у пациентов, у которых диагностирована недостаточность поджелудочной железы, идиопатический панкреатит и врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока или заболевание легких с легким течением, где у пациента обнаруживается немутантный тип CFTR.
Кроме кистозного фиброза, модуляция активности CFTR может быть эффективна при других заболеваниях, не вызванных непосредственно мутациями в CFTR, при таких как секреторные болезни и другие заболевания, связанные с укладкой белка, опосредованные CFTR. К ним относятся, но ими не ограничиваются, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), синдром сухого глаза и синдром Шегрена. ХОБЛ характеризуется ограничением потока воздуха, которое является прогрессирующим и полностью необратимым. Ограничение потока воздуха связано с гиперсекрецией слизи, эмфиземой и бронхиолитом. Активаторы мутантного или немутантного типа CFTR обеспечивают потенциальное лечение гиперсекреции слизи и ослабленного мукоцилиарного клиренса, что является обычным явлением при ХОБЛ. В частности, увеличение секреции анионов через CFTR может облегчить транспорт жидкости в жидкость на поверхности воздушных путей для гидратации слизи и оптимизировать вязкость перициляльной жидкости. Это привело бы к усилению мукоцилиарного клиренса и уменьшению симптомов, связанных с ХОБЛ. Синдром сухого глаза характеризуется снижением уровня образования слезной жидкости и патологической липидной слезной пленкой, профилями белков и муцина. Существует много причин возникновения сухого глаза, некоторые из которых включают возраст, глазную хирургическую операцию Ласик, артрит, лекарственные средства, химические/термические ожоги, аллергии и болезни, такие как кистозный фиброз и синдром Шегрена. Увеличение секреции анионов за счет CFTR улучшает транспорт жидкости из эндотелиальных клеток роговицы и секреторных желез, окружающих глаз, и усиливает увлажнение роговицы. Это могло бы облегчить симптомы, связанные с синдромом сухого глаза. Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система поражает влаговыделяющие железы по всему организму, включая глаз, рот, кожу, дыхательную ткань, печень, влагалище и кишечник. Симптомы включают сухость глаз, рта и влагалища, а также заболевания легких. Эта болезнь также связана с ревматоидным артритом, системной волчанкой, системным склерозом и полимиозитом/дерматомиозитом. Как полагают, болезнь, при которой варианты лечения ограничены, вызывает неправильный трафик белка. Усилители или индукторы активности CFTR могут увлажнить различные органы, пораженные болезнью, и способствовать облегчению связанных с ней симптомов.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу усиления или индукции активности анионного канала in vitro или in vivo, включая приведение в контакт композиции по настоящему изобретению с каналом. В еще одном варианте осуществления анионный канал представляет собой хлоридный канал или бикарбонатный канал. В еще одном варианте осуществления анионный канал представляет собой хлоридный канал.
Точное требуемое количество будет изменяться в зависимости от индивидуума, в зависимости от вида, возраста и общего состояния индивидуума, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и тому подобного. Соединения по изобретению, предпочтительно, представляют в составе стандартной лекарственной формы для простоты введения и однородности дозы. Выражение «стандартная лекарственная форма», как оно используется в настоящем документе, относится к физически дискретным единицам средства, подходящего для пациента, в отношении которого проводят лечение. Следует понимать, однако, что общее ежедневное применение соединений и композиций по настоящему изобретению может быть определено лечащим врачом в рамках врачебного мнения. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, на которое направлено лечение, и тяжесть заболевания; активность конкретного используемого соединения; конкретного используемого соединения; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента; времени введения, пути введения и скорости экскреции конкретного используемого соединения; продолжительности лечения; лекарственных средств, используемых в комбинации или совместно с конкретным используемым соединением; и других факторов, хорошо известных в медицине. Термин «пациент», как он используется в настоящем документе, означает животное, предпочтительно, млекопитающее, и, наиболее предпочтительно, человека.
В последние годы был предпринят ряд попыток лечения кистозного фиброза с помощью генной терапии. Генная терапия представляет собой введение, изменение или удаление генов в клетках индивидуума и биологических тканях для лечения болезни. Она представляет собой методику для исправления дефектных генов, которые ответственны за развитие болезни. Наиболее распространенная форма генной терапии включает введение функциональных генов в неопределенное геномное место для замены мутантного гена, а другие формы включают прямое исправление мутации или модификацию нормального гена на основе вирусной инфекции. Хотя эта технология все еще находится в зачаточном состоянии, она использовалась с некоторым успехом.
Кистозный фиброз является хорошим кандидатом на генную терапию, поскольку он обусловлен прежде всего мутациями в одном гене. Обычная копия гена может быть доставлена пациентам посредством местной доставки в легкие, не требуя инвазивных методов или хирургии. Подход комплементарного действия генов также будет непосредственно нацелен на причину заболевания и может исправить многие аспекты сложной патологии легкого.
Вскоре после клонирования гена CFTR было осуществлена проверка и подтверждение принципа действия, когда дефект Cl-проводимости был скорректирован после доставки функциональной копии ДНК CFTR человека немутированного типа в клетки, выделенные у пациентов с кистозным фиброзом. На сегодняшний день был проведен ряд испытаний генной терапии кистозного фиброза на людях. Эти ранние исследования были оценены в основном как безопасные.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу лечения кистозного фиброза, включающему введение пациенту соединения формулы I-Id в сочетании с генной терапией. Генная терапия может быть такой, как описана в международной патентной заявке WO2013061091, включенной в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме. Введение может осуществляться до, одновременно или после введения соединения формулы I-Id или каких-либо фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
В еще одном варианте осуществления генная терапия заключается во введении пациенту от 1 мл до менее 10 мл комплекса (i) невирусной плазмиды, несодержащей CpG-динуклеотид, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид CFTR, функционально связанную с промотором hCEF1, где концентрация плазмиды составляет от 2 мг/мл до 3 мг/мл, и (ii) липидной смеси GL67A в концентрации от 10 до 20 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления пациенту, страдающему кистозным фиброзом, проводят генную терапию до, одновременно или после введения фармацевтической композиции, содержащей (i) соединение формулы I-Id и (ii) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту.
В одном из вариантов осуществления пациенту, страдающему кистозным фиброзом, проводят генную терапию до, одновременно или после введения фармацевтической композиции, содержащей (i) соединение формулы I-Id и (ii) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид.
В одном из вариантов осуществления пациенту, страдающему кистозным фиброзом, проводят генную терапию до, одновременно или после введения фармацевтической композиции, содержащей (i) соединение формулы I-Id и (ii) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту.
В одном из вариантов осуществления пациенту, страдающему кистозным фиброзом, проводят генную терапию до, одновременно или после введения фармацевтической композиции, содержащей (i) соединение формулы I-Id, (ii) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту и (iii) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В одном из вариантов осуществления пациенту, страдающему кистозным фиброзом, проводят генную терапию до, одновременно или после введения фармацевтической композиции, содержащей (i) соединение формулы I-Id, (ii) (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и (iii) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
В одном из вариантов осуществления пациенту, страдающему кистозным фиброзом, проводят генную терапию до, одновременно или после введения фармацевтической композиции, содержащей (i) соединение формулы I-Id, (ii) 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-изохинолин-1-ил)бензойную кислоту и (iii) N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
Наборы
В другом аспекте настоящее изобретение относится к набору, содержащему соединение и/или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и инструкции по их использованию.
В еще одном варианте осуществления наборы по настоящему изобретению, кроме того, содержат один или несколько дополнительных терапевтических агентов. В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из муколитического агента, бронхолитического агента, антибиотика, противоинфекционного агента, модулятора CFTR или противовоспалительного агента. В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой модулятор CFTR. В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой корректор CFTR.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой потенциатор CFTR.
В еще одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления дополнительные терапевтические агенты представляют собой корректор CFTR и потенциатор CFTR.
В еще одном варианте осуществления дополнительные терапевтические агенты представляют собой
или их фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном варианте осуществления дополнительные терапевтические агенты представляют собой
или их фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном варианте осуществления дополнительные терапевтические агенты представляют собой
или их фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном варианте осуществления наборы по настоящему изобретению относятся к наборам, где соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению и один или несколько дополнительных терапевтических агентов находятся в отдельных контейнерах.
В еще одном варианте осуществления наборы по настоящему изобретению касаются наборов, где соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению и один или несколько дополнительных терапевтических агентов находятся в одном и том же контейнере.
В еще одном варианте осуществления контейнер представляет собой бутылку, флакон или блистерную упаковку или их комбинацию.
В любой части настоящей заявки, когда название соединения не способно правильно описать структуру соединения, структура заменяет название и имеет преимущество.
ПРИМЕРЫ
ПОЛУЧЕНИЕ 1:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 26)
Стадия 1: 6-
трет-
бутил-2-хлор-пиридин-3-карбонитрил
2,2-Диметилпропановую кислоту (50,0 мл, 870 ммоль), 2-хлорпиридин-3-карбонитрил (30 г, 220 ммоль) и AgNO3 (9,2 г, 54 ммоль) суспендировали в 10% водн. H2SO4 (300 мл). В смесь по каплям через капельную воронку добавляли раствор пероксидисульфата аммония (91 г, 430 ммоль) и воду (480 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. pH реакционной смеси устанавливали равной ~8-9 с помощью 30%-ного NH4OH (~250 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-25% этилацетат/гексан) с получением 6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбонитрила (37 г, 83%) в виде прозрачного масла, которое затвердевало при стоянии. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 1,29 (с, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 194,1, найдено 195,0 (M+1)+; время удерживания: 1,66 мин (3 мин пробега).
Стадия 2: 6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенил)пиридин-3-карбонитрил
Смесь 6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбонитрила (400,0 мг, 2,06 ммоль), (2,4,6-триметилфенил)бороновой кислоты (506 мг, 3,08 ммоль), Pd(dppf)2Cl2*CH2Cl2 (75 мг, 0,10 ммоль), NaHCO3 (173 мг, 2,06 ммоль) и DME (2 мл) нагревали при температуре 120°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Смесь распределяли между CH2Cl2 и водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×). Объединенные органические продукты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-20% этилацетат/гексан) с получением 6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенил)пиридин-3-карбонитрила (225 мг, 39%). ESI-MS, m/z: вычисл. 278,2, найдено 279,4 (M+1)+; время удерживания: 0,84 мин (3 мин пробега).
Стадия 3: 6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенил)пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенил)пиридин-3-карбонитрила (225 мг, 0,808 ммоль), KOH (2,0 мл 4,0 M, 8,0 ммоль) и EtOH (2,3 мл) нагревали при температуре 90°C в течение 2,5 дней. Смесь подкисляли с помощью конц. HCl до pH ~2, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением 6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенил)пиридин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 17%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 297,2, найдено 298,4 (M+1)+; время удерживания: 1,77 мин (3 мин пробега).
Стадия 4:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 26)
(3-Нитрофенил)сульфонилазанид натрия (60,0 мг, 0,27 ммоль) при комнатной температуре добавляли к смеси 6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенил)пиридин-3-карбоновой кислоты (40,0 мг, 0,13 ммоль), N-оксида гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (51 мг, 0,13 ммоль) и N,N-диметилформамида (800,0 мкл). Смесь оставляли перемешиваться при температуре 70°C в течение ночи, затем ее перемешивали и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05% HCl) с получением промежуточного нитросоединения, 6-трет-бутил-N-(3-нитрофенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенил)пиридин-3-карбоксамида. Промежуточное нитросоединение обрабатывали уксусной кислотой (1 мл), затем добавляли Zn (8,8 мг, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем ее перемешивали. Фильтрат подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 26) (13 мг, 22%). ESI-MS, m/z: вычисл. 451,2, найдено 452,5 (M+1)+; время удерживания: 1,81 мин (3 мин пробега).
ПОЛУЧЕНИЕ 2:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-6-
трет-
бутил-2-(4-хлорфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 223)
Стадия 1: 6-
трет-
бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоксамид
К смеси 6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбонитрила (6,81 г, 35,0 ммоль) и NaOH (38,5 мл 1,0 M, 38,5 ммоль) в EtOH (175 мл) медленно добавляли пероксид водорода (19,9 мл 30% масс./об., 175 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин., затем добавляли еще пероксид водорода (19,9 мл 30% масс./об., 175 ммоль). Спустя 1 ч смесь медленно гасили насыщенным раствором бисульфита натрия, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоксамида (7,21 г, 97%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 212,1, найдено 212,9 (M+1)+; время удерживания: 0,46 мин (1 мин пробега).
Стадия 2: 6-
трет-
бутил-2-хлор-
N-
(3-нитрофенил)сульфонил-пиридин-3-карбоксамид
К раствору 6-(трет-бутил)-2-хлорникотинамида (3,19 г, 15,0 ммоль) и 3-нитробензолсульфонилхлорида (3,32 г, 15,0 ммоль) в ТГФ (100,0 мл) медленно по частям добавляли NaH (1,80 г, 60%, масс./масс., 45,0 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре, затем ее гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток обрабатывали диэтиловым эфиром. Твердые продукты фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Фильтрат упаривали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1-11% метанола/CH2Cl2). Две партии (твердое вещество из эфира и продукт с колонки) объединяли с получением 6-(трет-бутил)-2-хлор-N-((3-нитрофенил)сульфонил)никотинамида (3,56 г, 60%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 397,1, найдено 398,0 (M+1)+; время удерживания: 0,66 мин (1 мин пробега).
Стадия 3:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-6-
трет-
бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоксамид
К раствору 6-(трет-бутил)-2-хлор-N-((3-нитрофенил)сульфонил)никотинамида (1,40 г, 3,52 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (140 мл) добавляли цинк (5,76 г, 88,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее перемешивали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% метанола/CH2Cl2) с получением N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоксамида (1,12 г, 87%) в виде оранжевой липкой пены. ESI-MS, m/z: вычисл. 367,1, найдено 368,6 (M+1)+; время удерживания: 1,09 мин (3 мин пробега).
Стадия 4:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-6-
трет-
бутил-2-(4-хлорфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 223)
К (4-хлорфенил)бороновой кислоте (26 мг, 0,16 ммоль) добавляли раствор N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоксамида (50,0 мг, 0,14 ммоль) в DMA (0,5 мл). Добавляли Na2CO3 (136 мкл, 2,0 M, 0,27 ммоль) и аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (5 мг, 0,007 ммоль), и сосуд герметично закрывали в атмосфере азота и нагревали при воздействии микроволнового излучения при температуре 120°C в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% вода/CH3CN с 0,05 мМ HCl) с получением N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(4-хлорфенил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 223) (15 мг, 25%). ESI-MS, m/z: вычисл. 443,1, найдено 444,1 (M+1)+; время удерживания: 1,81 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения были синтезированы с использованием способом, описанных в настоящем документе:
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 252),
N-(3-аминофенил)сульфонил-8,8-диметил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 685),
(3-аминофенил)сульфонил-[8,8-диметил-2-(п-толил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбонил]азанид (соединение 1231),
N-(4-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(циклогексен-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 880),
N-(4-аминофенил)сульфонил-8,8-диметил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 1190),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(4-фторфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 417),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-индан-5-ил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 308),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(3,4-диметилфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 274),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(3-трет-бутилфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 229),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(3,5-диметилфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 52),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(4-изопропилфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 314),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(4-этилфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 359),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 129),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(3-фтор-5-метил-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 237),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 301),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(4-фтор-3-метил-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 177),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(3-фтор-4-метил-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 349),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4-диметилфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 5),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(м-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 282),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(4-фторфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 46),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2-фтор-5-метил-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1350) (соединение 1350),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1217),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(о-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1036),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(4-метоксифенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 550),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2-фтор-4-метил-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1331),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-фенил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 542) и
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1217).
ПОЛУЧЕНИЕ 3: N- (бензолсульфонил)-6- трет- бутил-2-( п- толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 74)
Стадия 1: 6-
трет-
бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоновая кислота
К раствору 6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбонитрила (5,00 г, 25,7 ммоль) в изопропаноле (25 мл) добавляли раствор KOH (8,65 г, 154 ммоль) в воде (25 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 90°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и экстрагировали водным NaOH (1н, 3×75 мл). Объединенные водные слои подкисляли до pH 3 путем добавления водной HCl (1н, 200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоновой кислоты (5,25 г, 96%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 213,1, найдено 214,4 (M+1)+; время удерживания: 1,09 мин (3 мин пробега). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,39 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 1,38 (с, 9H).
Стадия 2: 6-
трет-
бутил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоновая кислота
6-трет-Бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоновую кислоту (1,35 г, 6,32 ммоль) и п-толилбороновую кислоту (1,03 г, 7,58 ммоль) суспендировали в DMA (14 мл). Добавляли водный раствор карбоната натрия (6,3 мл 2,0 M, 13 ммоль), затем аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (231 мг, 0,312 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали в атмосфере азота и нагревали при температуре 140°C в течение 1,5 ч в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водным NaOH (1M, 4×50 мл). Объединенные водные слои подкисляли до pH 3 с помощью 1н HCl и затем экстрагировали этилацетатом (5×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-30% этилацетат/гексан) с получением 6-трет-бутил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоновой кислоты (740 мг, 43%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 269,1, найдено 270,5 (M+1)+; время удерживания: 1,53 мин (3 мин пробега).
Следующее соединение может быть синтезировано с использованием способа, описанного выше:
8,8-диметил-2-(п-толил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновая кислота.
Стадия 3:
N-
(бензолсульфонил)-6-
трет-
бутил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 74)
К бензолсульфонамиду (23 мг, 0,14 ммоль) добавляли 6-трет-бутил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоновую кислоту (35 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (400 мкл). Добавляли раствор N-оксида гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (54 мг, 0,14 ммоль) в N,N-диметилформамиде (125 мкл), затем твердый карбонат калия (54 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 80°C в течение 1 ч. Добавляли еще N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (0,5 экв.), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при температуре 80°C. Смесь охлаждали, фильтровали и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% вода/ацетонитрил с 0,05 мМ HCl) с получением N-(бензолсульфонил)-6-трет-бутил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 74) (28 мг, 53%). ESI-MS, m/z: вычисл. 408,2, найдено 409,3 (M+1)+; время удерживания: 1,93 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
6-трет-бутил-N-(3-этилфенил)сульфонил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 50),
6-трет-бутил-N-(3-метоксифенил)сульфонил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 327),
6-трет-бутил-N-(4-метоксифенил)сульфонил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 206),
6-трет-бутил-N-(4-цианофенил)сульфонил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 288),
6-трет-бутил-2-(п-толил)-N-(2-пиридилсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 407),
6-трет-бутил-2-(п-толил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 632),
6-трет-бутил-N-[(5-метил-2-пиридил)сульфонил]-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1355),
6-трет-бутил-N-(2-цианофенил)сульфонил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 623),
6-трет-бутил-N-(2-метоксифенил)сульфонил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1124),
N-(4-аминофенил)сульфонил-8,8-диметил-2-(п-толил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 1307),
6-трет-бутил-N-(2-гидроксифенил)сульфонил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1175),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-2-(п-толил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 444),
8,8-диметил-2-(п-толил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 1292),
6-трет-бутил-N-(4-гидроксифенил)сульфонил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 809),
6-трет-бутил-N-(3-гидроксифенил)сульфонил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1265),
6-трет-бутил-N-[(6-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 512),
N-[(6-амино-3-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-2-(п-толил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 635),
6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-2-(п-толил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 849),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 722),
6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 798),
6-трет-бутил-N-(1H-пиразол-4-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 401),
6-(4-фторфенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 518),
N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 423),
6-трет-бутил-N-[[6-(дифторметил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 501),
N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2,6-бис(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 524),
6-(6-метокси-5-метил-3-пиридил)-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 861),
6-трет-бутил-N-[(6-метокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 75) и
N-(4-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 297).
ПОЛУЧЕНИЕ 4:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 58)
Стадия 1: 6-
трет-
бутил
-N-
[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-2-(
п-
толил)пиридин-3-карбоксамид
К смеси 6-трет-бутил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоновой кислоты (80,0 мг, 0,30 ммоль), 6-фторпиридин-2-сульфонамида (58 мг, 0,33 ммоль), N-оксида гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (136 мг, 0,356 ммоль) и N,N-диметилформамида (800 мкл) при комнатной температуре добавляли N,N-диизопропилэтиламин (104 мкл, 0,5940 ммоль). Смесь нагревали при температуре 70°C в течение ночи, затем ее охлаждали. Смесь распределяли между этилацетатом и 1н HCl. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-20% этилацетат/гексан) с получением 6-трет-бутил-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамида (66 мг, 38%) в виде твердого вещества желтоватого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 427,1, найдено 428,4 (M+1)+; время удерживания: 0,7 мин (1 мин пробега).
Стадия 2:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-(
п-
толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 58)
Смесь 6-трет-бутил-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамида (55 мг, 0,13 ммоль) и NH4OH (30%, 860 мкл) нагревали при температуре 150°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали, и остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 58) (17 мг, 31%). ESI-MS, m/z: вычисл. 424,2, найдено 425,4 (M+1)+; время удерживания: 1,63 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(м-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 31),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(циклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 529),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(циклогексен-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 478),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-этоксифенил)-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 409),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(4-фторфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 417) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-фенил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 334).
ПОЛУЧЕНИЕ 5: 6-фенетил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновая кислота
Стадия 1: метил 6-хлор-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат
К раствору 2,4,6-триметилфенола (6,60 г, 48,5 ммоль) и N,N-диметилформамида (150 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (60%, 2,13 г, 53,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли по каплям раствор метил 2,6-дихлорникотината (10,0 г, 48,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-50% CH2Cl2/гексан) с получением метил 6-хлор-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата (3,58 г, 24%). ESI-MS, m/z: вычисл. 305,1, найдено 306,2 (M+1)+; время удерживания: 0,87 мин (1 мин пробега).
Стадия 2: метил 6-фенетил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат
Бром-(2-фенилэтил)цинк (3,9 мл 0,5M, 2,0 ммоль) и аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (36 мг, 0,049 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 мин. В реакционную смесь добавляли метил 6-хлор-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат (150 мг, 0,49 ммоль) и затем нагревали при температуре 150°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (2 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония. После перемешивания в течение 30 мин слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои упаривали досуха, и остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (20-80% ацетонитрил/вода с 5 мМ HCl) с получением метил 6-(2-фенилэтил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата (56 мг, 31%). ESI-MS, m/z: вычисл. 375,2, найдено 376,4 (M+1)+; время удерживания: 0,87 мин (1 мин пробега).
Стадия 3: 6-фенетил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновая кислота
Метил 6-(2-фенилэтил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат (56 мг, 0,15 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли NaOH (245 мкл 4,0 M, 0,98 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и pH остатка устанавливали равным ~3 с помощью 1н HCl. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением 6-фенетил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (21 мг, 36%). ESI-MS, m/z: вычисл. 361,2, найдено 362,5 (M+1)+; время удерживания: 0,77 мин (1 мин пробега).
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше: 6-бензил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновая кислота.
ПОЛУЧЕНИЕ 6:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 228)
Стадия 1: 6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбонитрил
6-трет-Бутил-2-хлор-пиридин-3-карбонитрил (5,00 г, 25,7 ммоль), 2,4,6-триметилфенол (3,50 г, 25,7 ммоль), K2CO3 (3,91 г, 28,3 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл) помещали в 40 мл-овый сосуд. Смесь перемешивали в течение ночи при температуре 95°C. Реакционную смесь разбавляли H2O (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-20% этилацетат/гексан) с получением 6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбонитрила (6,70 г, 84%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 294,2, найдено 295,2 (M+1)+; время удерживания: 2,31 мин (3 мин пробега). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,96 (с, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,00 (с, 6H), 1,07 (с, 9H).
Стадия 2: 6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбонитрила (4,50 г, 15,3 ммоль), KOH (5,15 г, 91,7 ммоль), EtOH (135 мл) и H2O (32 мл) нагревали при температуре 90°C в течение ночи. Добавляли еще KOH (2,00 г, 35,6 ммоль), и смесь нагревали при температуре 90°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и подкисляли до pH ~2 с помощью 2н HCl. Твердые продукты собирали посредством фильтрации и помещали в вакуумную печь при температуре 50°C на ночь с получением 6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (4,64 г, 96%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,97 (с, 6H), 1,04 (с, 9H).
Стадия 3: 6-
трет-
бутил
-N-
[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
К смеси 6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (500,0 мг, 1,56 ммоль), 6-фторпиридин-2-сульфонамида (309 мг, 1,76 ммоль), N-оксида гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (728 мг, 1,91 ммоль) и N,N-диметилформамида (5 мл) при комнатной температуре добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (560 мкл, 3,19 ммоль). Смесь нагревали при температуре 70°C в течение ночи, затем ее охлаждали. Смесь распределяли между этилацетатом и 1н HCl. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-20% этилацетат/гексан), повторная очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетат/гексан) давала затем 6-трет-бутил-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (230 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 471,2, найдено 472,4 (M+1)+; время удерживания: 2,32 мин (3 мин пробега).
Стадия 4:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 228)
6-трет-Бутил-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (77 мг, 0,16 ммоль) растворяли в водном растворе гидроксида аммония (10 мл 30% масс./масс.) и подвергали воздействию излучения в микроволновом реакторе в течение 1 ч при температуре 150°C. Смесь упаривали, и сырой продукт очищали с помощью перпаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 5 мкМ HCl). Этот продукт затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан) с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 228) (27 мг, 35%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,10 (с, 1H), 8,01 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,67-7,58 (м, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,97 (с, 6H), 1,05 (с, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 468,2, найдено 469,3 (M+1)+; время удерживания: 2,11 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
6-трет-бутил-N-(1H-индол-4-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 275),
N-(бензолсульфонил)-6-трет-бутил-2-(2-изопропилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 147),
6-трет-бутил-N-[[6-(диметиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 468),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 853),
N-(4-аминофенил)сульфонил-6-(1-метилциклопропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1297),
N-(2-аминотиазол-4-ил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1294),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-метилциклопропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1310),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(1-метилциклопропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 854),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-(1-метилциклопропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 826),
6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 914),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-проп-1-инил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1172),
6-трет-бутил-N-(2-метилпиразол-3-ил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 911),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 841),
N-[[6-(2-гидроксиэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 595),
N-[[6-(диметиламино)-2-пиридил]сульфонил]-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 869),
N-[[6-(2-аминоэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1027),
N-[[6-(метиламино)-2-пиридил]сульфонил]-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1032),
N-[[6-(2-диметиламиноэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1122),
N-[(6-циано-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 771),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-метил-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1102),
6-трет-бутил-N-[[6-(2-гидроксиэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 916),
6-трет-бутил-N-[[6-(2-диметиламиноэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 947),
6-[[6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиридин-2-карбоновая кислота (соединение 461),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[[6-(гидроксиметил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1340),
N-[[6-(2-аминоэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1054),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1137),
N-(2-азидофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид,
6-метил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 670),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фенетил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1253),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[1-(трифторметил)циклопропил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 621),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-бензил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1233),
N-[[6-(изопропиламино)-2-пиридил]сульфонил]-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 482),
N-[[6-(2-метоксиэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 372),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 182),
N-(бензолсульфонил)-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 341),
6-трет-бутил-N-[3-(метиламино)фенил]сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 289),
6-трет-бутил-N-[3-(диметиламино)фенил]сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 311),
6-трет-бутил-N-(2-цианофенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 78),
N-(бензолсульфонил)-6-трет-бутил-2-(1-метилиндол-7-ил)окси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 326),
6-трет-бутил-N-(1-метилиндол-4-ил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 146),
N-[(6-амино-5-фтор-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид,
6-трет-бутил-N-[(6-метокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 34),
6-трет-бутил-N-(4-пиридилсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 117),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 235),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 590),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 778),
6-трет-бутил-N-(2-метоксифенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 115),
6-трет-бутил-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 191),
6-трет-бутил-N-(2-пиридилсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 222),
N-[(2-амино-4-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 283),
6-трет-бутил-N-[(2-метокси-4-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 217),
6-трет-бутил-N-(3-пиридилсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 330),
6-трет-бутил-N-(3-метоксифенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 56),
N-(бензолсульфонил)-6-(трифторметил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 244),
6-трет-бутил-N-[(3-метокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 92),
N-(бензолсульфонил)-2-бензилокси-6-трет-бутил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 130),
6-трет-бутил-2-(2,4-диметилфенокси)-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 89),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4-диметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 204),
N-(4-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 11),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(1-фенилэтокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 219),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоксамид (соединение 285),
N-[(5-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 163),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2-метилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 296),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(4-циано-2,6-диметил-фенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 111),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4-диметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 251),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметилциклопентокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 503),
N-(бензолсульфонил)-6-трет-бутил-2-(3-метоксифенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 101),
6-трет-бутил-N-[(6-оксо-1H-пиридин-2-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 305),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2-циано-4,6-диметил-фенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 221),
N-(3-аминофенил)сульфонил-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 243),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-(трифторметил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 96),
6-трет-бутил-N-[(4-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 107),
N-(бензолсульфонил)-6-трет-бутил-2-(2-пиридилметокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 154),
6-трет-бутил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-4-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 113),
6-трет-бутил-2-(2,4-диметилфенокси)-N-[(2-гидрокси-3-пиридил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(трифторметил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 175),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 246),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-циклопропил-4-(трифторметил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 54),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-фенокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 272),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 13),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-метилциклопентокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 452),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-фенокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 376),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[1-(3-фторфенил)этокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 562),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(3-этилоксетан-3-ил)метокси]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 618),
N-[[6-(3-аминопропиламино)-2-пиридил]сульфонил]-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 982),
N-[[6-(циклопропиламино)-2-пиридил]сульфонил]-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 594),
6-метил-N-[[6-(метиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 646),
N-[[6-(2-аминоэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 792),
6-метил-N-[(6-морфолинo-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 883),
6-метил-N-[[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1018),
N-[[6-(диметиламино)-2-пиридил]сульфонил]-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1250),
2-(2,4-диметилфенокси)-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 1347),
2-(2,4-диметилфенокси)-8,8-диметил-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 1246),
6-трет-бутил-N-[(2-метокси-6-метил-3-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1153),
8,8-диметил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 715),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(оксетан-2-илметокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 640),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(циклогексокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 649),
2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 671),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-фенокси-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 679),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-тетрагидропиран-3-илокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 706),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метилфенокси)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 738),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метилфенокси)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 758),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2-циано-4,6-диметил-фенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 767),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,2-дифторциклопропил)метокси]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 769),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[1-(о-толил)этокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 782),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 824),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 829),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[1-(4-фторфенил)этокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 867),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 872),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(1-фенилэтокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 874),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,2-диметилциклопропил)метокси]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 894),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(тетрагидропиран-4-илметокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 933),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4,4-дифторциклогексокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 961),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(1-метил-2-фенил-этокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 967),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилциклогексокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 978),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2-изопропилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1031),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(1-фенилпропокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1045),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-фенокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1046),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1053),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(1-фенилпропокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1068),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(1-метилиндол-7-ил)окси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1071),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[[(1R,5S)-3-бицикло[3,1,0]гексанил]окси]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1077),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(4-циано-2,6-диметил-фенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1089),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(4-фтор-2-метил-фенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1104),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метилциклогексокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1108),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(циклобутокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1154),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(1-циклопропилэтокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1165),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(1R,2R,4S)-норборнан-2-ил]окси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1216),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-норборнан-2-илокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1227),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(циклопропилметокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1229),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(1-циклобутилэтокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1238),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,6-диметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1243),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(циклогептокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1263),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(1-метил-2-фенил-этокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1314),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2-метилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1318),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-тетрагидропиран-4-илокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1324),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-норборнан-2-илокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1349),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-7,7-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,8-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 665),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,5-диметилциклопентокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 416),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-тетрагидрофуран-3-илокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 433),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метилциклогексокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 438),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 985),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1461),
3-[[6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]бензойной кислоты (соединение 205),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 231),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-фенетил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 268),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-бензил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1),
N-(бензолсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)хинолин-3-карбоксамид (соединение 215),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-8-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)хинолин-3-карбоксамид (соединение 70),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)хинолин-3-карбоксамид (соединение 91),
N-(3-аминофенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)хинолин-3-карбоксамид (соединение 260),
N-(4-пиридилсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)хинолин-3-карбоксамид (соединение 240),
6-трет-бутил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 214),
6-трет-бутил-N-[[6-(метиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 262) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-8,8-диметил-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 15).
ПОЛУЧЕНИЕ 7: 6-
трет-
бутил
-N-
(2-гидроксифенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 131)
6-трет-Бутил-N-(2-метоксифенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 115) (99 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали CH2Cl2 (10 мл). Смесь охлаждали до температуры -78°C, затем медленно добавляли BBR3 (1,0 мл, 1M, 1,0 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (20-80% ацетонитрил/вода с 5 мМ HCl) с получением 6-трет-бутил-N-(2-гидроксифенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 131) (63 мг, 66%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,66 (с, 1H), 11,04 (с, 1H), 8,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,02 (с, 2H), 6,93 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 468,2, найдено 469,0 (M+1)+; время удерживания: 2,16 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, описанных выше:
6-трет-бутил-N-(3-гидроксифенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 47) и
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(3-гидроксифенил)сульфонил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 395).
ПОЛУЧЕНИЕ 8: 6-
трет-
бутил-2-(1-фенилэтил)пиридин-3-карбоновая кислота
Стадия 1: 6-
трет-
бутил-2-(1-фенилэтил)пиридин-3-карбонитрил
Смесь бром(1-фенилэтил)цинка (4,1 мл 0,5M, 2,1 ммоль) и аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (38 мг, 0,051 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 мин. Добавляли 6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбонитрил (100 мг, 0,51 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 10 мин в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-20% этилацетат/гексан) с получением 6-трет-бутил-2-(1-фенилэтил)пиридин-3-карбонитрила (120 мг, 80.%). ESI-MS, m/z: вычисл. 264,2, найдено 265,4 (M+1)+; время удерживания: 2,28 мин (3 мин пробега).
Стадия 2: 6-
трет-
бутил-2-(1-фенилэтил)пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 6-трет-бутил-2-(1-фенилэтил)пиридин-3-карбонитрила (120 мг, 0,45 ммоль), KOH (1,1 мл 4,0 M, 4,4 ммоль) и EtOH (1,2 мл) нагревали при температуре 90°C в течение ночи. Смесь концентрировали, и к остатку добавляли конц. HCl. Твердые продукты собирали и промывали водой. Твердые продукты помещали в вакуумную печь при температуре 60°C на ночь с получением смеси ~1:1 6-трет-бутил-2-(1-фенилэтил)пиридин-3-карбоновой кислоты [ESI-MS, m/z: вычисл. 283,2, найдено 284,3 (M+1)+; время удерживания: 0,78 мин (1 мин пробега)] и 6-трет-бутил-2-(1-фенилэтил)пиридин-3-карбоксамида [ESI-MS, m/z: вычисл. 282,2, найдено 283,4 (M+1)+; время удерживания: 0,69 мин (1 мин пробега)].
Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, описанных выше:
6-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиридин-3-карбоновая кислота,
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(1-фенилэтил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 271) и
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 346).
ПОЛУЧЕНИЕ 9: 6-
трет-
бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиридин-2-карбоновая кислота
Стадия 1: 5-бром-2-
трет-
бутилпиридин
трет-Бутилмагний хлорид (60 мл 1,0н раствора в ТГФ, 60 ммоль) медленно добавляли к суспензии зеленоватого цвета CuCN (2,7 г, 30 ммоль) в ТГФ (60 мл), охлажденной до температуры -78°C, и полученную смесь зеленого цвета перемешивали при температуре -78°C в течение 1 ч. Затем добавляли раствор 5-бром-2-йодпиридина (4,3 г, 15 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 ч, затем при температуре 0°C в течение 3 ч, потом давали постепенно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли гидроксид аммония (80 мл 20%), и полученную смесь фильтровали и промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетат/гептан) с получением 5-бром-2-трет-бутилпиридина (2,2 г, 68%; содержит 20% гептана) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,43 (с, 9H), 7,23 (дд, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,3 Гц, 1H). [M+H]+=214,0.
Стадия 2: 5-бром-2-
трет-
бутилпиридин
-N-
оксид
К раствору 5-бром-2-трет-бутилпиридина (3,70 г, 13,8 ммоль) в дихлорметане (45 мл) добавляли 3-хлорнадбензойную кислоту (4,40 г 77%-ной, 17,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли Ca(OH)2 (4,1 г, 44 ммоль), и полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, потом фильтровали через слой из целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат/гептан) с получением 5-бром-2-трет-бутилпиридин-N-оксида (2,7 г, 85%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,48 (с, 9H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=1,8 Гц, 1H). [M+H]+=230,0.
Стадия 3: 6-
трет-
бутилпиридин-2-карбонитрил
К раствору 5-бром-2-трет-бутилпиридин-N-оксида (2,7 г, 12 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре добавляли триметилсиланкарбонитрил (8,8 мл, 70 ммоль) и Et3N (7,4 мл, 53 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при температуре 100°C в течение ночи. Добавляли еще триметилсиланкарбонитрил (2,4 мл, 19 ммоль) и Et3N (2,1 мл, 15 ммоль), и реакционную смесь опять нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Основную часть ацетонитрила удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% этилацетат/гептан) с получением 3-бром-6-трет-бутилпиридин-2-карбонитрила (2,6 г, 93%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,34 (с, 9H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,5 Гц, 1H). [M+H]+=238,9.
Стадия 4: 6-
трет-
бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиридин-2-карбонитрил
К раствору 3-бром-6-трет-бутилпиридин-2-карбонитрила (1,1 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (12 мл) в герметически закрытой пробирке добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (530 мг, 0,46 ммоль). Смесь откачивали и опять насыщали азотом три раза, затем при комнатной температуре добавляли исходный раствор бромида (2,4,6-триметилфенил)метилцинка (9,2 мл 1,0 M раствора в ТГФ, 9,2 ммоль). Раствор оранжевого цвета перемешивали при температуре 60°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили 5%-ной лимонной кислотой (20 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-30% этилацетат/гептан) с получением 6-трет-бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиридин-2-карбонитрила (1,2 г, 89%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,32 (с, 9H), 2,17 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 4,17 (с, 2H), 6,91 (с, 2H), 6,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 1H). [M+H]+=293,2.
Стадия 5: 6-
трет-
бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пиридин-2-карбоновая кислота
6-трет-Бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиридин-2-карбонитрил (900,0 мг, 3,08 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл). Добавляли концентрированную HCl (8 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 3 дней. Добавляли еще уксусную кислоту (2 мл) и концентрированную HCl (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре 120°C еще дополнительно 24 ч. Основную часть уксусной кислоты удаляли при пониженном давлении, и полученную гетерогенную смесь подщелачивали 25%-ным водным раствором NaOH до pH примерно 8-10. Затем добавляли водный раствор 5%-ной лимонной кислоты (20 мл), и водный слой экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% этилацетат/гептан) с получением 6-трет-бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиридин-2-карбоновой кислоты (660 мг, 68,8%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,36 (с, 9H), 2,12 (с, 6H), 2,31 (с, 3H), 4,57 (с, 2H), 6,91 (с, 2H), 7,07 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 1H), 12,25 (шир. с, 1H). [M+H]+=312,2.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе: N-(бензолсульфонил)-6-трет-бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 22) и N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиридин-2-карбоксамид (соединение 313).
ПОЛУЧЕНИЕ 10: 6-
трет-
бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-2-карбоновая кислота
Стадия 1: 6-
трет-
бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-2-карбонитрил
Смесь 3-бром-6-трет-бутилпиридин-2-карбонитрила (1,0 г, 4,2 ммоль), 2,4,6-триметилфенола (0,57 г, 4,2 ммоль) и Cs2CO3 (2,0 г, 6,3 ммоль) в ДМСО (8 мл) нагревали при температуре 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат (70 мл), и органический слой промывали водой (2×20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, (0-30% этилацетат/гептан с получением 6-трет-бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-2-карбонитрила (1,0 г, 81%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,33 (с, 9H), 2,08 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 6,73 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,92 (с, 2H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H). [M+H]+=295,1.
Стадия 2: 6-
трет-
бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-2-карбоновая кислота
6-трет-Бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-2-карбонитрил (700 мг, 2,38 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (9 мл). Добавляли концентрированную HCl (9 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в воде (20 мл) и добавляли 2н NaOH (3 мл) с получением прозрачного водного раствора. Водный слой промывали метил-трет-бутиловым эфиром (2×10 мл), подкисляли добавлением 5%-ной лимонной кислоты (20 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в гептане (10 мл) при температуре 0°C с получением 6-трет-бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (574 мг, 77%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,37 (с, 9H), 2,08 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 6,89-6,92 (м, 3H), 7,42 (д, J=8,9 Гц, 1H), 11,68 (шир. с, 1H). [M+H]+=314,2.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе: N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (соединение 106) и N-(бензолсульфонил)-6-трет-бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (соединение 350).
ПОЛУЧЕНИЕ 11:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-5-циано-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 124)
Стадия 1: этил 5-циано-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-карбоксилат
Этил 2-хлор-5-циано-6-метил-пиридин-3-карбоксилат (518 мг, 2,31 ммоль), 2,4,6-триметилфенол (377 мг, 2,77 ммоль) и карбонат цезия (1,50 г, 4,61 ммоль) объединяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и нагревали при температуре 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и 1н HCl. Органические продукты разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением этил 5-циано-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата. ESI-MS, m/z: вычисл. 324,2, найдено 325,2 (M+1)+; время удерживания: 0,77 мин (1 мин пробега).
Стадия 2: 5-циано-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновая кислота
Сырой этил 5-циано-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-карбоксилат растворяли в метаноле (12 мл), затем добавляли NaOH (12 мл 1,0 M, 12 ммоль). Смесь нагревали при температуре 70°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали и подкисляли добавлением 1н HCl. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации. Твердое вещество затем сушили с получением 5-циано-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (500 мг, 73% за 2 стадии). ESI-MS, m/z: вычисл. 296,1, найдено 297,4 (M+1)+; время удерживания: 0,63 мин (1 мин пробега).
Стадия 3: 5-циано-6-метил-
N-
(3-нитрофенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
5-Циано-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновую кислоту (65 мг, 0,22 ммоль), [(3-нитрофенил)сульфониламино]натрий (98 мг, 0,44 ммоль), N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (170 мг, 0,44 ммоль) и N,N-диметилформамид (1 мл) объединяли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (20-80% ацетонитрил/вода с 5 мМ HCl) с получением 5-циано-6-метил-N-(3-нитрофенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида. ESI-MS, m/z: вычисл. 480,1, найдено 481,5 (M+1)+; время удерживания: 0,73 мин (1 мин пробега).
Стадия 4:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-5-циано-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 124)
5-Циано-6-метил-N-(3-нитрофенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (со стадии 3) растворяли в метаноле (10 мл), затем добавляли 10%-ный Pd/C (12 мг, 0,011 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (25-75% ацетонитрил/вода с 5 мМ HCl) с получением N-(3-аминофенил)сульфонил-5-циано-6-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 124) (15 мг, 15% за 2 стадии). ESI-MS, m/z: вычисл. 450,1, найдено 451,0 (M+1)+; время удерживания: 1,68 мин (3 мин пробега).
ПОЛУЧЕНИЕ 12:
N-
(2-аминофенил)сульфонил-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 322)
Стадия 1: 6-
трет-
бутил-
N-
(2-нитрофенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
6-трет-Бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновую кислоту (50,0 мг, 0,16 ммоль), 2-нитробензолсульфонамид (32 мг, 0,16 ммоль), N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (91 мг, 0,24 ммоль), этилдиизопропиламин (56 мкл, 0,32 ммоль) и NMP (1 мл) объединяли. Смесь нагревали при температуре 75°C в течение 16 ч, затем ее охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (30-90% ацетонитрил/вода с 5 мМ HCl) с получением 6-трет-бутил-N-(2-нитрофенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида. ESI-MS, m/z: вычисл. 497,2, найдено 498,4 (M+1)+; время удерживания: 0,89 мин (1 мин пробега).
Стадия 2:
N-
(2-аминофенил)сульфонил-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 322)
6-трет-Бутил-N-(2-нитрофенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (23 мг, 0,046 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл), затем добавляли 10%-ный Pd/C (2 мг, 0,02 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (20-80% ацетонитрил/вода с 5 мМ HCl) с получением N-(2-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 322) (4,8 мг, 33%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,06 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,99 (с, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,04 (с, 6H), 1,33 (с, 2H), 1,13 (с, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 467,2, найдено 468,0 (M+1)+; время удерживания: 2,25 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе: N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,6-диметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 286), N-(4-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-циклогексил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 537), N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 294) и N-(3-амино-1-метил-пиразол-4-ил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 41).
ПОЛУЧЕНИЕ 13: 6-
трет-
бутил-
N-
[(2-оксо-1
H-
пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 51)
6-трет-Бутил-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 191) (45 мг, 0,093 ммоль) растворяли в диоксане (1 мл), затем добавляли водн. HCl (0,5 мл 4,0 M, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 1 ч, затем ее охлаждали и концентрировали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (20-80% ацетонитрил/вода с 5 мкM HCl) с получением 6-трет-бутил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 51) (19 мг, 20,0%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,57 (с, 1H), 11,83 (с, 1H), 8,27 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,93 (с, 2H), 6,46 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,99 (с, 6H), 1,05 (с, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 469,2, найдено 470,3 (M+1)+; время удерживания: 1,95 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, описанных выше:
6-трет-бутил-2-(2,4-диметилфенокси)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 55),
7,7-диметил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,8-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 1199),
2-(2,4-диметилфенокси)-8,8-диметил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 634),
8,8-диметил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 899),
6-(1-метилциклопропил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1226),
6-трет-бутил-N-[(4-метил-2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1311),
6-(4-этокси-3-фтор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 901),
6-(4-метилциклогексил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 743),
6-(4,4-диметилциклогексил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1091),
6-(4,4-дифторциклогексил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1329) и
6-циклогексил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1357).
ПОЛУЧЕНИЕ 14: 6-фторпиридин-2-сульфонамид
Стадия 1: 2-(бензилтио)-6-фторпиридин
К раствору BnSH (18,1 г, 146 ммоль) в ТГФ (1,12 л) по частям в течение 10 мин добавляли 60%-ный NaH (6,60 г, 165 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего в течение 10 мин добавляли по каплям раствор 2,6-дифторпиридина (13,7 мл, 150,0 ммоль) в ТГФ (100 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили H2O (250 мл), и образовавшуюся смесь экстрагировали Et2O (800 мл). Органический слой промывали H2O (400 мл) и насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100% гексан с последующим градиентом 1-10% этилацетата в гексане) с получением 2-(бензилтио)-6-фторпиридина (32,0 г, 100%). 1H ЯМР (CDCl3, 250 МГц) δ 7,56 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 7,43-7,40 (м, 2H), 7,39-7,21 (м, 3H), 7,03 (дд, J=7,5, 2,3 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=7,8, 2,5 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H).
Стадия 2: 6-фторпиридин-2-сульфонилхлорид
2-(Бензилтио)-6-фторпиридин (32,0 г, 146 ммоль) растворяли в CHCl3 (500 мл) и добавляли H2O (400 мл). В реакционную смесь в течение 2 ч медленно барботировали хлор. (Внимание : для нейтрализации избытка Cl2 использовали ловушку с 30% водн. NaOH (1-1,5 л), затем ловушку с насыщ. водн. Na2S2O3 (1-1,5 л)). В процессе добавления реакционная смесь становилась теплой, и образовывалась суспензия желтого цвета. Реакционную смесь осторожно гасили (выделение тепла и пенообразование) раствором Na2S2O5 (200 г) в H2O (450 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали один раз CHCl3 (200 мл). Органические слои объединяли и промывали H2O (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением загрязненного 6-фторпиридин-2-сульфонилхлорида в виде масла коричневатого цвета. Это вещество использовали как таковое на следующей стадии.
Стадия 3: 6-фторпиридин-2-сульфонамид
Сырой 6-фторпиридин-2-сульфонилхлорид (со стадии 2) растворяли в CH2Cl2 (1 л), и раствор охлаждали до температуры -78°C. В течение 25 мин через раствор барботировали аммиак. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, и выпавший в осадок продукт удаляли путем фильтрации и промывали CH2Cl2 (2×). Фильтрат и промывки объединяли и концентрировали до ~50 мл, затем фильтровали; твердое вещество промывали смесью CH2Cl2/гексан (50/50 мл) и сушили с получением 6-фторпиридин-2-сульфонамида (12,0 г, 46%-ный выход, чистота ~90%) в виде твердого вещества зеленого цвета. 1H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ 8,27 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,48 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H).
ПОЛУЧЕНИЕ 15:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-5-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1255)
Стадия 1: 6-хлор-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновая кислота
К раствору 2,4,6-триметилфенола (13,6 г, 100 ммоль) в N,N-диметилформамиде (300 мл) при температуре 0-5°C осторожно добавляли твердый NaH (60%-ный в минеральном масле, 8,80 г, 220 ммоль). После перемешивания образовавшейся суспензия при той же температуре в течение 15 мин добавляли твердую 2,6-дихлор-никотиновую кислоту (19,2 г, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в холодный раствор NaHSO4 (24,0 г в 200 мл воды). Образовавшуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок собирали путем фильтрации, промывали водой, затем Et2O/гексан (200/500 мл) и сушили при температуре 40°C в вакууме с получением 6-хлор-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества коричневатого цвета (19,2 г, 66%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,38 (с, 1H), 8,28 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=1,1 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,99 (с, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 291,1, найдено 292,0 (M+1)+; время удерживания: 2,34 мин (3 мин пробега).
Стадия 2: 6-хлор-
N-
[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
6-Хлор-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновую кислоту (23,7 г, 81,4 ммоль) добавляли к смеси N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (35,0 г, 92,1 ммоль), 6-фторпиридин-2-сульфонамида (16,5 г, 93,8 ммоль) и этилдиизопропиламина (36 мл) в N,N-диметилформамиде (400 мл) при температуре 5°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем ее гасили 1н HCl (150 мл). Смесь разбавляли водой (450 мл), и образовавшиеся твердые продукты собирали путем фильтрации и промывали водой (500 мл), метанолом (200 мл) и Et2O (400 мл). Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-4% метанола/CH2Cl2) с получением 6-хлор-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (22,2 г, 60%). 1H ЯМР (CDCl3, 250 МГц) δ 8,36 (дд, J=15,7, 7,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,94 (с, 6H).
Стадия 3:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
6-Хлор-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (12,0 г, 26,7 ммоль) смешивали с NH4OH (28-30%, 250 мл) и ДМСО (200 мл) в 1 л-овом сосуде для работы под высоким давлением при температуре 0°C. Контейнер герметично закрывали и нагревали при температуре 92°C (масляная баня) в течение 2 дней и при температуре 85°C в течение еще 2 дней. Растворители (воду и ДМСО) удаляли, и остаток суспендировали в смеси растворителей CH2Cl2/этилацетат/метанол (25/25/25 мл). Суспензию обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 15 мин и фильтровали. Твердые продукты промывали смесью CH2Cl2/этилацетат/метанол (10/10/10 мл) и сушили с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (6,8 г, 57%). 1H ЯМР (CDCl3, 250 МГц) δ 8,10 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,92 (с, 2H), 6,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,60 (шир. с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,98 (с, 6H).
Стадия 4:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-5-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1255)
Сосуд, содержащий смесь N-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-6-хлор-2-(мезитилокси)-никотинамида (30,0 мг, 0,067 ммоль), 3-этокси-5-фтор-бензолбороновой кислоты (25 мг, 0,13 ммоль), Pd(PPh3)4 (5,0 мг), K3PO4 (2,0 M, 0,13 мл) и N,N-диметилформамида (0,6 мл) продували азотом и герметично закрывали. Смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение ночи, затем ее охлаждали и разбавляли ДМСО (0,3 мл). Смесь подвергали препаративной ВЭЖХ (30-90% ацетонитрил/вода с 5 мкМ HCl) с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-5-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 1255) (20 мг, 54%). ESI-MS, m/z: вычисл. 550,2, найдено 551,5 (M+1)+; время удерживания: 3,15 мин (5 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-трет-бутилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 364),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-циклопропил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1050),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-диметилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 399),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 639),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)бензамид (соединение 1549),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6-винил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 430),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-гидрокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 505),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-метил-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 513),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-4-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 514),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-метилиндазол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 451),
N-[[6-(аминометил)-2-пиридил]сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 871),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 457),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фторфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 463),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-2-карбоксамид (соединение 1456),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-пропилпиразол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 469),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4,4-диметилциклогексил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 538),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4,4-дифторциклогексил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение783),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-этил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 963),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-изопропил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1232),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-циклопентил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1280),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-метоксипропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 791),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-пентил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 862),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-этоксиэтил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 929),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-циклогексил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1131),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-(1-пиперидил)пиримидин-5-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 475),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-метокси-4-метил-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 375),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-фтор-2-метокси-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 387),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,4-дифторфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 439),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-гидрокси-3-метил-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 450),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(морфолинoметил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 465),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-метокси-3-метил-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 477),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-2-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 396),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 436),
6-(2-фтор-4-метокси-фенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 374),
6-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 391),
6-(4-фтор-2-метокси-фенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 405),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-6-(1-изобутилпиразол-4-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 381),
6-(4-изопропоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 494),
6-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 525),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-фторфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 93),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-метилиндол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 386),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(цианометил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 388),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-метоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 413),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 449),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-метокси-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 531),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-фтор-4-(изопропилкарбамоил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 543),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-этокси-2-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 599),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,6-диметокси-4-метил-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 629),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(цианометил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 638),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-3-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 661),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(м-толил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 672),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 673),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 682),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(1-пиперидилметил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 686),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-(2,2,2-трифторэтокси)-3-пиридил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 697),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-фтор-2-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 700),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-дифторфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 725),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 727),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-4-ил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 748),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-гидрокси-3-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 768),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 787),
6-[3-(аминометил)фенил]-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 801),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,5-дифторфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 803),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(морфолинoметил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 810),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-диметоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 828),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-фтор-2-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 830),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-метил-2-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1272),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-метил-2-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 730),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-метил-2-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1290),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-этокси-2-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 602),
6-(6-метокси-5-метил-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1044),
2-(2,4-диметилфенокси)-6-(п-толил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 610),
2-(2,4-диметилфенокси)-6-(6-метокси-5-метил-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 892),
2-(2,4-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1213),
2-(2,4-диметилфенокси)-6-(4-этоксифенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 813),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 535),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-2-гидрокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 866),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-6-(4-этоксифенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 641),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1150),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-6-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1015),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-этилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1118),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изопропилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1016),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 709), (соединение 709)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-этилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 900),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 548),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-6-(6-метокси-5-метил-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 533),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-хлор-2-метокси-4-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1284),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-метокси-2-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1034),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-этокси-2-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1133),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1138),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-фтор-2-метокси-4-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1277),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-4-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 860),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-изопропилпиразол-3-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1317),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-гидрокси-4-метил-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 793),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-пропоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 996),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-этокси-3-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1268),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-хлорфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1221),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-дигидро-2H-пиран-6-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 937),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-4-метил-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1000),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(циклопентен-1-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1330),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-2-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 897), (соединение 897)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-4-метил-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 875),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-изопропенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1211),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-хлор-2-метокси-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 993),
6-(1-изобутилпиразол-4-ил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 577),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1278),
N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-6-(2-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1353),
6-(3-этокси-5-фтор-фенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 585),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1163),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-метоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1173),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-хлорфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1295),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фторфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 570),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-фтор-2-гидрокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 622),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 976),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-дифторфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1325),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 950),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 812),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-хлор-6-метокси-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1332),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,6-диметокси-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 754),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-изопропокси-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 909),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 582),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(диметиламинометил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 962),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-циано-2-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1111),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 612),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-этоксипиримидин-5-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1130),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-метокси-5-метил-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 705),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-метокси-2-метил-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1212),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-этокси-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 718),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 974),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1207),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-бензилокси-2-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1113),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-фтор-2-гидрокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1409),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-изопропилпиразол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 808),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-метокси-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1115),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-этилпиразол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1312),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,5-диметилпиразол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 584),
6-фенил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 784),
6-(4-метоксифенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1033),
N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 939),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1H-индазол-5-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 856),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-цианофенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 886),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-фтор-3-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 919),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-6-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 920),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-циано-3-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 923),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 938),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-4-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 956),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1H-индол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 977),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,5-дифтор-4-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 984),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(п-толил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1035),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1084),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-метилиндол-6-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1056),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-метилпиразол-3-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1057),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(о-толил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1120),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1126),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1139),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-4-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1140),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-диметоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1146),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1147),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-изобутилпиразол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1177),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-5-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1178),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-этокси-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1185),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-гидрокси-2-метил-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1204),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,5-диметоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1225),
6-[4-(аминометил)фенил]-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1228),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-дифторфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1244),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-гидрокси-4-метокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1251),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-5-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1255),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1275),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-метилиндазол-5-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1276),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-метилиндазол-6-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1299),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-метокси-5-метил-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1320),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,6-диметоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1326),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-изопентилпиразол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1336),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-этоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1337),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-гидроксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1344),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 786),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-гидроксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 908),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(гидроксиметил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1183),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-диметоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 485),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 499),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 203),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-метоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 17),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-этоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 61),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,6-диметилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 97),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-этоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 250),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фурил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 284),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(трифторметил)-3-пиридил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 132),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-цианофенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 216),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-дигидро-2H-1,5-бензоdioxepin-7-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 14),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(метоксиметил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 66),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилфенокси)-6-фенил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 340),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(метоксиметил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 69),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-изопропилпиримидин-5-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 64),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-метил-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 513),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 786),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-гидроксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 908),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(гидроксиметил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1183),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-этокси-2-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 599),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-фтор-5-(метилкарбамоил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-метилиндазол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 451),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-диметоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 828),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,5-диметоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1225),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-изопентилпиразол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1336),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-пропилпиразол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 469),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-гидрокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 505),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-изобутилпиразол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1177),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-дифторфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 725),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2-цианоэтилкарбамоил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-фтор-4-(изопропилкарбамоил)фенил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 543),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(1-метил-2-тетрагидропиран-4-ил-этокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1361),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(1,1-диметил-2-фенил-этокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1365),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(1-циклопентилэтокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1374),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(циклогексилметокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1395),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метилциклобутокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 406),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-циклобутилэтокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1418),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-фенетилокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1426),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[1-(3-пиридил)этокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1434),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-циклопентилэтокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1440),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(циклопропокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1446),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(циклопентилметокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1450),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(циклопентокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1451),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,3-дифторциклобутокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1458),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1464),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-циклогексилэтокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1465),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(циклогексокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1477),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(1-бензилциклобутокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1479),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(тетрагидрофуран-3-илметокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1499),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-циклопропилциклобутокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1530),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-бензилоксициклобутокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1559),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(тетрагидропиран-2-илметокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1570),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4-диметил-3-пиридил)окси]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1574),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-тетрагидропиран-4-илэтокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1579),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(циклобутокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1580),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1592),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-тетрагидрофуран-2-илэтокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1604),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[2-(4-пиридил)этокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1605),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метоксициклогексокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1622),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[2-(2-пиридил)этокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1625),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметилциклопентокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1629),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[1-(2,2-диметилциклопропил)пропокси]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1639),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(1-метилциклобутокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1644),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[2-(3-пиридил)этокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1654),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(тетрагидрофуран-2-илметокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1661),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(1-метилциклопропил)метокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1668),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-тетрагидропиран-2-илэтокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1680),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-циклопропилэтокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1685),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 8),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,6-диметилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 97),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-этокси-3-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 161),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 164),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 196),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-2-фтор-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 207),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлорфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 234),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 238),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изопропокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 281),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изобутоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 320),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(7-фтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 345),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 351),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-метилциклогексил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 172),
6-(п-толил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 300),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 318) и
6-(4-этоксифенил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 190).
ПОЛУЧЕНИЕ 16:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-5-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1321)
Стадия 1: метил 5-бром-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат
2,4,6-Триметилфенол (2,68 г, 19,7 ммоль) и 60%-ный NaH (870 мг, 22 ммоль) объединяли в безводной смеси N,N-диметилформамида (24 мл) и ТГФ (2,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин в атмосфере азота. Добавляли метил 5-бром-2-хлор-пиридин-3-карбоксилат (4,93 г, 19,7 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали три раза водой и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-50% этилацетат/гексан) с получением метил 5-бром-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата (5,50 г, 73%) в виде твердого вещества слабо желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 349,0, найдено 350,3 (M+1)+; время удерживания: 2,09 мин (3 мин пробега).
Стадия 2: метил 5-бром-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат
Метил 5-бром-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат (2,60 г, 6,76 ммоль) объединяли со смесью метанола (12,95 мл) и воды (17,27 мл), содержащей гидроксид натрия (810 мг, 20,3 ммоль). Полученную суспензию нагревали при температуре 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 6 M соляной кислотой. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакуумной печи при температуре 60°C в течение ночи с получением 5-бром-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (2,24 г, 98%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 335,0, найдено 338,2 (M+1)+; время удерживания: 1,75 мин (3 мин пробега).
Стадия 3: метил 5-бром-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат
5-Бром-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновую кислоту (89 мг, 0,26 ммоль), фенилбороновую кислоту (39 мг, 0,32 ммоль), Pd(PPh3)4 (31 мг, 0,026 ммоль) и K2CO3 (530 мкл 2,0 M, 1,1 ммоль) объединяли в DME (2,5 мл). Реакционную смесь быстро продували азотом, закрывали и нагревали при температуре 80°C в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и слои разделяли. Органический слой подвергали препаративной ВЭЖХ (1-99% ацетонитрил/вода с 5 мкМ HCl) с получением 5-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (54 мг, 61%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 333,1, найдено 334,4 (M+1)+; время удерживания: 0,72 мин (1 мин пробега).
Стадия 4:
N-
(3-нитрофенил)сульфонил-5-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-карбоксамид
5-Фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновую кислоту (54 мг, 0,16 ммоль), (3-нитрофенил)сульфонилазанид натрия (73 мг, 0,32 ммоль), N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (62 мг, 0,16 ммоль) и N,N-диметилформамид (1 мл) объединяли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Сырую смесь подвергали препаративной ВЭЖХ (1-99% ацетонитрил/вода с 5 мкМ HCl) с получением N-(3-нитрофенил)сульфонил-5-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (51 мг, 61%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 517,1, найдено 518,5 (M+1)+; время удерживания: 2,04 мин (3 мин пробега).
Стадия 5:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-5-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-карбоксамид
N-(3-нитрофенил)сульфонил-5-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (51 мг, 0,099 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (2 мл), содержащей цинк (10 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 30 мин. Горячую реакционную смесь фильтровали и затем давали охладиться до комнатной температуры. Смесь концентрировали, и остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (1-99% ацетонитрил/вода с 5 мМ HCl) с получением N-(3-аминофенил)сульфонил-5-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 1321) (18 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 487,2, найдено 488,5 (M+1)+; время удерживания: 2,74 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, описанных выше:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(2-пропилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 429),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(2-изопропилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 865),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(2-трет-бутилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 868),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-4-метокси-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 959),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(о-толил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 817) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(2-этилфенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 945).
ПОЛУЧЕНИЕ 17:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-6-
трет-
бутил-2-(
N
,2-диметиланилино)пиридин-3-карбоксамид (соединение 193)
Стадия 1: 6-
трет-
бутил-2-(
N
,2-диметиланилино)пиридин-3-карбонитрил
Смесь 6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбонитрила (100,0 мг, 0,514 ммоль), N,2-диметиланилина (76 мкл, 0,62 ммоль), KHMDS (1,2 мл 0,5M, 0,62 ммоль) и диоксана (1,5 мл) нагревали при температуре 100°C в течение 20 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и 1н HCl. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-25% этилацетат/гексан) с получением 6-трет-бутил-2-(N,2-диметиланилино)пиридин-3-карбонитрила (40 мг, 26%). ESI-MS, m/z: вычисл. 279,2, найдено 280,4 (M+1)+; время удерживания: 2,28 мин (3 мин пробега).
Стадия 2: 6-
трет-
бутил-2-(N,2-диметиланилино)пиридин-3-карбоксамид
Смесь 6-трет-бутил-2-(N,2-диметиланилино)пиридин-3-карбонитрила (40 мг, 0,14 ммоль) и KOH (340 мкл 4,0 M, 1,4 ммоль) в EtOH (1,2 мл) нагревали при температуре 90°C в течение ночи. Смесь концентрировали, подкисляли 2н HCl, и твердые продукты собирали с получением твердого вещества не совсем белого цвета. Твердые продукты помещали на ночь в вакуумную печь при температуре 55°C с получением 6-трет-бутил-2-(N,2-диметиланилино)пиридин-3-карбоксамида (40 мг, 30%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 297,2, найдено 298,4 (M+1)+; время удерживания: 0,68 мин (1 мин пробега).
Стадия 3: 6-
трет-
бутил-2-(
N
,2-диметиланилино)-
N-
(3-нитрофенил)сульфонил-пиридин-3-карбоксамид
К смеси 6-трет-бутил-2-(N,2-диметиланилино)пиридин-3-карбоксамида (40,0 мг, 0,13 ммоль) и N,N-диметилформамида (1 мл) добавляли гидрид натрия (16 мг, 60%, 0,40 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин, затем добавляли 3-нитробензолсульфонилхлорид (45 мг, 0,20 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1H, затем добавляли две капли метанола. Смесь фильтровали и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением 6-трет-бутил-2-(N,2-диметиланилино)-N-(3-нитрофенил)сульфонил-пиридин-3-карбоксамида. ESI-MS, m/z: вычисл. 482,2, найдено 483,3 (M+1)+; время удерживания: 0,82 мин (1 мин пробега).
Стадия 4:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-6-
трет-
бутил-2-(
N
,2-диметиланилино)пиридин-3-карбоксамид (соединение 193)
К смеси 6-трет-бутил-2-(N,2-диметиланилино)-N-(3-нитрофенил)сульфонил-пиридин-3-карбоксамида и уксусной кислоты (1 мл) при комнатной температуре добавляли цинк (9,0 мг, 0,13 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин, затем ее перемешивали и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(N,2-диметиланилино)пиридин-3-карбоксамида (соединение 193) (1,2 мг, 2% за 2 стадии). ESI-MS, m/z: вычисл. 452,2, найдено 453,3 (M+1)+; время удерживания: 1,90 minutes (3 мин пробега).
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше: N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(N-метиланилино)пиридин-3-карбоксамид (соединение 85).
ПОЛУЧЕНИЕ 18:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-5-
трет-
бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 110)
Стадия 1: этил 5-
трет-
бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пиразол-3-карбоксилат
К смеси этил 5-трет-бутил-4H-пиразол-3-карбоксилата (500,0 мг, 2,55 ммоль) и N,N-диметилформамида (5 мл) добавляли 2-(бромметил)-1,3,5-триметил-бензол (543 мг, 2,55 ммоль) и K2CO3 (704 мг, 5,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Добавляли еще 2-(бромметил)-1,3,5-триметил-бензол (200 мг, 1,02 ммоль) и K2CO3 (704 мг, 5,10 ммоль), и смесь нагревали при температуре 80°C в течение дополнительных 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-50% этилацетат/гексан) с получением этил 5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксилата (642 мг, 77%). ESI-MS, m/z: вычисл. 328,2, найдено 329,4 (M+1)+; время удерживания: 0,99 мин (1 мин пробега).
Стадия 2: 5-
трет-
бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пиразол-3-карбоновая кислота
Этил 5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксилат (5,00 г, 15,2 ммоль) и NaOH (4,87 г, 122 ммоль) объединяли в ТГФ (20 мл) и воде (20 мл). Смесь нагревали при температуре 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляли путем добавления 6M HCl и экстрагировали этилацетатом. Органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)-метил]пиразол-3-карбоновой кислоты (4,38 г, 96%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,23 (с, 1H), 6,83 (с, 2H), 6,68 (с, 1H), 5,64 (с, 2H), 2,24 (с, 6H), 2,21 (с, 3H), 1,15 (с, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 300,2, найдено 301,4 (M+1)+; время удерживания: 2,21 мин (3 мин пробега).
Стадия 3: 5-
трет-
бутил-
N-
(3-нитрофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил) метил]пиразол-3-карбоксамид
5-трет-Бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоновую кислоту (108 мг, 0,356 ммоль), 3-нитробензолсульфонамид (109 мг, 0,539 ммоль), N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (137 мг, 0,356 ммоль) и триэтиламин (100 мкл, 0,719 ммоль) объединяли в N,N-диметилформамиде (2,3 мл) и нагревали при температуре 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением 5-трет-бутил-N-(3-нитрофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)-метил]пиразол-3-карбоксамида (105 мг, 60,9%). ESI-MS, m/z: вычисл. 484,2, найдено 485,3 (M+1)+; время удерживания: 2,27 мин (3 мин пробега).
4:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-5-
трет-
бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пиразол-3-карбоксамид
5-трет-Бутил-N-(3-нитрофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пиразол-3-карбоксамид (105 мг, 0,217 ммоль) растворяли в метаноле (9 мл) с Pd/C (38 мг, 0,036 ммоль) в атмосфере водорода из баллона, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, упаривали, и остаток очищали с помощью ЖХ/МС с использованием градиента 10-99% ацетонитрила в 5 мМ водной HCl с получением N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамида (соединение 110) (72 мг, 44%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,26 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,12-7,06 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,89-6,83 (м, 1H), 6,77 (с, 2H), 5,45 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,11 (с, 6H), 1,14 (с, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 454,2, найдено 455,4 (M+1)+; время удерживания: 2,06 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
3-(трет-бутил)-1-(1-мезитилэтил)-N-(фенилсульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 201),
N-(3-аминофенил)сульфонил-3-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-4-карбоксамид,
3-(трет-бутил)-1-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-N-(фенилсульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 35),
3-(трет-бутил)-N-((3-(диметиламино)фенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 270),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,4,6-трихлорбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 303),
3-(трет-бутил)-1-(2,6-диметилбензил)-N-((1-метил-1H-индол-4-ил)сульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 210),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(4-(трет-бутил)-2,6-диметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 156),
3-(4-(дифторметил)фенил)-1-(2,6-диметилбензил)-N-(фенилсульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 119),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-4-метокси-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1305),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2-хлор-6-(трифторметил)бензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 189),
3-(трет-бутил)-N-((3-(диметиламино)-2-метилфенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 104),
N-((3-амино-2-метилфенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 123),
3-(трет-бутил)-N-((1-метил-1H-индол-7-ил)сульфонил)-1-(2-метил-3-(трифторметил)бензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 276),
3-(трет-бутил)-N-(м-толилсульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 80),
N-((3-амино-4-фторфенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,6-диметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 150),
3-(трет-бутил)-N-(хинолин-5-илсульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 352),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,3,5,6-тетраметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 317),
3-(трет-бутил)-1-(2,6-диметилбензил)-N-(тиоphen-2-илсульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 77),
3-(трет-бутил)-N-(фенилсульфонил)-1-(2,4,6-трихлорбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 145),
3-(трет-бутил)-1-(2,6-диметилбензил)-N-((2-метокси-3-метилфенил)сульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 59),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[2-(2,4,6-триметилфенил)этил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 7),
3-(трет-бутил)-N-(фенилсульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
3-(трет-бутил)-1-(нафталин-1-илметил)-N-(фенилсульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 328),
3-(трет-бутил)-N-((3-(метиламино)фенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 249),
3-(трет-бутил)-N-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-4-ил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 188),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-4-метил-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 20),
3-(трет-бутил)-1-(2,6-диметилбензил)-N-((2-фторфенил)сульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 57),
3-(трет-бутил)-N-((2-цианофенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 266),
3-(трет-бутил)-N-((3-гидроксифенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 84),
3-(трет-бутил)-1-(2,6-диметилбензил)-N-(фенилсульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 257),
N-((3-амино-4-метилфенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,6-диметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 312),
1-(3-(1H-пиррол-1-ил)бензил)-3-(трет-бутил)-N-(фенилсульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 108),
3-(трет-бутил)-1-(5-фтор-2-(трифторметил)бензил)-N-(фенилсульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 3),
N-((3-ацетилфенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 332),
N-((1H-индол-4-ил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2-метил-3-(трифторметил)бензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 60),
3-(трет-бутил)-N-((2,6-дифторфенил)сульфонил)-1-(2,6-диметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 170),
N-((4-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,6-диметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 81),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2-фтор-6-(трифторметил)бензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 239),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(1-(о-толил)этил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 342),
N-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-4-метил-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 356),
N-((2-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,6-диметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(1-циклогексилэтил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 287),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(1-фенилпропил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 165),
3-(трет-бутил)-N-((4-гидроксифенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 269),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(1-метилциклопропил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 158),
3-(трет-бутил)-1-(2-метил-3-(трифторметил)бензил)-N-(фенилсульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 98),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,6-диметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 185),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-изобутил-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 167),
3-(трет-бутил)-N-((2,3-дигидробензофуран-7-ил)сульфонил)-1-(2,6-диметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 211),
N-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 173),
3-(трет-бутил)-1-(2-метоксифенетил)-N-(фенилсульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 157),
N-((1H-индазол-4-ил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,6-диметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 86),
N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[(1-метилиндол-4-ил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 245),
3-(трет-бутил)-N-((3-метоксипиридин-2-ил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 44),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(нафталин-1-илметил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 295),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-((1-метил-1H-индол-7-ил)метил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
3-(трет-бутил)-1-(2,6-диметилбензил)-N-((2-(метиламино)пиридин-4-ил)сульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-N-(2-метоксифенил)сульфонил-пиразол-3-карбоксамид (соединение 1551),
1-((1H-индол-7-ил)метил)-N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1106),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-((1-метилциклогексил)метил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
N-(4-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1653),
3-(трет-бутил)-1-(4-(трет-бутил)-2,6-диметилбензил)-N-(фенилсульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
3-(трет-бутил)-N-((3-этилфенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
3-(трет-бутил)-N-((3-хлорфенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-(1-фенилэтил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 799),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-изопропил-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-N-[3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил]сульфонил-пиразол-3-карбоксамид (соединение 1496),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,4-дихлорбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
3-(трет-бутил)-N-((3-фторфенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
3-(трет-бутил)-N-((2-метоксифенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
3-(трет-бутил)-N-((3-цианофенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
N-((4-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
N-((2-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
3-(трет-бутил)-N-(пиридин-4-илсульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
3-(трет-бутил)-N-((3-метоксифенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
N-((3-аминофенил)сульфонил)-3-(трет-бутил)-1-(2,4-диметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамид,
5-трет-бутил-N-(1H-индол-4-илсульфонил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 180),
3-(трет-бутил)-1-(5-метил-2-(трифторметил)бензил)-N-(фенилсульфонил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (соединение 304),
N-((3-аминофенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-бензо[d]имидазол-2-карбоксамид (соединение 71),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(1-метилиндол-4-ил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 927),
5-трет-бутил-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 759),
5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-N-(3-тиенилсульфонил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 603),
N-(2-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 88),
5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-N-(1H-индол-7-илсульфонил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 1358),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-(1H-индол-7-илметил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 1256),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(1-метилиндол-7-ил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 755),
5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-N-[[2-(метиламино)-4-пиридил]сульфонил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 821),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(1-метилциклогексил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1152),
N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[(4-трет-бутил-2,6-диметил-фенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 443),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(1R)-1-фенилэтил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 540),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид,
5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-N-(3-тиенилсульфонил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 603),
5-трет-бутил-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 759),
5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-N-(2-фурилсульфонил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 1468),
N-[4-(аминометил)фенил]сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1670),
5-трет-бутил-N-(4-пиридилсульфонил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1585),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4-дихлорфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 797),
5-трет-бутил-N-(3-этилфенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 823),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-(1-фенилэтил)пиразол-3-карбоксамид,
5-трет-бутил-N-(3-хлорфенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 472),
N-(2-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1167),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-изопропил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 566),
N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-4-карбоксамид (соединение 628),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-4-карбоксамид (соединение 662),
N-[(6-морфолинo-2-пиридил)сульфонил]-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-4-карбоксамид (соединение 669),
N-[[6-(метиламино)-2-пиридил]сульфонил]-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-4-карбоксамид (соединение 747),
N-[[6-(2-гидроксиэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-4-карбоксамид (соединение 838),
N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-4-карбоксамид (соединение 876),
N-[(6-метокси-2-пиридил)сульфонил]-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-4-карбоксамид (соединение 948),
N-(бензолсульфонил)-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-4-карбоксамид (соединение 1039),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-4-карбоксамид (соединение 1055),
N-(2-пиридилсульфонил)-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-4-карбоксамид (соединение 1093),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(1-метилиндол-4-ил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 927) и
N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 45).
ПОЛУЧЕНИЕ 19: 5-
трет-
бутил-
N-
[3-(гидроксиметил)фенил]-сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 39)
Раствор 3-(трет-бутил)-N-((3-формилфенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамида (полученный в соответствии с описанными в настоящем документе способами, 50 мг, 0,11 ммоль) и безводный метанол (5 мл) охлаждали до температуры 0°C. Смесь продували азотом, затем добавляли боргидрид натрия (7,6 мг, 0,20 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вновь охлаждали до температуры 0°C, затем добавляли дополнительное количество боргидрида натрия (7,6 мг, 0,20 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Растворители удаляли, и сырой остаток обрабатывали ДМСО и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением 5-трет-бутил-N-[3-(гидроксиметил)фенил]сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамида (соединение 39) (28 мг, 56%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,51 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,63 (дт, J=15,3, 7,7 Гц, 2H), 7,01 (с, 1H), 6,75 (с, 2H), 5,42 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,07 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,14 (с, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 469,2, найдено 470,0 (M+1)+; время удерживания: 2,12 мин (3 мин пробега).
ПОЛУЧЕНИЕ 20:
N-
(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(2-метоксифенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 347)
Стадия 1: метил
N-
[(2,6-диметилфенил)метиламино]карбамат
2-(Хлорметил)-1,3-диметил-бензол (25,0 г, 162 ммоль), метил N-аминокарбамат (29,1 г, 323 ммоль) и K2CO3 (33,5 г, 243 ммоль) объединяли в N,N-диметилформамиде (150 мл) и нагревали при температуре 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, и сырой продукт распределяли между этилацетатом и водой. Органические продукты разделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-60% этилацетат/гексан) с получением метил N-[(2,6-диметилфенил)метиламино]карбамата (18,0 г, 53%). ESI-MS, m/z: вычисл. 208,3, найдено 209,2 (M+1)+; время удерживания: 0,41 мин (1 мин пробега).
Стадия 2: метил 2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-гидрокси-пиразол-3-карбоксилат
Метил N-[(2,6-диметилфенил)метиламино]карбамат (18,0 г, 86,4 ммоль) суспендировали в метаноле (126 мл) и добавляли диметил бут-2-индиоат (10,6 мл, 86,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли метоксид натрия (20,5 мл 25% масс./об., 95,1 ммоль), и реакционную смесь вновь нагревали при кипячении с обратным холодильником. Спустя 1 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям в колбу, содержащую 1M водн. HCl (300 мл), на бане с ледяной водой. Образовавшийся осадок собирали вакуумной фильтрацией. Твердые продукты растворяли в CH2Cl2 и отделяли избыток воды, и органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением метил 2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-гидрокси-пиразол-3-карбоксилата (21,6 г, 96%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,05 (с, 1H), 7,10 (дд, J=8,4, 6,5 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,06 (с, 1H), 5,57 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,24 (с, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 260,1, найдено 261,4 (M+1)+; время удерживания: 0,57 мин (1 мин пробега).
Стадия 3: 2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(трифторметилсульфонилокси)-пиразол-3-карбоксилат
Метил 2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-гидрокси-пиразол-3-карбоксилат (8,40 г, 32,3 ммоль) и пиридин (3,13 мл, 38,7 ммоль) объединяли в толуоле (84,00 мл) и охлаждали на бане соленая вода/лед. Добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (5,98 мл, 35,5 ммоль), поддерживая температуру ниже 0°C. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали толуолом (1×40 мл). Органические продукты объединяли и промывали водой (40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением метил 2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(трифторметилсульфонилокси)-пиразол-3-карбоксилата (12,4 г, 98%). ESI-MS, m/z: вычисл. 392,1, найдено 393,2 (M+1)+; время удерживания: 0,82 мин (1 мин пробега).
Стадия 4: 2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-3-карбоксилат
Суспензию метил 2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(трифторметилсульфонилокси)пиразол-3-карбоксилата (12,1 г, 30,7 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (8,59 г, 33,8 ммоль) и KOAc (9,05 г, 92,2 ммоль) в диоксане (240 мл) дегазировали в течение 10 мин. Добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (1,26 г, 1,54 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (852 мг, 1,54 ммоль), и реакционную смесь дегазировали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали при температуре 100°C в течение 4 ч. Смесь концентрировали до общего объема ~100 мл и разбавляли толуолом (250 мл) и водой (100 мл). Смесь фильтровали через слой из целита для удаления мелких черных частиц. Органические продукты разделяли, промывали водой (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Органические продукты фильтровали через слой из целита (100 г), и силикагель промывали дополнительным 1 л толуола. Толуол упаривали с получением метил 2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-3-карбоксилата (10,6 г, 93%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,27 (с, 1H), 7,09 (дд, J=8,2, 6,7 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,4 Гц, 2H), 5,86 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 2,25 (с, 6H), 1,32 (с, 12H).
Стадия 5: 2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-3-карбоновая кислота
Метил 2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-3-карбоксилат (7,00 г, 14,2 ммоль) растворяли в ТГФ (53 мл) и NaOH (43 мл 1,0 M, 43 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 2 ч и концентрировали. Полученное твердое вещество распределяли между этилацетатом и 1н раствором HCl. Органические продукты разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-3-карбоновой кислоты (5,5 г, 98%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,44 (с, 1H), 7,13 (дд, J=8,3, 6,6 Гц, 1H), 7,07-7,02 (м, 3H), 5,81 (с, 2H), 2,23 (с, 6H), 1,24 (с, 12H). ESI-MS, m/z: вычисл. 356,2, найдено 275,4 (M+1)+; время удерживания: 0,42 мин (1 мин пробега). Внимание: найденная масса соответствует [-пинакол+H].
Стадия 6:
N-
(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-3-карбоксамид
2-[(2,6-Диметилфенил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-3-карбоновую кислоту (4,14 г, 11,6 ммоль), N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (4,42 г, 11,6 ммоль) и этилдиизопропиламин (6,07 мл, 34,9 ммоль) объединяли в CH2Cl2 (116 мл). Добавляли бензолсульфонамид (2,19 г, 13,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем разбавляли CH2Cl2 и промывали 1н HCl. Органические продукты далее промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан) с получением N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-3-карбоксамида (4,14 г, 72%). ESI-MS, m/z: вычисл. 495,2, найдено 414,4 (M+1)+; время удерживания: 0,68 мин (1 мин пробега). Внимание: найденная масса минус пинаколовый эфир.
Стадия 7:
N-
(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(2-метоксифенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 347)
N-(Бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-3-карбоксамид (50 мг, 0,10 ммоль), 1-бром-2-метоксибензол (19 мг, 0,10 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (4 мг, 0,005 ммоль) и 2M водн. K2CO3 (0,20 мл, 0,40 ммоль) объединяли в N,N-диметилформамиде (0,6 мл) и нагревали при температуре 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(2-метоксифенил)пиразол-3-карбоксамида (соединение 347). ESI-MS, m/z: вычисл. 475,2, найдено 476,3 (M+1)+; время удерживания: 2,08 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-[2-(трифторметокси)фенил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 149),
N-(бензолсульфонил)-5-(4-хлор-3-метокси-фенил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 37),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(3-изопропоксифенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 133),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-[3-(трифторметокси)фенил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 225),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-[4-(трифторметил)фенил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 316),
N-(бензолсульфонил)-5-[3-(дифторметил)фенил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 315),
N-(бензолсульфонил)-5-(2,4-диметоксифенил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 135),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(1-метилиндол-4-ил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 363),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-(2,6-диметилфенил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 209),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(м-толил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 202),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-(2-фтор-3-метил-фенил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил] пиразол-3-карбоксамид,
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-фенил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 367),
N-(бензолсульфонил)-5-[3-(диметиламино)фенил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 178),
N-(бензолсульфонил)-5-[4-(диэтиламино)фенил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 162),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 333),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(3-метоксифенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 176),
N-(бензолсульфонил)-5-(4-диметиламинофенил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 76),
N-(бензолсульфонил)-5-(2-цианофенил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 99),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(3-фтор-4-метокси-фенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 43),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4-метоксифенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 49),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-[3-(трифторметил)фенил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 220),
N-(бензолсульфонил)-5-(3-хлорфенил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 83),
N-(бензолсульфонил)-5-(2-хлорфенил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 339),
N-(бензолсульфонил)-5-(2,5-диметоксифенил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 100),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-[4-(трифторметокси)фенил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 159),
этил 2-[4-[5-(бензолсульфонилкарбамоил)-1-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-ил]фенил]ацетат (соединение 21),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-[5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-тиенил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 151),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(2-этоксифенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 152),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-(2-метокси-3-метил-фенил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 208),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(2-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 109),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(2-изопропоксифенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 277),
N-(бензолсульфонил)-5-(4-хлорфенил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 28),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4-этоксифенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 29),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(3-этоксифенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 280),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-(2-метоксифенил)-2-(1-фенилэтил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 40),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(5-фтор-2-метокси-фенил)пиразол-3-карбоксамид,
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-[2-(трифторметил)фенил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 369),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(п-толил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 199),
N-(бензолсульфонил)-5-[2-(диметиламино)фенил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 128),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(3-фторфенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 166),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(1-метилиндол-5-ил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 263),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-[6-(1-пиперидил)-3-пиридил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 329),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4-фтор-2-метокси-фенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 155),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-[3-(морфолинoметил)фенил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 302),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-(2-метокси-3-пиридил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 122),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(3-тиенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 357),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-(4-метоксифенил)-2-(1-фенилэтил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 1024),
3-[5-(бензолсульфонилкарбамоил)-1-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-ил]бензойной кислоты (соединение 343),
N-(бензолсульфонил)-5-(3-трет-бутоксифенил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 744),
N-(бензолсульфонил)-5-(4H-1,3-бензодиоксин-7-ил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1621),
N-(бензолсульфонил)-5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1678),
N-(бензолсульфонил)-5-(5-хлор-3-фтор-2-метокси-фенил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил] пиразол-3-карбоксамид,
N-(бензолсульфонил)-5-(5-хлор-3-фтор-2-метокси-фенил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 379),
N-(бензолсульфонил)-5-(3-трет-бутоксифенил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 744),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4-изопропоксифенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 1478),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(4-оксоchromen-3-ил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 1501),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-(4-метоксифенил)-2-(1-фенилэтил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 1024)
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-(2-фтор-3-метил-фенил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 293) и
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(5-фтор-2-метокси-фенил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 27).
ПОЛУЧЕНИЕ 21: 5-бензилокси-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пиразол-3-карбоновая кислота
Стадия 1: метил 3-(бензилокси)-1-(2,6-диметилбензил)-1
H
-пиразол-5-карбоксилат
К раствору метил 5-гидрокси-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксилата (250 мг, 0,911 ммоль) и K2CO3 (315 мг, 2,28 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли бензилбромид (130 мкл, 1,09 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали, и полученные твердые продукты распределяли между этилацетатом и водой. Органические продукты разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением метил 3-(бензилокси)-1-(2,6-диметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксилата. ESI-MS, m/z: вычисл. 364,2, найдено 365,4 (M+1)+; время удерживания: 0,90 мин (1 мин пробега).
Стадия 2: 5-бензилокси-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пиразол-3-карбоновая кислота
Метил 3-(бензилокси)-1-(2,6-диметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксилат (со стадии 1) растворяли в метаноле (3 мл), затем добавляли 1н NaOH (3 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 60°C и концентрировали. Сырую смесь распределяли между этилацетатом и 1н HCl. Органические продукты разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 5-бензилокси-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоновой кислоты (295 мг, 92% за 2 стадии). ESI-MS, m/z: вычисл. 350,2, найдено 351,4 (M+1)+; время удерживания: 0,79 мин (1 мин пробега).
Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, описанных выше:
3-(1-фенилэтокси)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоновая кислота,
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-бензилокси-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 42) и
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-(1-фенилэтокси)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 278).
ПОЛУЧЕНИЕ 22:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-5-(3,3-диметилбутил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 323)
Стадия 1: 5-[(E)-3,3-диметилбут-1-енил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксилат
Метил 2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-(трифторметилсульфонилокси)пиразол-3-карбоксилат (500,0 мг, 1,27 ммоль), [(E)-3,3-диметилбут-1-енил]бороновую кислоту (196 мг, 1,53 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (52 мг, 0,064 ммоль) и 2M K2CO3 (1,9 мл 2,0 M, 3,8 ммоль) объединяли в диоксане (10 мл) и в течение 30 мин при температуре 120°C подвергали воздействию излучения в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой из целита. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% этилацетат/гексан) с получением метил 5-[(E)-3,3-диметилбут-1-енил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксилата (300,0 мг, 72%). ESI-MS, m/z: вычисл. 326,2, найдено 327,5 (M+1)+; время удерживания: 0,94 мин (1 мин пробега).
Стадия 2: 5-[(
E
)-3,3-диметилбут-1-енил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксилат
Метил 5-[(E)-3,3-диметилбут-1-енил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксилат (300,0 мг, 0,919 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл), затем добавляли NaOH (3,0 мл 1,0 M, 3,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при температуре 60°C и затем концентрировали. Полученное твердое вещество распределяли между этилацетатом и водным раствором 1н HCl. Органические продукты разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 5-[(E)-3,3-диметилбут-1-енил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоновой кислоты (198 мг, 69%). ESI-MS, m/z: вычисл. 312,2, найдено 313,5 (M+1)+; время удерживания: 0,77 мин (1 мин пробега).
Стадия 3: (
E
)-3-(3,3-диметилбут-1-ен-1-ил)-
N-
((3-нитрофенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1
H
-пиразол-5-карбоксамид
5-[(E)-3,3-диметилбут-1-енил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоновую кислоту (50,0 мг, 0,16 ммоль), 3-нитробензолсульфонамид (32 мг, 0,16 ммоль), N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (61 мг, 0,16 ммоль) и этилдиизопропиламин (84 мкл, 0,48 ммоль) объединяли в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением (E)-3-(3,3-диметилбут-1-ен-1-ил)-N-((3-нитрофенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамида (23 мг, 29%). ESI-MS, m/z: вычисл. 496,2, найдено 497,2+; время удерживания: 0,85 мин (1 мин пробега).
Стадия 4:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-5-(3,3-диметилбутил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 323)
Смесь (E)-3-(3,3-диметилбут-1-ен-1-ил)-N-((3-нитрофенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксамида (23 мг, 0,046 ммоль), метанола (2 мл) и 10%-ного Pd/C (17 мг, 0,016 ммоль) при комнатной температуре помещали в атмосферу водорода из баллона. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем ее перемешивали. Фильтрат подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением N-(3-аминофенил)сульфонил-5-(3,3-диметилбутил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамида (соединение 323) (4,0 мг, 17%). ESI-MS, m/z: вычисл. 468,2, найдено 469,0 (M+1)+; время удерживания: 2,11 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-(3-аминофенил)сульфонил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-5-норборнан-2-ил-пиразол-3-карбоксамид (соединение 370),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-7-этил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индазол-3-карбоксамид (соединение 1086) и
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-циклопентил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 105).
ПОЛУЧЕНИЕ 23: 1-
трет-
бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-пиразол-4-карбоновая кислота
Стадия 1: (
E
)-1-
трет-
бутил-2-[2-(2,4,6-триметилфенил)-этилиден]гидразин
К смеси 2-(2,4,6-триметилфенил)ацетальдегида (0,80 г, 4,9 ммоль) и гидрохлорида трет-бутилгидразина (0,73 г, 4,9 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли уксусную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток обрабатывали эфиром (20 мл) с получением осадка, который собирали путем фильтрации. Твердое вещество суспендировали в этилацетате (150 мл), pH доводили до >7 путем добавления насыщенного раствора NaHCO3, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (E)-1-трет-бутил-2-[2-(2,4,6-триметилфенил)этилиден]гидразина (0,80 г, 70,0%) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ 1,22 (с, 9H), 2,18 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 3,68 (д, J=5,2 Гц, 2H), 6,85 (с, 2H), 8,24 (т, J=5,2 Гц, 1H), 11,39 (шир. с, 1H). ESI-MS, m/z: вычисл. 232,2, найдено 233,2 (M+1)+; время удерживания: 1,75 мин (5 мин пробега).
Стадия 2: этил 1-
трет-
бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-пиразол-4-карбоксилат
Смесь (E)-1-трет-бутил-2-[2-(2,4,6-триметилфенил)этилиден]-гидразина (0,86 г, 3,7 ммоль) и этилпропиолата (0,44 г, 4,5 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и уксусной кислоте (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток обрабатывали этилацетатом (100 мл), затем промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш хроматографии на силикагеле, элюируя 30%-ным этилацетатом в гептане с получением этил 1-трет-бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-пиразол-4-карбоксилата (0,40 г, 33%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 328,2, найдено 329,2 (M+1)+; время удерживания: 2,92 мин (5 мин пробега).
Стадия 4: 1-
трет-
бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-пиразол-4-карбоновая кислота
Смесь этил 1-трет-бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-пиразол-4-карбоксилата (0,34 г, 1,0 ммоль) и LiOH·H2O (0,22 г, 5,2 ммоль) в метаноле (4 мл) и воде (4 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и pH водного слоя доводили до ~3 с помощью 5%-ной лимонной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (150 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью C18 колоночной хроматографии, элюируя 80%-ным метанолом в воде с получением 1-трет-бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,23 г, 74%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 300,2, найдено 301,2 (M+1)+; время удерживания: 2,41 мин (5 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-(бензолсульфонил)-1-трет-бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-4-карбоксамид (соединение 63) и
N-(3-аминофенил)сульфонил-1-трет-бутил-3-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-4-карбоксамид (соединение 324).
ПОЛУЧЕНИЕ 24: 1-
трет-
бутил-4-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-пиразол-3-карбоновая кислота
Стадия 1: 4-бром-1-
трет-
бутил-1
H
-пиразол-3-карбоновая кислота
В суспензию 4-бром-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (860 мг, 4,3 ммоль) в трет-BuOH (2,1 мл, 22 ммоль) добавляли концентрированную серную кислоту (0,24 мл, 4,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2 ч. Основную часть растворителя упаривали при нагревании, и в колбе оставалось твердое вещество белого цвета. После охлаждения до комнатной температуры pH устанавливали равным ~4 путем добавления насыщенного раствора водн. NaHCO3. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-бром-1-трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 89%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,52 (с, 9H), 8,23 (с, 1H), 12,92 (шир. с, 1H).
Стадия 2: метил 4-бром-1-
трет-
бутил-1
H
-пиразол-3-карбоксилат
К раствору 4-бром-1-трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (980 мг, 4,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли карбонат калия (1,1 г, 8,0 ммоль) и йодметан (0,3 мл, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 5%-ный раствор лимонной кислоты (20 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали водой (2×15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат/гексан) с получением метил 4-бром-1-трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоксилата (1,1 г, количественный) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,57 (с, 9H), 3,94 (с, 3H), 7,61 (с, 1H).
Стадия 3: метил 1-
трет-
бутил-4-[(2,4,6-триметилфенил)-метил]-1
H
-пиразол-3-карбоксилат
К раствору метил 4-бром-1-трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоксилата (1,1 г, 4,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) в герметически закрытой пробирке добавляли ацетат палладия (45 мг, 0,20 ммоль) и трет-Bu 3P·HBF4 (120 мг, 0,40 ммоль). Реакционный сосуд откачивали и опять насыщали азотом три раза. При комнатной температуре добавляли свежеприготовленный раствор бромида (2,4,6-триметилфенил)метилцинка (8,0 мл 1,0 M раствора в ТГФ, 8,0 ммоль). Раствор оранжево-красного цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную темную реакционную смесь гасили 5%-ным раствором лимонной кислоты (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 5 до 30% этилацетат/гексан) с получением метил 1-трет-бутил-4-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-пиразол-3-карбоксилата (1,1 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,47 (с, 9H), 2,19 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 4,05 (с, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,87 (с, 2H).
Стадия 4: 1-
трет-
бутил-4-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-пиразол-3-карбоновая кислота
Смесь 1-трет-бутил-4-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-пиразол-3-карбоксилата (1,00 г, 3,18 ммоль), LiOH·H2O (667 мг, 15,5 ммоль), ТГФ (10 мл) и воды (10 мл) перемешивали в герметически закрытой пробирке при температуре 60°C в течение 4 ч. Смесь подкисляли путем добавления 5%-ного раствора лимонной кислоты (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в смеси метил-трет-бутилового эфира (2 мл) и гептана (2 мл) с получением 1-трет-бутил-4-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (769 мг, 81%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,41 (с, 9H), 2,14 (с, 6H), 2,21 (с, 3H), 3,94 (с, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,84 (с, 2H), 12,60 (с, 1H).
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше:
N-(3-аминофенил)сульфонил-1-трет-бутил-4-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 366).
ПОЛУЧЕНИЕ 25: 1-
трет-
бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)-1
H
-пиразол-4-карбоновая кислота
Стадия 1: 1-
трет-
бутил-1
H
-пиразол-3-ол
трет-Бутилгидразин гидрохлорид (3,03 г, 24,3 ммоль) добавляли к пиридину (30 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь, содержащую нерастворимое вещество, охлаждали до температуры 5°C, затем добавляли по каплям 3,3-диэтоксипропаноил хлорид (3,27 г, 24,3 ммоль). Смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 48 ч, затем ее охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом, и органическую фазу промывали 5%-ным водн. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным Na2SO4. Твердые продукты отфильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5-50% этилацетат/гептан) с получением твердого вещества, которое растирали в гептане (1×10 мл), фильтровали и сушили с получением 1-трет-бутил-1H-пиразол-3-ола (1,38 г, 44%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,54 (с, 9H), 5,57 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,2 Гц, 1H), 12,11 (шир. с, 1H). ESI-MS, m/z: вычисл. 140,1, найдено 141,2 (M+1)+; время удерживания: 1,12 мин (5 мин пробега).
Стадия 2: 4-бром-1-
трет-
бутил-1
H
-пиразол-3-ол
К 1-трет-бутил-1H-пиразол-3-олу (1,30 г, 9,27 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли NaHCO3 (0,97 г, 11. ммоль). Смесь охлаждали до температуры 0°C, и добавляли по каплям раствор брома (1,56 г, 9,74 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали в течение 60 мин при температуре 0-10°C, затем разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 5%-ным раствором NaHCO3, 1% Na2S2O3, 5%-ным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. Твердое вещество отфильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 4-бром-1-трет-бутил-1H-пиразол-3-ола (1,87 г, 92%-ный выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,53 (с, 9H), 7,31 (с, 1H), 11,58 (шир. с, 1H). ESI-MS, m/z: вычисл. 218,0, найдено 219,1/221,1 (M+1)+; время удерживания: 1,52 мин (5 мин пробега).
Стадия 3: 4-бром-1-
трет-
бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)-1
H
-пиразол
В 1,2-дихлорэтан (125 мл) добавляли высушенные на огне молекулярные сита 4Å (4,81 г), и в смесь в течение 15 мин барботировали воздух. Добавляли 4-бром-1-трет-бутил-1H-пиразол-3-ол (1,75 г, 7,99 ммоль), затем 2,4,6-триметилфенилбороновую кислоту (3,27 г, 20,0 ммоль), пиридин (1,94 мл, 24,0 ммоль) и ацетат меди (II) (2,18 г, 12,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на воздухе в течение 72 ч при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 10% NH4OH, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. Твердое вещество отфильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5-75% дихлорметан/гептан) с получением 4-бром-1-трет-бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)-1H-пиразола (1,35 г, 50%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,41 (с, 9H), 2,15 (с, 6H), 2,27 (с, 3H), 6,83 (с, 2H), 7,34 (с, 1H). ESI-MS, m/z: вычисл. 336,1, найдено 337,1/339,1 (M+1)+; время удерживания: 2,54 мин (5 мин пробега).
Стадия 4: 1-
трет-
бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)-1
H
-пиразол-4-карбоновая кислота
К раствору 4-бром-1-трет-бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)-1H-пиразола (1,00 г, 2,96 ммоль) в ТГФ (8 мл), охлажденному до температуры -78°C, добавляли по каплям 2,5M раствор н-бутиллития в гексане (1,36 мл, 3,41 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре -78°C и затем в раствор в течение 45 мин барботировали CO2, после чего в реакционную смесь добавляли кусочек сухого льда. Реакционной смеси давали нагреться от -78°C до -60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (5 мл) при температуре 0°C, затем разбавляли этилацетатом (50 мл). При перемешивании добавляли лимонную кислоту (5%-ная, водн.) для достижения pH равного 4. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 5%-ным водн. раствором лимонной кислоты, 3%-ной HCl, H2O и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. Твердое вещество отфильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток два раза растирали в смеси гептан/метил-трет-бутиловый эфир (8 мл/0,5 мл), затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% метанола/дихлорметан) с получением 1-трет-бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (480 мг, 53%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,42 (с, 9H), 2,15 (с, 6H), 2,28 (с, 3H), 6,85 (с, 2H), 7,91 (с, 1H). ESI-MS, m/z: вычисл. 302,2, найдено 303,2 (M+1)+; время удерживания: 3,94 мин (5 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-1-трет-бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиразол-4-карбоксамид (соединение 256) и N-(3-аминофенил)сульфонил-1-трет-бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиразол-4-карбоксамид (соединение 325).
ПОЛУЧЕНИЕ 26:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-6-циано-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 1082)
Стадия 1: метил 6-циано-1-(2,4,6-триметилбензил)-1
H
-индол-2-карбоксилат
Метил 6-циано-1H-индол-2-карбоксилат (467 мг, 2,33 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (25 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли NaH (60%, 112 мг, 2,80 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 2-(хлорметил)-1,3,5-триметил-бензол (472 мг, 2,80 ммоль), и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и подкисляли путем добавления 1н HCl. Образовавшийся осадок собирали с получением метил 6-циано-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-индол-2-карбоксилата. ESI-MS, m/z: вычисл. 332,2, найдено 333,2 (M+1)+; время удерживания: 0,81 мин (1 мин пробега).
Стадия 2: 6-циано-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоновая кислота
Метил 6-циано-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-индол-2-карбоксилат (со стадии 1) в течение 30 мин перемешивали в смеси метанола (20 мл), ТГФ (10 мл) и NaOH (9,34 мл 1,0 M, 9,34 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и подкисляли 6M HCl до pH равного 1. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 6-циано-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоновой кислоты (740 мг, 99% за две стадии). ESI-MS, m/z: вычисл. 318,1, найдено 319,2 (M+1)+; время удерживания: 0,68 мин (1 мин пробега).
Стадия 3: 6-циано-
N-
((3-нитрофенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1
H
-индол-2-карбоксамид
6-Циано-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоновую кислоту (35 мг, 0,11 ммоль), (3-нитрофенил)сульфонилазанид натрия (37 мг, 0,16 ммоль), N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (42 мг, 0,11 ммоль) и K2CO3 (46 мг, 0,33 ммоль) объединяли в N,N-диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 2 ч и концентрировали. Сырой продукт подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением 6-циано-N-((3-нитрофенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-индол-2-карбоксамида. ESI-MS, m/z: вычисл. 502,1, найдено 503,2 (M+1)+; время удерживания: 0,75 мин (1 мин пробега).
Стадия 4:
N-
(3-аминофенил)сульфонил-6-циано-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 1082)
6-Циано-N-((3-нитрофенил)сульфонил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-индол-2-карбоксамид (со стадии 3) смешивали с метанолом (2 мл) и 10%-ным Pd/C (12 мг, 0,011 ммоль) в атмосфере водорода из баллона. Спустя 1 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением N-(3-аминофенил)сульфонил-6-циано-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамида (соединение 1082) (6,8 мг, 13% за две стадии). ESI-MS, m/z: вычисл. 472,2, найдено 473,2 (M+1)+; время удерживания: 1,71 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-(бензолсульфонил)-6-хлор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 10),
N-(бензолсульфонил)-5-метокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 241),
N-(бензолсульфонил)-4-хлор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 127),
N-(бензолсульфонил)-4-фтор-1-(1-фенилэтил)индол-2-карбоксамид (соединение 160),
N-(бензолсульфонил)-6-метил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 12),
N-(бензолсульфонил)-5-хлор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 137),
N-(бензолсульфонил)-4-фтор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 87),
N-(бензолсульфонил)-5-метил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 248),
N-(бензолсульфонил)-4-метил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 143),
N-(бензолсульфонил)-7-метил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 354),
N-(бензолсульфонил)-5-фтор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 33),
N-(3-аминофенил)сульфонил-4-хлор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 362),
N-(3-аминофенил)сульфонил-4-метокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 120),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-этил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 179),
N-(бензолсульфонил)-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 264),
N-(бензолсульфонил)-1-[(2,6-диметилфенил)метил]-4-метокси-индол-2-карбоксамид (соединение 290),
N-(бензолсульфонил)-4-метокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 348),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-хлор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 344),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-метил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 259),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-хлор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 9),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-фтор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 142),
N-(бензолсульфонил)-6-фтор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 212),
N-(3-аминофенил)сульфонил-4-фтор-1-(1-фенилэтил)индол-2-карбоксамид (соединение 186),
N-(3-аминофенил)сульфонил-4-метил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 144),
N-(3-аминофенил)сульфонил-1-[(2,6-диметилфенил)метил]-4-метокси-индол-2-карбоксамид (соединение 168),
N-(3-аминофенил)сульфонил-4-фтор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 181),
N-(3-метоксифенил)сульфонил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 335),
N-(3-аминофенил)сульфонил-7-метил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 194),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-метокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 336),
N-(2-метоксифенил)сульфонил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 183),
N-[(6-метокси-2-пиридил)сульфонил]-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 253),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-фтор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 153),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-метил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 62),
N-(бензолсульфонил)-3-метил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 232),
N-(3-аминофенил)сульфонил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 148),
N-(2-гидроксифенил)сульфонил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 112),
N-(бензолсульфонил)-5,6-диметокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 198),
N-(4-аминофенил)сульфонил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 134),
N-(бензолсульфонил)-1-[(2,6-диметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 2),
N-(3-аминофенил)сульфонил-4-циано-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 306),
N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-5-метил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 267),
4-фтор-1-(1-фенилэтил)-N-(4-пиридилсульфонил)индол-2-карбоксамид (соединение 192),
N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 18),
N-(3-аминофенил)сульфонил-1-[(2,6-диметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 331),
N-(2-пиридилсульфонил)-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 247),
N-(2-цианофенил)сульфонил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 358),
4-хлор-N-(4-пиридилсульфонил)-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 82),
6-метил-N-(4-пиридилсульфонил)-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 38),
4-метокси-N-(4-пиридилсульфонил)-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 36),
4-фтор-N-(4-пиридилсульфонил)-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 298),
N-(4-пиридилсульфонил)-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 227),
5-метил-N-(4-пиридилсульфонил)-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 25),
N-(3-аминофенил)сульфонил-3-метил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 118),
N-(3-аминофенил)сульфонил-1-[(2,6-диметилфенил)метил]-6-метокси-индол-2-карбоксамид (соединение 116),
N-[(3-метокси-2-пиридил)сульфонил]-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 258),
5-хлор-N-(4-пиридилсульфонил)-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 65),
6-хлор-N-(4-пиридилсульфонил)-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 24),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-1-[(4-циано-2,6-диметил-фенил)метил]-5-метил-индол-2-карбоксамид (соединение 67),
N-[(4-амино-2-пиридил)сульфонил]-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 23),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-циано-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 291),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5,6-диметокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 598),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-циано-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 1082),
N-[(2-амино-4-пиридил)сульфонил]-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 627),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-изопропил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 404),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-метил-1-(п-толил)индол-2-карбоксамид (соединение 653),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5,6-диметокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 598),
N-(бензолсульфонил)-1-[(2,6-диметилфенил)метил]пирролo[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 1291),
N-[(2-амино-4-пиридил)сульфонил]-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 627),
(2R)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индолин-2-карбоксамид (соединение 462),
(2R)-N-(бензолсульфонил)-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индолин-2-карбоксамид (соединение 918),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-пропил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоксамид (соединение 1158),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-этил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролo[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 816),
N-(3-аминофенил)сульфонил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролo[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 184) и
N-(бензолсульфонил)-1-[(2,6-диметилфенил)метил]пирролo[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 1291).
ПОЛУЧЕНИЕ 27: 4-метокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пирролo[3,2-
c
]пиридин-2-карбоновая кислота
Стадия 1: метил 4-хлор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пирролo[3,2-
c
]пиридин-2-карбоксилат
К смеси метил 4-хлор-1H-пирролo[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (250,0 мг, 1,19 ммоль) и N,N-диметилформамида (5 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (60%, 62 мг, 1,5 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин при температуре 0°C, затем добавляли по каплям раствор 2-(хлорметил)-1,3,5-триметил-бензола (260,0 мг, 1,54 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре, затем 4 ч при температуре 60°C. Смесь распределяли между 1н HCl и этилацетатом. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Прозрачный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-20% этилацетат/гексан) с получением метил 4-хлор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролo[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (370 мг, 91%). ESI-MS, m/z: вычисл. 342,1, найдено 343,4 (M+1)+; время удерживания: 2,09 мин (3 мин пробега).
Стадия 2: метил 4-метокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пирролo[3,2-
c
]пиридин-2-карбоксилат
Смесь метил 4-хлор-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пирролo[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (130,0 мг, 0,379 ммоль) и NaOMe (7,6 мл 0,50 M, 3,8 ммоль) нагревали при температуре 110°C в течение 30 мин в микроволновой печи. Смесь концентрировали с получением метил 4-метокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пирролo[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (56 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 338,2, найдено 339,4 (M+1)+; время удерживания: 0,64 мин (1 мин пробега).
Стадия 3: 4-метокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пирролo[3,2-
c
]пиридин-2-карбоновая кислота
К смеси метил 4-метокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пирролo[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (50,0 мг, 0,15 ммоль) и EtOH (1 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (160 мкл 2,0 M, 0,32 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, и остаток распределяли между 1н HCl и CH2Cl2. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×). Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали в N,N-диметилформамиде и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением 4-метокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролo[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (39 мг, 81%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 324,2, найдено 325,4 (M+1)+; время удерживания: 0,52 мин (1 мин пробега).
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше:
N-(3-аминофенил)сульфонил-4-метокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролo[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид (соединение 943) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-метокси-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролo[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 539).
ПОЛУЧЕНИЕ 28: гидрохлорид 2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-изоиндолин-1-карбоновой кислоты
Суспензию изоиндолин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,613 ммоль) и KOH (103 мг, 1,84 ммоль) в изопропаноле (600 мкл) перемешивали до образования раствора. Добавляли 2-(хлорметил)-1,3,5-триметил-бензол (114 мг, 0,674 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали, и остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением гидрохлорида 2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-изоиндолин-1-карбоновой кислоты (99 мг, 49%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,39-7,33 (м, 1H), 7,34-7,25 (м, 3H), 6,87 (с, 2H), 4,97 (с, 1H), 4,34-3,94 (м, 4H), 2,40 (с, 6H), 2,23 (с, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 295,2, найдено 296,2 (M+1)+; время удерживания: 0,43 мин (1 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-(3-аминофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 90),
N-(4-пиридилсульфонил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 94),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 73),
N-(3-метоксифенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 16),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 6),
N-(3-гидроксифенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 254),
N-[(6-метокси-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 174),
N-[(6-оксо-1H-пиридин-2-ил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 319),
N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 218),
N-(2-метоксифенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 79),
N-(2-пиридилсульфонил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 48),
N-[(6-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 200),
N-(3-аминофенил)сульфонил-2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 187),
N-(4-аминофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 121),
N-[(4-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 32),
N-(2-аминофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 230),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-3-карбоксамид (соединение 95),
N-(3-аминофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-3-карбоксамид (соединение 213),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[1-(2,4,6-триметилфенил)этил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1186),
N-(бензолсульфонил)-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-2-карбоксамид (соединение 604),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 895),
N-[(3-гидрокси-2-пиридил)сульфонил]-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 377),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-этокси-2-[(2-фтор-6-метил-фенил)метил]-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1392),
N-(3-амино-4-пропил-фенил)сульфонил-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1367),
N-(3-амино-4-изопропил-фенил)сульфонил-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1562),
N-(3-амино-4-этил-фенил)сульфонил-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1584),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-этокси-1-метил-2-(о-толилметил)изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1408)
4-этокси-N-индолин-5-илсульфонил-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1422)
N-(2-аминофенил)сульфонил-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1457)
N-(4-аминофенил)сульфонил-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1480)
4-этокси-1-метил-N-[[6-[(2,2,2-трифторацетил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1616)
N-[(6-ацетамидо-2-пиридил)сульфонил]-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1415)
N-[(6-амино-3-пиридил)сульфонил]-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1413)
4-этокси-N-(2-гидроксифенил)сульфонил-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1509)
4-этокси-N-(4-гидроксифенил)сульфонил-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1453)
4-этокси-1-метил-N-(3-пиридилсульфонил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1669)
N-[(6-амино-5-хлор-2-пиридил)сульфонил]-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1596)
4-этокси-N-(3-метоксифенил)сульфонил-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1470)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-этокси-2-[(3-фтор-5-изобутокси-фенил)метил]-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1681)
4-этокси-1-метил-N-тиазол-5-илсульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1606)
4-этокси-N-(1H-индол-6-илсульфонил)-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1393)
N-[[6-(дифторметил)-2-пиридил]сульфонил]-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1597)
4-этокси-N-[(3-гидрокси-2-пиридил)сульфонил]-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1642) (соединение 377)
4-этокси-1-метил-N-тиазол-4-илсульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1542)
4-этокси-1-метил-N-(4-пиридилсульфонил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1449)
4-этокси-N-(1H-индол-4-илсульфонил)-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1666)
N-(2-ацетамидотиазол-5-ил)сульфонил-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1555)
4-этокси-N-(3-фтор-2-метокси-фенил)сульфонил-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1403)
4-этокси-1-метил-N-(2-пиридилсульфонил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1474)
4-этокси-1-метил-N-тиазол-2-илсульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1546)
4-этокси-N-(3-фторфенил)сульфонил-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1425)
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1591)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-этокси-2-[(6-изопропокси-3-пиридил)метил]-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1662)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-4-этокси-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1498)
2-[(2,6-диметилфенил)метил]-4-этокси-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1676)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-4-этокси-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1565)
N-(бензолсульфонил)-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1539)
N-(3-аминофенил)сульфонил-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1454)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-этокси-2-[(4-изопропилфенил)метил]-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1576)
4-этокси-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4-изопропилфенил)метил]-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1655)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-этокси-2-[(4-фторфенил)метил]-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1433)
4-этокси-2-[(4-фторфенил)метил]-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1583)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-этокси-2-[(3-фтор-5-метокси-фенил)метил]-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1421)
4-этокси-2-[(3-фтор-5-метокси-фенил)метил]-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1428)
(1S)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1372) (соединение 1346)
(1R)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1582) (соединение 1346)
(1S)-4-этокси-1-метил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1541) (соединение 1237) (соединение 410)
(1R)-4-этокси-1-метил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1476) (соединение 1237) (соединение 410)
N-(3-амино-4-хлор-фенил)сульфонил-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1587)
N-(3-амино-4-фтор-фенил)сульфонил-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1394)
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 480),
1-метил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1237),
N-(3-аминофенил)сульфонил-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1273),
N-(бензолсульфонил)-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 873),
1-метил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 378),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-1-метил-2-(о-толилметил)изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 666),
N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 765),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 790),
N-[(3-метокси-2-пиридил)сульфонил]-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 825),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4-диметилфенил)метил]-1-метил-изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1058),
N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-3,3-диметил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1235),
4-этокси-1-метил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1237) (соединение 410),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-7-метокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1075),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-метокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 474),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-метокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1161),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-метокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 406),
4-этокси-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 765) (соединение 648),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-этокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1346),
N-(3-амино-4-метил-фенил)сульфонил-3,3-диметил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 448),
N-(5-амино-2-метил-фенил)сульфонил-3,3-диметил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 840),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-7-гидрокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 394),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-гидрокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 885),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-гидрокси-1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1338),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,3,4,5-тетрагидро-2-бензазепин-3-карбоксамид (соединение 855),
N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,3,4,5-тетрагидро-2-бензазепин-3-карбоксамид (соединение 1342),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,3,4,5-тетрагидро-2-бензазепин-3-карбоксамид (соединение 690),
3,3-диметил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1085),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3,3-диметил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 1101),
N-(бензолсульфонил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,3,4,5-тетрагидро-2-бензазепин-1-карбоксамид (соединение 674),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,3,4,5-тетрагидро-2-бензазепин-1-карбоксамид (соединение 696),
N-(3-аминофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-1-карбоксамид (соединение 309) и
(2S,4R)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-фенил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил] пирролидин-2-карбоксамид.
ПОЛУЧЕНИЕ 29: 4-изопропил-
N-
[(2-оксо-1
H
-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 103)
Стадия 1: 2,6-дибромбензальдегид
К раствору изоPr2NH (21,2 мл, 150 ммоль) в ТГФ (180 мл) при температуре 0°C медленно добавляли н-BuLi (1,6M, 94 мл, 150 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин и затем охлаждали до температуры -78°C. В течение 20 мин медленно добавляли 1,3-дибромбензол (17,6 г, 74,6 ммоль) в ТГФ (80 мл). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин и добавляли N,N-диметилформамид (11,6 мл, 150 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем обрабатывали H2SO4 (2,5M, 350 мл) и экстрагировали смесью этилацетат/Et2O (50/50, 3×300 мл). Объединенный экстракт сушили над MgSO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2,6-дибромбензальдегида (17,6 г, 89%). 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 10,3 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (т, J=8,1 Гц, 1H).
Стадия 2: метил (2,6-дибромбензил)глицинат
К раствору гидрохлорида метилового эфира глицина (21,0 г, 167 ммоль), 2,6-дибромбензальдегида (16,9 г, 64,4 ммоль) и триэтиламина (21,0 мл, 142 ммоль) в дихлорэтане (380 мл) добавляли уксусную кислоту (8,40 мл, 145 ммоль) и NaBH(OAc)3 (33,5 г, 158 ммоль). Смесь в течение 20 ч перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. Добавляли дополнительное количество гидрохлорида метилового эфира глицина (8,10 г, 64,4 ммоль), триэтиламина (9,52 г, 64,4 ммоль), уксусной кислоты (3,73 мл, 64,4 ммоль) и NaBH(OAc)3 (13,7 г, 64,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 10 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления 1н NaOH, и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали путем фильтрации через слой из целита (0-50% этилацетат/гексан с получением метил метил (2,6-дибромбензил)глицината (13,3 г, 62%) в виде масла. 1H ЯМР (CDCl3, 250 МГц) δ 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,98 (т, J=8,0, 1H), 4,20 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,50 (с, 2H).
Стадия 3: метил
N-
(2,6-дибромбензил)-
N-
(2,4,6-триметилбензил)глицинат
Смесь метил (2,6-дибромбензил)глицината (13,3 г, 39,5 ммоль), 2,4,6-триметилбензилбромида (7,32 г, 43,4 ммоль), K2CO3 (12,0 г, 86,8 ммоль) и LiI (300 мг) в ацетонитриле (300 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексан) с получением метил N-(2,6-дибромбензил)-N-(2,4,6-триметилбензил)глицината (18,0 г, 97%) в виде масла, которое затвердевало при стоянии. 1H ЯМР (CDCl3, 250 МГц) δ 7,54 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,00 (т, J=8,0, 1H), 6,79 (с, 2H), 4,34 (с, 2H), 4,04 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,18 (с, 6H).
Стадия 4: метил 4-бром-2-(2,4,6-триметилбензил)изоиндолин-1-карбоксилат
Смесь метил N-(2,6-дибромбензил)-N-(2,4,6-триметилбензил)глицината (16,0 г, 34,1 ммоль), Cs2CO3 (33,3 г, 102 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2,0 г, 1,7 ммоль) в ТГФ (200 мл) перемешивали при температуре 110°C в герметически закрытом сосуде в течение 60 ч. Небольшое количество ТГФ (~50 мл) удаляли путем продувания N2, затем добавляли Cs2CO3 (6,5 г, 20 ммоль) и Pd(PPh3)4 (400 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 24 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали Et2O. Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5-20% CH2Cl2/гексан) с получением метил 4-бром-2-(2,4,6-триметилбензил)изоиндолин-1-карбоксилата (2,9 г, 22%). МС: 389 [M+1]+.
Стадия 5: гидрохлорид 4-бром-2-(2,4,6-триметилбензил)изоиндолин-1-карбоновая кислота
Метил 4-бром-2-(2,4,6-триметилбензил)изоиндолин-1-карбоксилат (2,9 г, 7,4 ммоль) объединяли в смеси метанола (45 мл) и воды (20 мл), содержащей гидроксид натрия (900,0 мг, 22,5 ммоль). Полученную суспензию нагревали при температуре 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления метанола. Добавляли воду (50 мл), и смесь экстрагировали Et2O. Водную фазу доводили до pH ~2 с помощью 6н HCl и затем экстрагировали CH2Cl2. Экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% метанола/CH2Cl2) и затем подвергали препаративной ВЭЖХ (10-100% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ трифторуксусная кислота) с получением желаемого продукта в виде соли трифторуксусной кислоты. Вещество растворяли в метаноле (30 мл) и обрабатывали HCl (1M, 10 мл). Смесь затем концентрировали досуха. Твердое вещество суспендировали в CH2Cl2 (15 мл), воздействовали ультразвуком в течение 10 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали Et2O и гексаном и сушили с получением гидрохлорида 4-бром-2-(2,4,6-триметилбензил)изоиндолин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 49%). 1H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,8, 1H), 7,39 (м, 1H), 6,95 (с, 2H), 5,87 (с, 1H), 4,68 (с, 2H), 4,52 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,30 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,46 (с, 6H), 2,26 (с, 3H). МС: 375 [M+1]+.
Стадия 6: гидрохлорид 4-изопропенил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоновой кислоты
Гидрохлорид 4-бром-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-изоиндолин-1-карбоновой кислоты (374 мг, 0,914 ммоль), 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (269 мг, 1,60 ммоль) и карбонат цезия (652 мг, 2,00 ммоль) в диоксане (9 мл) и воде (900 мкл) 1 мин дегазировали током азота, затем добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (73 мг, 0,10 ммоль). Реакционную смесь дегазировали током азота 1 мин, и смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением гидрохлорида 4-изопропенил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоновой кислоты (180 мг, 48%). ESI-MS, m/z: вычисл. 335,2, найдено 336,2 (M+1)+; время удерживания: 0,53 мин (1 мин пробега).
Стадия 7: гидрохлорид 4-изопропил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоновой кислоты
Смесь гидрохлорида 4-(проп-1-ен-2-ил)-2-(2,4,6-триметилбензил)изоиндолин-1-карбоновой кислоты (43 мг, 0,12 ммоль) и 10%-ного палладия на углероде (5 мг, 0,005 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением гидрохлорида 4-изопропил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-изоиндолин-1-карбоновой кислоты (28 мг, 65%) в виде бесцветного твердого вещества. ESI-MS, m/z: вычисл. 337,2, найдено 338,2 (M+1)+; время удерживания: 0,55 мин (1 мин пробега).
Стадия 8: 4-изопропил-
N-
[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 218)
Смесь гидрохлорида 4-изопропил-2-(2,4,6-триметилбензил)-изоиндолин-1-карбоновой кислоты (28 мг, 0,075 ммоль) и карбоната натрия (24 мг, 0,22 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) дегазировали током азота в течение 1 мин, затем добавляли N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (34 мг, 0,090 ммоль). Смесь дегазировали в течение 1 мин, и в реакционную смесь добавляли 2-метоксипиридин-3-сульфонамид (21 мг, 0,11 ммоль). Смесь дегазировали в течение 1 мин, затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали и подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением 4-изопропил-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-изоиндолин-1-карбоксамида (соединение 218) (16 мг, 42%). ESI-MS, m/z: вычисл. 507,2, найдено 508,4 (M+1)+; время удерживания: 0,68 мин (1 мин пробега).
Стадия 9: 4-изопропил-
N-
[(2-оксо-1
H
-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 103)
Смесь 4-изопропил-N-((2-метоксипиридин-3-ил)сульфонил)-2-(2,4,6-триметилбензил)изоиндолин-1-карбоксамида (16 мг, 0,032 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) и HBr (46 мкл 33% масс./об., 0,19 ммоль) (в уксусной кислоте) перемешивали при температуре 50°C в течение 1 ч. Растворитель упаривали, и остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением 4-изопропил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамида (соединение 103) (12 мг, 69%). ESI-MS, m/z: вычисл. 493,2, найдено 494,3 (M+1)+; время удерживания: 1,44 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе: N-(3-аминофенил)сульфонил-4-этил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 30),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-4-фенил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 508),
N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-4-фенил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 427),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-фенил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 554) и
N-(3-аминофенил)сульфонил-4-изопропил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (соединение 299).
ПОЛУЧЕНИЕ 30: 2-(
трет-
бутил)-4-(мезитилокси)пиримидин-5-карбоновая кислота
Стадия 1:
этил 2-(
трет-
бутил)-4-гидроксипиримидин-5-карбоксилат
В EtOH (40 мл) помещали гидрохлорид трет-бутилкарбамидина (3,71 г, 27,2 ммоль). Добавляли раствор NaOEt (21% в EtOH, 8,80 г, 27,2 ммоль), и полученную смесь перемешивали 15 мин при комнатной температуре. Добавляли диэтил этоксиметиленмалонат (5,87 г, 27,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, и затем растворитель удаляли. Остаток растворяли в воде (100 мл), и pH доводили до 3-4 с помощью NaHSO4 (1M). Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой (50 мл) и сушили. Фильтрат и промывки объединяли и экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Объединенные экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток плюс твердое вещество, собранное путем фильтрации, подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью CH2Cl2/гексан/метанол (от 50/50/0 до 45/45/10) с получением этил 2-(трет-бутил)-4-гидроксипиримидин-5-карбоксилата (2,85 г, 60%). 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 8,74 (с, 1H), 4,36 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 2:
этил 2-(
трет-
бутил)-4-хлорпиримидин-5-карбоксилат
При температуре 0°C к POCl3 (32 мл) добавляли Et3N (1,1 мл), затем добавляли этил 2-трет-бутил-4-гидроксипиримидин-5-карбоксилат (3,70 г, 16,5 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 1 ч, и избыток POCl3 удаляли в вакууме. Остаток осторожно выливали на лед (400 мл) и экстрагировали CH2Cl2. Экстракт промывали NaHCO3 и водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (10-90% CH2Cl2/гексан) с получением этил 2-(трет-бутил)-4-хлорпиримидин-5-карбоксилата (3,8 г, 95%) в виде жидкости. (M+1)+=243,4.
Стадия 3:
2-
трет-
бутил-4-(2,4,6-триметилфенокси)пиримидин-5-карбоксилат
2,4,6-Триметилфенол (2,10 г, 15,4 ммоль) и гидрид натрия (60%, 690 мг, 17,3 ммоль) объединяли в безводной смеси N,N-диметилформамида (20 мл) и тетрагидрофурана (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин в атмосфере азота. Добавляли этил 2-трет-бутил-4-хлорпиримидин-5-карбоксилат (3,80 г, 15,7 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали три раза водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат/гексан) с получением этил 2-трет-бутил-4-(2,4,6-триметилфенокси)пиримидин-5-карбоксилата (3,1 г, 58%) в виде жидкости. ESI-MS m/z 351 (M+1)+; 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 9,07 (с, 1H), 6,88 (с, 2H), 4,43 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,21 (с, 6H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,17 (с, 9H).
Стадия 4:
2-
трет-
бутил-4-(2,4,6-триметилфенокси)пиримидин-5-карбоновая кислота
Этил 2-трет-бутил-4-(2,4,6-триметилфенокси)пиримидин-5-карбоксилат (3,1 г, 9,1 ммоль) объединяли в смеси метанола (25 мл) и воды (30 мл), содержащей гидроксид натрия (1,2 г, 30 ммоль). Полученную суспензию нагревали при температуре 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 6M соляной кислотой. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением 2-трет-бутил-4-(2,4,6-триметилфенокси)пиримидин-5-карбоновой кислоты (2,2 г, 77%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS m/z 315 (M+1)+; 1H ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ 9,01 (с, 1H), 6,95 (с, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 1,11 (с, 9H).
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше: N-(3-аминофенил)сульфонил-2-трет-бутил-4-(2,4,6-триметилфенокси)пиримидин-5-карбоксамид (соединение 68).
ПОЛУЧЕНИЕ 31: 4-
трет-
бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-имидазол-2-карбоновая кислота
Стадия 1:
4-
трет-
бутил-1
H
-имидазол
Смесь 1-бром-3,3-диметилбутан-2-она (2,00 г, 11,2 ммоль) в формамиде (10 мл) нагревали в интервале температур 160-180°C в герметически закрытой пробирке, снабженной предохранительным механизмом сброса давления, в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 10%-ный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Раствор экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали 10%-ным карбонатом калия, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-трет-бутил-1H-имидазола (1,37 г, 99%) в виде масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,31 (с, 9H), 6,76 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 9,63 (шир. с, 1H).
Стадия 2:
4-
трет-
бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H-
имидазол
К 4-трет-бутил-1H-имидазолу (1,37 г, 11,0 ммоль) и карбонату цезия (7,20 г, 22,0 ммоль) в ацетонитриле (24 мл) добавляли 2-(бромметил)-1,3,5-триметил бензол (1,58 г, 9,38 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли гептан (10 мл), затем ее пропускали через слой из целита и промывали смесью 1:1 этилацетат:гептан. Элюент концентрировали с получением 4-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-имидазола (1,47 г, 52%) в виде масла. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,15 (с, 9H), 2,26 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 5,02 (с, 2H), 6,43 (с, 1H), 6,90 (с, 2H), 7,23 (с, 1H).
Стадия 3:
4-
трет-
бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-имидазол-2-карбоновая кислота
К раствору 4-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-имидазола (1,40 г, 5,46 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при температуре -78°C добавляли н-BuLi (2,5M, 2,62 мл, 6,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 ч. Одной порцией при температуре -78°C добавляли кусочек сухого льда. Раствор перемешивали в течение 20 мин при температуре -78°C, и затем реакционной смеси давали достичь комнатной температуры и перемешивали в атмосфере CO2 в течение 2 ч. Смесь гасили водой (50 мл) и 1н HCl (7 мл) и затем перемешивали в течение 10 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяли от водной фазы и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в CH2Cl2, концентрировали и затем опять растирали в метил-трет-бутиловом эфире. Твердое вещество промывали метил-трет-бутиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением 4-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-имидазола (588 мг, 34%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,23 (с, 9H), 2,16 (с, 6H), 2,22 (с, 3H), 5,76 (с, 2H), 6,27 (с, 1H), 6,91 (с, 2H).
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше: N-(3-аминофенил)сульфонил-4-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]имидазол-2-карбоксамид (соединение 255).
ПОЛУЧЕНИЕ 32: 4,4-диметил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,3-дигидроизохинолин-1-карбоновая кислота
Стадия 1:
метил (2-метил-2-фенилпропил)карбамат
К раствору 2-метил-2-фенил-пропан-1-амина (1,00 г, 6,70 ммоль) и пиридина (813 мкл, 10,1 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) при температуре 0°C добавляли метил карбонохлоридат (518 мкл, 6,70 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее гасили 1н HCl. Смесь промывали 1н HCl (2×25 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил (2-метил-2-фенилпропил)карбамата (911 мг, 66%). ESI-MS, m/z: вычисл. 207,1, найдено 208,4 (M+1)+; время удерживания: 0,54 мин (1 мин пробега).
Стадия 2:
2-метоксикарбонил-4,4-диметил-1,3-дигидроизохинолин-1-карбоновая кислота
Метил (2-метил-2-фенилпропил)карбамат (911 мг, 4,40 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (15 мл) и H2SO4 (5 мл). Смесь охлаждали до температуры 0°C, затем добавляли гидрат глиоксиловой кислоты (679 мг, 7,37 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивали при комнатной температуре еще дополнительно 2 ч. Реакционную смесь выливали на лед, и его вместе со смесью экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-(метоксикарбонил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты (1,1 г, 79%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,55 (с, 1H), 7,45-7,17 (м, 3H), 5,66 (д, J=35,8 Гц, 1H), 3,90 (д, J=94,9 Гц, 4H), 3,33 (с, 1H), 1,28 (д, J=51,5 Гц, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 263,1, найдено 264,0 (M+1)+; время удерживания: 1,27 мин (3 мин пробега).
Стадия 3:
4,4-диметил-2,3-дигидро-1
H-
изохинолин-1-карбоновая кислота
К 2-метоксикарбонил-4,4-диметил-1,3-дигидроизохинолин-1-карбоновой кислоте (412 мг, 1,49 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавляли йод(триметил)силан (254 мкл, 1,78 ммоль). Смесь нагревали при температуре 65°C в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество йод(триметил)силана (254 мкл, 1,78 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением 4,4-диметил-2,3-дигидро-1H-изохинолин-1-карбоновой кислоты (261 мг, 85%). ESI-MS, m/z: вычисл. 205,1, найдено 206,4 (M+1)+; время удерживания: 0,27 мин (1 мин пробега).
Стадия 4:
4,4-диметил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,3-дигидроизохинолин-1-карбоновая кислота
Суспензию 4,4-диметил-2,3-дигидро-1H-изохинолин-1-карбоновой кислоты (260 мг, 1,27 ммоль) и KOH (213 мг, 3,80 ммоль) в изопропаноле (1,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 2-(хлорметил)-1,3,5-триметил-бензол (235 мг, 1,39 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали, и остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением 4,4-диметил-2-(2,4,6-триметилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты. ESI-MS, m/z: вычисл. 337,2, найдено 338,0 (M+1)+; время удерживания: 1,42 мин (3 мин пробега).
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4,4-диметил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,3-дигидроизохинолин-1-карбоксамид (соединение 140).
ПОЛУЧЕНИЕ 33: 4-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)бензойная кислота
Смесь 2-бром-4-трет-бутил-бензойной кислоты (500 мг, 1,95 ммоль), 2,4,6-триметилфенола (397 мг, 2,92 ммоль), Cs2CO3 (1,27 г, 3,89 ммоль), Cu(OTf)2 (49 мг, 0,097 ммоль) и толуола (10 мл) объединяли в пробирке для СВЧ-нагревателя, затем ее герметично закрывали и нагревали при температуре 125°C в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли, и водный слой делали кислым путем добавления 1н HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические продукты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-3% метанола/CH2Cl2) с получением 4-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)бензойной кислоты (250 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 312,2, найдено 313,4 (M+1)+; время удерживания: 2,14 мин (3 мин пробега). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,66 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,99 (с, 2H), 6,35 (д, J=1,7 Гц, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,01 (с, 6H), 1,10 (с, 9H).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе: N-(3-аминофенил)сульфонил-4-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)бензамид (соединение 224) и N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)бензамид (соединение 102).
ПОЛУЧЕНИЕ 34: 4-
трет-
бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-пиррол-2-карбоновая кислота
Стадия 1: этил 5-
трет-
бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксилат
К раствору трихлорида галлия (4,00 г, 22,7 ммоль) в дисульфиде углерода (30 мл) при комнатной температуре добавляли этил пиррол-2-карбоксилат (2,87 г, 20,6 ммоль) и 2-хлор-2-метилпропан (2,50 мл, 23,0 ммоль). Смесь затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь льда и 1н HCl. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетат/гептан) с получением 4-трет-бутил-1H-пиррол-2-карбоксилата (260 мг, 7%), этил 5-трет-бутил-1H-пиррол-2-карбоксилата (2,1 г, 52%) и этил 3,5-ди-трет-бутил-1H-пиррол-2-карбоксилата (352 мг, 7%), каждый был выделен в виде твердого вещества. Этил 4-трет-бутил-1H-пиррол-2-карбоксилат: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,25 (с, 9H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,76 (дд, J=2,7, 1,8 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=2,3, 1,9 Гц, 1H), 8,83 (шир. с, 1H).
Стадия 2: этил 4-
трет-
бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-пиррол-2-карбоксилат
К раствору этил 4-трет-бутил-1H-пиррол-2-карбоксилата (0,10 г, 0,51 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (24 мг в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле, 0,60 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при температуре 0°C в течение 5 мин, затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По частям добавляли 2,4,6-триметилбензилбромид (0,12 г, 0,55 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили при температуре 0°C насыщенным водным раствором NH4Cl (4 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл), и органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2×30 мл) и водой (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% этилацетат/гептан) с получением 4-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-пиррол-2-карбоксилата (161 мг, 98%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,12 (с, 9H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,20 (с, 6H), 2,31 (с, 3H), 4,31 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,47 (с, 2H), 6,11 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,92 (д, J=2,1, 1H).
Стадия 3: 4-
трет-
бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-пиррол-2-карбоновая кислота
К раствору этил 4-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-пиррол-2-карбоксилата (97 мг, 0,29 ммоль) в метаноле (6,3 мл) при комнатной температуре добавляли 1,0н раствор NaOH (5,5 мл), и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждали при комнатной температуре и разбавляли водой (40 мл). pH устанавливали равным 4-5 с помощью 1,0н HCl, и водный слой экстрагировали этилацетатом (120 мл). Органический слой промывали водой (2×40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество растирали с получением 4-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты (74 мг, 84%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,12 (с, 9H), 2,21 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 5,47 (с, 2H), 6,18 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 7,06 (д, J=2,0 Гц, 1H).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе: N-(бензолсульфонил)-4-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиррол-2-карбоксамид (соединение 242) и N-(3-аминофенил)сульфонил-4-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиррол-2-карбоксамид (соединение 195).
ПОЛУЧЕНИЕ 35: 2-(
трет-
бутил)-5-(2,4,6-триметилбензил)оксазол-4-карбоновая кислота
Стадия 1:
этил 2-гидрокси-2-пиваламидоацетат
В суспензию триметилацетамида (9,00 г, 89,1 ммоль) и этилглиоксилата (50% в толуоле, 27,6 г, 133 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли уксусную кислоту (2,61 г, 44,5 ммоль). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч, затем ее охлаждали и концентрировали досуха. Остаток обрабатывали гептаном и диэтиловым эфиром (соотношение 10:1, 110 мл) с получением осадка, который удаляли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали с получением этил 2-гидрокси-2-пиваламидоацетата (16,8 г) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,22 (с, 9H), 2,27-1,35 (м, 3H), 3,63-3,75 (м, 1H), 4,20-4,36 (м, 2H), 5,50-5,60 (м, 1H), 6,65 (шир. с, 1H). Анализ ЖХ-МС: (M+1)+=204,1.
Стадия 2:
этил 2-хлор-2-пиваламидоацетат
Тионилхлорид (28,6 г, 242 ммоль) добавляли к раствору этил 2-гидрокси-2-пиваламидоацетата (18,6 г, 80,8 ммоль) и N,N-диметилформамида (1 мл) в CH2Cl2 (100 мл) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем ее концентрировали досуха с получением этил 2-хлор-2-пиваламидоацетат (20 г, 64%) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,27 (с, 9H), 1,29-1,37 (м, 3H), 4,20-4,36 (м, 2H), 6,25 (д, J=9,8, 1H), 6,85 (шир. с, 1H).
Стадия 3:
этил 5-амино-2-(
трет-
бутил)оксазол-4-карбоксилат
К раствору этил 2-хлор-2-(2,2-диметилпропанамидо)ацетата (11,3 г, 2,71 ммоль) в ТГФ (110 мл) при температуре 0°C добавляли цианид диэтилалюминия (1н в толуоле, 76,6 мл, 76,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем в реакционную смесь добавляли насыщ. водный раствор NH4Cl (4 мл). Смесь фильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50% этилацетат/гептан) с получением этил 5-амино-2-трет-бутил-1,3-оксазол-4-карбоксилата (3,21 г, 30%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,32 (с, 9H), 1,33-1,38 (м, 3H), 4,28-4,38 (м, 2H), 5,42 (шир. с, 2H). Анализ ЖХ-МС: [M+H]+=213,1.
Стадия 4:
этил 5-бром-2-(
трет-
бутил)оксазол-4-карбоксилат
Смесь этил 5-амино-2-трет-бутил-1,3-оксазол-4-карбоксилата (1,50 г, 7,06 ммоль) и CuBr2 (1,59 г, 7,12 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли трет-бутилнитрит (0,94 г, 9,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревали при температуре 65°C в течение 2,5 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный солевой раствор, и ее экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором с добавлением нескольких капель 1н HCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15% этилацетат/гексан) с получением этил 5-бром-2-трет-бутил-1,3-оксазол-4-карбоксилата (1,31 г, 56%) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,19-1,23 (м, 3H), 1,25 (с, 9H), 4,38 (кв, J=6,8 Гц, 2H). Анализ ЖХ-МС: (M+1)+=276,0.
Стадия 5:
этил 2-(
трет-
бутил)-5-(2,4,6-триметилбензил)оксазол-4-карбоксилат
Смесь этил 5-бром-2-трет-бутил-1,3-оксазол-4-карбоксилата (1,15 г, 4,18 ммоль), Pd(OAc)2 (0,09 г, 0,4 ммоль) и трет-BuP-HBF4 (0,24 г, 0,83 ммоль) в ТГФ (10 мл) дегазировали и заполняли N2 три раза. Смесь охлаждали до температуры 0°C и медленно добавляли (2,4,6-триметилбензил)цинк(II) бромид (1M в ТГФ, 8,36 мл, 8,36 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры, и ее перемешивали в течение 16 ч. Смесь концентрировали, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гептан) с получением этил 2-трет-бутил-5-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,3-оксазол-4-карбоксилата (0,48 г, 31%) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,27 (с, 9H), 1,41 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,31 (с, 6H), 4,35 (с, 2H), 4,42 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,85 (с, 2H). Анализ ЖХ-МС: (M+1)+=300,2.
Стадия 6:
2-(
трет-
бутил)-5-(2,4,6-триметилбензил)оксазол-4-карбоновая кислота
Смесь этил 2-трет-бутил-5-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,3-оксазол-4-карбоксилата (0,48 г, 1,5 ммоль) и LiOH·H2O (0,30 г, 7,3 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), pH устанавливали равным ~4, используя 5%-ную лимонную кислоту. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в диэтиловом эфире и гексане (8:1, 9 мл) с получением 2-трет-бутил-5-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты (0,33 г, 75%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,28 (с, 9H), 2,25 (с, 3H), 2,33 (с, 6H), 4,37 (с, 2H), 6,85 (с, 2H). Анализ ЖХ-МС: (M+1)+=302,2.
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше: N-(3-аминофенил)сульфонил-2-трет-бутил-5-[(2,4,6-триметилфенил)метил]оксазол-4-карбоксамид (соединение 360).
ПОЛУЧЕНИЕ 36: 3-
трет-
бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-1,2,4-триазол-5-карбоксилат лития
Стадия 1: 2,2-диметил- N '-[(1 E )-2,4,6-триметилфенил)-метилиден]-пропангидразид
К раствору 2,4,6-триметилбензальдегида (2,96 г, 20,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (16 мл) при комнатной температуре добавляли гидразид 2,2-диметилпропионовой кислоты (2,32 г, 20,0 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, в процессе чего образовывался белый осадок. Для облегчения осаждения добавляли диэтиловый эфир (30 мл), и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Фильтрование через воронку с фриттой с последующей промывкой твердых продуктов диэтиловым эфиром (30 мл) и сушка в высоком вакууме давали 2,2-диметил-N'-[(1E)-2,4,6-триметилфенил)метилиден]пропангидразид (4,33 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,3-3 (с, 9H), 2,28 (с, 3H), 2,45 (с, 6H), 6,87 (с, 2H), 8,52 (шир. с, 1H), 8,61 (шир. с, 1H). (M+1)+=247,2.
Стадия 2: 2,2-диметил- N '-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пропангидразид
К раствору 2,2-диметил-N'-[(1E)-2,4,6-триметилфенил)метилиден]-пропангидразида (4,33 г, 17,6 ммоль) в метаноле (90 мл) добавляли 10%-ный палладий на углероде (сухое основание, 230 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь продували водородом (3 цикла вакуум/водород), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-35% этилацетат/гептан) с получением 2,2-диметил-N'-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пропангидразида (3,76 г, 86%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,20 (с, 9H), 2,26 (с, 3H), 2,43 (с, 6H), 3,97 (с, 2H), 4,59 (шир. с, 1H), 6,86 (с, 2H), 7,14 (шир. с, 1H). (M+1)+=249,2.
Стадия 3: этил 3-
трет-
бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-1,2,4-триазол-5-карбоксилат
К раствору этил тиооксамата (2,28 г, 17,1 ммоль) в CH2Cl2 (35 мл) по частям добавляли тетрафторборат триэтилоксония (3,42 г, 18,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь затем охлаждали до температуры 0°C и медленно добавляли раствор 2,2-диметил-N'-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пропангидразида (4,48 г, 18,0 ммоль) и триэтиламина (2,5 мл, 18 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл), затем дополнительную часть триэтиламина (1,3 мл, 9,0 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Сырую смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученное масло желтого цвета очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетат/гептан) с получением твердого вещества. Разделение с помощью обращенно фазовой хроматографии смесью от 40% до 95% CH3CN в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, давало этил 3-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксилат (620 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,29 (с, 9H), 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,31 (с, 6H), 4,49 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,71 (с, 2H), 6,86 (с, 2H). (M+1)+=330,2.
Стадия 4: лития 3-
трет-
бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1
H
-1,2,4-триазол-5-карбоксилат
В колбу, содержащую этил 3-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксилат (110 мг, 0,33 ммоль) и моногидрат LiOH (17 мг, 0,40 ммоль), последовательно добавляли ТГФ (2 мл) и воду (1 мл), затем одну каплю метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Легколетучие продукты (главным образом ТГФ и метанол) удаляли при пониженном давлении, затем смесь замораживали на бане сухой лед/ацетон и сушили вымораживанием с получением 3-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксилата лития (98 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 1,24 (с, 9H), 2,24 (с, 3H), 2,33 (с, 6H), 5,73 (с, 2H), 6,82 (с, 2H).
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше: N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (соединение 261).
ПОЛУЧЕНИЕ 37: 5-(
трет-
бутил)-3-(мезитилокси)пиразин-2-карбоновая кислота
Стадия 1: дигидрохлорид 3,3-диметилбутан-1,2-диамина
Смесь гидрохлорида 2-амино-3,3-диметил-бутиронитрила (2,94 г, 20,0 ммоль), HCl (насыщ. в EtOH, 10 мл), PtO2 (600 мг) и метанола (200 мл) при комнатной температуре обрабатывали водородом (50 фунт/кв. дюйм) в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и фильтрат упаривали с получением дигидрохлорида 3,3-диметилбутан-1,2-диамина в виде твердого вещества белого цвета (3,9 г, 79%).
Стадия 2: этил 5-(
трет-
бутил)-3-гидроксипиразин-2-карбоксилат
Смесь дигидрохлорида 3,3-диметил-бутан-1,2-диамина (3,9 г, 21 ммоль), диэтилового эфира 2-оксо-малоновой кислоты (3,45 мл, 22,7 ммоль), Et3N (5,8 мл, 41 ммоль) и EtOH (400 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Все легколетучие продукты удаляли, и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-30% этилацетат/гексан) (от 0/100 до 30/70) с получением этил 5-(трет-бутил)-3-гидроксипиразин-2-карбоксилата (0,59 г, 13%) в виде липкого масла, которое затвердевало при стоянии. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 8,36 (с, 1H), 4,55 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,41 (с, 9H).
Стадия 3: этил 5-(
трет-
бутил)-3-хлорпиразин-2-карбоксилат
Смесь этил 5-(трет-бутил)-3-гидроксипиразин-2-карбоксилата (590,0 мг, 2,63 ммоль) и POCl3 (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Избыток POCl3 удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и водн. NaHCO3 (pH доводили до ~6 путем добавления карбоната натрия). Органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетат/гексан) с получением этил 5-(трет-бутил)-3-хлорпиразин-2-карбоксилата (90 мг, 14%). 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 4,49 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,40 (с, 9H).
Стадия 4: 5-
трет-
бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиразин-2-карбоновая кислота
2,4,6-Триметилфенол (51 мг, 0,38 ммоль) и гидрид натрия (18 мг, 0,45 ммоль) объединяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин в атмосфере азота. Затем добавляли этил 5-трет-бутил-3-хлор-пиразин-2-карбоксилат (90,0 мг, 0,37 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 1 ч. К этой смеси добавляли воду (1 мл) и NaOH (120 мг). Полученную смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь обрабатывали HCl (1M) до pH 3, и смесь экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные экстракты концентрировали до примерно 1 мл (присутствует N,N-диметилформамид). Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением 5-трет-бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (55 мг, 47%). 1H ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ 8,41 (с, 1H), 6,94 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,97 (с, 6H), 1,11 (с, 9H).
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше: N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-3-(2,4,6-триметилфенокси)пиразин-2-карбоксамид (соединение 141).
ПОЛУЧЕНИЕ 38: 5-(
трет-
бутил)-3-(мезитилокси)пиразин-2-карбоновая кислота
Стадия 1: этил 6-(
трет-
бутил)-4-хлорникотината
Раствор этил 6-трет-бутил-1,4-дигидро-4-оксопиридин-3-карбоксилата (1,0 г, 4,5 ммоль) и оксихлорида фосфора (10 мл) нагревали при температуре 110°C в течение 1,5 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток охлаждали до температуры 0°C, затем осторожно добавляли воду (20 мл) и достаточное количество насыщенного водного раствора NaHCO3 для доведения смеси до pH ~8. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические продукты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением этил 6-(трет-бутил)-4-хлорникотината (0,80 г, 73%) в виде масла коричневого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 250 МГц) δ 8,99 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 4,41 (м, 2H), 1,36 (м, 12H). ЖХ-МС: (M+1)+=242,2.
Стадия 2: 6-
трет-
бутил-4-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат
К раствору 2,4,6-триметилфенола (0,43 г, 3,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) и ТГФ (1 мл) медленно добавляли 60%-ный NaH (0,15 г, 3,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин, затем добавляли этил 6-(трет-бутил)-4-хлорникотинат (0,74 г, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 ч, затем ее охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические экстракты концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексан) с получением этил 6-трет-бутил-4-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата (0,45 г, 43%) в виде масла светло-желтого цвета. ЖХ-МС: (M+1)+=341,9.
Стадия 3: 6-
трет-
бутил-4-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновая кислота
Раствор 6-(трет-бутил)-4-(мезитилокси)никотината (0,74 г, 2,2 ммоль) и гидроксида натрия (0,21 г, 5,2 ммоль) в EtOH (2 мл) и воде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток подкисляли концентрированной HCl до pH примерно 3. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением 6-трет-бутил-4-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (0,38 г, 55%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 250 МГц) δ 9,22 (с, 1H), 6,96 (с, 2H), 6,24 (с, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,09 (с, 6H), 1,22 (с, 9H). ЖХ-МС: (M+1)+=314,1.
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше: N-(3-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-4-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 338).
ПОЛУЧЕНИЕ 39: N- [(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5- изо бутокси-фенил)-2-[(4 S )-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 368) и N- [(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5- изо бутокси-фенил)-2-[(4 R )-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1289)
Стадия 1:
трет-
бутил 2-хлор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксилат
трет-Бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (15,0 г, 60,5 ммоль) и (3-фтор-5-изобутокси-фенил)бороновую кислоту (13,46 г, 63,48 ммоль) объединяли и полностью растворяли в этаноле (150 мл) и толуоле (150 мл). Добавляли суспензию карбоната натрия (19,23 г, 181,4 ммоль) в воде (30 мл). В атмосфере азота добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,096 г, 1,814 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 60°C в течение 16 часов. Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении. Оставшиеся твердые продукты распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1× 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Вещество подвергали колоночной хроматографии на колонке с 330 граммами силикагеля с градиентом от 0 до 20% этилацетата в гексане. Вещество опять очищали на колонке с 220 граммами силикагеля, используя изократический 100% гексан в течение 10 мин, затем градиент от 0 до 5% этилацетата в гексане с получением трет-бутил 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксилата (18,87 г, 49,68 ммоль, 82,2%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=9,4, 2,0 Гц, 2H), 6,99 (дт, J=10,8, 2,2 Гц, 1H), 3,86 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,05 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,57 (д, J=9,3 Гц, 9H), 1,00 (т, J=5,5 Гц, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 379,13504, найдено 380,2 (M+1)+; время удерживания: 2,57 мин.
Стадия 2: 2-хлор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоновая кислота
трет-Бутил 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксилат (18,57 г, 48,89 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (60 мл, 780 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали этилацетатом (100 мл). Промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1×100 мл) и насыщенным солевым раствором (1×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт суспендировали в этилацетате (75 мл) и промывали водной HCl (1н, 1×75 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся твердый продукт (17,7 г) перемешивали в виде взвеси в дихлорметане (35 мл) при температуре 40°C в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры оставшуюся взвесь фильтровали и затем промывали холодным дихлорметаном с получением 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновой кислоты (11,35 г, 35,06 ммоль, 72%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 13,76 (с, 1H), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,54-7,47 (м, 2H), 7,00 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 3,87 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,05 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 323,1, найдено 324,1 (M+1)+; время удерживания: 1,96 мин.
Стадия 3:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид
2-Хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновую кислоту (3,00 г, 9,27 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30,00 мл), и в раствор добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (2,254 г, 13,90 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться при температуре 65°C в течение 1 часа. В отдельной колбе к раствору 6-аминопиридин-2-сульфонамида (1,926 г, 11,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15,00 мл) добавляли гидрид натрия (444,8 мг, 11,12 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение одного часа, затем добавляли к первой реакционной смеси. Конечную реакционную смесь перемешивали при температуре 65°C в течение 15 мин. Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении. Оставшееся масло обрабатывали этилацетатом и промывали водным раствором HCl (1н, 1×75 мл) и насыщенным солевым раствором (3×75 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество белого цвета (4,7 г) полностью растворяли в изопропаноле (120 мл) на водяной бане с температурой 85°C. Бесцветному раствору давали медленно охладиться до комнатной температуры при медленном перемешивании в течение 16 часов. Кристаллические твердые продукты, которые образовывались, собирали вакуумной фильтрацией и затем промывали холодным изопропанолом (50 мл). После высушивания получали N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (3,24 г, 6,765 ммоль, 73%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 12,78 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,73-7,63 (м, 1H), 7,49 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 2H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,99 (дт, J=10,7, 2,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,64 (с, 2H), 3,86 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,05 (дп, J=13,3, 6,5 Гц, 1H), 1,02 (дд, J=12,7, 6,4 Гц, 6H).
Стадия 4:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-[(4
R
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1289) и
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (309 мг, 0,645 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (3,708 мл) и медленно добавляли карбонат калия (445,9 мг, 3,226 ммоль), затем 2,2,4-триметилпирролидин (146,0 мг, 1,290 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при температуре 150°C в течение 72 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (50 мл), экстрагировали 3 раза 50 мл порциями этилацетата, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Сырой продукт растворяли в 2 мл дихлорметана и очищали на силикагеле, используя градиент от 0 до 80% этилацетата в гексане. Стереоизомеры разделяли, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию на колонке ChiralPak AD-H (250×4,6 мм), колонка 5 мкм, используя 25% изопропанол с 1,0% диэтиламина в CO2 при скорости потока 3,0 мл/мин. Разделенные энантиомеры отдельно концентрировали, разбавляли этилацетатом (3 мл) и промывали 1н соляной кислотой. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха с получением чистого соединения в виде твердых веществ бледно-желтого цвета.
Первое элюируемое в приведенных выше условиях SFC соединение давало N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1289) (хлористоводородная кислота (1)) 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,47 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69-7,57 (м, 1H), 7,56-7,46 (м, 1H), 7,41 (дт, J=10,1, 1,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,61 (дкв, J=9,7, 4,9 Гц, 2H), 2,24 (д, J=15,8 Гц, 1H), 2,06 (дкв, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,93-1,82 (м, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,48-1,33 (м, 1H), 1,32-1,20 (м, 2H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 6H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 555,2, найдено 556,4 (M+1)+; время удерживания: 2,76 мин.
Второе элюируемое в приведенных выше условиях SFC соединение давало N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (хлористоводородная кислота (1)) 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 15,49 (с, 1H), 8,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,75-7,56 (м, 3H), 7,34 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,30 (дт, J=9,4, 1,9 Гц, 1H), 6,75-6,66 (м, 2H), 3,95 (с, 1H), 3,78 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,42 (с, 1H), 2,88-2,74 (м, 1H), 2,23 (дд, J=12,5, 8,0 Гц, 1H), 2,17-2,08 (м, 1H), 1,98-1,87 (м, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,7 Гц, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 555,2, найдено 556,4 (M+1)+; время удерживания: 2,77 мин. Абсолютная стереохимия была подтверждена рентгеновской кристаллографией.
Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, описанных выше:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-изопропил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 114),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 946),
N-[(6-амино-4-метил-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1472),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-фенилбутокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1686),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[1-(1-нафтил)этиламино]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1769),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[2-(о-толил)азепан-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1772),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[3-(циклопропилметил)-2,2-диметил-пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1794),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-бензил-2,2-диметил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2275),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[1-[2-(трифторметил)фенил]этокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2501),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[2-(1,3-бензоксазол-2-ил)фенокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2544),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2-циклогексилциклогексил)амино]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2599),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-фенил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2615),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(6-метокси-4-метил-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1482),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-тетрагидрофуран-3-илсульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1640),
N-циклопропилсульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1525),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-4-метокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1254),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 171),
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(3R)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 233),
2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 307),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 321),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-[(2,4-диметил-3-пиридил)окси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 460),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 353),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 355),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1354),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3,3,4-триметил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 435),
6-(4-этоксифенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 445),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,3R)-2,3-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 441),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[4-(4-пиридил)бутокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1687),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-4-оксо-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-3-оксо-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[4-(3-пиридил)бутокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1690),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[4-(2-пиридил)бутокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1688),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-пиразол-1-илпропокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1692),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-фенилбутокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1689),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[3-(2-пиридил)пропокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1693),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[3-(3-пиридил)пропокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1691),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-фенилпропокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1694),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2,2,3-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 464),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1R,4S)-3-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 476),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[3-(2-пиридил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 489),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(трифторметил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1556),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4,4-тетраметилпирролидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1635),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(трифторметил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1550),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-метил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1420),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-метокси-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1536),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фтор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1607),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1386),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропилметил(пропил)амино]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 500),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2-метил-4-фенил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 502),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 509),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3,3,5-триметил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 520),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 521),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-пропил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 522),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R,4S)-4-фтор-2-метил-пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1362)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(3S)-2,2,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 557),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[3-(3,4-дифторфенил)-1-пиперидил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 558),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 567),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[2-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 574),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 578),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-индолин-1-ил-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 588),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4,4-тетраметилпирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1638),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4,4-тетраметилпирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1658),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6,6-диметил-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 596),
N-[(6-амино-5-гидрокси-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1563),
N-[(6-амино-5-гидрокси-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1375),
N-[(6-амино-5-бензилокси-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1588),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид,
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1593),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1444),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-трет-бутилпирролидин-1-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 597),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,5-диметил-3-фенил-пирролидин-1-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 601),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 606),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-этил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 619),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2-метил-3-фенил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 625),
N-[(6-амино-5-бензилокси-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1429),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-бензилпирролидин-1-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 647),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[3-(2,2,2-трифторэтил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 656),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-бензил-2-метил-пирролидин-1-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 658),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2-метил-2,3,3a,4,5,6,7,7a-октагидроиндол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 675),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)-6-трет-бутил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1401),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(6-метокси-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1483),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[2-(3-метилдиазирин-3-ил)этил-проп-2-инил-амино]пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 687),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилпирролидин-1-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 689),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(3-метоксифенил)сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1452),
N-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1396),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азаспиро[2,5]октан-7-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 703),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2-изопропилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 724),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 729),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2-фенил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 731),
2-(3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2H-циклопента[b]пиррол-1-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 732),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 733),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 736),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропилметил(метил)амино]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 740),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(4-фенил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 742),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-фтор-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 745),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(3R)-3-метил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 757),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,3S)-2,3-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 764),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(1-фенилэтиламино)пиридин-3-карбоксамид (соединение 766),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(3-метоксифенил)сульфонил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1171),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(6-оксо-1H-пиридин-2-ил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1308),
N-(3-аминофенил)сульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1184),
N-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 620),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(2-пиридилсульфонил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1063),
N-(3-аминофенил)сульфонил-2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1014),
2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(3-метоксифенил)сульфонил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 510),
N-(бензолсульфонил)-2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 583),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(6-метокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2430),
2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(6-оксо-1H-пиридин-2-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 775),
2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(2-пиридилсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1069),
2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(6-метокси-2-пиридил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1090),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 811),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-спиро[1H-изобензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 818),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 834),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(3S)-3-метил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 836),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[3-(циклопропилметокси)-1-пиперидил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 858),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(3S)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 864),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[4-(циклопропилметокси)-1-пиперидил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 884),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 889),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 903),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-фтор-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 913),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2,2,4,4-тетраметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 915),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1S,4R)-3-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 921),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2,3,5-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 925),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-циклопропилпирролидин-1-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 928),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(индан-1-иламино)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 935),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(азепан-1-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 940),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 949),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-этинил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 954),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-этокси-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 960),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,3-диэтил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 971),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,4-диметил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 979),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(8-азаспиро[3,4]октан-8-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 987),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(3R)-2,2,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 992),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-бензилпирролидин-1-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 994),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-бензилокси-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1012),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-этил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1023),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопентил(метил)амино]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1025),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(бензиламино)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1026),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2,2,5-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1040),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[4-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1043),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-изоиндолин-2-ил-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1072),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(4-фенокси-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1080),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1081),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-этилпирролидин-1-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1087),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-феноксипирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1092),
2-(3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-1H-циклопента[c]пиррол-2-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1107),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(3-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1112),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[3-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1116),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-циклопропил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1132),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1134),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(3S,5S)-3,5-диметил-1-пиперидил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1136),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(3R,5S)-3,5-диметил-1-пиперидил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1145),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1182),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1198),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-трет-бутилпирролидин-1-ил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1206),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(3R)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-этокси-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1214),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1230),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1247),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1248),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1271),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[3-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1274),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,3-диметил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1283),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1322),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(2,3,3-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1327),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[3-(3-хлорфенил)-1-пиперидил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1339),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-этил-3-метил-1-пиперидил)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1341),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азаспиро[2,4]гептан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1333),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(3R,5S)-3,5-диметил-1-пиперидил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 371),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 380),
2-(3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2H-циклопента[b]пиррол-1-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 383),
метил (2S)-1-[3-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-пиридил]пирролидин-2-карбоксилат (соединение 385),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 398),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-3-метил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 408),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(азепан-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 418),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[3-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 419),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 420),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 421),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(8-окса-4-азаспиро[4,4]нонан-4-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 424),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 425),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-фенилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 447),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,5-дигидропиррол-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 453),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 458),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-бензилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 473),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 479),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метил-4-фенил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 488),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[4-(трифторметил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 490),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[2-(1,1-диметилпропил)пирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 493),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,5-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 496),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[1-циклопропилэтил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 516),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 527),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-этил-3-метил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 530),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-2,2,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 547),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 555),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,3,5-триметил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 560),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,3,4-триметил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 575),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1R,5S)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 581),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 587),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 592),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-циклопропилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 593),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6,6-диметил-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 609),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-трет-бутилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 611),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-трет-бутилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 613),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-этил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 615),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 651),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-циклопропил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 655),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-2,2,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 657),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[2-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 659),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-бензил-2-метил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 663),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 678),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 680),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклобутил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 683),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 684),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 694),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,5-диметил-3-фенил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 711),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 719),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 720),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 735),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 751),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-бензилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 772),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[2,2-диметил-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 780),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 837),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(8-азаспиро[3,4]октан-8-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 845),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 850),
2-(3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-1H-циклопента[c]пиррол-2-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 857),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 859),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропилметил(пропил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 881),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,3-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 887),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-азабицикло[3,1,0]гексан-4-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 906),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1S,4R)-3-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 924),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(9-азаспиро[4,4]нонан-9-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 926),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-этилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 931),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 934),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азаспиро[2,5]октан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 953),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-бензил-2-метил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 969),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 973),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 991),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1004),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[метил-[(1-метилциклопропил)метил]амино]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1009),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропилметил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1010),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,5-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1013),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1051),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-азаспиро[2,4]гептан-6-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1061),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2,3,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1065),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-4-оксо-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S)-2-трет-бутилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1097),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-изопропил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1098),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1117),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,3-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1121),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2,3,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1144),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1149),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,3,3-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1156),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропилметил(изопропил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1157),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метилен-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1162),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(5R)-2,2,5-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1166),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R)-2-трет-бутилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1170),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1R,4S)-3-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1180),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-3-оксо-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-3-метил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1193),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[1-(3-хлорфенил)этил-метил-амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1205),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(3S,5S)-3,5-диметил-1-пиперидил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1210),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-этилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1218),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-этил-5-метил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1222),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(5S)-2,2,5-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1241),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-изопропилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1258),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-фенилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1260),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(8-азаспиро[3,5]нонан-8-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1264),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1267),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1279),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1289),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1303),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1304),
2-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидроциклопента[b]пиридин-1-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1313),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метил-3-фенил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1319) N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азаспиро[2,4]гептан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1333),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(3R,5S)-3,5-диметил-1-пиперидил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 371),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 380),
2-(3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2H-циклопента[b]пиррол-1-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 383),
метил (2S)-1-[3-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-пиридил]пирролидин-2-карбоксилат (соединение 385),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 398),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-3-метил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 408),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(азепан-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 418),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[3-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 419),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 420),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 421),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(8-окса-4-азаспиро[4,4]нонан-4-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 424),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 425),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-фенилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 447),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,5-дигидропиррол-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 453),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 458),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-бензилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 473),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 479),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метил-4-фенил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 488),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[4-(трифторметил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 490),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[2-(1,1-диметилпропил)пирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 493),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,5-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 496),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[1-циклопропилэтил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 516),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 527),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-этил-3-метил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 530),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-2,2,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 547),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 555),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,3,5-триметил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 560),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,3,4-триметил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 575),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1R,5S)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 581),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 587),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 592),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-циклопропилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 593),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6,6-диметил-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 609),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-трет-бутилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 611),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-трет-бутилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 613),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-этил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 615),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 651),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-циклопропил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 655),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-2,2,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 657),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[2-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 659),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-бензил-2-метил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 663),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 678),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 680),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклобутил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 683),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 684),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 694),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,5-диметил-3-фенил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 711),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 719),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 720),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 735),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 751),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-бензилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 772),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[2,2-диметил-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 780),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 837),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(8-азаспиро[3,4]октан-8-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 845),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 850),
2-(3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-1H-циклопента[c]пиррол-2-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 857),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 859),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропилметил(пропил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 881),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,3-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 887),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-азабицикло[3,1,0]гексан-4-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 906),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1S,4R)-3-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 924),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(9-азаспиро[4,4]нонан-9-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 926),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-этилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 931),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 934),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азаспиро[2,5]октан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 953),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-бензил-2-метил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 969),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 973),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 991),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1004),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[метил-[(1-метилциклопропил)метил]амино]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1009),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропилметил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1010),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,5-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1013),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1051),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-азаспиро[2,4]гептан-6-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1061),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2,3,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1065),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-4-оксо-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S)-2-трет-бутилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1097),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-изопропил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1098),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1117),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,3-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1121),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2,3,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1144),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1149),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,3,3-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1156),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропилметил(изопропил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1157),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метилен-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1162),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(5R)-2,2,5-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1166),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R)-2-трет-бутилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1170),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1R,4S)-3-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1180),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-3-оксо-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-3-метил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1193),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[1-(3-хлорфенил)этил-метил-амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1205),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(3S,5S)-3,5-диметил-1-пиперидил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1210),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-этилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1218),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-этил-5-метил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1222),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(5S)-2,2,5-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1241),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-изопропилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1258),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-фенилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1260),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(8-азаспиро[3,5]нонан-8-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1264),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1267),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1279),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1289),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1303),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1304),
2-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидроциклопента[b]пиридин-1-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1313),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метил-3-фенил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1319),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-метил-1-пиперидил)-6-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 802),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-метокси-5-метил-3-пиридил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 863),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-этоксифенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 910),
6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1042),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азаспиро[2,4]гептан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1333),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(3R,5S)-3,5-диметил-1-пиперидил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 371),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 380),
2-(3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-2H-циклопента[b]пиррол-1-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 383),
метил (2S)-1-[3-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-пиридил]пирролидин-2-карбоксилат (соединение 385),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 398),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-3-метил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 408),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(азепан-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 418),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[3-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 419),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 420),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 421),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(8-окса-4-азаспиро[4,4]нонан-4-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 424),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 425),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-фенилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 447),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,5-дигидропиррол-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 453),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 458),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-бензилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 473),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 479),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метил-4-фенил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 488),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[4-(трифторметил)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 490),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[2-(1,1-диметилпропил)пирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 493),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,5-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 496),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[1-циклопропилэтил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 516),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 527),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-этил-3-метил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 530),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-2,2,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 547),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 555),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,3,5-триметил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 560),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,3,4-триметил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 575),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1R,5S)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 581),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 587),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-пирролидин-1-ил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 592),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-циклопропилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 593),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6,6-диметил-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 609),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-трет-бутилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 611),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-трет-бутилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 613),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-этил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 615),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 651),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-циклопропил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 655),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-2,2,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 657),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[2-(2-пиридил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 659),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-бензил-2-метил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 663),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 678),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 680),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклобутил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 683),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 684),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 694),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,5-диметил-3-фенил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 711),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 719),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 720),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 735),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 751),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-бензилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 772),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[2,2-диметил-3-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 780),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,3-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 837),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(8-азаспиро[3,4]октан-8-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 845),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 850),
2-(3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-1H-циклопента[c]пиррол-2-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 857),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 859),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропилметил(пропил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 881),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,3-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 887),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-азабицикло[3,1,0]гексан-4-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 906),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1S,4R)-3-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 924),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(9-азаспиро[4,4]нонан-9-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 926),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-этилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 931),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 934),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азаспиро[2,5]октан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 953),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-бензил-2-метил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 969),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 973),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 991),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1004),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[метил-[(1-метилциклопропил)метил]амино]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1009),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропилметил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1010),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,5-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1013),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1051),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-азаспиро[2,4]гептан-6-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1061),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2,3,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1065),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-4-оксо-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S)-2-трет-бутилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1097),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-изопропил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1098),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1117),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,3-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1121),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2,3,3-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1144),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1149),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,3,3-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1156),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклопропилметил(изопропил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1157),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метилен-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1162),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(5R)-2,2,5-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1166),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R)-2-трет-бутилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1170),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(1R,4S)-3-азабицикло[2,2,1]гептан-3-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1180),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-3-оксо-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-3-метил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1193),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[1-(3-хлорфенил)этил-метил-амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1205),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(3S,5S)-3,5-диметил-1-пиперидил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1210),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-этилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1218),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-этил-5-метил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1222),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(5S)-2,2,5-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1241),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-изопропилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1258),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-фенилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1260),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(8-азаспиро[3,5]нонан-8-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1264),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1267),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1279),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1289),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1303),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1304),
2-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-октагидроциклопента[b]пиридин-1-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1313),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метил-3-фенил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1319),
2-(2,5-диметил-3-фенил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1348),
2-[(3,3-дифторциклобутил)метиламино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 393),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 415),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-[4-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 426),
2-(3-этинил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 431),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метил-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 442),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-изопропил-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 498),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-спиро[1H-изобензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 506),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-окса-8-азаспиро[3,5]нонан-8-ил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 519),
2-(3,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 528),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-изопропил-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 553),
2-[4-(цианометил)-1-пиперидил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 556),
2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 565),
2-(2-этилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 591),
2-[(3R,5S)-3,5-диметил-1-пиперидил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 642),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3R)-3-метил-1-пиперидил]-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 668),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-[3-(2-пиридил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 677),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2S)-2-фенилпирролидин-1-ил]-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 716),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-фтор-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 728),
2-(азепан-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 734),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-индолин-1-ил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 739),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-метокси-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 749),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-метил-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 756),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метокси-4-метил-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 774),
2-(3-этокси-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 843),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-фтор-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 878),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 904),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-[3-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 907),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(3S)-3-фенил-1-пиперидил]-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 912),
2-[(3R,5R)-3,5-диметил-1-пиперидил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 942),
2-(7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 944),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,3,3-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 952),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 975),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-изоиндолин-2-ил-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 981),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,2,3-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 997),
2-(3,3-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1005),
2-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1006),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[3-(метоксиметил)-1-пиперидил]-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1028),
2-(4-этил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1030),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1041),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(2R)-2-фенилпирролидин-1-ил]-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1060),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1083),
2-[4-(циклопропилметокси)-1-пиперидил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1088),
2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1110),
2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1119),
2-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1127),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метилпирролидин-1-ил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1142),
2-(4-этокси-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1155),
2-(2,3-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1169),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(3,3,4-триметил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1174),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1176),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метокси-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1245),
2-(2-бензилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1257),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-[[3-(трифторметил)циклогексил]амино]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1281),
2-(8-азаспиро[3,4]октан-8-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1282),
6-(6-изопропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1352),
2-(3-циклопропил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1286),
2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1302),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-фенил-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1315),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 600),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 972),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1123),
N-(4-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 753),
N-(4-аминофенил)сульфонил-2-(бензиламино)-6-трет-бутил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1064),
N-(4-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(4-метокси-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1298),
N-(4-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-[(4-метилтетрагидропиран-4-ил)метиламино]пиридин-3-карбоксамид (соединение 752),
N-(4-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1037),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 794),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(3,3-диметилбутокси)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(3-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1008),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-[4-(метоксиметил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 986),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(3,5-диметил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 617),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1038),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(4-метокси-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1164),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(4-этокси-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1200),
2-[(4-метилтетрагидропиран-4-ил)метиламино]-6-(п-толил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 879)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4-метилтетрагидропиран-4-ил)метиламино]-6-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1196),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 373),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-[(3S)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1261),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1316),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1240),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1159),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-метил-2-[(3S)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 532),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-[(3R)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 626),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1074),
6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(3R)-3-фенил-1-пиперидил]-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 741),
6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(3S)-3-фенил-1-пиперидил]-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 776),
2-[(3R,5S)-3,5-диметил-1-пиперидил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 446),
2-[(3R,5R)-3,5-диметил-1-пиперидил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 990),
6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-(4-метил-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 534),
N-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-азабицикло[2,2,2]октан-3-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1657),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(3S)-2,2-дидейтерио-3,5,5-триметил-пирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1400),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1529),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,5,5-триметилморфолин-4-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1548),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(5,7-диметилиндолин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1572),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4R)-4-этил-2,2-диметил-пирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1611),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4S)-4-этил-2,2-диметил-пирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1612),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,5,5-тетраметилморфолин-4-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1675),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,5-диизопропилпиразол-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1387),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2155),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1840),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-фторазетидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2128),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6,6-диметил-7-азаспиро[3,4]октан-7-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2589),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(5-азабицикло[4,1,0]гептан-5-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2376),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(6-метил-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2224),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[[1-(2-гидрокси-2-метил-пропил)циклопропил]метиламино]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1723),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(6-метил-8-азаспиро[3,4]октан-8-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2552),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметилазетидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1928),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2532) (изомер 1) (соединение 2178) (изомер 2) (соединение 2062) (изомер 3) (соединение 1863) (изомер 4),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,5-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2451) (изомер 1) (соединение 1993) (изомер 2) (соединение 1864) (изомер 3) (соединение 1855) (изомер 4),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-гидрокси-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2323),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[циклогексилметил(метил)амино]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2289),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,5-триметил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1995),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-изопропил-2,2-диметил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2201),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-BLAHyl-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1821),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(5-метил-7-азаспиро[2,4]гептан-7-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1754),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-трет-бутил-2,2-диметил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2538),
трет-бутил (2R)-1-[3-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-пиридил]пирролидин-2-карбоксилат (соединение 2216),
трет-бутил (2S)-1-[3-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-пиридил]пирролидин-2-карбоксилат (соединение 2204),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2581),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4,4-дифтор-2,2-диметил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2631),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(5,5-диметил-6-азаспиро[2,4]гептан-6-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1746),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2117),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[2,2-диметил-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1788),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[2-метил-5-(трифторметил)-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1835),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,5-диметилазепан-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2479),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4,4-диметилазепан-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2171),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,3-диметилазепан-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1901),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(циклогексилметиламино)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2375),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 571) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 361).
ПОЛУЧЕНИЕ 40: 2-(бензолсульфонил)-3-[5-
трет-
бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-ил]-3-оксо-пропаноат (соединение 4)
5-трет-Бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,35 ммоль) растворяли в тионилхлориде (26 мкл, 0,35 ммоль) и добавляли каплю N,N-диметилформамида. Смесь перемешивали в течение 1 ч и упаривали с получением хлорангидрида кислоты. Смесь хлорангидрида кислоты (40 мг, 0,13 ммоль), метил 2-(бензолсульфонил)ацетата (28 мг, 0,13 ммоль) и NaH (60%, 5,3 мг, 0,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно фазовой препаративной ВЭЖХ (10-99% CH3CN/H2O, HCl модификатор) с получением 2-(бензолсульфонил)-3-[5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-ил]-3-оксо-пропаноата (соединение 4). ESI-MS, m/z: вычисл. 482,6, найдено 483,4 (M+1)+; время удерживания: 2,41 мин (3 мин пробега).
ПОЛУЧЕНИЕ 41: 6-(3-
изо
бутоксифенил)-
N-
[(2-оксо-1
H-
пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 125)
Стадия 1: 6-хлор-
N-
[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
6-Хлор-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновую кислоту (5,09 г, 17,5 ммоль) растворяли в тионилхлориде (6,36 мл, 87,3 ммоль), CH2Cl2 (1 мл) и N,N-диметилформамиде (одна капля). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем концентрировали с получением хлорангидрида кислоты. Хлорангидрид кислоты растворяли в CH2Cl2 (1 мл) и при температуре 0°C добавляли к раствору 2-метоксипиридин-3-сульфонамида (3,69 г, 17,5 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл), содержащем триэтиламин (7,30 мл, 52,4 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли CH2Cl2 и промывали 1н HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 6-хлор-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (6,20 г, 77%). ESI-MS, m/z: вычисл. 461,1, найдено 462,2 (M+1)+; время удерживания: 0,74 мин (1 мин пробега).
Стадия 2: 6-хлор-
N-
[(2-оксо-1
H-
пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
Смесь 6-хлор-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (500 мг, 1,08 ммоль), 1,4-диоксана (10 мл) и HCl (2,71 мл 4M, 10,8 ммоль) нагревали при температуре 90°C в течение 3,5 ч. Легколетучие продукты удаляли с получением 6-хлор-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (372 мг, 77%). ESI-MS, m/z: вычисл. 447,1, найдено 448,2 (M+1)+; время удерживания: 0,63 мин (1 мин пробега).
Стадия 3: 6-(3-
изо
бутоксифенил)-
N-
[(2-оксо-1
H-
пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 125)
Смесь 6-хлор-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (56 ммоль, 0,10 ммоль), 3-изобутоксифенилбороновой кислоты (39 мг, 0,2 ммоль), Pd(PPh3)4 (7 мг, 0,006 ммоль), K2CO3 (2M, 200 мкл, 0,4 ммоль) и N,N-диметилформамида (1 мл) продували азотом и герметично закрывали. Смесь затем перемешивали при температуре 80°C в течение 18 ч. Образовавшийся твердый продукт разбавляли водой и фильтровали. Затем твердый продукт обрабатывали этилацетатом, фильтровали и концентрировали с получением 6-(3-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 125). ESI-MS, m/z: вычисл. 561,2, найдено 562,2 (M+1)+; время удерживания: 2,23 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, описанных выше:
6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 72),
2-(2,4-диметилфенокси)-6-(4-этоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 517),
6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 136),
6-(2,5-дифторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 545),
6-(3,4-дифторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 546),
6-(2-фтор-5-пропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 552),
6-(4-фторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 561),
6-(4,4-диметилциклогексен-1-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 573),
6-(4-хлорфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 579),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-индол-4-илсульфонил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 549),
2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(3-гидроксифенил)сульфонил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1309),
2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-индол-4-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1323),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-метокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 726),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-диметоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1471),
изопропил 4-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-(2,4,6-триметилфенокси)-2-пиридил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (соединение 1366),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-этилциклогексен-1-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1370),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-бензил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1389),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,2-диметилпроп-1-енил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1390),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)циклогексен-1-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1402),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4,7,7-триметил-3-бицикло[2,2,1]гепт-2-енил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1410),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-дигидрофуран-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1412),
этил 4-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-(2,4,6-триметилфенокси)-2-пиридил]циклогекс-3-ен-1-карбоксилат (соединение 1432),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ен-9-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1437),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6,6-диметил-2,3-дигидропиран-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1460),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(циклогептен-1-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1513),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-бицикло[2,2,1]гепт-2-енил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1518),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5,5-диметил-3-оксо-циклогексен-1-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1528),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5,5-диметил-2-оксо-циклогексил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1427),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-циклогептил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1376),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1466),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-этилциклогексил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1475),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,2-диметилпропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1486),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,3-диметил-5-оксо-циклогексил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1492),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,6-дигидро-2H-тиопиран-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1517),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)циклогексил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1519),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилциклогексен-1-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1630),
6-(4-ацетилциклогексил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1631),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,7,7-триметилнорборнан-2-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1650),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[1-(2-метилпропаноил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1540),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ен-8-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1558),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,3-диметил-6-оксо-циклогексен-1-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1598),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,2,5,5-тетраметил-3-фурил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1609),
6-(4-ацетилциклогексен-1-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1615),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1643),
6-(1-ацетил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1649),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-изопропокси-5-(трифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1674),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1488),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-этокси-5-(трифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1569),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изопропокси-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1671),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутокси-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1646),
N-(2-азидофенил)сульфонил-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид,
N-(2-азидофенил)сульфонил-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-циклогексил-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 704),
6-(4-фтор-2-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 608),
6-(4-фтор-3-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 624),
6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 645),
6-(3-фтор-5-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 652),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 654),
6-(2-фтор-5-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 762),
6-(2-фтор-3-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 804),
6-(3,5-дифторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 815),
6-(4-этилфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 831),
6-(3-этокси-5-фтор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 835),
6-(2-фтор-4-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 839),
6-(2-хлорфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 877),
6-(циклогексен-1-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 882),
6-(2,5-диметоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 888),
6-(3-этокси-4-фтор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 917),
6-(6-метокси-5-метил-3-пиридил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 930),
6-(6-этокси-3-пиридил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 932),
6-(1-метилиндол-6-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 936),
6-(2-хлор-3-пропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 955),
6-(3-бутокси-2-хлор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 964),
6-(4-метоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 980),
6-(3-хлор-4-пропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 999),
6-(4-изопропилфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1002),
6-[4-(циклопропилметокси)фенил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1007),
6-(3-фтор-4-пропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1022),
6-(4-метилциклогексен-1-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1052),
6-(4-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1079),
6-(3-хлорфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1095),
6-[3-(циклопропилметокси)фенил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1105),
2-(2,4-диметилфенокси)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1129),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-(3-пропоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1143),
6-(5-фтор-2-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1151),
6-(4-этоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1179),
6-(4-бутокси-3-фтор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1187),
6-(3-изопропоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1188),
6-(2-хлор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1201),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-(4-пропоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1202),
6-(2,3-дифторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1296),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-(п-толил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1300),
6-(5-этокси-2-фтор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1301),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 169),
2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 392),
6-(6-изопропокси-3-пиридил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 403),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 487),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 492),
6-(6-изопропокси-3-пиридил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 497),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 511),
6-[3-(циклопропилметокси)-5-фтор-фенил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 541),
6-[3-(2,2-диметилпропокси)-5-фтор-фенил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 572),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(4-изопропилфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 589),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 605),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-фенил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 660),
6-[3-(циклопропилметокси)-5-фтор-фенил]-2-(4-метил-1-пиперидил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 664),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изопентилокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 688),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 721),
6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 737),
6-(4-хлорфенил)-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 760),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 770),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-метокси-2-пиридил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 781),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(4-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 891),
6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 902),
6-[3-(циклобутилметокси)-5-фтор-фенил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 922),
6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 941),
6-(3-изобутоксифенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 958),
6-(4-хлор-3-изопропокси-фенил)-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1001),
6-(4-изобутоксифенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1017),
2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-этокси-5-фтор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1096),
8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 1195),
6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1293),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(3S)-3-фенил-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 481),
6-(2-метокси-5-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2530),
6-(3-этоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2235),
6-(4-метокси-2-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2469),
6-(4-этоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2207),
6-(2-метокси-3-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1880),
6-изобутил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2467),
6-(3-метокси-4-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2440),
6-(3-изопропоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2549),
6-(4-изопропоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1774),
6-(2-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2629),
6-(3-фтор-4-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2219),
6-(3-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2267),
6-(2-фтор-6-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2422),
6-(4-изобутоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2153),
6-(2-фтор-3-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2222),
6-(5-фтор-2-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1830),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-[3-(трифторметокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1934),
6-(2-фтор-5-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2606),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2234),
6-(4-фтор-2-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2356),
6-(3-фтор-5-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2527),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2144),
6-(2-фтор-4-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1858),
6-(3-фтор-2-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1779),
6-(4-фтор-3-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1780),
6-(2-нафтил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1803),
6-(1-нафтил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2007),
6-(2,4-диметилфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2037),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-(2,3,5-трифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1837),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-(2,4,5-трифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1981),
6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2516),
6-(2-гидрокси-3-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2300),
6-(3-этокси-5-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2512),
6-(2,3-диметилфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2073),
6-(2-гидрокси-5-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2174),
6-(5-фтор-2-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2067),
6-(2-этокси-5-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2410),
6-(4-метокси-2,6-диметил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2575),
6-[3-(гидроксиметил)-5-метокси-фенил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2247),
6-(2,3-диметоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1786),
6-(2,5-диметоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1752),
6-(2-гидрокси-4-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2148),
6-(3,5-диметоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1878),
6-(2-этокси-5-фтор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2051),
6-(5-этокси-2-фтор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2138),
6-(3-этокси-2-фтор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1802),
6-(2-этокси-4-фтор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1867),
6-(3,5-диметилфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2626),
6-(3-этокси-5-фтор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2278),
6-(3-этокси-4-фтор-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2459),
6-(3,4-диметилфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2154),
6-(4-метил-1-нафтил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1811),
6-(2-изопропилфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2635),
6-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1904),
6-(3,5-дифтор-2-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2496),
6-(2,3-дифтор-4-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2567),
6-(3,5-дифтор-4-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1801),
6-(3,4-дифтор-5-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1914),
6-(2,5-дифтор-4-метокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1913),
6-(4-гидрокси-3,5-диметил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2556),
6-(1H-индол-5-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1982),
6-(1H-индол-4-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2636),
6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1745),
6-(3-фтор-4-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2084),
6-(2-фтор-4-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2000),
6-(3-фтор-2-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2491),
6-(2-хлорфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1784),
6-(3-фтор-5-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2348),
6-(2-фтор-5-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1946),
6-(3-хлорфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1791),
6-(3,4-дифторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2284),
6-(4-хлорфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2028),
6-(2,4-дифторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2159),
6-(2,3-дифторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2162),
6-(3,5-дифторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2652),
6-(2,5-дифторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1954),
6-(2-фторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2542),
6-(2-изопропоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2541),
6-(3-цианофенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2185),
6-(3-фторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1925),
6-(4-фторфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1807),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1960),
6-(2-метокси-3-пиридил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2454),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)циклогексил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2315),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)циклогексил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1710),
6-(2,5-диметилфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1990),
6-(о-толил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2176),
6-(4-фтор-3-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2456),
6-(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2444),
6-(6-метокси-2-пиридил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2101),
6-(2,6-диметокси-3-пиридил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1853),
6-(3-изопропилфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2498),
6-(4-изопропилфенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2483),
6-(5-фтор-2-гидрокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2295),
6-(2-метоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2485),
6-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2583),
6-(4-метокси-3-метил-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2369),
6-(2-этоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1848),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 422) и
6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 279).
ПОЛУЧЕНИЕ 42:
N-
(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5
H
-хинолин-3-карбоксамид (соединение 197)
Стадия 1: 8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5
H
-хинолин-3-карбонитрил
Смесь 2-хлор-8,8-диметил-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбонитрила (1,00 г, 4,51 ммоль) и 4-метилпиперидина (4,29 мл, 36,3 ммоль) перемешивали при температуре 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с помощью 0-5% этилацетата в гексане с получением 8,8-диметил-2-(4-метилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрила (1,00 г, 78%) в виде бесцветного масла. ESI-MS, m/z: вычисл. 283,2, найдено 284,3 (M+1)+; время удерживания: 0,94 мин (1 мин пробега).
Стадия 2: 8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5
H
-хинолин-3-карбоновая кислота
Раствор 8,8-диметил-2-(4-метилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбонитрила (0,80 г, 2,8 ммоль) и KOH (1,6 г, 28 ммоль) в этаноле (5,6 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 дней. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 1M HCl, и твердые продукты фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 8,8-диметил-2-(4-метилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты (0,71 г, 83%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 302,2, найдено 303,3 (M+1)+; время удерживания: 0,58 мин (1 мин пробега).
Стадия 3:
N-
(3-хлорпиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5
H
-хинолин-3-карбоксамид
Раствор 8,8-диметил-2-(4-метилпиперидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты (0,11 г, 0,36 ммоль), N-оксида гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (170 мг, 0,44 ммоль) и карбоната натрия (77 мг, 0,73 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,8 мл) перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли 3-хлорпиразин-2-сульфонамид (110 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч, фильтровали и подвергали препаративной ВЭЖХ (1-99% CH3CN/вода) с получением N-(3-хлорпиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамида (75 мг, 43%). ESI-MS, m/z: вычисл. 477,2, найдено 478,3 (M+1)+; время удерживания: 0,65 мин (1 мин пробега).
Стадия 4:
N-
(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5
H
-хинолин-3-карбоксамид
N-(3-Хлорпиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (35 мг, 0,073 ммоль) и гидроксид аммония (1 мл, 26 ммоль) нагревали в герметичном сосуде в микроволновом реакторе при температуре 120°C в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали, остаток обрабатывали ДМСО и подвергали препаративной ВЭЖХ (1-99% CH3CN/вода) с получением N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамида (соединение 197) (8,7 мг, 26%). ESI-MS, m/z: вычисл. 458,2, найдено 459,3 (M+1)+; время удерживания: 1,67 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, описанных выше:
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(п-толил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 707),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(4-этоксифенил)-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 819),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1351),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-2,6-бис(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 820),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(п-толил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 707),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-2-(2,4-диметилфенокси)-6-(4-этоксифенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 434),
N-[(6-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 702),
N-(6-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 586),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-8,8-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 1223),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-2-(2,4-диметилфенокси)-8,8-диметил-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 1239),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1208),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-2-(2,4-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 559),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-2-(2,4-диметилфенокси)-6-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 607),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-2-(2,4-диметилфенокси)-6-(1-изобутилпиразол-4-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 713),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-2-(2,4-диметилфенокси)-6-(6-метокси-5-метил-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 893),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 989),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(4-этоксифенил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1019),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(п-толил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1047),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(1-изобутилпиразол-4-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1103),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(6-метокси-5-метил-3-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1249),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-2-[(4-метилтетрагидропиран-4-ил)метиламино]-6-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1066),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(4-этоксифенил)-2-[(4-метилтетрагидропиран-4-ил)метиламино]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1203),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(1-изобутилпиразол-4-ил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1288),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(6-метокси-5-метил-3-пиридил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1191),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1084),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 699),
N-(3-аминопиразин-2-ил)сульфонил-6-(4-этоксифенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 507),
8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 800),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-2-(4-метил-1-пиперидил)-6,7-дигидро-5H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 750) и
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 636).
ПОЛУЧЕНИЕ 43:
N-
[(3-аминофенил)сульфонимидоил]-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 292)
Стадия 1: натрия 3-нитробензол-1-сульфинат
В бесцветный раствор сульфита натрия (6,26 г, 49,6 ммоль) в воде (50 мл) при температуре 80°C добавляли 3-нитробензолсульфонилхлорид (5,00 г, 22,6 ммоль) и карбонат натрия (4,30 г, 40,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этаноле (45 мл) и нагревали при температуре 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления основной части солей. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-нитробензол-1-сульфината натрия (4,20 г, 89%-ный выход, небольшое содержание солей). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (т, J=7,8 Гц, 1H), 8,02 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 8,21-8,28 (м, 1H), 8,47-8,51 (м, 1H). [M+H]+=188,0.
Стадия 2: метил 3-нитробензол-1-сульфинат
К раствору натрия 3-нитробензол-1-сульфината (3,14 г, 15,0 ммоль) в дихлорметане (21 мл) при температуре 0°C добавляли тионилхлорид (3,27 мл, 45,0 ммоль). Спустя 20 мин выдерживания при температуре 0°C реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением остатка (3,08 г, 15 ммоль). К остатку при температуре 0°C добавляли дихлорметан (5 мл) и метанол (100 мл). Через 10 мин выдерживания при этой температуре добавляли триэтиламин (6,27 мл, 45,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл), промывали водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением метил 3-нитробензол-1-сульфината (1,40 г, 46%-ный выход). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,52 (с, 3H), 7,71 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,98 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 8,21-8,28 (м, 1H), 8,47-8,51 (м, 1H). [M+H]+=202,0.
Стадия 3: 6-
трет-
бутил-
N-
(3-нитробензолсульфинил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-карбоксамид
К раствору метил 3-нитробензол-1-сульфината (1,35 г, 6,70 ммоль) в диметилформамиде (8,0 мл) добавляли метил 3-нитробензол-1-сульфинат (697 мг, 2,68 ммоль), затем карбонат цезия (2,18 г, 6,69 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре 60°C. Смесь разбавляли этилацетатом (60 мл), промывали водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-20% этилацетатом в гептане с получением 6-трет-бутил-N-(3-нитробензолсульфинил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-карбоксамида (725 мг, с примесями). Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. [M+H]+=482,1.
Стадия 4: 6- трет- бутил- N- [имино(3-нитрофенил)оксо-λ 6 -сульфанил]-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин-3-карбоксамид
К раствору 6-трет-бутил-N-(3-нитробензолсульфинил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-карбоксамида (724 мг, 1,50 ммоль) и трет-бутоксида калия (337 мг, 3,00 ммоль) в ацетонитриле (7,5 мл) добавляли гексаметилдисилазан (0,94 мл, 4,5 ммоль), затем N-хлорсукцинимид (0,60 г, 4,5 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляли дополнительное количество гексаметилдисилазана (0,94 мл, 4,5 ммоль), затем N-хлорсукцинимид (0,60 г, 4,5 ммоль). Смесь перемешивали до полного завершения реакции по данным ТСХ. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флеш хроматографии, элюируя 20-50% этилацетатом в гептане с получением 6-трет-бутил-N-[имино(3-нитрофенил)оксо-λ6-сульфанил]-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин-3-карбоксамида (95 мг, 3% за две стадии). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,07 (с, 9H), 2,03 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 6,87 (с, 2H), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (т, J=8,2 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,41-8,53 (м, 2H), 8,95 (с, 1H). [M+H]+=497,2.
Стадия 5:
N-
[(3-аминофенил)сульфонимидоил]-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
К раствору 6-трет-бутил-N-[имино(3-нитрофенил)оксо-λ6-сульфанил]-2-(2,4,6-триметил-фенокси)пиридин-3-карбоксамида (90 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (2,6 мл) добавляли 10%-ный Pd/C (19 мг, 0,018 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью флеш хроматографии, элюируя смесью 20-50% этилацетат/гептан с получением N-[(3-аминофенил)сульфонимидоил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (52 мг, 62%-ный выход). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,01 (с, 9H), 1,92 (с, 6H), 2,22 (с, 3H), 5,57 (шир. с, 2H), 6,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,85 (с, 2H), 6,97-7,07 (м, 2H), 7,11-7,20 (м, 2H), 7,56 (шир. с, 2H), 8,09 (д, J=7,8 Гц, 1H). [M+H]+=467,2.
Стадия 6:
N-
[(3-аминофенил)сульфонимидоил]-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 19 и соединение 53)
N-[(3-Аминофенил)сульфонимидоил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (30 мг, 0,064 ммоль) обрабатывали в метаноле (1,8 мл) и CH2Cl2 (0,4 мл). Раствор подвергали хиральной СФХ (впрыски по 30 мкл; колонка: Chiralpak AS-H (250×10 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 25% метанола масс/20 мМ NH3, 75% CO2; поток: 10 мл/мин) с получением N-[(3-аминофенил)сульфонимидоил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-3-карбоксамида [пик 1, энантиомер 1, 97,9% эи, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,27 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,49-7,36 (м, 2H), 7,22 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,87-6,75 (м, 3H), 3,89 (с, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,02 (с, 6H), 1,06 (с, 9H)] и N-[(3-аминофенил)сульфонимидоил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида [пик 2, энантиомер 2, 96% эи, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,27 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,49-7,33 (м, 2H), 7,23 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,88-6,74 (м, 3H), 3,89 (с, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,02 (с, 6H), 1,06 (с, 9H)].
Следующие соединения могут быть получены, используя способы, описанные в настоящем документе:
N-[S-(3-аминофенил)-N-метил-сульфонимидоил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 568),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[1-фенилэтил]пиразол-3-карбоксамид может быть разделен с получением N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(1S)-1-фенилэтил]пиразол-3-карбоксамида (соединение 138) и N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(1R)-1-фенилэтил]пиразол-3-карбоксамида (соединение 540), используя Chiralcel OJ-H (250×10 мм), колонка 5 мкм;
N-(3-аминофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид может быть разделен с получением (1S)-N-(3-аминофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамида (соединение 126) (соединение 126) и (1R)-N-(3-аминофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамида (соединение 310), используя Chiralpak AD-H (250×10 мм), колонка 5 мкм.
ПОЛУЧЕНИЕ 44:
N-
[(6-амино-3-фтор-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 226)
Стадия 1: 2-(бензилтио)-3,6-дифторпиридин
К раствору 2,3,6-трифторпиридина (532 мг, 4,00 ммоль) и фенилметантиола (470 мкл, 4,00 ммоль) в ТГФ (20 мл) по частям добавляли NaH (60%, 176 мг, 4,40 ммоль). Спустя 1 ч смесь гасили насыщенным водным аммония хлорид и экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с помощью 0-20% этилацетата в гексане с получением 2-(бензилтио)-3,6-дифторпиридина (0,63 г, 66%) в виде бесцветного масла. ESI-MS, m/z: вычисл. 237,0, найдено 237,9 (M+1)+; время удерживания: 0,72 мин (1 мин пробега).
Стадия 2: 3,6-дифторпиридин-2-сульфонилхлорид
Хлор барботировали в энергично перемешиваемый раствор 2-(бензилтио)-3,6-дифторпиридина (0,27 г, 1,1 ммоль) в хлороформе и воде в течение мин, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. В течение еще 15 мин в смесь барботировали хлор, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором метабисульфита натрия и экстрагировали дихлорметаном (3×). Объединенные экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением сырого 3,6-дифторпиридин-2-сульфонилхлорида (50%-ная чистота, 0,49 г) в виде бесцветного масла. ESI-MS, m/z: вычисл. 213,0, найдено 213,8 (M+1)+; время удерживания: 0,47 мин (1 мин пробега).
Стадия 3: 3,6-дифторпиридин-2-сульфонамид
Раствор 5,6-дифторпиридин-2-сульфонилхлорида (0,35 г, 1,6 ммоль) в диоксане (4 мл) охлаждали на ледяной бане, затем добавляли аммиак (6,6 мл 0,5M в диоксане, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле смесью 0-50% этилацетата в гексане с получением 3,6-дифторпиридин-2-сульфонамида (72 мг, 23%) в виде бесцветного твердого вещества. ESI-MS, m/z: вычисл. 194,0, найдено 194,8 (M+1)+; время удерживания: 0,15 мин (1 мин пробега).
Стадия 4: 6-
трет-
бутил-
N-
[(3,6-дифтор-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
Раствор 6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (107 мг, 0,340 ммоль), 3,6-дифторпиридин-2-сульфонамида (66 мг, 0,34 ммоль), N-оксида гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (194 мг, 0,510 ммоль) и карбоната натрия (72 мг, 0,68 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле смесью 0-5% метанола в дихлорметане с получением 6-(трет-бутил)-N-((3,6-дифторпиридин-2-ил)сульфонил)-2-(мезитилокси)никотинамида (33 мг, 18%) в виде бесцветного твердого вещества. ESI-MS, m/z: вычисл. 489,2, найдено 490,2 (M+1)+; время удерживания: 0,85 мин (1 мин пробега).
Стадия 5:
N-
[(6-амино-3-фтор-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
Смесь 6-трет-бутил-N-[(5,6-дифтор-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (15 мг, 0,028 ммоль) и гидроксида аммония (1,0 мл 30% масс./об., 8,6 ммоль) нагревали в герметически закрытом сосуде в микроволновом реакторе при температуре 130°C в течение 30 мин и при 150°C в течение 60 мин. Растворитель упаривали, и остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (30%-99% ацетонитрил/вода (5 мМ HCl)) с получением N-[(6-амино-3-фтор-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (0,7 мг, 5%). ESI-MS, m/z: вычисл. 486,2, найдено 487,3 (M+1)+; время удерживания: 2,15 мин (3 мин пробега).
ПОЛУЧЕНИЕ 45: (2
S
,4
R
)-
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-фенил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролидин-2-карбоксамид
(соединение 236)
Стадия 1: соль трифторуксусной кислоты (2
S,
4
R
)-4-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты
(2S,4R)-1-(Boc)-4-Фенилпирролидин-2-карбоновую кислоту (1,01 г, 3,47 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (20 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток выдерживали в высоком вакууме в течение 18 ч. Остаток растирали в минимальном количестве диэтилового эфира и помещали в ультразвуковую ванну на 1 час, фильтровали и затем сушили в высоком вакууме с получением соли трифторуксусной кислоты (2S,4R)-4-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты (999 мг, 99%) в виде твердого вещества. [M+H]+=192,2. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,94-2,11 (м, 1H), 2,61-2,75 (м, 1H), 3,09-3,22 (м, 1H), 3,42-3,59 (м, 1H), 3,59-3,73 (м, 1H), 4,35-4,48 (м, 1H), 7,15-7,40 (м, 5H), 8,52-10,23 (шир. с. 2H).
Стадия 2: (2
S,
4
R
)-4-фенил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пирролидин-2-карбоновая кислота
Соль трифторуксусной кислоты (2S-4R)-4-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты (999 мг, 3,47 ммоль) и гидроксид калия (1,17 г, 20,8 ммоль) растворяли в изопропаноле (25 мл) и нагревали при температуре 40°C. В течение 60 мин через шприц добавляли раствор 2-(бромметил)-1,3,5-триметил-бензола (849 мг, 3,99 ммоль) в изо-пропаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при этой температуре. Реакционную смесь обрабатывали концентрированной HCl до достижения pH в диапазоне между 3 и 4. Полученное твердое вещество отфильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся твердый продукт растворяли в дихлорметане и очищали на силикагеле (0-10% метанола в этилацетате). После разбавления остатка дихлорметаном силикагель отфильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (2S-4R)-4-фенил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,1 г, 98%) в виде твердого вещества. [M+H]+=324,2. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,22 (с, 3H), 2,27-2,34 (м, 1H), 2,38(с, 6H), 2,59-2,94 (м, 1H), 2,96-3,30 (м, 1H), 3,36 (т, J=11,2Гц, 1H), 3,47-3,80 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 4,20 (д, J=13,4Гц,1H), 4,35 (д, J=13,4Гц,1H), 6,83 (с, 2H), 7,05-7,33 (м, 5H).
Стадия 3: (2
S
,4
R
)-
N-
[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-4-фенил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролидин-2-карбоксамид
(2S,4R)-4-Фенил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролидин-2-карбоновую кислоту (75 мг, 0,23 ммоль), 6-фторпиридин-2-сульфонамид (192 мг, 1,09 ммоль), N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (497 мг, 1,31 ммоль) и этилдиизопропиламин (380 мкл, 2,18 ммоль) объединяли в N,N-диметилформамиде (1,440 мл) и нагревали при температуре 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента смеси 30-90% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением (2S,4R)-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-4-фенил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролидин-2-карбоксамида. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,18 (с, 1H), 8,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,30 (с, 7H), 6,88 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 4,24 (с, 1H), 3,81 (с, 1H), 3,33-3,21 (м, 2H), 2,76 (с, 1H), 2,37 (с, 6H), 2,21 (с, 3H), 2,00 (с, 1H).
Стадия 4: (2
S
,4
R
)-
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-фенил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролидин-2-карбоксамид
(2S,4R)-N-[(6-Фтор-2-пиридил)сульфонил]-4-фенил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролидин-2-карбоксамид (со стадии 3) суспендировали в NH4OH (2 мл 30% масс./об., 17 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре 150°C. Реакционную смесь концентрировали, вновь растворяли в ДМСО и подвергали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента смеси 1-60% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением (2S,4R)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-фенил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролидин-2-карбоксамида (соединение 236) (7,5 мг, 7% за две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,84 (с, 1H), 7,33 (с, 7H), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 4,60 (д, J=35,7 Гц, 2H), 4,41 (с, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,67-3,55 (м, 1H), 2,90 (дт, J=12,8, 6,3 Гц, 1H), 2,41 (д, J=14,1 Гц, 7H), 2,24 (с, 4H). ESI-MS, m/z: вычисл. 478,2, найдено 479,0 (M+1)+; время удерживания: 1,41 мин (3 мин пробега).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
(2R,4S)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-фенил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролидин-2-карбоксамид (соединение 467) и
(2S,4S)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-фенил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролидин-2-карбоксамид (соединение 870)
ПОЛУЧЕНИЕ 46:
N-
(4-аминотиазол-2-ил)сульфонил-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
(соединение 265)
Стадия 1:
трет-
бутил тиазол-4-илкарбамат
Смесь тиазол-4-карбоновой кислоты (8,16 г, 63,2 ммоль) и триэтиламина (9,7 мл, 70 ммоль) в трет-бутаноле (320 мл) обрабатывали дифенилфосфорилазидом (15 мл, 70 ммоль) и постепенно нагревали на масляной бане до 100°C и перемешивали в течение 17 ч. После охлаждения сырую реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления основной части легколетучих продуктов. Остаток переносили в 1,0 л-овую делительную колонку с этилацетатом (300 мл), и органический слой промывали водой (2×200 мл) и насыщенным солевым раствором (2×100 мл). Органический слой затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0% до 50% этилацетата в гептане. Образовавшееся смолистое твердое вещество растирали в гептане, фильтровали, промывали гептаном и сушили в высоком вакууме с получением трет-бутил тиазол-4-илкарбамата (3,42 г, 27%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,54 (с, 9H), 7,30 (шир. с, 1H), 8,33 (шир. с, 1H), 8,58 (д, J=2,3 Гц, 1H). [M-C4H8+H]+=145,1.
Стадия 2:
трет-
бутил
N-
(2-сульфамоил-1,3-тиазол-4-ил)карбамат
Раствор трет-бутил тиазол-4-илкарбамата (1,50 г, 7,49 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (35 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно обрабатывали изо-пропилмагний хлоридом (11 мл 2,0 M раствора в ТГФ, 22 ммоль). Образовывалось объемное твердое вещество белого цвета. После выдерживания в течение 20 мин на ледяной бане в реакционную смесь в течение 5 мин осторожно барботировали диоксид серы, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырую реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления основной части легколетучих продуктов, и образовавшееся твердое вещество суспендировали в воде (80 мл) и охлаждали на ледяной бане. Последовательно добавляли ацетат натрия (3,40 г, 41,5 ммоль) и гидроксиламин-O-сульфоновую кислоту (3,39 г, 30,0 ммоль). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 45 ч. Реакционную смесь переносили в делительную колонку, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали 5%-ным водным бикарбонатом натрия (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0% до 75% этилацетата в гептане, с получением 1,2 г твердого вещества, которое было загрязнено изо-пропилсульфонамидом. Твердое вещество растворяли в метаноле (3 мл) и при перемешивании добавляли по каплям воду (2 мл). Осадок фильтровали, промывали водой и сушили в высоком вакууме с получением трет-бутил N-(2-сульфамоил-1,3-тиазол-4-ил)карбамата (0,90 г, 43%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ 1,46 (с, 9H), 7,56 (с, 2H), 9,12 (с, 1H), 9,24 (с, 1H). [M-C4H8+H]+=224,0.
Стадия 3:
N-
[2-[[6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]тиазол-4-ил]карбамат
К смеси 6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (44 мг, 0,14 ммоль), трет-бутил N-(2-сульфамоилтиазол-4-ил)карбамата (39 мг, 0,14 ммоль), N-оксида гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (64 мг, 0,17 ммоль) и N,N-диметилформамида (1 мл) при комнатной температуре добавляли K2CO3 (45 мг, 0,35 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь распределяли между этилацетатом и 1н HCl. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (0-50% этилацетат/гексан), затем подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением трет-бутил N-[2-[[6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]тиазол-4-ил]карбамата в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 574,2, найдено 575,4 (M+1)+; время удерживания: 2,48 мин (3 мин пробега).
Стадия 4:
N-
(4-аминотиазол-2-ил)сульфонил-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
К смеси трет-бутил N-[2-[[6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]тиазол-4-ил]карбамата (со стадии 3) и CH2Cl2 (5 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (11 мкл, 0,14 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч, затем ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил/вода с 0,05 мМ HCl) с получением N-(4-аминотиазол-2-ил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 265). ESI-MS, m/z: вычисл. 474,1, найдено 475,5 (M+1)+; время удерживания: 2,11 мин (3 мин пробега). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,96 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,00 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,81 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,96 (с, 6H), 1,04 (с, 9H).
Следующие соединения могут быть получены, используя способы, описанные в настоящем документе:
N-(4-аминотиазол-2-ил)сульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 842) и N-(4-аминотиазол-2-ил)сульфонил-2-(4,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1168).
ПОЛУЧЕНИЕ 47:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(
трет-
бутиламино)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
(соединение 273)
Стадия 1: метил 6-(
трет-
бутиламино)-2-(мезитилокси)пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил 6-хлор-2-(мезитилокси)пиридин-3-карбоксилата (170 мг, 0,58 ммоль) и трет-бутиламина (4,0 мл, 38 ммоль) в 500 мл диметилацетамида нагревали в микроволновом реакторе при температуре 150°C в течение 4 ч. Сырую смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси 0-40% этилацетат/гексан с получением метил 6-(трет-бутиламино)-2-(мезитилокси)пиридин-3-карбоксилата (76 мг, 38%-ный выход) в виде твердого вещества оранжевого цвета. ЖХ-МС: (M+H)+=342,5.
Стадия 2: 6-(
трет-
бутиламино)-2-(мезитилокси)пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь метил 6-(трет-бутиламино)-2-(мезитилокси)пиридин-3-карбоксилата (76 мг, 0,22 ммоль) и гидроксида натрия (14 мг, 0,34 ммоль) в метаноле (1,0 мл), ТГФ (1,0 мл) и воде (0,50 мл) нагревали при температуре 60°C в течение 7 ч. Добавляли несколько капель концентрированной HCl, образовывался твердый продукт, все упаривали на роторе и сушили в вакууме с получением сырой 6-(трет-бутиламино)-2-(мезитилокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (98 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС: (M+H)+=329,3.
Стадия 3: 6-(
трет-
бутиламино)-2-(мезитилокси)-
N-
((6-нитропиридин-2-ил)сульфонил)никотинамид
Смесь сырой 6-(трет-бутиламино)-2-(мезитилокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (0,22 ммоль), 6-нитропиридин-2-сульфонамида (58 мг, 0,29 ммоль), N-оксида гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия (0,12 г, 0,33 ммоль), этилдиизопропиламина (0,16 мл, 0,92 ммоль) и N,N-диметилформамида (1 мл) перемешивали в герметически закрытом сосуде при температуре 70°C в течение 6 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. ЖХ-МС в этой точке показывал присутствие активированной кислоты. Добавляли еще 70 мг 6-нитропиридин-2-сульфонамида и 0,080 мл этилдиизопропиламина. Смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 4 ч, и сырой продукт очищали два раза с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси 0-20% метанола/дихлорметан с получением 6-(трет-бутиламино)-2-(мезитилокси)-N-((6-нитропиридин-2-ил)сульфонил)никотинамида (34 мг, 30%-ный выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХ-МС: (M+H)+=514,5.
Стадия 4:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(
трет-
бутиламино)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
Смесь 6-(трет-бутиламино)-2-(мезитилокси)-N-((6-нитропиридин-2-ил)сульфонил)никотинамида (34 мг, 0,064 ммоль) и металлического железа (48 мг, 0,86 ммоль) в ТГФ (0,7 мл), EtOH (0,35 мл), конц. HCl (0,06 мл) и воде (0,06 мл) нагревали при температуре 60°C в течение 50 мин. Смесь фильтровали горячей и промывали метанолом. Фильтрат упаривали на роторе с получением 120 мг сырого продукта, который очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(трет-бутиламино)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 273) (7,2 мг, 23%). ЖХ-МС: (M+H)+=484,5.
ПОЛУЧЕНИЕ 48: 6-(
трет-
бутокси)-2-(мезитилокси)никотиновая кислота
К раствору трет-бутанола (0,70 мл, 7,3 ммоль, 11 экв.) в 1,0 мл N,N-диметилформамида добавляли по частям 60%-ный NaH (320 мг, 8,0 ммоль, 12 экв.). После прекращения образования пузырьков, примерно через 10 мин, в реакционную смесь добавляли 6-хлор-2-(мезитилокси)пиридин-3-карбоновую кислоту 7 (0,20 г, 0,69 ммоль, 1,0 экв.). Смесь нагревали в герметически закрытом сосуде при температуре 100°C в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли пару капель концентрированной соляной кислоты, и реакционную смесь упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 25 г силикагеля и элюируя градиентом смеси 0-30% метанола в дихлорметане в течение 15 мин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением 6-трет-бутокси-2-(мезитилокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (109 мг, 48%-ный выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета ЖХ-МС: (M+H)+=330,1.
Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, описанных выше:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(изопропиламино)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 650),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-метилпирролидин-1-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1553),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-пирролидин-1-ил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 746),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-пиперидил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 785),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-морфолинo-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 966),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(метиламино)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 983),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(этиламино)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1128),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(диметиламино)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1306),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-этокси-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 637),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-метокси-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 806),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-8,8-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-5,7-дигидропиранo[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид (соединение 714),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[изобутил(метил)амино]-5-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1416),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1494),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-метил-6-(2-метилпирролидин-1-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1516),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фтор-2,6-бис[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1673),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-изопропокси-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1573),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-5-метил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1589),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-изопропокси-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 968) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутокси-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1070).
ПОЛУЧЕНИЕ 49:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-циклопентил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1219)
Стадия 1: 6-(
трет-
бутил)-2-(циклогекс-1-ен-1-ил)-
N-
((6-фторпиридин-2-ил)сульфонил)никотинамид
6-трет-Бутил-2-хлор-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (75 мг, 0,20 ммоль), 1-циклогексенилбороновую кислоту (25,41 мг, 0,2017 ммоль), карбонат натрия (201,7 мкл 2M, 0,4034 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (7,376 мг, 0,01008 ммоль) в диоксане (900,0 мкл) помещали в сосуд для микроволнового реактора. Сосуд продували азотом, герметично закрывали и нагревали при температуре 120°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ с использованием градиента 0-70% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением продукта (19,7 мг, 23%). ESI-MS, m/z: вычисл. 417,5, найдено 418,4 (M+1)+; время удерживания: 0,64 мин (1 мин пробега).
Стадия 2: 6-(
трет-
бутил)-2-циклогексил-
N-
((6-фторпиридин-2-ил)сульфонил)никотинамид
6-(трет-Бутил)-2-(циклогекс-1-ен-1-ил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)сульфонил)никотинамид (19,7 мг, 0,047 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли палладий на углероде (12,64 мг, 0,01188 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 16 часов. Сырой продукт фильтровали, концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ с использованием градиента 20-80% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением 6-(трет-бутил)-2-циклогексил-N-((6-фторпиридин-2-ил)сульфонил)никотинамида.
Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, описанных выше:
N-(4-аминофенил)сульфонил-6-трет-бутил-2-циклопентил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1003),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1502),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[4-(трифторметил)циклогексен-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1667),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,6,6-тетраметил-3H-пиран-4-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1368),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4,4-диметилциклогексен-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1493) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,5,5-тетраметил-3-фурил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1531).
Стадия 3:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-циклогексил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 411)
6-(трет-Бутил)-2-циклогексил-N-((6-фторпиридин-2-ил)сульфонил)никотинамид суспендировали в гидроксиде аммония (1 мл 28%-ного масс./об., 8,56 ммоль). Смесь перемешивали в микроволновом реакторе в течение 0,5 ч при температуре 150°C. Реакционную смесь концентрировали, вновь растворяли в ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ с использованием градиента 10-65% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(циклогексен-1-ил)пиридин-3-карбоксамида. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,43 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 2,31 (с, 2H), 2,20 (с, 2H), 1,69 (д, J=17,3 Гц, 4H), 1,53 (с, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 414,17255, найдено 415,0 (M+1)+; время удерживания: 1,48 мин.
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-циклопентил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1219).
ПОЛУЧЕНИЕ 50: 6-
трет-
бутил-
N-
[(1-метил-2-оксо-3-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 667)
6-трет-Бутил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (28 мг, 0,060 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде с карбонатом калия (24,72 мг, 0,1789 ммоль) и добавляли по каплям раствор йодметана (8,464 мг, 3,712 мкл, 0,05963 ммоль). Раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ЖХ/МС с использованием градиента 10-99% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением 6-трет-бутил-N-[(1-метил-2-оксо-3-пиридил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 667) (2 мг, 0,004 ммоль, 7%). ESI-MS, m/z: вычисл. 483,1828, найдено 484,3 (M+1)+; время удерживания: 2,13 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 51: метил 2-(мезитилокси)-6-(проп-1-ин-1-ил)никотината
В раствор N,N-диметилформамида (2 мл) и триэтиламина (409,6 мкл, 2,939 ммоль) барботировали проп-1-ин (25,78 мкл, 0,4543 ммоль), и затем добавляли к смеси метил 6-хлор-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата (150,0 мг, 0,491 ммоль), дихлорпалладий трифенилфосфана (34,44 мг, 0,04907 ммоль), йодида меди (I) (14,02 мг, 0,07362 ммоль) и трифенил фосфина (17,05 мкл, 0,07359 ммоль) в обезкислороженном N,N-диметилформамиде (2 мл) в непрерывном токе азота. Полученный раствор продували пропином и герметично закрывали. Реакционную смесь затем перемешивали при температуре 105°C в течение 16 часов. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом и пропускали через слой из целита, промывая этилацетатом (10 мл). В фильтрат добавляли воду (7,5 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка темно-коричневого цвета. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетатом в гексане с получением метил 6-проп-1-инил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата (102,4 мг, 0,331 ммоль, 72,9%). ESI-MS, m/z: вычисл. 309,1365, найдено 310,2 (M+1)+; время удерживания: 0,76 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 52:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 676)
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (30,0 мг, 0,067 ммоль), 5-(трифторметил)-1H-пиразол (27,41 мг, 0,2014 ммоль), карбонат калия (19,49 мг, 0,1410 ммоль) и транс-диаминоциклогексан (1,534 мг, 1,613 мкл, 0,01343 ммоль) объединяли в N,N-диметилформамиде. В этой точке добавляли йодид меди(I) (0,6393 мг, 0,003357 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в микроволновой печи в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ЖХ/МС с использованием градиента 10-99% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 676) (8 мг, 0,01 ммоль, 20%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 12,54 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=2,6, 1,1 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,22 (дд, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,97 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,56 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,03 (с, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 546,1297, найдено 547,2 (M+1)+; время удерживания: 2,1 мин.
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-пиразол-1-ил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 564),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[5-метил-3-(трифторметил)пиразол-1-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 633),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)пиразол-1-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 691) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-метилпиразол-1-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1220).
ПОЛУЧЕНИЕ 53: метил 2-(мезитилокси)-6-(1-метилциклопропил)никотинат
В пробирке для СВЧ-нагревателя йодид триметилсульфоксония (5,2 г, 23 ммоль) в атмосфере азота суспендировали в безводном ДМСО (26 мл). Добавляли гидрид натрия, 60%-ный в масле (1,0 г, 26 ммоль), и полученный раствор оставляли перемешиваться в течение 10 мин. при комнатной температуре. Добавляли метил 6-(проп-1-ен-2-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат (2,6 г, 8,4 ммоль), растворенный в безводном ТГФ (8 мл), и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (3×100 мл), разделяли, затем органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали на силикагеле, используя от 0 до 10%-ный этилацетат в гептане, что давало желаемый продукт метил 6-(1-метилциклопропил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат (1,59 г, 58%) в виде масла. ESI-MS, m/z: вычисл. 325,2, найдено 326,2 (M+1)+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д.: 0,60 (м, 2H), 0,84 (м, 2H), 1,36 (с, 3H), 2,01 (с, 6H), 2,28 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 6,83 (с, 2H), 6,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,16 (д, J=7,9 Гц, 1H).
ПОЛУЧЕНИЕ 54: этил 2-(мезитилокси)-6-(1-(трифторметил)циклопропил)никотинат
Стадия 1: этил 2-(мезитилокси)-6-(3-(трифторметил)-4,5-дигидро-3
H
-пиразол-3-ил)никотината
Приготовление раствора диазoметана в этиловом эфире: N-нитро-N-метилмочевину (1,87 г, 15,8 ммоль) добавляли в бифазную смесь 40%-ного водного раствора KOH (6,7 мл) и диэтилового эфира (20 мл), охлаждаемую на ледяной бане. Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 20 мин (становилась желтой) и затем охлаждали на бане сухой лед/ацетон. Водный слой сразу замораживали, эфирный слой декантировали, а раствор желтого цвета хранили атмосфере азота, пока он не был готов к использованию. Вышеуказанный раствор диазометана (15,8 ммоль) при температуре 0°C добавляли по каплям к раствору этил 6-(3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата (1,5 г, 3,95 ммоль) в этиловом эфире (20 мл). Желтый цвет диазометана самопроизвольно исчезал при добавлении. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин, и данные ТСХ показывали, что исходный материал полностью расходовался. Для гашения избытка диазометана добавляли уксусную кислоту (1 мл) до обесцвечивания раствора и прекращения выделения пузырьков. Смесь затем разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением этил 2-(мезитилокси)-6-(3-(трифторметил)-4,5-дигидро-3H-пиразол-3-ил)никотината в виде масла бледно-желтого цвета (1,7 г). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д., 1,40 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,68-1,92 (м, 2H), 1,98 (шир. с, 6H), 2,31 (с, 3H), 3,90-4,10 (м, 1H), 4,43 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,64 (ддд, J=18,1, 9,5, 4,2 Гц, 1H), 6,87 (с, 2H), 7,57 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,31 (д, J=7,8 Гц, 1H). ЖХМС: [M+H]+=422,2.
Стадия 2: этил 2-(мезитилокси)-6-(1-(трифторметил)циклопропил)никотината
Этил 2-(мезитилокси)-6-(3-(трифторметил)-4,5-дигидро-3H-пиразол-3-ил)никотинат (1,7 г, сырой, 3,9 ммоль) растворяли в м-ксилоле (25 мл). Раствор осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Данные ТСХ показывали завершение реакции. Растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гептана (0-10%) с получением 1,6 г сырых (количественный выход) в виде неразделяемой смеси (1:1) этил 6-[1-(трифторметил)циклопропил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата и этил 6-[-1,1,1-трифторбут-2-ен-2-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата (неопределенная стереохимия олефина). С целью удаления алкена смесь 6-[1-(трифторметил)циклопропил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата и этил 6-[(2Z или 2E)-1,1,1-трифторбут-2-ен-2-ил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата (1,5 г, 3,81 ммоль, 1:1) растворяли в трет-бутаноле (5 мл). Добавляли воду (3 мл), затем лимонную кислоту (549 мг, 2,86 ммоль) и калий осмий(VI) оксид дигидрат (1,4 мг). В заключение добавляли 4-метилморфолин N-оксид моногидрат (568 мг, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХМС показывала 50%-ную конверсию. Добавляли калий осмий(VI) оксид дигидрат (1,4 мг), и реакционную смесь продолжали перемешивать то тех пор, пока ВЭЖХ не показывала завершение реакции (приблизительно 40 часов). Реакционную смесь концентрировали для удаления основной части трет-бутанола. Полученную водную смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гептана (0-10% затем 50%), с получением этил 6-[1-(трифторметил)циклопропил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата (600 мг, 40%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 0,96-1,05 (м, 2H), 1,15-1,23 (м, 2H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,01 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 4,41 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,85 (с, 2H), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,2 Гц, 1H). ЖХМС: [M+H]+=394,0.
ПОЛУЧЕНИЕ 55: этил 2-(мезитилокси)-6-(perфторэтил)никотинат
В герметически закрытой пробирке 3-(этоксикарбонил)-2-(мезитилокси)пиридин 1-оксид (1,85 г, 6,14 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (18,5 мл) с высушенным на огне (в высоком вакууме) фторидом цезия (93 мг, 0,05 ммоль), затем при температуре 0°C добавляли триметил(пентафторэтил)силан (3,53 г, 18,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 дней. К сырому продукту добавляли дистиллированную воду (10 мл) и этилацетат (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали на силикагеле, используя 0-10% этилацетат в гептане с получением этил 6-(пентафторэтил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата (480 мг, 25%) в виде масла. [M+H]+=404,1, 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д.: 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,03 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 4,45 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,87 (с, 2H), 7,39 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,36 (д, J=7,8Гц, 1H).
ПОЛУЧЕНИЕ 56:
трет-
бутил (4-сульфамоилтиазол-2-ил)карбамат
Стадия 1: (
трет-
бутоксикарбонил)(4-сульфинатотиазол-2-ил)амид лития
К раствору трет-бутил N-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)карбамата (279 мг, 1,00 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и безводном диэтиловом эфире (2 мл) при температуре -78°C добавляли метиллитий (0,70 мл, 1,6 M в диэтиловом эфире, 1,1 ммоль). Спустя 5 мин при температуре -78°C добавляли трет-бутил литий (1,2 мл, 1,7 M в пентане, 2 ммоль). Образовывалась суспензия светло-желтого цвета. Через 20 мин в реакционную смесь при температуре -78°C в течение 5 мин барботировали диоксид серы (газ). Образовывался прозрачный раствор желтого цвета. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток растирали в диэтиловом эфире (10 мл) с получением твердого вещества светло-желтого цвета (390 мг), которое представляло собой смесь (трет-бутоксикарбонил)(4-сульфинатотиазол-2-ил)амида лития и бромида лития. [M+Na]+=287,0.
Стадия 2:
трет-
бутил (4-сульфамоилтиазол-2-ил)карбамат
К раствору 2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-1,3-тиазол-4-сульфината лития (330 мг, содержащий бромид лития, 0,91 ммоль) и ацетата натрия (148 мг, 1,8 ммоль) в воде (4 мл) при температуре 0°C добавляли гидроксиламин-O-сульфоновую кислоту (147 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпадало большое количество твердых продуктов. ВЭЖХ показывала полную конверсию. Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 5 мин. Твердое вещество отфильтровали, промывали холодной водой (1 мл) и сушили в высоком вакууме с получением трет-бутил N-(4-карбамоил-1,3-тиазол-2-ил)карбамата (130 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) δ 1,49 (с, 9H), 7,43 (с, 2H), 7,67 (с, 1H), 11,84 (шир. с, 1H). [M+Na]+=302,0.
ПОЛУЧЕНИЕ 57:
трет-
бутил ((6-сульфамоилпиридин-2-ил)метил)карбамат
Раствор 6-цианопиридин-2-сульфонамида (1,00 г, 5,46 ммоль) в метаноле (25 мл) и аммиаке (5 мл 7,0н раствора в метаноле, 35 ммоль) обрабатывали шпателем никеля Ренея (2800, взвесь в воде). Колбу продували три раза водородом, затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре под давлением водорода в одну атмосферу в течение 18 часов. Сырую реакционную смесь фильтровали через слой из целита, промывали метанолом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали в дихлорметане (25 мл) и последовательно обрабатывали триэтиламином (1,52 мл, 10,9 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонатом (1,55 г, 7,10 ммоль). Спустя примерно 1 час добавляли тетрагидрофуран (10 мл) в попытке облегчить солюбилизацию реакционной смеси. Спустя еще час реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, переносили в 250 мл-овую делительную колонку с водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на 40 г силикагеля с использованием градиента от 50% до 100% этилацетата в гептане с получением трет-бутил ((6-сульфамоилпиридин-2-ил)метил)карбамата (217 мг, 14%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ацетон-d 6) м.д. 1,43 (с, 9H), 4,43 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,48-6,77 (м, 3H), 7,58 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,97-8,10 (м, 1H). [M+Na]+=310,1.
ПОЛУЧЕНИЕ 58:
N-
(2-аминотиазол-5-ил)сульфонил-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1148)
В 4 мл-овом сосуде при температуре 90°C в течение 1 часа перемешивали раствор N-(2-ацетамидотиазол-5-ил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (14,6 мг, 0,0269 ммоль) и соляной кислоты (268,5 мкл 4M, 1,074 ммоль) в диоксане (277,4 мкл). Реакционную смесь охлаждали и напрямую очищали с помощью обращенно фазовой препаративной хроматографии с использованием колонки C18 и градиента 30-99 ацетонитрила в воде, содержащей 5 мМ соляной кислоты, с получением N-(2-аминотиазол-5-ил)сульфонил-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 1148) (5,9 мг, 0,012 ммоль, 45%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,10 (с, 1H), 8,02 (с, 2H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,97 (с, 7H), 1,04 (с, 10H). ESI-MS, m/z: вычисл. 474,1, найдено 475,2 (M+1)+; время удерживания: 2,11 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 59: 6-(
трет-
бутил)-2-(мезитилокси)-4-метокси-
N-
((3-нитрофенил)сульфонил)никотинамид
В 10 мл-овый сосуд для микроволнового реактора помещали 6-трет-бутил-N-(3-нитрофенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (85 мг, 0,17 ммоль), растворенный в безводном метаноле (684,1 мг, 864,9 мкл, 21,35 ммоль) и ксилоле (850,0 мкл), и к нему добавляли диацетоксипалладий (3,835 мг, 0,01708 ммоль), (диацетоксийод)бензол (165,0 мг, 0,5124 ммоль) и молекулярные сита в 4 ангстрем. Смесь нагревали на масляной бане при температуре 100°C в течение 18 часов. Добавляли вторую часть диацетоксипалладия (3,835 мг, 0,01708 ммоль), и реакционную смесь нагревали на масляной бане при температуре 100°C в течение еще 48 часов. Смеси давали охладиться, и смесь фильтровали, и полученный раствор очищали с помощью обращенно фазовой препаративной хроматографии с использованием колонки C18 и градиента 30-99 ацетонитрила в воде, содержащей 5 мМ соляной кислоты, с получением 6-трет-бутил-4-метокси-N-(3-нитрофенил)сульфонил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (20,7 мг, 0,0388 ммоль, 23%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,89 (с, 1H), 8,61 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,92 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,82 (с, 2H), 6,72 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,86 (с, 6H), 1,03 (с, 10H). ESI-MS, m/z: вычисл. 527,1726, найдено 528,2 (M+1)+; время удерживания: 2,2 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 60: 2-хлор-8,8-диметил-7,8-дигидро-5
H
-пиранo[4,3-
b
]пиридин-3-карбонитрил
Стадия 1: 5-(гидроксиметилен)-3,3-диметилтетрагидро-4
H
-пиран-4-он
К раствору 3,3-диметилтетрагидропиран-4-она (1,8 г, 14 ммоль) в эфире (50 мл) добавляли этилформиат (1,040 г, 1,134 мл, 14,04 ммоль). Смесь охлаждали до температуры 0°C. При температуре 0°C добавляли этоксид натрия (1,051 г, 15,44 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и затем упаривали досуха. Сырой продукт использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 2-гидрокси-8,8-диметил-7,8-дигидро-5
H
-пиранo[4,3-
b
]пиридин-3-карбонитрил
В суспензию 5-(гидроксиметилен)-3,3-диметил-тетрагидропиран-4-она (2,2 г, 14 ммоль) в пиридине (100 мл) добавляли 2-цианоацетамид (1,177 г, 14,00 ммоль). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха, и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом, и затем три раза смесью 2:1 дихлорметана и изопропанола. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха. Остаток промывали метанолом с получением продукта (205 мг, 1,00 ммоль, 7,1%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,55 (с, 1H), 4,54 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 3,49 (с, 1H), 1,42 (с, 6H).
Стадия 3: 2-хлор-8,8-диметил-7,8-дигидро-5
H
-пиранo[4,3-
b
]пиридин-3-карбонитрил
Смесь 2-гидрокси-8,8-диметил-7,8-дигидро-5H-пиранo[4,3-b]пиридин-3-карбонитрила (240,0 мг, 1,17 ммоль) в оксихлориде фосфора (2,5 мл, 26,82 ммоль) нагревали при температуре 105°C в течение 6 часов. Реакционную смесь упаривали досуха. Остаток добавляли по каплям в воду и затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетат в гексане) с получением 2-хлор-8,8-диметил-7,8-дигидро-5H-пиранo[4,3-b]пиридин-3-карбонитрила (240,0 мг, 1,08 ммоль, 92,3%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,57 (с, 1H), 4,78 (д, J=0,9 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 1,33 (с, 6H).
ПОЛУЧЕНИЕ 61: 6-(
трет-
бутил)-2-(мезитилокси)-
N-
(
N-
метил-3-нитрофенилсульфонимидоил)никотинамид
К раствору rac-6-трет-бутил-N-(3-нитробензолсульфинил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (253 мг, 0,525 ммоль) в ацетонитриле (4,1 мл) при температуре 0°C добавляли N-хлорсукцинимид (217 мг, 1,63 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока больше не оставалось исходного вещества (примерно 1 час). В реакционную смесь при температуре 0°C добавляли метиламин (0,79 мл 2,0 M раствора в ТГФ, 1,6 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и затем гасили путем добавления воды (3 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×10 мл), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на 25 г силикагеля с использованием градиента смеси от 0% до 45% этилацетата в гептане с получением 6-(трет-бутил)-2-(мезитилокси)-N-(N-метил-3-нитрофенилсульфонимидоил)никотинамида (170 мг, 63%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,06 (с, 9H), 2,02 (с, 6H), 2,28 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 6,83 (с, 2H), 6,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,45 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,83-8,87 (м, 1H). [M+H]+=511,1.
ПОЛУЧЕНИЕ 62:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-метокси-2-метил-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 470)
Стадия 1:
N-
((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-2,6-дихлорникотинамид
2,6-Дихлор-пиридин-3-карбоновую кислоту (20,2 г, 105 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (200 мл) и перемешивали в атмосфере азота и одной порцией добавляли CDI (25,5 г, 158 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C и нагревали в течение 1 ч. В отдельном сосуде в атмосфере азота в N,N-диметилформамиде (100 мл) растворяли 6-аминопиридин-2-сульфонамид (18,2 г, 105 ммоль), и для уменьшения выделения газа добавляли по частям NaH (4,40 г, 60%, 110 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Две реакционные смеси объединяли в одну порцию при температуре 65°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и упаривали для удаления основной части N,N-диметилформамида. Остаток выливали на лед и подкисляли (pH=~3) путем добавления 6M HCl. Твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали водой (100 мл) и метанолом (30 мл) и после высушивания объединяли в следующий сырой продукт. Фильтрат и промывки объединяли и экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Органические продукты промывали один раз насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Сырой продукт суспендировали в смеси растворителей дихлорметан/этилацетат/метанол (30/30/30 мл), на суспензию воздействовали ультразвуком в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали эфиром (2×150 мл) и сушили с получением 19,8 г твердого вещества белого цвета (54%). Фильтрат затем концентрировали с получением 6,0 г (16%) продукта. ЖХМС: 347 [M+H]+; 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 250 МГц): 8,11 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,80-7,55 (м, 2H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,71 (с, 2H) м.д.
Стадия 2:
N-
((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-6-хлор-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотинамид
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-2,6-дихлор-пиридин-3-карбоксамид (1,02 г, 2,94 ммоль), 2,2,4-триметилпирролидин (хлористоводородная кислота (1)) (1,319 г, 8,814 ммоль), и карбонат калия (2,030 г, 14,69 ммоль) объединяли в диметилсульфоксиде (8,160 мл) и нагревали при температуре 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и pH устанавливали равным 7. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органические продукты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-100% этилацетата в гексане с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (700,0 мг, 1,65 ммоль, 56,2%). ESI-MS, m/z: вычисл. 423,1132, найдено 424,2 (M+1)+; время удерживания: 0,63 мин.
Стадия 3:
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (42 мг, 0,10 ммоль), (5-метокси-2-метил-фенил)бороновую кислоту (25 мг, 0,15 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 0,010 ммоль) и 2M водный раствор карбоната калия (0,2 мл, 4 ммоль) объединяли в N,N-диметилформамиде (1 мл) и подвергали воздействию излучения в микроволновом реакторе в течение 20 мин при температуре 120°C. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ЖХ/МС с использованием градиента 10-99% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-метокси-2-метил-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 470) в виде соли хлористоводородной кислоты (12 мг, 0,022 ммоль, 22%). ESI-MS, m/z: вычисл. 509,21, найдено 510,5 (M+1)+; время удерживания: 1,42 мин.
Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, описанных выше:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(о-толил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 761),
N-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-гидрокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1538),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-циклопропил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1627),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-гидрокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1636)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 630),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилфенил)-2-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 890),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 852),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 946),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,4-диметилфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 614),
трет-бутил 5-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]-2-пиридил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (соединение 1371),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-5-(6-изопропокси-3-пиридил)пиразин-2-карбоксамид (соединение 1651),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-3-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиразин-2-карбоксамид (соединение 1526),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-норборнан-2-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1378),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-изопропенил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1423),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6,6-диметил-2,3-дигидропиран-4-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1369),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-дигидро-2H-пиран-6-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1438),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-дигидрофуран-4-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1455),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,2-диметилпропил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1489),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-2-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1500),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-2-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1503),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,2-диметилпроп-1-енил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1510),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-дигидро-2H-пиран-5-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1524),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидрофуран-3-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1534),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-3-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1632),
6-(1-ацетил-4-пиперидил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1634) (соединение 946),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)циклогексен-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1664),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-циклопропилэтил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1677),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)циклогексил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1672),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-гидрокси-5,5-диметил-циклогексил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1439),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,3-диметил-6-оксо-циклогексен-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1462),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-изопропил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1505),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-этил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1507),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1594),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-4-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1595),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-изобутил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1599),
трет-бутил 4-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]-2-пиридил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (соединение 1624),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-метилпроп-1-енил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1683),
трет-бутил 4-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]-2-пиридил]-2,3-дигидропиррол-1-карбоксилат (соединение 1684),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-фтор-2-метил-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 822),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-фенил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1334),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-фторфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 712),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-5-фтор-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1099),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(п-толил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 456),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 695),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1194),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 644),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1021),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изобутоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 440),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 693),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изопропокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 504),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1020),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлорфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1100),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилфенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 847),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1109),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изобутоксифенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1094),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1266),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 692),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксифенил)-2-(4-метил-1-пиперидил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 777),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-фенил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 805),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(4-фторфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1029),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(4-метоксифенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1215),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-этокси-5-фтор-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 551),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлорфенил)-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 459),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1197),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(4-изобутоксифенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 563),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(4-изопропилфенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1343),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-изопропокси-фенил)-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 788),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 773),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 807),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-изобутоксифенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 957),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-метокси-2-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1141),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(п-толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1078),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(4-фтор-3-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2472),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-4-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2587),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(2-фтор-4-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1967),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2199),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(м-толил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2339),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1819),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(2-фтор-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2016),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(2-метоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2666),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-метоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2240),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3,4-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2229),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(4-метоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2327),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(2,4-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1947),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(2-этоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2050),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(2,3-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2110),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-этоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2570),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3,5-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1716),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(4-этоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2525),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(2,5-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2489),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(2-изопропоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1897),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-изопропоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2156),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(4-изопропоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2120),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-[2-(трифторметокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2070),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-фенил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1725),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-[3-(трифторметокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2029),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(2-фторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2045),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-[4-(трифторметокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1763),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2414),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-[3-(трифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2220),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-[4-(трифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1900),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3,5-диметилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1839),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3,4-диметилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2605),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(2,3-диметилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2225),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(2,5-диметилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1736),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(5-фтор-2-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2490),
2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-этокси-5-фтор-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 382),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-изобутоксифенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 710),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(2-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 681),
6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 832),
6-(4-хлор-3-изобутокси-фенил)-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1234),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-метокси-2-пиридил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1236),
6-(4-хлор-3-изопропокси-фенил)-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 701),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изопропокси-фенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1285),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(4-изобутоксифенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1335),
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(4-изопропилфенил)-N-(1H-пиразол-5-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 414),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-5-метил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1269),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-5-метил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 995),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-этоксифенил)-5-метил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 455),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-метоксифенил)-5-метил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 833),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-фторфенил)-5-метил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 763),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-5-метил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 483),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-5-метил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 486),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-метокси-2-метил-фенил)-5-метил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1287),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-4-метокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1254),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 643),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропил-3-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 896),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-изопропил-4-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1262),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-изопропилпиразол-4-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1067),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-изобутилпиразол-4-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 631),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-изопропилпиразол-3-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1242),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-[изобутил(метил)амино]-4-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 898),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-этоксипиразин-2-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1252),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-изопропоксипиразин-2-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 965)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 844),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изобутокси-2-метил-3-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 616),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-фтор-5-(2-гидрокси-2-метил-пропокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1424),
N-(бензолсульфонил)-6-[3-фтор-5-(3-гидрокси-2-метил-пропокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1515),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-фтор-5-(3-гидрокси-2-метил-пропокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1567),
N-(бензолсульфонил)-6-[3-фтор-5-(2-гидрокси-2-метил-пропокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1581),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(5-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 400),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[5-(циклопентокси)-3-пиридил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 495),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-метокси-3-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 526),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(5-изобутокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1224),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[(E)-2-циклопропилвинил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1379),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2291),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-этоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1822),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,5-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2105),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-этокси-3-фтор-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2403),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,4-диметилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1871),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2205),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-изопропоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2623),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(5-этокси-2-фтор-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2149),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-2-фтор-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1847),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-этокси-4-фтор-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1808),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-5-фтор-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2018),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-4-фтор-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2665),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-хлорфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2183),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-метил-1-нафтил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2126),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[2-(трифторметокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2539),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(трифторметокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2245),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2223),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[2-(трифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2040),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2334),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2593),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-дифтор-2-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2006),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(о-толил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1766),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2048),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-дифтор-4-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2302),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-дифтор-4-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2457),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-дифтор-5-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1998),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-метокси-2,3-диметил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2450),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,4-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2447),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-метоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2164),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(1H-индол-6-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2054),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2241),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(1-метилиндол-6-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2401),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-цианофенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2437),
трет-бутил 2-[5-[(2-амино-3-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]-2-пиридил]индол-1-карбоксилат (соединение 2657),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-фторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1790),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-этоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1945),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-фторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1873),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-цианофенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1824),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-фторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2435),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-цианофенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2096),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-гидрокси-4-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1731),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-2-гидрокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2446),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(1H-пирролo[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1714),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(1-изопропилпиразол-4-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2290),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-метокси-2,6-диметил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2607),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(1-изобутилпиразол-4-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2231),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-метокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2244),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-метокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1980),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-метокси-4-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2646),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2319),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-метокси-2-метил-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1866),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(гидроксиметил)-5-метокси-фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2065),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-метокси-5-метил-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2564),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-изохинолил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2418),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(5-фтор-6-метокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2628),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1854),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-метокси-2-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2268),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,6-диметокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2091),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2272),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-диметилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1713),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлорфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2367),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2215),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-гидрокси-2-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1999),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[4-(дифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2644),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(м-толил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1829),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(п-толил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2132),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-фтор-2-гидрокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2653),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(5-фтор-2-гидрокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2046),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-гидрокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2349),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,5-диметилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1951),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2163),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-метокси-3-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1747),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-гидрокси-3-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2592),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-гидрокси-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2426),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-метокси-3-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2380),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1738),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-метокси-4-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2379),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(5-фтор-2-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2660),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-гидрокси-3-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2158),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-метокси-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2413),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-4-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1851),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-изобутил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2150),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-6-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2033),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-3-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2562),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-диметоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2664),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(5-фтор-2-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2189),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-фтор-3-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2052),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-5-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2474),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-фтор-2-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2482),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1869),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-4-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1818),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-2-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2355),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[4-(гидроксиметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2590),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-фтор-3-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2124),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-4-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2345),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-нафтил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2280),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(1-нафтил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1857),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-фенил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1958),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-хлорфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2066),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-диметилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2127),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,4,5-трифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2035),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-4-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2613),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2522),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-изопропилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2172),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-метоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2667),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-этокси-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1964),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изопропоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2515),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-диметилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2017),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1903),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1944),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-изобутоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2448),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изопропилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1991),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,6-диметоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1994),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2368),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-диметоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2436),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-гидроксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2257),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,5-диметоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2195),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-гидроксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1820),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1706),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-гидроксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1712),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,4-диметоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1705),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2505),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-метоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1962),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-диметоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1825),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-метокси-2-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2494),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[2-(гидроксиметил)-4-метокси-фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1707),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2008),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-фтор-3-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1930),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-4-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1922),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-этокси-2,5-диметил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2227),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-фтор-4-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1910),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-2-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2616),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изопропоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2658),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2638),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2104),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-гидрокси-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2232),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,4-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2372),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2236),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-гидрокси-3-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2203),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-гидрокси-5-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2034),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2566),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-2-гидрокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2386),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-гидроксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2555),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-гидрокси-4-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2043),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-дифторфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2559),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксифенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1969),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1785),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-дифтор-4-изопропокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2608),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-4,5-диметил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1931),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2392),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3,5-диметилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1771),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-метил-2-пропокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2085),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2296),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,3-диметилфенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2287),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-изобутилпиразол-3-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2114),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(трифторметокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2366),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(дифторметокси)-3-метил-фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2543),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-фтор-2-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2394),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-этокси-2-метил-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 536) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-метокси-2,5-диметил-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1259).
ПОЛУЧЕНИЕ 63:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 789)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-фтор-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (50,0 мг, 0,11 ммоль) и циклопропилметанол (77 мг, 1,1 ммоль) объединяли в ДМСО (1 мл), охлаждали до температуры 0°C и в реакционную смесь добавляли NaH (12,75 мг, 0,5315 ммоль). Смесь нагревали при температуре 90°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали, используя метод обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (50×21,2 мм, размер частиц 5 мкм, продаваемую компанией Phenomenex (pn: 00B-4252-P0-AX), и двойное градиентное элюирование с 1-99% подвижной фазой B в течение 15,0 мин. Подвижная фаза A=H2O (содержащая 5 мМ HCl). Подвижная фаза B=CH3CN. Скорость потока=35 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°C. Для сбора фракций использовалось УФ-поглощение при 254 нм. Желаемые фракции собирали, нейтрализовали с помощью 20 мл NaHCO3, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(циклопропилметокси)-3-пиридил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 789) (24 мг, 0,046 ммоль, 42%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 8,78 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,60-7,42 (м, 2H), 7,01 (шир. с, 2H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,23 (шир. с, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,13 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,86 (шир. с, 2H), 1,56 (шир. с, 2H), 1,25 (дддд, J=11,9, 7,3, 5,4, 2,6 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,1 Гц, 6H), 0,59-0,49 (м, 2H), 0,36-0,26 (м, 2H). ESI-MS, m/z: вычисл. 522,2049, найдено 523,3 (M+1)+; время удерживания: 1,96 мин.
Следующие соединения были синтезированы с использованием способов, описанных выше:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2,2-диметилпропокси)-3-пиридил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1270),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изобутокси-4-метил-2-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1656),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1512),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-4-метил-2-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1637),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(дифторметокси)-3-пиридил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1679),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изобутокси-2-метил-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1537),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[2-(2-этоксиэтокси)этил-метил-амино]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2684),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[2-этоксиэтил(метил)амино]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2685),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2-этоксиэтиламино)-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2686),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-2-метил-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1623),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-4-метил-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1514),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-[6-(изобутиламино)-3-пиридил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1398),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[[(1S)-1,3-диметилбутил]амино]-3-пиридил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1463),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-[6-[изобутил(метил)амино]-3-пиридил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1506),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-[6-(1-этилпропиламино)-3-пиридил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1397),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[[(1S)-1,2-диметилпропил]амино]-3-пиридил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1399),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[изопропил(метил)амино]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2687),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(изопропиламино)-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2688),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[этил(метил)амино]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2689),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[[(1R)-1,2-диметилпропил]амино]-3-пиридил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1442),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[[(1R)-1,3-диметилбутил]амино]-3-пиридил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1527),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(4-изобутокси-2-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 389),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изобутокси-2-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 397),
метил 2-[[5-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-2-пиридил]-2-пиридил]окси]пропаноат (соединение 723),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изобутоксипиразин-2-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1523),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[изобутил(метил)амино]-3-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 412),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изобутокси-2-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 432),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(изопропиламино)-3-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 437),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изобутокси-3-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 471),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изобутокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 544),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(изобутиламино)-3-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 569),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(1-этилпропокси)-2-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 580),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-2-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 708),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(1,2-диметилпропокси)-2-пиридил]-2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 717),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2,2-диметилпропокси)пиразин-2-ил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 779),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(диэтиламино)-3-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 796),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-2-метил-3-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 814),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[изобутил(метил)амино]-2-метил-3-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 827),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(1,3-диметилбутокси)-2-пиридил]-2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 846),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопентилокси-3-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 848),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изобутокси-4-метил-3-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 851),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-4-метил-3-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 905),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(изопропиламино)-2-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 951),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изобутоксипиразин-2-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 988),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-6-(6-изобутокси-2-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1011),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(изобутиламино)-2-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1059),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2,2-диметилпропокси)-2-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1062),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(1-этилпропокси)-3-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1076),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопентилокси-2-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1135),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2,2-диметилпропокси)-4-метил-3-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1160),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2,2-диметилпропокси)-3-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1181),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2,2-диметилпропокси)-2-пиридил]-2-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1328),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(диэтиламино)-2-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1345),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-(1,3-диметилбутокси)-4-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 384),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-(изобутиламино)-4-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 523),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-пропокси-4-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 491),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-изобутокси-4-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1192),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-изопропокси-4-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 402),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-изобутокси-4-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1618),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2,2-диметилпропокси)-3-метил-2-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1645),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изобутокси-3-метил-2-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1659),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2,2-диметилпропокси)-2-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1663),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2,2-диметилпропокси)-5-метил-2-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1610),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-этокси-5-метил-2-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1363),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(диэтиламино)-3-метил-2-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1383),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(изобутиламино)-3-метил-2-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1417),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2,2-диметилпропокси)-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1504),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(циклобутокси)-3-пиридил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 428),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-[6-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-пиридил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 998),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[(1R)-2-бензилокси-1-метил-этокси]-3-пиридил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 576),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-этокси-5-метил-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1727),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(диэтиламино)-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1915),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изобутокси-5-метил-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1741),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[изобутил(метил)амино]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2279),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[5-метил-6-[(1R)-1-метилпропокси]-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2576),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-5-метил-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2170),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[2-(2-этоксиэтокси)этокси]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1715),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[5-метил-6-[(1S)-1-метилпропокси]-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1728),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[2-[2-(2-изопропоксиэтокси)этокси]этокси]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1787),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[2-(3-бут-3-инилдиазирин-3-ил)этокси]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2-этоксиэтокси)-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2404),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2-изопропоксиэтокси)-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1973),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2-метоксиэтокси)-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2582),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-(2-этоксиэтокси)-6-метил-4-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1948),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-(2-изопропоксиэтокси)-6-метил-4-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2079),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-(диэтиламино)-6-метил-4-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1739),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-изобутокси-6-метил-4-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2010),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[2-[2-(2-этоксиэтокси)этокси]-6-метил-4-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1812),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-этокси-6-метил-4-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2364),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-изопропокси-6-метил-4-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2306),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-метокси-6-метил-4-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1748),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-5-метил-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1702),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2-этоксиэтокси)-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2497),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-этокси-5-метил-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2651),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[6-[2-(2-этоксиэтокси)этокси]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1783),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2-изопропоксиэтокси)-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1695),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-[6-[(1-метилциклопропил)метокси]-3-пиридил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 454) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(циклопропокси)-3-пиридил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1125).
ПОЛУЧЕНИЕ 64: 1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-изоиндолин-1-карбоновая кислота
Стадия 1: 2-бензил 1-(
трет-
бутил) 1-метилизоиндолин-1,2-дикарбоксилат
Раствор трет-бутил 2-[бензилоксикарбонил-[(2-бромфенил)метил]амино]пропаноата (2,69 г, 6,00 ммоль) в диоксане (30 мл) продували азотом в течение 2 мин. В атмосфере азота добавляли 2-(2-дифенилфосфанилфенил)-N,N-диметил-анилин (228,9 мг, 0,6000 ммоль), затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (274,7 мг, 0,3000 ммоль). В реакционную смесь добавляли трет-бутоксид лития (960,7 мг, 12,00 ммоль). Смесь нагревали при температуре 90°C в течение 16 часов, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% этилацетата в гексане) с получением 2-бензил 1-(трет-бутил) 1-метилизоиндолин-1,2-дикарбоксилата (1,4 г, 3,8 ммоль, 63%). ESI-MS, m/z: вычисл. 367,17834, найдено 368,4 (M+1)+; время удерживания: 2,75 мин.
Стадия 2:
трет-
бутил 1-метилизоиндолин-1-карбоксилат
Раствор 2-бензил 1-(трет-бутил) 1-метилизоиндолин-1,2-дикарбоксилата (718 мг, 1,95 ммоль) в метаноле (50 мл) продували азотом в течение 2 мин. Добавляли палладий на углероде (10%-ный масс./масс., 104,0 мг, 0,09770 ммоль), и смесь помещали в атмосферу водорода на 16 часов. Катализатор удаляли посредством фильтрации через целит, и фильтрат концентрировали досуха с получением трет-бутил 1-метилизоиндолин-1-карбоксилата (400,0 мг, 1,71 ммоль, 87,7%). Сырой продукт использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоновая кислота
К раствору трет-бутил 1-метилизоиндолин-1-карбоксилата (1,5 г, 6,4 ммоль) в ацетонитриле (75,00 мл) добавляли 2-(хлорметил)-1,3,5-триметил-бензол (1,084 г, 6,429 ммоль) и карбонат цезия (4,190 г, 12,86 ммоль). Смесь нагревали при температуре 90°C в течение ночи и затем распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента смеси 0-5% этилацетата в гексане с получением трет-бутил 1-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксилата. Это вещество затем растворяли в диоксане (3,2 мл), и в смесь добавляли хлористоводородную кислоту в диоксане (5 мл 4M, 20,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь затем перемешивали при температуре 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок фильтровали и промывали диоксаном с получением твердого вещества не совсем белого цвета. 1-Метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоновая кислота (0,98 г, 3,2 ммоль, 49%). ESI-MS, m/z: вычисл. 309,17288, найдено 310,5 (M+1)+; время удерживания: 1,18 мин (3 мин пробега).
ПОЛУЧЕНИЕ 65: Этил 5-метил-1-(
п-
толил)-1
H
-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 5-метил-1H-индол-2-карбоксилата (2,032 г, 10,00 ммоль), 1-йод-4-метил-бензола (2,180 г, 10,00 ммоль), йодистой меди (95,22 мг, 0,5000 ммоль), N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамина (284,5 мг, 315,4 мкл, 2,000 ммоль) и фосфата калия (4,458 г, 21,00 ммоль) в толуоле (50,00 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 22 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали и упаривали. Остаток зеленого цвета очищали с помощью хроматографии на силикагеле с помощью 0-15% этилацетата в гексане с получением этил 5-метил-1-(п-толил)-1H-индол-2-карбоксилата (1,43 г, 4,875 ммоль, 48,74%) в виде бесцветного масла. ESI-MS, m/z: вычисл. 293,14, найдено 294,2 (M+1)+; время удерживания: 0,83 мин (1 минутный прогон).
ПОЛУЧЕНИЕ 66:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-бром-2-[(2
S
,5
R
)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-
изо
пропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 390)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (147,4 мг, 0,2887 ммоль) в уксусной кислоте (1,5 мл) обрабатывали бромом (69,20 мг, 22,31 мкл, 0,4330 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную суспензию желтого цвета разбавляли водой (20 мл), гасили до pH 2-3 путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (12 г) с линейным градиентом смеси от 0 до 5% метанола в дихлорметане с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-бром-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 390) (90,0 мг, 0,14 ммоль, 50,0%) в виде пены желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 12,80 (с, 1H), 8,52 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 5,32 (п, J=6,2 Гц, 1H), 3,95 (с, 2H), 1,97-1,82 (м, 2H), 1,64 (дд, J=8,9, 5,3 Гц, 2H), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,04 (д, J=6,1 Гц, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 588,1154, найдено 589,0 (M+1)+; время удерживания: 2,25 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 67: 3-(
трет-
бутил)-4-метокси-1-(2,4,6-триметилбензил)-1
H
-пиразол-5-карбоновая кислота
Стадия 1: 3-(
трет-
бутил)-
N-
(2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1
H
-пиразол-5-карбоксамид
В 20 мл-овую герметически закрытую колбу, содержащую 5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоновую кислоту 1 (500,0 мг, 1,66 ммоль), добавляли N-метилпирролидинон (5,000 мл) и диизопропиламин (537,7 мг, 724,7 мкл, 4,160 ммоль), затем раствор ангидрида пропилфосфоновой кислоты (2,118 мл 50%-ный масс./об., 3,328 ммоль) и 2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)анилина (426,5 мг, 1,830 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 16 часов. Вещество разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали водой и органический слой экстрагировали. Органический слой промывали два раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором. Вещество сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт адсорбировали на целите и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле ((40 г), используя градиент от 0 до 50% этилацетата) с получением 5-трет-бутил-N-[2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамида (748 мг, 1,44 ммоль, 86,4%). ESI-MS, m/z: вычисл. 515,1808, найдено 516,2 (M+1)+; время удерживания: 2,58 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,92 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,83 (с, 2H), 5,64 (с, 2H), 2,27 (с, 6H), 2,21 (с, 3H), 1,20 (с, 9H).
Стадия 2: 3-(
трет-
бутил)-4-метокси-
N-
(2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1
H
-пиразол-5-карбоксамид
5-трет-Бутил-N-[2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (200,0 мг, 0,388 ммоль), безводный метанол (1,554 г, 1,965 мл, 48,50 ммоль), ксилол (2,000 мл), диацетоксипалладий (8,711 мг, 0,03880 ммоль), (диацетоксийод)бензол (374,9 мг, 1,164 ммоль) и молекулярные сита 4Å объединяли в герметически закрытом 10 мл-овом сосуде. Смесь нагревали на масляной бане при температуре 100°C в течение 40 часов. Смеси давали охладиться, разбавляли водой, экстрагировали три раза дихлорметаном (10 мл), и объединенные органические продукты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г) с использованием градиента смеси от 0 до 50% этилацетата в гексане с получением 5-трет-бутил-4-метокси-N-[2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамида (161 мг, 0,295 ммоль, 76,1%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 545,19135, найдено 546,2 (M+1)+; время удерживания: 2,4 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,76 (с, 1H), 6,83 (с, 2H), 5,39 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,28 (с, 6H), 2,20 (с, 3H), 1,25 (с, 9H).
Стадия 3: метил 3-(
трет-
бутил)-4-метокси-1-(2,4,6-триметилбензил)-1
H
-пиразол-5-карбоксилат
5-трет-Бутил-4-метокси-N-[2,3,5,6-тетрафтор-4-(трифторметил)фенил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (161 мг, 0,295 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (3,220 мл), и в смесь при температуре 0°C добавляли (бис(триметилсилил)амино)литий (442,7 мкл 1M в тетрагидрофуране, 0,4427 ммоль), и полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 10 мин. Затем добавляли метил хорформиат (83,66 мг, 68,41 мкл, 0,8853 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение одного часа, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток вновь растворяли в безводном тетрагидрофуране (3,220 мл), и затем смесь охлаждали до температуры 0°C на бане с ледяной водой. Добавляли метоксид натрия (319,0 мкл 25%-ный масс./об. в метаноле, 1,476 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь разбавляли водой, экстрагировали три раза этилацетатом (10 мл), и объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором. Смесь сушили над сульфатом натрия и затем очищали с помощью обращенно фазовой препаративной хроматографии с использованием градиента смеси от 10 до 99% ацетонитрила в воде, содержащей 5 мМ соляной кислоты, с получением метил 3-(трет-бутил)-4-метокси-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (25,8 мг, 0,0749 ммоль, 25,4%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 344,21, найдено 345,2 (M+1)+; время удерживания: 1,92 мин.
Стадия 4: 3-(
трет-
бутил)-4-метокси-1-(2,4,6-триметилбензил)-1
H
-пиразол-5-карбоновая кислота
К метил 3-(трет-бутил)-4-метокси-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоксилату (30,0 мг, 0,087 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (600,0 мкл) добавляли гидроксид натрия (108,9 мкл 4M, 0,4355 ммоль), смесь нагревали до температуры 70°C и перемешивали в течение 3 часов. Смеси давали охладиться и затем ее напрямую очищали с помощью обращенно фазовой препаративной хроматографии с использованием градиента от 10 до 99% ацетонитрила в воде, содержащей 5 мМ соляной кислоты, с получением 3-(трет-бутил)-4-метокси-1-(2,4,6-триметилбензил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (27,3 мг, 0,0826 ммоль, 95%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 330,19434, найдено 331,2 (M+1)+; время удерживания: 2,08 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 68:
N-
[амино-(6-амино-2-пиридил)-оксо-$l^{6}-сульфанилиден]-6-
трет-
бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1602) (соединение 1481) (соединение 515)
Стадия 1: 2-фтор-6-[(6-фторпиридин-2-ил)дисульфанил]пиридин
Смесь 2-фтор-6-гидроксипиридина (1,13 г, 10,0 ммоль) и пентасульфида фосфора (4,44 г, 20,0 ммоль) в толуоле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения колбу помещали на ледяную баню и гасили водой (50 мл) и затем подщелачивали до pH примерно 8-9 с помощью 25%-ного NaOH. Смесь фильтровали через целит для удаления некоторых твердых продуктов, которые еще присутствовали, и промывали водой (50 мл) и этилацетатом (200 мл). Двухфазную смесь переносили в 1,0 л-овую делительную колонку, экстрагировали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл), и органические слои затем объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0% до 10% этилацетата в гептане с получением 2-фтор-6-[(6-фторпиридин-2-ил)дисульфанил]пиридина (304 мг, 23,7%-ный выход) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): м.д. 6,75 (ддд, J=8,0, 2,7, 0,5 Гц, 1H), 7,49 (ддд, J=7,7, 2,1, 0,6 Гц, 1H), 7,72 (кв, J=7,9 Гц, 1H). [M+H]+=257,0.
Стадия 2: 6-
трет-
бутил-
N-
[(6-фторпиридин-2-ил)сульфинил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
К раствору 2-фтор-6-[(6-фторпиридин-2-ил)дисульфанил]пиридина (744 мг, 2,90 ммоль) и 6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (906 мг, 2,90 ммоль) в пиридине (10 мл) и ацетонитриле (10 мл) по каплям при температуре 0°C добавляли бром (0,172 мл, 3,36 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При комнатной температуре добавляли дополнительное количество брома (0,087 мл, 1,7 ммоль), и смесь перемешивали еще часа. Затем удаляли растворитель при пониженном давлении, и пиридин затем упаривали вместе с толуолом (10 мл) два раза при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюируя смесью от 0% до 25% этилацетата в гептане с получением 6-трет-бутил-N-[(6-фторпиридин-2-ил)сульфинил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (850 мг, 64%-ный выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): м.д. 1,08 (с, 9H), 2,00 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 6,86 (с, 2H), 7,03-7,89 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,0, 1H), 7,99-8,11 (м, 2H), 8,53 (д, J=8,0 Гц, 1H). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): м.д. -64,8 (с, 1 F). [M+H]+=456,1.
Стадия 3: 6-(
трет-
бутил)-
N-
(6-фторпиридин-2-сульфонимидоил)-2-(мезитилокси)никотинамид
К раствору 6-трет-бутил-N-[(6-фторпиридин-2-ил)сульфинил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (419 мг, 0,920 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при температуре 0°C добавляли трет-бутил гипохлорит (94,8 мкл, 0,87 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 дней. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении при температуре ниже 21°C. Сырой продукт использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки. Остаток растворяли в ацетонитриле (11 мл), затем при температуре 0°C добавляли гексаметилдисилазан (1,09 мл, 5,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем гасили путем добавления воды (3 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на колонке с силикагелем (24 г), элюируя смесью от 0% до 5% метанола в дихлорметане, с получением 6-(трет-бутил)-N-(6-фторпиридин-2-сульфонимидоил)-2-(мезитилокси)никотинамида (286 мг, 70%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): м.д. 1,08 (с, 9H), 2,03 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 6,84 (с, 2H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (ддд, J=8,0, 2,6, 0,8 Гц, 1H), 7,94-8,11 (м, 2H), 8,35 (д, J=8,0 Гц, 1H). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3): м.д. -64,1 (с, 1 F). [M+H]+=471,1.
Стадия 4: 6-(
трет-
бутил)-
N-
(6-((2,4-диметоксибензил)амино)-пиридин-2-сульфонимидоил)-2-(мезитилокси)никотинамид
Смесь 6-(трет-бутил)-N-(6-((2,4-диметоксибензил)амино)пиридин-2-сульфонимидоил)-2-(мезитилокси)никотинамида (400,0 мг, 0,850 ммоль), 2,4-диметоксибензиламина (0,25 мл, 1,7 ммоль) и триэтиламина (0,24 мл, 1,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение ночи. После завершения реакции смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии на колонке 25 г, элюируя смесью от 0% до 100% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты с получением 6-(трет-бутил)-N-(6-((2,4-диметоксибензил)амино)пиридин-2-сульфонимидоил)-2-(мезитилокси)никотинамида (426 мг, 81,1%-ный выход) в виде пены желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): м.д. 1,07 (с, 9H), 2,03 (с, 6H), 2,27 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 4,42 (с, 2H), 5,18-5,35 (шир. с., 1H), 6,36 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 6,45 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,81 (с, 2H), 6,94 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,5, 7,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=7,9 Гц, 1H). [M+H]+=618,2.
Стадия 5:
N-
(6-аминопиридин-2-сульфонимидоил)-6-(
трет-
бутил)-2-(мезитилокси)никотинамид
В перемешиваемый раствор N-[амино(6-{[(2,4-диметоксифенил)метил]амино}пиридин-2-ил)оксо-λ6-сульфанилиден]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (420 мг, 0,68 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (12 мл), и смесь перемешивали до полного завершения реакции по данным ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл), и pH устанавливали равным выше 6 путем добавления твердого NaHCO3. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии на колонке 25 г, элюируя смесью от 0% до 100% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с получением N-(6-аминопиридин-2-сульфонимидоил)-6-(трет-бутил)-2-(мезитилокси)никотинамида (90,0 мг, 28%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3+5 капель ДМСО-d 6) м.д. 0,96 (с, 9H), 1,90 (с, 6H), 2,17 (с, 3H), 5,78 (шир. с., 2H), 6,59 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,71 (с, 2H), 6,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,19-7,31 (м, 3H), 7,36-7,47 (м, 1H), 8,15 (д, J=7,8 Гц, 1H). [M+H]+=468,1.
Стадия 6: N -[( S )-амино(6-аминопиридин-2-ил)оксо-λ-сульфанилиден]-6- трет -бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид и N -[( R )-амино(6-аминопиридин-2-ил)оксо-λ-сульфанилиден]-6- трет -бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид
N-(6-аминопиридин-2-сульфонимидоил)-6-(трет-бутил)-2-(мезитилокси)никотинамид растворяли в смеси метанола и диметилсульфоксида (4:1 (об./об.)) до концентрации приблизительно 16 мг/мл. Раствор подвергали хиральной СФХ (впрыски по 70 мкл; колонка: Chiralpak OD-H (250×21,2 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 20%-ный метанол, 80%-ный CO2; поток: 10,0 мл/мин) с получением N-[(S)-амино(6-аминопиридин-2-ил)оксо-λ-сульфанилиден]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (пик 1, энантиомер 1, 98% эи) и N-[(R) амино(6-аминопиридин-2-ил)оксо-λ-сульфанилиден]-6-трет-бутил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (пик 2, энантиомер 2, 97,3% эи). Абсолютная стереохимия является неизвестной.
ПОЛУЧЕНИЕ 69: (
R
)-1-(2,4,6-триметилбензил)индолин-2-карбоновая кислота
Суспензию (R)-индолин-2-карбоновой кислоты (300,0 мг, 1,84 ммоль) и гидроксида калия (309,5 мг, 5,517 ммоль) перемешивали в изопропаноле (2,010 мл) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и обрабатывали 2-(хлорметил)-1,3,5-триметил-бензолом (341,2 мг, 2,023 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Смесь экстрагировали этилацетатом, и водный слой подкисляли до pH 5 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические продукты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (R)-1-(2,4,6-триметилбензил)индолин-2-карбоновой кислоты (220,0 мг, 0,745 ммоль, 40,5%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 295,15723, найдено 296,5 (M+1)+; время удерживания: 1,79 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 70:
трет-
бутил 2,3,4,5-тетрагидро-1
H-
1-бензазепин-2-карбоксилат
Стадия 1: 3-(2-бромфенил)пропан-1-ол
Раствор 3-(2-бромфенил)пропановой кислоты (1,0 г, 4,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5,0 мл) при температуре 0°C в течение 15 мин обрабатывали комплексом боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (1,0 M, 7,0 мл, 7,0 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение еще 1 часа. После завершения реакции оставшийся боран гасили осторожным добавлением воды (1 мл), и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в эфире (20 мл), и органический слой промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-бромфенил)пропан-1-ола в виде бесцветного масла (938 мг, количественный выход). Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: синтез 1-бром-2-(3-бромпропил)бензола
К раствору 3-(2-бромфенил)пропан-1-ола (938 мг, 4,36 ммоль) и трифенилфосфина (2,29 г, 8,72 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) при температуре 0°C добавляли N-бромсукцинимид (1,63 г, 9,16 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь гасили путем добавления воды (20 мл), и органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя смесью от 0% до 10% этилацетата в гептане с получением 1-бром-2-(3-бромпропил)бензола в виде масла желтого цвета (830 мг, 68,5%-ный выход). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 2,13-2,24 (м, 2H), 2,90 (т, J=7,7 Гц, 2H), 3,43 (т, J=6,5 Гц, 2H), 7,04-7,12 (м, 1H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,54 (д, J=7,7 Гц, 1H). [M+H]+=279,1.
Стадия 3:
трет-
бутил 2-амино-5-(2-бромфенил)пентаноат
В суспензию гидроксида калия (1,27 г, 22,6 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл), охлаждаемую на бане с ледяной водой, добавляли трет-бутиловый эфир N-(дифенилметилен)глицина (2,23 г, 7,55 ммоль). Затем добавляли по каплям 1-бром-2-(3-бромпропил)бензол (938 мг, 4,36 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и раствор фильтровали. Смесь промывали водой (3×50 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После высушивания в высоком вакууме остаток растворяли в тетрагидрофуране (78 мл). К этому раствору при температуре 0°C добавляли по каплям 1н HCl (75,7 мл, 75,7 ммоль), и смесь перемешивали при этой температуре еще дополнительно 2 часа. Полученную смесь затем нейтрализовали путем добавления твердого бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (80 г) элюируя смесью от 0% до 10% этилацетата в гептане с получением трет-бутил 2-амино-5-(2-бромфенил)пентаноата в виде масла желтого цвета (2,21 г, 86,4%-ный выход за две стадии). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,45 (с, 9H), 1,60-1,81 (м, 2H), 2,70-2,78 (м, 2H), 3,33-3,39 (м, 2H), 7,00-7,09 (м, 1H), 7,18-7,24 (м, 2H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H). [M+H]+=328,1.
Стадия 4:
трет-
бутил 2,3,4,5-тетрагидро-1
H
-1-бензазепин-2-карбоксилат
Смесь трет-бутил 2-амино-5-(2-бромфенил)пентаноата (1,7 г, 5,2 ммоль), ацетата палладия (116 мг, 0,518 ммоль), трифенилфосфина (408 мг, 1,55 ммоль) и карбоната цезия (3,4 г, 10,0 ммоль) в толуоле (80 мл) перемешивали при температуре 110°C в течение ночи. После завершения реакции смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (80 г), элюируя смесью от 0% до 20% этилацетата в гептане с получением трет-бутил 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-2-карбоксилата в виде масла желтого цвета (527 мг, 41,0%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,46-1,57 (м, 10 H), 1,66-1,82 (м, 1H), 1,94-2,08 (м, 1H), 2,24-2,36 (м, 1H), 2,65-2,77 (м, 1H), 2,78-2,91 (м, 1H), 3,44 (дд, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 4,50 (шир. с, 1H), 6,79-6,88 (м,2 H), 7,01-7,11 (м, 2H). [M+H]+=248,2.
ПОЛУЧЕНИЕ 71: 5-этил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пирролo[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат
Раствор метил 5-бром-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролo-[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата (150,0 мг, 0,387 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (1,35 мл), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (119,3 мг, 0,7746 ммоль) и карбоната калия (187,4 мг, 1,356 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,35 мл) и воде (0,45 мл) дегазировали и помещали в атмосферу азота. Реакционную смесь обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (44,75 мг, 0,03873 ммоль) и облучали в микроволновом реакторе при температуре 120°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой метил 1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-5-винил-пирролo[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат растворяли в метаноле (12,45 мл) и помещали в атмосферу азота, затем обрабатывали влажным 10%-ным палладием на углероде (41,22 мг, 0,03873 ммоль). Смесь откачивали и помещали в атмосферу водорода на 16 часов. Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и фильтровали через целит с получением сырого продукта, который очищали на 12 г силикагеля с использованием градиента 0-40% этилацетата в гексане с получением метил 5-этил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пирролo[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата. ESI-MS, m/z: вычисл. 336,18378, найдено 337,5 (M+1)+; время удерживания: 2,24 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 72:
Стадия 1: синтез 2-(2-бромфенил)пропан-2-амина
К раствору 2-бромбензонитрила (10,0 г, 54,9 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) добавляли метилмагний бромид (54,9 мл, 164,8 ммоль, 3M в диэтиловом эфире), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 30 мин добавляли изопропоксид титана (16,3 мл, 54,9 ммоль), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры 0°C добавляли 2н NaOH (400 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (400 мл), экстрагировали, используя метил-трет-бутиловый эфир (3×200 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1н соляной кислоте (75 мл) и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (150 мл). Водный слой подщелачивали до pH 10-11, используя 2н гидроксид натрия, и полученный раствор экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3×200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2-бромфенил)пропан-2-амина (9,0 г, 77%-ный выход) в виде масла оранжевого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): м.д. 1,66 (с, 6H), 7,02-7,10 (м, 1H), 7,13-7,43 (м, 1H), 7,55-7,61 (м, 2H). [M+H]+=214,0.
Стадия 2:
синтез
трет-
бутил 2-{[2-(2-бромфенил)пропан-2-ил]амино}ацетата
К раствору 2-(2-бромфенил)пропан-2-амина (9,04 г, 42,22 ммоль) и карбоната калия (14,6 г, 105,6 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при температуре 0°C медленно добавляли трет-бутил 2-бромацетат (6,24 мл, 42,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 50-55°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (100 мл) и экстрагировали, используя этилацетат (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0% до 20% этилацетата в гептане с получением трет-бутил 2-{[2-(2-бромфенил)пропан-2-ил]амино}ацетата (4,5 г, 32%-ный выход) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,43 (с, 9H), 1,63 (с, 6H), 2,94 (с, 2H), 7,09 (дт, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,22-7,31 (м, 1H), 7,43 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H). [M+H]+=328,1.
Стадия 3:
трет-
бутил 2-{[(бензилокси)карбонил][2-(2-бромфенил)пропан-2-ил]амино}ацетат
К раствору трет-бутил 2-{[2-(2-бромфенил)пропан-2-ил]амино}ацетата (4,48 г, 13,7 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли диизопропилэтиламин (5,48 мл, 31,4 ммоль), и раствор охлаждали до температуры 0°C. При температуре 0°C добавляли по каплям бензил хлорформиат (3,51 мл, 24,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали 5%-ным водным раствором лимонной кислоты (2×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0% до 10% этилацетата в гептане с получением трет-бутил 2-{[(бензилокси)карбонил][2-(2-бромфенил)пропан-2-ил]амино}ацетата (4,2 г, 67%-ный выход) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): м.д. 1,41 (с, 6H), 1,55 (с, 3H), 1,78 (с, 2H), 1,84 (с, 4H), 4,21 (с, 1,3 H), 4,32 (с, 0,7 H), 4,83 (с, 0,7 H), 4,99 (с, 1,3 H), 6,70-7,62 (м, 9H). [M+H]+=484,1.
Стадия 4: 2-бензил 1-
трет-
бутил 3,3-диметил-2,3-дигидро-1
H
-изоиндол-1,2-дикарбоксилат
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (87 мг, 0,10 ммоль), 2'-(дифенилфосфино)-N,N'-диметил-(1,1'-бифенил)-2-амин (PhDavePhos) (73 мг, 0,19 ммоль) и трет-бутоксид лития (0,31 г, 3,81 ммоль) добавляли последовательно к раствору трет-бутил 2-{[(бензилокси)карбонил][2-(2-бромфенил)пропан-2-ил]амино}ацетата (0,88 г, 1,90 ммоль) в диоксане (10 мл), предварительно дегазированного и продутого азотом. Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 0% до 10% этилацетата в гептане с получением 2-бензил-1-трет-бутил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1,2-дикарбоксилата (0,31 г, 43%-ный выход) в виде масла оранжевого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): м.д. 1,31 (с, 6H), 1,45 (с, 3H), 1,65 (с, 1H), 1,73 (с, 1H), 1,76 (с, 2H), 1,81 (с, 2H), 5,11-5,47 (м, 3H), 7,12-7,48 (м, 9H). [M+Na]+=404,2.
ПОЛУЧЕНИЕ 73: 6-гидрокси-1-метил-
N-
((6-нитропиридин-2-ил)сульфонил)-2-(2,4,6-триметилбензил)изоиндолин-1-карбоксамид
В атмосфере азота 6-метокси-1-метил-N-[(6-нитро-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамид (333 мг, 0,635 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл). Смесь охлаждали до температуры -78°C, и в реакционную смесь добавляли по каплям трибромборан (5,046 г, 1,904 мл 1M, 1,904 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь добавляли к приблизительно 50 мл льда. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с использованием градиента от 0 до 100% этилацетата в гексане с получением 6-гидрокси-1-метил-N-[(6-нитро-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]изоиндолин-1-карбоксамида (90,7 мг, 0,178 ммоль, 28,0%). ESI-MS, m/z: вычисл. 510,15732, найдено 511,5 (M+1)+; время удерживания: 0,56 мин
ПОЛУЧЕНИЕ 74:
трет-
бутил 2,3,4,5-тетрагидро-1
H
-бензо[
c
]азепин-3-карбоксилат
Стадия 1: 3, 4-дигидро-1
H
-2-бензопиран-1-он
К раствору изохромана (15,0 г, 112 ммоль) в дихлорметане (1,4 л), перемешиваемому при комнатной температуре, добавляли в течение 15 мин гомогенную смесь перманганата калия (106 г, 672 ммоль) и диоксида марганца (58,0 г, 672 ммоль), полученную измельчением перманганата калия и затем смешиванием с диоксидом марганца, используя пестик и ступку. Суспензию энергично перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре и затем фильтровали через слой из целита. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептана и этилацетата (от 0 до 20%) с получением 3,4-дигидро-1H-2-бензопиран-1-она (8,2 г, 49%-ный выход) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) м.д. 3,06 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,52 (т, J=6,0 Гц, 2H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,6 Гц, 1H).
Стадия 2: этил 2-(2-бромэтил)бензоат
К раствору 3,4-дигидро-1H-2-бензопиран-1-она (1,5 г, 10. ммоль) в тетрахлориде углерода (15 мл), охлаждаемому на бане с ледяной водой, медленно добавляли трибромид фосфора (1,05 мл, 11,0 ммоль) и бром (0,62 мл, 12 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную суспензию оранжевого цвета перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. Затем смесь красного цвета охлаждали, и при температуре 0°C медленно добавляли (выделение тепла!) этанол (10 мл). Реакционную смесь (раствор оранжевого цвета) перемешивали в течение одного часа. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гептана (от 0 до 10%) с получением этил 2-(2-бромэтил)бензоата (2,0 г, 78%-ный выход) в виде масла бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,41 (т, J=6,9 Гц, 3H), 3,50 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,64 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,38 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 7,27-7,39 (м, 2H), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,5 Гц, 1H).
Стадия 3: этил 2-(3-амино-4-этокси-4-оксобутил)бензоат
Реакцию проводили двумя отдельными партиями.
К суспензии тонко измельченного гидроксида калия (2,63 г, 46,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл), охлаждаемой на бане с ледяной водой (образовывалась смесь оранжевого цвета), добавляли этиловый эфир N-(дифенилметилен)глицина (4,17 г, 15,6 ммоль). Затем добавляли по каплям этил 2-(2-бромэтил)бензоат (4,0 г, 15,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин и затем разбавляли этилацетатом (150 мл). Раствор декантировали в делительную воронку и твердое вещество (KOH) отбрасывали. Органическую фазу промывали водой (3×50 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Вторую партию получали подобным же образом: этил 2-(2-бромэтил) бензоат (9,3 г, 36,1 ммоль), N-(дифенилметилен)глицин этиловый эфир (9,65 г, 36,1 ммоль), гидроксид калия (6,08 г, 108,3 ммоль) и диметилсульфоксид (50 мл).
Сырые продукты двух партий объединяли (19 г) и растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). Раствор охлаждали на бане с ледяной водой и добавляли 1н водный раствор HCl (60 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (50 мл) и этилацетат (50 мл), бифазную смесь экстрагировали и две фазы разделяли. Водную фазу затем подщелачивали 2н водным раствором NaOH (30 мл) при температуре 0°C, и полученный водный раствор экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метанола и дихлорметана (0-7%) с получением этил 2-(3-амино-4-этокси-4-оксобутил)бензоата (6,6 г, 46%-ный выход) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,75-1,93 (м, 1H), 1,97-2,14 (м, 1H), 2,95-3,15 (м, 2H), 3,42-3,54 (м, 1H), 4,17 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,35 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 7,20-7,30 (м, 2H), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=7,5 Гц, 1H). ЖХМС: [M+H]+=280,2.
Стадия 4: синтез этил 1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1
H
-2-бензазепин-3-карбоксилата
В колбу с безводным этанолом (270 мл, высушенный с помощью 3Å молекулярных сит) при комнатной температуре добавляли металлический натрий (823 мг, 35,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до полного расходования натрия. Затем при комнатной температуре добавляли раствор этил 2-(3-амино-4-этокси-4-оксобутил)бензоата (5,0 г, 18 ммоль) в безводном этаноле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней и затем охлаждали на бане с ледяной водой. Медленно добавляли (бурное взаимодействие) тионилхлорид (10 мл), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток обрабатывали этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным водным бикарбоната натрия (30 мл), насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гептана (от 10 до 100%) с получением этил 1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-2-бензазепин-3-карбоксилата (2,9 г, 69%-ный выход) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,24 (т, J=6,7 Гц, 3H), 2,07-2,25 (м, 1H), 2,26-2,43 (м, 1H), 2,70-2,84 (м, 1H), 2,89-3,08 (м, 1H), 3,80-3,95 (м, 1H), 4,20 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,33 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,2 Гц, 1H). ЖХМС: [M+H]+=234,1.
Стадия 5:
трет-
бутил 1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1
H
-2-бензазепин-3-карбоксилат
В пробирке для работы под давлением в атмосфере азота к раствору безводного трет-бутанола (4,7 мл, 50,0 ммоль, перегнанного и затем высушенного над карбонатом калия) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при температуре -78°C добавляли бутил литий (17,4 мл 2,5M в гексане, 43,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли раствор этил 1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-2-бензазепин-3-карбоксилата (2,9 г, 12 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), и смесь перемешивали при температуре 30°C в течение ночи. Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении, и остаток обрабатывали смесью воды (40 мл) и дихлорметана (100 мл). Две фазы разделяли, и органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гептана (от 0 до 30%) с получением трет-бутил 1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-2-бензазепин-3-карбоксилата (1,4 г, 43%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,44 (с, 9H), 1,99-2,23 (м, 1H), 2,32 (тт, J=12,7, 6,3 Гц, 1H), 2,77 (дд, J=13,7, 6,3 Гц, 1H), 2,89-3,11 (м, 1H), 3,68-3,88 (м, 1H), 6,64 (шир. с., 1H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,29-7,49 (м, 2H), 7,71 (д, J=7,5 Гц, 1H). [M+H]+=262,1.
Стадия 6:
трет-
бутил 1-метокси-4,5-дигидро-
H
-2-бензазепин-3-карбоксилат
Реакцию проводили двумя отдельными партиями. В герметически закрытую пробирку помещали молекулярные сита 4Å. Пробирку сушили на пламени в вакууме и затем продували азотом. После охлаждения пробирки до комнатной температуры добавляли трет-бутил 1-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-2-бензазепин-3-карбоксилат (522 мг, 2,00 ммоль), затем безводный дихлорметан (9 мл) и тетрафторборат триметилоксония (296 мг, 2,00 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 30°C в течение 16 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток двух партий объединяли и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гептана (от 0 до 30%) с получением трет-бутил 1-метокси-4,5-дигидро-3H-2-бензазепин-3-карбоксилата (900,0 мг, 3,27 ммоль, 81,7%-ный выход) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,43 (с, 9H), 2,33-2,49 (м, 2H), 2,58-2,70 (м, 2H), 3,50 (дд, J=11,0, 7,2 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 7,20-7,28 (м, 1H), 7,30-7,40 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 1H). ЖХМС: [M+H]+=276,1.
Стадия 7:
трет-
бутил 2,3,4,5-тетрагидро-1
H
-2-бензазепин-3-карбоксилат
К раствору трет-бутил 1-метокси-4,5-дигидро-3H-2-бензазепин-3-карбоксилата (900,0 мг, 3,27 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) при температуре 0°C добавляли цианоборгидрид натрия (821 мг, 13,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (40 мл) и охлаждали на бане с ледяной водой. Медленно добавляли водный раствор NaOH (25% масс./об.) для установления pH равным примерно 8. Две фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (40 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (от 0 до 50%) с получением трет-бутил 2,3,4,5-тетрагидро-1H-2-бензазепин-3-карбоксилата (610,0 мг, 2,47 ммоль, 75,5%-ный выход) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,46 (с, 9H), 1,53-1,66 (м, 1H), 2,17-2,37 (м, 1H), 2,79-2,99 (м, 1H), 2,99-3,18 (м, 1H), 3,65 (дд, J=10,6, 2,9 Гц, 1H), 3,93 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,97 (д, J=15,1 Гц, 1H), 7,06-7,21 (м, 4H). [M+H]+=248,1.
ПОЛУЧЕНИЕ 75: 1-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксопирролидин-3-сульфонамид
Стадия 1: 2,4-дибром-
N-
[(4-метоксифенил)метил]бутанамид
К раствору 2,4-дибромбутаноилхлорида (5,00 г, 18,9 ммоль) в дихлорметане (250 мл) при температуре 0°C добавляли триэтиламин (2,38 г, 23,6 ммоль), затем 4-метоксибензиламин (2,59 г, 18,9 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем выливали при температуре 0°C в раствор 5%-ной лимонной кислоты (80 мл) при pH=3-4 и разбавляли дихлорметаном (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, и водный слой опять экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 2,4-дибром-N-[(4-метоксифенил)метил]бутанамида (7,09 г, 103%) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 2,41-2,55 (м, 1H), 2,64-2,84 (м, 1H), 3,52-3,61 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,36-4,44 (м, 2H), 4,55 (дд, J=9,0, 4,8 Гц, 1H), 6,54 (шир. с, 1H), 6,85-6,91 (м, 2H), 7,19-7,23 (м, 2H). [M+H]+=366,0.
Стадия 2: 3-бром-1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-он
К раствору 2,4-дибром-N-[(4-метоксифенил)метил]бутанамида (3,25 г, 8,90 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) и N,N-диметилформамиде (12 мл) при температуре 0°C добавляли по частям гидрид натрия (427 мг 60%-ной дисперсии в минеральном масле, 17,8 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь опять охлаждали до температуры 0°C и осторожно гасили 5%-ным водным раствором лимонной кислоты (10 мл). Легколетучие продукты затем удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли водой и дихлорметаном, и водный слой экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и упаривали вместе с гептаном в качестве совместного растворитель (два раза) с получением сырого 3-бром-1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-она (2,5 г, 99%) в виде масла бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 2,22-2,32 (м, 1H), 2,47-2,60 (м, 1H), 3,14-3,21 (м, 1H), 3,35-3,44 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 4,33-4,52 (м, 3H), 6,84-6,87 (м, 2H), 7,15-7,20 (м, 2H). [M+H]+=284,0.
Стадия 3: метил 3-({1-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксопирролидин-3-ил}сульфонил)пропаноат
К раствору 3-бром-1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-она (2,50 г, 8,80 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) добавляли 1-метил-3-сульфинопропаноат натрия (1,53 г, 8,80 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Раствор разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×250 мл). Объединенный органический слой промывали водой (150 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого метил 3-({1-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксопирролидин-3-ил}сульфонил)пропаноата (2,5 г, 80%-ный выход). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 2,31-2,45 (м, 1H), 2,65-2,75 (м, 1H), 2,85-3,05 (м, 2H), 3,26 (дт, J=9,4, 3,8 Гц, 1H), 3,41-3,50 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,77-3,92 (м, 2H), 4,01 (дд, J=10,2, 4,6 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 6,87 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,5 Гц, 2H). [M+H]+=356,1.
Стадия 4: 1-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксопирролидин-3-сульфинат натрия
К раствору метил 3-({1-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксопирролидин-3-ил}сульфонил)пропаноата (2,50 г, 7,03 ммоль) в смеси 1:1 (об./об.) тетрагидрофурана и метанола (40 мл) добавляли метоксид натрия (3,39 мл 25 масс.% в метаноле, 14,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении для удаления метил акрилата и выдерживали при пониженном давлении с получением сырого 1-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксопирролидин-3-сульфината натрия, который напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки [M+H]+=270,0 (сульфиновая кислота).
Стадия 5: синтез 1-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксопирролидин-3-сульфонамида
К раствору сырого 1-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксопирролидин-3-сульфината натрия (2,05 г, 7,03 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) при температуре 0°C добавляли раствор гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты (3,98 г, 35,2 ммоль) и ацетата натрия (2,19 г, 26,7 ммоль) в воде (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя от 0% до 10% метанола в дихлорметане (содержащий 1% NH4OH) с получением 1-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксопирролидин-3-сульфонамида (1,3 г, 63%-ный выход) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 2,29-2,73 (м, 2H), 3,14-3,34 (м, 1H), 3,34-3,51 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,89-4,11 (м, 1H), 4,30-4,61 (м, 2H), 5,25 (шир. с., 2H), 6,75-6,98 (м, 2H), 7,10-7,22 (м, 2H). [M+H]+=285,1.
ПОЛУЧЕНИЕ 76: 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-
N-
(2-оксопирролидин-3-ил)сульфонил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 466)
6-(3-Фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[1-[(4-метоксифенил)метил]-2-оксо-пирролидин-3-ил]сульфонил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (32,7 мг, 0,0490 ммоль) растворяли в смеси трифторуксусной кислоты (0,9319 мл) и дихлорметана (0,9319 мл). Затем добавляли трифторметансульфоновую кислоту (25,75 мг, 15,18 мкл, 0,1716 ммоль) и смесь и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали, затем разбавляли диметилсульфоксидом и очищали с помощью обращенно фазовой хроматографии с использованием колонки C18 и градиента 1-99% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(2-оксопирролидин-3-ил)сульфонил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 466). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,27 (д, J=19,3 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,43 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=14,4, 8,0 Гц, 1H), 6,90 (дт, J=10,6, 2,3 Гц, 1H), 4,61-4,44 (м, 1H), 3,84 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,40-2,86 (м, 4H), 2,16-1,91 (м, 2H), 1,71-1,60 (м, 7H), 1,60-1,49 (м, 1H), 1,16 (с, 1H), 1,06-0,96 (м, 10H). ESI-MS, m/z: вычисл. 546,2312, найдено 547,3 (M+1)+; время удерживания: 1,87 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 77: 5-изопропил-1-(2,4,6-триметилбензил)-1
H
-индол-2-карбоновая кислота и 5-пропил-1-(2,4,6-триметилбензил)-1
H
-индол-2-карбоновая кислота
Стадия 1: 5-Бром-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]индол-2-карбоновую кислоту (0,7000 г, 1,880 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном (68,78 мг, 0,09400 ммоль), водный раствор карбоната натрия (1,880 мл 2M, 3,760 ммоль) и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (315,9 мг, 1,880 ммоль) в диоксане (5 мл) помещали в сосуд для микроволнового реактора. Сосуд продували азотом, герметично закрывали и нагревали при температуре 120°C в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью обращенно фазовой хроматографии с использованием колонки C18 и градиента 30-90% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением смеси продуктов, которые не могли быть разделены в этих конкретных условиях. Это вещество растворяли в метаноле (10 мл), и в реакционную смесь добавляли палладий на углероде (20,01 мг, 0,01880 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 часов. Смесь сырых продуктов фильтровали через слой из силикагеля с 100 мл 15% метанола в дихлорметане и использовали на следующей стадии без дальнейших манипуляций. ESI-MS, m/z: вычисл. 335,19, найдено 336,5 (M+1)+; время удерживания: 0,84 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 78: (4
R
)-2,2,4-триметилпирролидин
Стадия 1: метил 2,4-диметил-4-нитропентаноат
В 1-литровую трехгорлую колбу помещали капельную воронку и термометр. В колбу добавляли раствор 2-нитропропана (178 г, 2,00 моль) в диоксане (100 мл) и 40%-ный водный раствор гидроксида бензилтриметиламмония (Triton B, 20,0 мл, 420. ммоль). Колбу нагревали до температуры 70°C на масляной бане, и в течение 45 мин через капельную воронку добавляли метил метакрилат (200,0 г, 212,3 мл, 2,00 моль). В процессе добавления температура поднималась до примерно 100°C, затем падала до ~90°C. Смесь затем нагревали при температуре 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1н соляную кислоту (80 мл). В реакционную колбу добавляли воду (500 мл) и диэтиловый эфир (1000 мл). Смесь выливали в делительную колонку, и органический слой промывали водой (2×400 мл), насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением жидкости желтого цвета. Продукт перегоняли через короткий перегоночный аппарат с получением жидкости бледно-желтого цвета (356 г, 94%) (масляная баня, температура 150°C, масляный насос, температура сбора от 100 до 108°C). 1H ЯМР (CDCl3, 250 МГц): δ 3,67 (с, 3H), 2,55-2,35 (м, 2H), 2,10-1,90 (м, 1H), 1,58 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,18 (д, J=6,5 Гц, 3H).
Стадия 2: (
R
)-3,5,5-триметилпирролидин-2-он и (
S
)-3,5,5-триметилпирролидин-2-он
Раствор метил 2,4-диметил-4-нитро-пентаноата (100,0 г, 528,5 ммоль), гексагидрата хлорида никеля(II) (25,12 г, 105,7 ммоль), воды (28,57 г, 28,57 мл, 1,586 моль) и метанола (1,200 л) охлаждали до температуры от 0 до 5°C. В реакционную смесь медленно добавляли боргидрид натрия (49,98 г, 1,321 моль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20°C. Добавление было экзотермическим с устойчивым и длительным газообразованием. Реакционную смесь оставляли стоять в течение 14 дней. В реакционную смесь медленно добавляли раствор карбоната калия (146,1 г, 1,057 моль) в воде (1000 л). Реакционную смесь затем фильтровали через слой из целита. Слой затем промывали тремя порциями по 100 мл метанола. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола. Добавляли метил-трет-бутиловый эфир (1 л). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали два раза порциями по 400 мл метил-трет-бутилового эфира. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Это вещество затем распределяли между метил-трет-бутиловым эфиром и водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем упаривали досуха с получением 41,5 г (61,7%) твердого вещества не совсем белого цвета. Стереоизомеры разделяли, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию на ChiralPak AS-H (250×4,6 мм), колонка 5 мкм, используя 10% метанола в CO2 при скорости потока 3,0 мл/мин.
Стадия 3: (4
R
)-2,2,4-триметилпирролидин
Раствор (3R)-3,5,5-триметилпирролидин-2-она (20,0 г, 157 ммоль) в тетрагидрофуране (200,0 мл) охлаждали до температуры от 0 до 5°C. В течение 10 мин добавляли по частям литийалюминийгидрид (8,006 г, 236,0 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20°C. Добавление было несколько экзотермическим и наблюдалось выделение газа. Суспензию нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 9,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавляли дополнительное количество части литийалюминийгидрид (1,601 г, 1,746 мл, 47,19 ммоль). Смесь затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры 7°C, и В реакционную смесь медленно добавляли водный раствор сульфата натрия (27,93 мл 20% масс./об., 39,32 ммоль). Реакционную смесь затем разбавляли 200 мл метил-трет-бутилового эфира и фильтровали через слой из целита. Фильтрат сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под обычным давлением для удаления эфиров. Сырой продукт очищали дистилляцией (28°C/50 торр) с получением 10,0 г (56%) бесцветной жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3,11 (дд, J=10,8, 7,3 Гц, 1H), 2,51 (дд, J=10,9, 8,1 Гц, 1H), 2,32-2,15 (м, 1H), 1,80 (дд, J=12,4, 8,1 Гц, 1H), 1,65 (с, 1H), 1,19 (с, 3H), 1,17-1,08 (м, 4H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H). Абсолютную стереохимию определяли с помощью рентгеновской кристаллографии соли (2R)-2-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-уксусной кислоты.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
(S)-4-этил-2,2-диметилпирролидин и
(R)-4-этил-2,2-диметилпирролидин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе, используя литийалюминийдейтерогидрид:
(S)-2,2,4-триметилпирролидин-5,5-d 2 и
(R)-2,2,4-триметилпирролидин-5,5-d 2.
ПОЛУЧЕНИЕ 79: 3-
изо
бутокси-1
H
-пиразол
Стадия 1: 1-(3-
изо
бутокси-1
H
-пиразол-1-ил)этан-1-он
В 4 мл-овый сосуд помещали 1-(3-гидроксипиразол-1-ил)этанон (100,0 мг, 0,793 ммоль), карбонат калия (164,3 мг, 1,189 ммоль) и безводный ДМФ (1,000 мл). Добавляли 1-бром-2-метил-пропан (119,5 мг, 94,84 мкл, 0,8722 ммоль), сосуд герметично закрывали, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение одного часа. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и водой (25 мл), и две фазы разделяли. Водную фазу (pH=9-10) далее экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, и растворители упаривали с получением 100 мг сырого масла. Продукт растворяли в дихлорметане и очищали с помощью флеш хроматографии на силикагеле (колонка 4 г), используя градиент этилацетата (от 0 до 50% в течение 15 мин) в гексане. Чистые фракции объединяли, и растворители удаляли при пониженном давлении с получением 1-(3-изобутоксипиразол-1-ил)этанона (78 мг, 0,43 ммоль, 54%) в виде бесцветного масла. ESI-MS, m/z: вычисл. 182,10553, найдено 183,2. (M+1)+; время удерживания: 1,34 мин. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,05 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,96 (д, J=3,0 Гц, 1H), 3,99 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,09 (дп, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Стадия 2: 3-
изо
бутокси-1
H
-пиразол
1-(3-изоБутокси-1H-пиразол-1-ил)этан-1-он (72 мг, 0,40 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа обрабатывали метанолом (1 мл) и NaOH (65,85 мкл 6M, 0,3951 ммоль). Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали этилацетатом (25 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и две фазы разделяли. Водную фазу далее экстрагировали этилацетатом (20 мл), и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия. После упаривания растворителя выделяли 3-изобутокси-1H-пиразол (55 мг, 0,39 ммоль, 99%) в виде бесцветного вязкого масла. ESI-MS, m/z: вычисл. 140,09496, найдено 141,2 (M+1)+; время удерживания: 0,86 мин. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,34 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,71 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,90 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,08 (дкв, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
3-изобутокси-5-метил-1H-пиразол,
4-изобутокси-1H-пиразол и
3-изобутокси-4-метил-1H-пиразол.
ПОЛУЧЕНИЕ 80:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-
изо
бутоксипиразол-1-ил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1620)
Стадия 1:
трет-
бутил 2-хлор-6-(3-
изо
бутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксилат
В 4 мл-овый сосуд в атмосфере азота помещали 3-изобутокси-1H-пиразол (131,5 мг, 0,9383 ммоль) и безводный ДМФ (1 мл). Добавляли гидрид натрия (37,48 мг, 0,9370 ммоль, 60%-ный в минеральном масле), и смесь перемешивали до прекращения выделения газа. Добавляли трет-бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (155 мг, 0,625 ммоль). Сосуд герметично закрывали, и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 4 часов. Данные ЖХМС показывали присутствие двух изомеров монодобавления (соотношение приблизительно 60:40) и главного продукта, представляющего собой продукт двойного добавления. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл), и две фазы разделяли. Водную фазу затем экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 247 мг сырого твердого вещества. Остаток растворяли в дихлорметане и подвергали флеш хроматографии на силикагеле (колонка 40 г), используя градиент этилацетата от 0 до 20% в течение 20 мин) в гексане с получением трет-бутил 2-хлор-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксилата (58 мг, 0,1649 ммоль, 26,39%) (твердое вещество не совсем белого цвета). ESI-MS, m/z: вычисл. 351,13498, найдено 352,4 (M+1)+; время удерживания: 2,25 мин.
Стадия 2:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-
изо
бутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид
В 100 мл-овую круглодонную колбу, содержащую трет-бутил 2-хлор-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксилат (58 мг, 0,16 ммоль), помещали дихлорметан (600 мкл) и трифторуксусную кислоту (180 мкл, 2,336 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 1,5 часов. Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества белого цвета. Затем в 100 мл-овую колбу, содержащую кислоту, в атмосфере азота добавляли безводный ДМФ (500 мкл), и смесь перемешивали при температуре 40°C. Добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (32,09 мг, 0,1979 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 1 часа. В отдельный 4 мл-овый сосуд в атмосфере азота помещали 6-аминопиридин-2-сульфонамид (34,27 мг, 0,1979 ммоль) и безводный ДМФ (500 мкл). Добавляли NaH (7,915 мг, 0,1979 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле). После прекращения выделения газа сосуд герметично закрывали, и смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 1 часа. Эту смесь добавляли в первую колбу, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили льдом и водой и нейтрализовали с помощью уксусной кислоты (148,6 мг, 140,7 мкл, 2,474 ммоль, конечный pH=4). Полученное твердое вещество белого цвета фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении. N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (57 мг, 0,13 ммоль, 77%) выделяли в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 450,0877, найдено 451,3 (M+1)+; время удерживания: 1,54 мин.
Стадия 3:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-
изо
бутоксипиразол-1-ил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1620)
В 4 мл-овый сосуд в атмосфере азота помещали N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (57 мг, 0,13 ммоль), CsF (96,00 мг, 0,6320 ммоль), карбонат калия (87,35 мг, 0,6320 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (47,64 мг, 0,3792 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (200 мкл). Сосуд герметично закрывали, и содержимое перемешивали при температуре 150°C в течение 4 часов. Смесь разбавляли водой (200 мкл), N-метилпирролидиноном (600 мкл), и смесь фильтровали. Соединение очищали с помощью обращенно фазовой препаративной ВЭЖХ, используя градиент ацетонитрила в воде (от 1 до 99% в течение 15 мин) в 5 мМ водном формиате аммония. Чистые фракции объединяли, добавляли несколько капель насыщенного солевого раствора, и органические растворители удаляли при пониженном давлении. Твердое вещество, которое выпадало в осадок, экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворители удаляли при пониженном давлении с получением 28 мг вещества, в котором все еще содержались примеси. Вещество очищали второй раз с помощью препаративной ВЭЖХ, используя градиент ацетонитрила в воде (от 1 до 99% в течение 15 мин) в 5 мМ соляной кислоте. Продукт выделяли, используя такой же способ выделения. После концентрирования дихлорметана твердые вещества получали путем добавления гексана. Упаривание растворителей давало N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1620) (18 мг, 0,03394 ммоль, 26,86%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 527,23145, найдено 528,5 (M+1)+; время удерживания: 1,77 мин. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 13,87 (широкий с, 1H), 8,29 (д, J=8,0 Гц, 1H) 8,21 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,65 (п, J=3,8 Гц, 1H), 5,95 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,80 (широкий с, 2H), 4,02 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,52-3,41 (м, 1H), 3,15 (дд, J=10,5, 8,1 Гц, 1H), 2,69-2,50 (м, 1H), 2,18-2,02 (м, 2H), 1,72 (дд, J=12,3, 9,7 Гц, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,02 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутокси-5-метил-пиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1407),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(циклобутилметокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2694),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(циклопропилметокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2695),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)-4-метил-пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2699),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутилпиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1411),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(5-изобутилпиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1431),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-изобутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1443),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-5-метил-пиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1473) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутокси-4-метил-пиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1532)
ПОЛУЧЕНИЕ 81:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-5-(3,4-дигидро-2
H
-пиран-5-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1487)
Стадия 1: 5-бром-6-
трет-
бутил-2-гидроксипиридин-3-карбонитрил
К 6-трет-бутил-2-гидроксипиридин-3-карбонитрилу (6,8 г, 38,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавляли N-бромхлорсукцинимид (10,3 г, 57,9 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли воду и экстрагировали два раза дихлорметаном (2×50 мл). Органическую фазу промывали водой, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш хроматографии (от 100% дихлорметана до 10% метанола/90% дихлорметан) с получением 5-бром-6-трет-бутил-2-гидроксипиридин-3-карбонитрила с 65%-ным выходом (6,4 г) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6 ) м.д. 1,43 (с, 9H), 8,36 (с, 1H). [M+H]+=255,0, 257,0.
Стадия 2: 5-бром-6-
трет-
бутил-2-хлорпиридин-3-карбонитрил
К 5-бром-6-трет-бутил-2-гидроксипиридин-3-карбонитрилу (8,30 г, 32,5 ммоль) добавляли оксихлорид фосфора (30,3 мл, 325 ммоль) и пентахлорид фосфора (20,3 г, 97,6 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, экстрагировали 3 раза этилацетатом (75 мл-овые порции), промывали насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш хроматографии (от 100% гептана до 50% этилацетата/50% гептана) с получением 5-бром-6-трет-бутил-2-хлорпиридин-3-карбонитрила с 39%-ным выходом (3,5 г) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,52 (с, 9H), 8,08 (с, 1H). [M+H]+=273,0, 275,0.
Стадия 3: 5-бром-6-
трет-
бутил-2-хлорпиридин-3-карбоновая кислота
К 5-бром-6-трет-бутил-2-хлорпиридин-3-карбонитрилу в 2-пропаноле (15 мл) добавляли гидроксид калия (4,3 г, 77 ммоль) в воде (15 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 16 часов. Добавляли этилацетат (50 мл), и экстрагировали 3 раза 1н гидроксидом натрия (3×50 мл). Водную фазу подкисляли до pH ~4 с помощью 10%-ной соляной кислоты, и водную фазу экстрагировали 3 раза этилацетатом (3×75 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (100 мл). Желаемое соединение присутствовало во всех органических фазах, поэтому их объединяли, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое соединение очищали с помощью обращенно фазовой хроматографии (метанол/вода, от 0 до 100%) с получением 5-бром-6-трет-бутил-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (2,3 г, 61%-ный выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,53 (с, 9H), 8,46 (с, 1H). [M+H]+=292,0, 294,0.
Стадия 4:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-бром-6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоксамид
В перемешиваемый раствор 5-бром-6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоновой кислоты (500,0 мг, 1,709 ммоль) в сухом ДМФ (3,5 мл) в 50 мл-овой круглодонной колбе одной порцией в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (346,3 мг, 2,136 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 45°C и перемешивали в течение 1,5 ч. В отдельной 50 мл-овой круглодонной колбе растворяли 6-аминопиридин-2-сульфонамид (369,9 мг, 2,136 ммоль) в сухом ДМФ (2,5 мл) в атмосфере азота и при температуре окружающей среды добавляли по частям гидрид натрия (60%-ный в минеральном масле) (85,43 мг, 2,136 ммоль) для уменьшения выделения газа. Гетерогенную смесь нагревали до температуры 40°C и перемешивали в течение 1 часа. Эту смесь добавляли к перемешиваемой смеси активированной кислоты одной порцией при температуре 45°C. Нагревание прекращали, и реакционную смесь перемешивали еще час. Реакционную смесь медленно (более 2 мин) добавляли в ледяную воду (50 мл) в 100 мл-овой круглодонной колбе и помещали на ледяную баню. Затем добавляли уксусную кислоту (528,5 мг, 500,5 мкл, 8,801 ммоль), и смесь энергично перемешивали в течение 10 мин, и твердые продукты фильтровали и промывали водой (3×20 мл). Твердые продукты переводили во взвесь в гексане (20 мл) и фильтровали. Твердое вещество затем сушили для получения требуемого конденсированного продукта в виде твердого вещества белого цвета. N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-5-бром-6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоксамид (585 мг, 1,31 ммоль, 76,5%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 8,87 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,60 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,35 (с, 2H), 1,46 (с, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 445,9815, найдено 449,2 (M+1)+; время удерживания: 1,52 мин.
Стадия 5:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-бром-6-трет-бутил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1628)
2,2,4-Триметилпирролидин (252,9 мг, 2,234 ммоль) и карбонат калия (617,5 мг, 4,468 ммоль) добавляли к раствору N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-бром-6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоксамида (500,0 мг, 1,117 ммоль) в безводном ДМСО (4,0 мл) в 20 мл-овом реакционном сосуде. Сосуд герметично закрывали в атмосфере азота и нагревали на предварительно нагретой масляной баня при температуре 145°C в течение 24 ч. Реакционный сосуд отставляли и давали охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в смесь льда и воды (50 мл) при перемешивании. Полученную реакционную смесь затем доводили до pH примерно 6,0 с помощью 1M водной HCl. Смесь энергично перемешивали в течение 15 мин. Твердое вещество фильтровали, промывали водой (4×20 мл) и сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-5-бром-6-трет-бутил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1628) (495 мг, 0,944 ммоль, 84,5%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 12,49 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,07 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,20 (с, 2H), 3,37 (дд, J=11,6, 8,2 Гц, 1H), 2,77 (дд, J=11,6, 8,9 Гц, 1H), 2,16 (дт, J=12,5, 6,4 Гц, 1H), 1,99 (дд, J=12,9, 7,6 Гц, 1H), 1,81 (дд, J=11,8, 5,5 Гц, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 1,44 (с, 9H), 0,87 (д, J=6,3 Гц, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 523,12524, найдено 526,1 (M+1)+; время удерживания: 1,43 мин.
Стадия 6:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-5-(3,4-дигидро-2
H
-пиран-5-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1487)
В 4 мл-овый сосуд, снабженный магнитной мешалкой, помещали N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-бром-6-трет-бутил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1628) (29 мг, 0,055 ммоль) и винилбороновую кислоту 34,85 мг, 0,1659 ммоль). Затем добавляли ДМФ (0,5 мл) и воду (0,1 мл), потом карбонат калия (30,57 мг, 0,2212 ммоль). В течение 1 мин в сосуд барботировали азот. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6,389 мг, 0,005529 ммоль), и в течение еще 1 мин в раствор барботировали азот, герметически закупоривали заглушкой в атмосфере азота и нагревали при температуре 130°C (внешняя температура) в течение 13 ч. Реакционную смесь фильтровали через шприц для фильтрования и очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ с использованием градиента от 10 до 99 процентов ацетонитрила в воде, содержащей 5 мМ HCl, с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(3,4-дигидро-2H-пиран-5-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 1487) (3,3 мг, 0,0058 ммоль, 11%) в виде соли хлористоводородной кислоты. ESI-MS, m/z: вычисл. 527,26, найдено 528,3 (M+1)+; время удерживания: 1,21 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[4-(трифторметил)циклогексен-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1380),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-3,3-диметилбут-1-енил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1613),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-циклогексилвинил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1484),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-гекс-1-енил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1377),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-5-метилгекс-1-енил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1682),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-циклопентилвинил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1633),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-[4-(трифторметил)фенил]винил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1566),
(E)-3-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-2-трет-бутил-6-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]-3-пиридил]проп-2-еновая кислота (соединение 1547),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-бицикло[2,2,1]гепт-2-енил)-6-трет-бутил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-фенил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1364),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фенил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1384),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(4,7,7-триметил-3-бицикло[2,2,1]гепт-2-енил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1544),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[(E)-2-циклопропилвинил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1571),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(1,2-диметилпроп-1-енил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1590),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-(4-метоксифенил)винил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-пент-1-енил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-бицикло[2,2,1]гепт-2-енил)-6-трет-бутил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,
этил (E)-3-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-2-трет-бутил-6-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-3-пиридил]проп-2-еноат,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-этоксивинил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-5-винил-пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-циклопропилвинил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-пент-1-енил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-(4-метоксифенил)винил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-циклопропилвинил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-5-винил-пиридин-3-карбоксамид,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-этоксивинил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид,
этил (E)-3-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-2-трет-бутил-6-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-3-пиридил]проп-2-еноат,
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(2-метилпроп-1-енил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1561),
бензил 4-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-2-трет-бутил-6-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-3-пиридил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (соединение 1404),
трет-бутил 3-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-2-трет-бутил-6-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-3-пиридил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ен-8-карбоксилат (соединение 1388),
5-(4-ацетилциклогексен-1-ил)-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1461),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ен-8-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1459),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-бром-6-трет-бутил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1628),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(2,2,6,6-тетраметил-3H-пиран-4-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1647),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(4,7,7-триметил-3-бицикло[2,2,1]гепт-2-енил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1578),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(3,4-дигидро-2H-пиран-6-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1485),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(5,5-диметил-3-оксо-циклогексен-1-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1405),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ен-9-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1469),
трет-бутил 4-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-2-трет-бутил-6-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-3-пиридил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (соединение 1522),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1382),
4-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-2-трет-бутил-6-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-3-пиридил]циклогекс-3-ен-1-карбоновой кислоты (соединение 1381),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-циано-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1419),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1495),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-метокси-5-метил-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2499),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[(E)-гекс-1-енил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1916),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-изобутокси-5-метил-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2558),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[2-(трифторметил)фенил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1921),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-хлорфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2429),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-цианофенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1849),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(4-метоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1792),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-трет-бутил-5-метил-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2322),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[4-[1-(гидроксиметил)циклопропил]фенил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2112),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(4-трет-бутилфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2463),
этил 3-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-3-пиридил]-4-метокси-бензоат (соединение 2134),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(4-хлорфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2399),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-хлор-5-метокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2545),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(2-метоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1735),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(4-цианофенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2304),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(4-изопропилфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1809),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(2-изопропоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2283),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[3-(2-метоксиэтоксиметил)фенил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1943),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-изобутоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2089),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(4-изобутилфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2395),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(1H-индазол-4-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2157),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2547),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[(E)-2-[4-(трифторметил)фенил]винил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2014),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[3-(циклопентокси)фенил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1918),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(6-этокси-3-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2384),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(о-толил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1701),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[4-(1-циано-1-метил-этил)фенил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2521),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(6-метокси-3-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1886),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[3-(циклопентокси)-5-метил-фенил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2313),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(4-диметиламинофенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2288),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(1-изобутилпиразол-3-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2303),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(4-метоксициклогексен-1-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1920),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(2-цианофенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2584),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-хлор-5-метил-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1963),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[4-(трифторметокси)фенил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2649),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(2-этоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2557),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3,5-диметилфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2093),
трет-бутил 4-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-3-пиридил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (соединение 2129),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(4-метилциклогексен-1-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2361),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-изопентилоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1894),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1950),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[(E)-5-метилгекс-1-енил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2647),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(6-метокси-2-пиридил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1861),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[3-изопропокси-5-(трифторметил)фенил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1815),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-фтор-5-метокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2431),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(1,1,4,4,7-пентаметилтетралин-6-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1759),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-изопропокси-5-метил-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1889),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3,5-дихлорфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1721),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(2-изобутоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1979),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(5-бензилокси-2-метил-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2588),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-изопропоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1804),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3,5-дифторфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2259),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[4-(гидроксиметил)фенил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2088),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[4-(трифторметил)циклогексен-1-ил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2510),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(м-толил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2184),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(2-хлорфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2312),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[4-(трифторметил)фенил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2337),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(2-хлор-5-изопропокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2210),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-метоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2031),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-трет-бутилфенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2180),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[(E)-2-(4-метоксифенил)винил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1726),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-бицикло[2,2,1]гепт-2-енил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1888),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-этокси-5-метил-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1843),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-метил-4-пропокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2095),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-[(E)-2-циклогексилвинил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2063),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(циклогексен-1-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1601) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(1-метилпиразол-4-ил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1441)
ПОЛУЧЕНИЕ 82:
трет-
бутил
N
-[1-[[6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-3-метил-3-пиперидил]карбамат (соединение 1520)
Раствор 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (40,45 мг, 0,1000 ммоль) и хлорсульфонилизоцианата (16,98 мг, 10,44 мкл, 0,1200 ммоль) в дихлорметане (1,000 мл) перемешивали в течение 45 мин. Добавляли триэтиламин (15,18 мг, 20,91 мкл, 0,1500 ммоль) и трет-бутил-N-(3-метил-3-пиперидил)карбамат (32,15 мг, 0,1500 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение трех дней. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле смесью 0-5% метанола в дихлорметане с получением трет-бутил (1-(N-(6-(3-фтор-5-изобутоксифенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотиноил)сульфамоил)-3-метилпиперидин-3-ил)карбамата (34 мг, 0,050 ммоль, 50,0%) в виде бесцветного твердого вещества.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1360),
N-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)сульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1391),
N-[[3-(диметиламино)-1-пиперидил]сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1414),
N-[[(3S)-3-амино-1-пиперидил]сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1435),
N-[(3-амино-3-метил-1-пиперидил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1445),
N-[(3-амино-1-пиперидил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1447)
N-(3-аминопирролидин-1-ил)сульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1467),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[[3-(метиламино)-1-пиперидил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1508),
N-[(5-амино-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1521),
N-[3-[ацетил(метил)амино]пирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1533),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(3-метокси-1-пиперидил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1545),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1554),
N-[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1557),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(3-метилсульфонилпирролидин-1-ил)сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1560),
N-[(3-ацетамидо-1-пиперидил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1586),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[[3-(метансульфонамидо)-1-пиперидил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1600),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(3-гидрокси-1-пиперидил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1608),
N-[[(3R)-3-амино-1-пиперидил]сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1614),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-пирролидин-1-илсульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1619), и
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(3-гидроксипирролидин-1-ил)сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1648),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2398),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(2-пиридилсульфамоил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид,
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[[(4S)-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептан-5-ил]сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1789),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[[(3R)-3-пиперидил]сульфамоил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2677),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфамоил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид,
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(3-пиридилсульфамоил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1448),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфамоил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1359),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[[(1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептан-5-ил]сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2347),
N-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)сульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1956),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропил)сульфамоил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид,
N-(3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-илсульфонил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2237),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2427),
N-[(3R,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2534),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[[(3S)-пирролидин-3-ил]сульфамоил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1935),
N-[(5-амино-3,3-дифтор-1-пиперидил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2209),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(6-метокси-2-пиридил)сульфамоил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид,
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[[(3R)-пирролидин-3-ил]сульфамоил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид,
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2228),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(3R)-3-метоксипирролидин-1-ил]сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1893),
N-[(3,3-дифтор-5-гидрокси-1-пиперидил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2508),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[[(3S)-3-пиперидил]сульфамоил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид,
N-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-2-(2-бензил-2-метил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2325) (изомер 1, R или S стереоизомер) и
N-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2477) (изомер 2, R или S стереоизомер).
ПОЛУЧЕНИЕ 83: 1-[3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-метил-пропан-2-ол
Стадия 1: 1-(3-бром-5-фтор-фенокси)-2-метил-пропан-2-ол
К 3-бром-5-фтор-фенолу (9,0 г, 47 ммоль) и 1-хлор-2-метил-пропан-2-олу (5,116 г, 47,12 ммоль) в сосуде для работы под давлением добавляли водный раствор гидроксида натрия (37,69 г, 94,24 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение 5 дней. Реакционную смесь охлаждали и затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на 220 г силикагеля с использованием градиента от 0 до 10% этилацетата в дихлорметане. Продукт с примесями опять очищали на 220 г силикагеля с использованием градиента от 0 до 10% этилацетата в дихлорметане с получением 1-(3-бром-5-фтор-фенокси)-2-метил-пропан-2-ола (4,75 г, 18,0 ммоль, 38%). ESI-MS, m/z: вычисл. 262,00046, найдено 263,0 (M+1)+; время удерживания: 1,57 мин (3 мин пробега).
Стадия 2: 1-[3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-метил-пропан-2-ол
К 1-(3-бром-5-фтор-фенокси)-2-метил-пропан-2-олу (5,250 г, 19,95 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолану (7,598 г, 29,92 ммоль) в колбе добавляли ацетат калия (4,894 г, 49,87 ммоль) и аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (729,9 мг, 0,9975 ммоль), затем диоксан (32,58 мл). Суспензию дегазировали в течение 10 мин путем барботирования азота, и затем реакционную смесь нагревали на масляной бане при температуре 85°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на 330 г силикагеля с использованием градиента от 0 до 50% этилацетата в гексане с получением 1-[3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-метил-пропан-2-ола (5,23 г, 16,86 ммоль, 84,52%). Продукт не был чистым, и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS, m/z: вычисл. 310,17517, найдено 311,5 (M+1)+; время удерживания: 1,895 мин (3 мин пробега).
ПОЛУЧЕНИЕ 84: 3-[3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-метил-пропан-1-ол
Стадия 1: 3-(3-бром-5-фтор-фенокси)-2-метил-пропан-1-ол
В перемешиваемый раствор 3-бром-5-фтор-фенола (2,270 г, 11,88 ммоль), 2-метилпропан-1,3-диола (1,071 г, 11,88 ммоль) и трифенилфосфана (3,428 г, 3,028 мл, 13,07 ммоль) в тетрагидрофуране (71,82 мл) при температуре 0°C добавляли диизопропил азодикарбоксилат (2,643 г, 2,532 мл, 13,07 ммоль). Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при температуре 55°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали два раза бикарбонатом натрия и два раза насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на 220 г силикагеля с использованием градиента от 0 до 15% этилацетата в дихлорметане с получением 3-(3-бром-5-фтор-фенокси)-2-метил-пропан-1-ола (1,73 г, 6,57 ммоль, 55,3%) в виде бесцветный жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 7,09-7,03 (м, 1H), 7,03-6,98 (м, 1H), 6,87 (дт, J=11,2, 2,3 Гц, 1H), 4,57 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=9,5, 5,9 Гц, 1H), 3,85 (дд, J=9,5, 6,3 Гц, 1H), 3,48-3,34 (м, 2H), 2,05-1,84 (м, 1H), 0,94 (д, J=6,8 Гц, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 262,00046, найдено 265,0 (M+1)+; время удерживания: 1,58 мин (3 мин пробега).
Стадия 2: 3-[3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-метил-пропан-1-ол
К 3-(3-бром-5-фтор-фенокси)-2-метил-пропан-1-олу (1,7 г, 6,5 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолану (2,461 г, 9,692 ммоль) в колбе добавляли ацетат калия (1,585 г, 16,15 ммоль), аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (236,3 мг, 0,3230 ммоль), затем диоксан (10,55 мл). Суспензию дегазировали в течение 10 мин путем барботирования в реакционную смесь, и затем реакционную смесь нагревали на масляной бане при температуре 85°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на 220 г силикагеля с использованием градиента от 0 до 50% этилацетата в гексане с получением 3-[3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-метил-пропан-1-ола (1,77 г, 5,71 ммоль, 88%) в виде вязкой жидкости оранжевого цвета. Продукт содержал немного примесей. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS, m/z: вычисл. 310,17517, найдено 311,2 (M+1)+; время удерживания: 1,81 мин (3 мин пробега).
ПОЛУЧЕНИЕ 85: 5-(бензилокси)-6-нитропиридин-2-сульфонамид
Стадия 1: 3-бензилокси-6-бром-2-нитро-пиридин
К раствору 6-бром-2-нитро-пиридин-3-ола (1,36 г, 6,21 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат калия (1,717 г, 12,42 ммоль), затем добавляли бромметилбензол (1,115 г, 775,4 мкл, 6,520 ммоль). Смесь нагревали при температуре 60°C в течение ночи и распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали три раза водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт суспендировали в гексане, собирали посредством фильтрации и сушили на воздухе с получением 3-бензилокси-6-бром-2-нитро-пиридина (1,61 г, 5,21 ммоль, 83,8%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,60 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,45-7,29 (м, 6H), 5,25 (с, 2H).
Стадия 2: метил 3-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пропаноат
Смесь 3-бензилокси-6-бром-2-нитро-пиридина (585 мг, 1,89 ммоль) и (3-метокси-3-оксо-пропил)сульфинилоксинатрия (329,5 мг, 1,892 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) продували азотом в течение 2 мин. В реакционную смесь добавляли йодистую медь (720,7 мг, 3,784 ммоль). Смесь нагревали при температуре 80°C в течение ночи, распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Образовавшийся осадок удаляли путем фильтрации и промывали этилацетатом. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали три раза водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (40-60% этилацетат в гексане) с получением метил 3-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пропаноата (210,0 мг, 0,552 ммоль, 29,2%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,20 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,50-7,31 (м, 5H), 5,35 (с, 2H), 3,75-3,63 (м, 5H), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2H).
Стадия 3: 5-(бензилокси)-6-нитропиридин-2-сульфонамид
В суспензию метил 3-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пропаноата (1,141 г, 3,000 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли тетрагидрофуран (10 мл). Полученный раствор охлаждали до температуры 0°C. Добавляли по каплям метоксид натрия (6,000 мл 0,5M в метаноле, 3,000 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь упаривали досуха с получением твердого вещества светло-коричневого цвета. Это твердое вещество затем суспендировали в дихлорметане (30 мл), и в реакционную смесь добавляли N-хлорсукцинимид (400,6 мг, 3,000 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. В реакционную смесь дополнительно добавляли N-хлорсукцинимид (80,12 мг, 0,6000 ммоль). Смесь становилась прозрачной. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Полученный раствор добавляли в аммиак (36 мл 0,5M, 18,00 ммоль) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем распределяли между дихлорметаном и водой. Водный слой экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха с получением твердого вещества желтого цвета (342 мг). Сырой продукт использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS, m/z: вычисл. 309,04, найдено 310,3 (M+1)+; время удерживания: 1,10 мин (3 мин пробега).
ПОЛУЧЕНИЕ 86:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3-фтор-4-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)бензамид (соединение 1497)
Стадия 1:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-бром-2,3-дифтор-бензамид
К 4-бром-2,3-дифтор-бензойной кислоте (2,66 г, 11,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,3 мл) при комнатной температуре добавляли ди(имидазол-1-ил)метанон (2,7 г, 17 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 1 часа. Отдельно к 6-аминопиридин-2-сульфонамиду (2,4 г, 14,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (561 мг, 14,0 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин в течение 1 часа. Реакционную смесь опять охлаждали до температуры 0°C и добавляли вышеупомянутый аддукт, и реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органические продукты разделяли, сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью силикагеля, элюируя от 0 до 100% этилацетатом в гексане с получением в качестве продукта N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-бром-2,3-дифтор-бензамида (3,8 г, 9,7 ммоль, 86%). ESI-MS, m/z: вычисл. 390,94, найдено 392,0 (M+1)+; время удерживания: 1,1 мин (3 мин пробега).
Стадия 2:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,3-дифтор-4-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)бензамид
В смесь N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-бром-2,3-дифтор-бензамида (700,0 мг, 1,79 ммоль), (3-фтор-5-изобутокси-фенил)бороновой кислоты (568 мг, 2,68 ммоль) и карбоната калия (740 мг, 5,4 ммоль) в сосуде добавляли дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) (130,6 мг, 0,1785 ммоль) и N,N-диметилформамид (4,8 мл) и воду (1,2 мл), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой из целита, и фильтрат разбавляли этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органические продукты разделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением остатка, который очищали на силикагеле, используя от 5 до 100% этилацетата в дихлорметане с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,3-дифтор-4-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)бензамида (174 мг, 0,363 ммоль, 20,3%). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 7,64-7,53 (м, 2H), 7,29 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,25-7,18 (м, 1H), 6,90 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,88-6,81 (м, 1H), 6,73 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,79 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,07 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,7 Гц, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 479,11, найдено 480,2 (M+1)+; ЖХМС время удерживания: 1,8 мин (3 мин пробега).
Стадия 3:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3-фтор-4-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)бензамид (соединение 1497)
В смесь 2,2,4-триметилпирролидина (35,41 мг, 0,3128 ммоль) и N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,3-дифтор-4-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)бензамида (30,00 мг, 0,06257 ммоль) добавляли 1-метилпирролидин-2-он (0,3 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 190°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ с использованием градиента от 10 до 99 процентов ацетонитрила в воде, содержащей 5 мМ формиат аммония, с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3-фтор-4-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)бензамида (соединение 1497) (7,6 мг, 0,013 ммоль, 4,2%). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d 4) δ 8,03 (дд, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,5, 7,3 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 7,1 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 6,93-6,82 (м, 2H), 6,82-6,74 (м, 2H), 3,92 (т, J=9,4 Гц, 1H), 3,79 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,23 (дд, J=12,6, 7,3 Гц, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,87 (т, J=11,7 Гц, 1H), 1,38 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,04 (д, J=6,7 Гц, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 572,23, найдено 573,1 (M+1)+; ЖХМС время удерживания: 1,77 мин (3 мин пробега).
ПОЛУЧЕНИЕ 87:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-хлор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1641)
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (56,79 мг, 0,1022 ммоль) и N-хлорсукцинимид (13,65 мг, 0,1022 ммоль) в дихлорметане (400 мкл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Дихлорметан упаривали в токе азота, и остаток растворяли в диметилсульфоксиде и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ хроматографии с использованием градиента от 10 до 99 процентов ацетонитрила в воде с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 1641) (18 мг, 0,030 ммоль, 29,5%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 12,59 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,27-7,18 (м, 1H), 7,10-6,99 (м, 2H), 6,93 (дт, J=11,0, 2,3 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 3,80 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,65-2,53 (м, 2H), 2,22 (дт, J=11,5, 5,9 Гц, 1H), 2,08-1,96 (м, 1H), 1,84 (дд, J=12. 0, 5,6 Гц, 1H), 1,57-1,33 (м, 7H), 0,97 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 589,19257, найдено 590,0 (M+1)+; время удерживания: 3,06 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 88:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-хлор-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1603)
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 946) (40,0 мг, 0,102 ммоль) и N-хлорсукцинимид (13,65 мг, 0,1022 ммоль) в дихлорметане (400 мкл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь напрямую очищали с помощью хроматографии на силикагеле (4 г) с линейным градиентом смеси от 0 до 5% метанола в дихлорметане с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 1603) (25 мг, 0,058 ммоль, 57%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 12,54 (с, 1H), 8,27-8,00 (м, 1H), 7,72-7,54 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 2,55 (с, 2H), 2,17 (дкв, J=13,0, 7,1, 6,7 Гц, 1H), 1,83 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,47 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,37 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 423,1132, найдено 424,0 (M+1)+; время удерживания: 1,75 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 89:
N
-[(6-ацетамидо-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1652)
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (56,78 мг, 0,1022 ммоль) в пиридине (161,7 мг, 165,3 мкл, 2,044 ммоль) обрабатывали уксусным ангидридом (104,3 мг, 96,40 мкл, 1,022 ммоль) и нагревали при температуре 45°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли смесью 9:1 (об./об.) диметилсульфоксида в воде и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ хроматографии с получением N-[(6-ацетамидо-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 1652) (22 мг, 0,036 ммоль, 35%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 12,68 (с, 1H), 10,87 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,17-8,05 (м, 1H), 7,88-7,80 (м, 2H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,42 (ддд, J=10,2, 2,4, 1,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,60 (дд, J=10,2, 7,2 Гц, 1H), 2,52 (д, J=5,3 Гц, 1H), 2,14 (с, 4H), 2,07-2,00 (м, 1H), 1,87 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,59 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,41 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,77 (д, J=6,3 Гц, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 597,2421, найдено 598,0 (M+1)+; время удерживания: 2,83 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 90:
N
-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-6-хлор-2-(3-фтор-5-
изо
бутоксифенил)никотинамид
Смесь N-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-2,6-дихлорникотинамида (2,6 г, 7,4 ммоль) и 2-(3-фтор-5-изобутоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,3 г, 7,7 ммоль) в 12 мл N,N-диметилформамида и 3 мл воды нагревали в атмосфере азота при температуре 70°C в течение 30 мин, и затем в реакционную смесь добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,20 г, 0,17 ммоль) и карбонат натрия (4,8 г, 45 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 18 часов и затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси от 40 до 100% этилацетата в гексане. Продукт затем очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ, и N-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-6-хлор-2-(3-фтор-5-изобутоксифенил)никотинамид выделяли в виде твердого вещества белого цвета (0,37 г, 0,77 ммоль, 14%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 250 МГц): δ 8,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,11 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (м, 2H), 6,81 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,87 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,5 Гц, 6H) м.д. ЖХ-МС: (M+H)+=479,1.
ПОЛУЧЕНИЕ 91: N -((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-6-хлор-6'- изо пропокси-[2,3'-бипиридин]-3-карбоксамид
Смесь сульфонамида N-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-2,6-дихлорникотинамида (2,1 г, 6,0 ммоль) и 2-изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (1,7 г, 6,6 ммоль) в 12 мл N,N-диметилформамида и 3 мл воды нагревали в атмосфере азота при температуре 70°C в течение 20 мин и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,15 г, 0,13 ммоль) и карбонат натрия (1,9 г, 18 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 19 часов. Реакционную смесь упаривали досуха, и сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 40 до 100% этилацетата в гексане. Продукт затем очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ, и N-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-6-хлор-6'-изопропокси-[2,3'-бипиридин]-3-карбоксамид выделяли в виде твердого вещества белого цвета (0,72 г, 1,6 ммоль, 27%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 250 МГц): δ 8,33 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (м, 3H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (м, 2H), 6,80 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,27 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,3 Гц, 6H) м.д.
ПОЛУЧЕНИЕ 92:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-
изо
пропокси-3-пиридил)-6-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1436)
N-((6-Аминопиридин-2-ил)сульфонил)-6-хлор-6'-изопропокси-[2,3'-бипиридин]-3-карбоксамид (0,050 г, 0,11 ммоль) и фторид цезия (0,085 г, 0,56 ммоль) объединяли в диметилсульфоксиде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 150°C в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (0,0379 г, 0,335 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 150°C в течение 10 часов. Сырой продукт очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ с использованием градиента от 10 до 99% ацетонитрила в воде с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-изопропокси-3-пиридил)-6-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 1436) (0,0026 г, 0,0050 ммоль, 4,5%). ESI-MS, m/z: вычисл. 424,2, найдено 525,3 (M+1)+; время удерживания: 1,89 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-6-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1409),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-6-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1385),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(6-изопропокси-3-пиридил)-6-[(4R)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1491).
ПОЛУЧЕНИЕ 93:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-циано-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1564)
Метансульфонат [(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) (4,186 мг, 0,005270 ммоль), ди-трет-бутил-[2-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфан (2,238 мг, 0,005270 ммоль), тригидрат гексацианоферрат(II) калия (22,26 мг, 0,05270 ммоль) и N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 852) (44,7 мг, 0,1054 ммоль) помещали в сосуд, и сосуд продували азотом. В реакционную смесь добавляли обескислороженный диоксан (500 мкл) и раствор карбоната калия (263,6 мкл 0,05M, 0,01318 ммоль), свободное пространство над смесью продували азотом и в герметически закрытом сосуде перемешивали при температуре 100°C в течение 1 часа. Сырой продукт очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ с использованием градиента от 10 до 99% ацетонитрила в воде с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-циано-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 1564) (1,8 мг, 0,0043 ммоль, 4,1%). ESI-MS, m/z: вычисл. 414,1474, найдено 415,2 (M+1)+; время удерживания: 1,49 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 94:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-4-гидрокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1430)
В заполненной азотом колбе N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-4-метокси-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1254) (17,5 мг, 0,0306 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,577 мл). Смесь охлаждали до температуры -78°C, и в реакционную смесь добавляли по каплям трибромборан (811,2 мг, 306,1 мкл 1M, 0,3061 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. В реакционную смесь добавляли лед (~5 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ с использованием градиента 1-99% ацетонитрила в 5 мМ соляной кислоте. Соединение затем очищали на силикагеле, используя дихлорметан в качестве элюента с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-4-гидрокси-пиридин-3-карбоксамида (соединение 1430) (3,2 мг, 0,0057 ммоль, 19%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 557,2108, найдено 558,3 (M+1)+, время удерживания: 1,84 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 95: 4-бром-2-(мезитилокси)бензойная кислота
Стадия 1: 4-бром-2-(мезитилокси)бензонитрил
Смесь 4-бром-2-фтор-бензонитрила (1,2 г, 6,0 ммоль), 2,4,6-триметилфенола (780 мг, 6,1 ммоль), карбоната калия (2,50 г, 18,1 ммоль) и диметилсульфоксида (9,0 мл) подвергали микроволновому облучению при температуре 140°C в течение 2 часов. Добавляли воду (20 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Полученную суспензию фильтровали, и твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме при температуре 50°C в течение 16 часов с получением 4-бром-2-(мезитилокси)бензонитрила (1,8 г, 95%) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 250 МГц): 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,94 (с, 2H), 6,61 (с, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,10 (с, 6H) м.д.
Стадия 2:
4-бром-2-(мезитилокси)бензойная кислота
4-Бром-2-(мезитилокси)бензонитрил (1,8 г, 9,0 ммоль) суспендировали в этаноле (6 мл) и воде (12 мл), содержащей гидроксид натрия (3,0 г, 75 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли соляную кислоту (6M, 13 мл), затем воду (20 мл), и суспензию перемешивали в течение 10 мин, фильтровали и промывали водой и затем гексаном с получением 4-бром-2-(мезитилокси)бензойной кислоты в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,7 г, 5,1 ммоль, 57%). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 250 МГц): 7,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (с, 2H), 6,41 (с, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,02 (с, 6H) м.д.
ПОЛУЧЕНИЕ 96: 6-метокси-4-метилпиридин-2-сульфонамид
Стадия 1: 2-бензилсульфанил-6-хлор-4-метилпиридин
2,6-Дихлор-4-метил-пиридин (4,74 г, 29,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (47,40 мл) с фенилметантиолом (3,634 г, 3,435 мл, 29,26 ммоль), и в реакционную смесь добавляли 2-метилпропан-2-олатомe (ион натрия (1)) (29,26 мл 2M, 58,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов и распределяли между водой и этилацетатом. Органические продукты разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки. 2-Бензилсульфанил-6-хлор-4-метил-пиридин (6,91 г, 27,7 ммоль, 94,5%). ESI-MS, m/z: вычисл. 249,0379, найдено 250,0 (M+1)+; время удерживания: 0,78 мин.
Стадия 2: 6-хлор-4-метилпиридин-2-сульфонамид
Бифазную смесь 2-бензилсульфанил-6-хлор-4-метил-пиридина (6,87 г, 27,5 ммоль) в дихлорметане (41,22 мл), воде (13,74 мл) и соляной кислоте (2,751 мл 1M, 2,751 ммоль) охлаждали на бане с соленой ледяной водой. (Внимание: добавляли соляную кислоту, чтобы иным способом избежать экзотермического эффекта при добавлении хлора.). В раствор барботировали (3 раза с 2 минутными интервалами) в течение часа хлор (7,800 г, 110,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C. Через 1,5 часа (реакцию отслеживали с помощью СЭЖХ) реакционную смесь добавляли по каплям к охлаждаемому на ледяной бане раствору гидроксида аммония (41,32 мл 28% масс./об., 330,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (60 мл) и водой (20 мл). Органические продукты разделяли, и водный слой экстрагировали два раза этилацетатом (порции по 60 мл). Органические продукты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученное твердое вещество растирали в дихлорметане (30 мл) и фильтровали. Твердый продукт промывали минимальным количеством дихлорметана с получением 6-хлор-4-метил-пиридин-2-сульфонамида в виде твердого вещества не совсем белого цвета (3,18 г, 15,4 ммоль, 56,0%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 7,78 (дд, J=1,3, 0,7 Гц, 1H), 7,66-7,63 (м, 1H), 7,59 (с, 2H), 2,45 (с, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 205,99167, найдено 206,9 (M+1)+; время удерживания: 0,3 мин.
Стадия 3: 6-метокси-4-метилпиридин-2-сульфонамид
6-Хлор-4-метилпиридин-2-сульфонамид (500,0 мг, 2,42 ммоль) растворяли в метоксиде натрия в метаноле (2,537 г, 2,615 мл 25% масс./об., 12,10 ммоль) и нагревали при температуре 65°C. Через 1 час все исходные продукты расходовались и образовывались два продукта. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органические продукты разделяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 100% этилацетатом в гексане с получением 6-метокси-4-метилпиридин-2-сульфонамида (126 мг, 0,623 ммоль, 25,7%). ESI-MS, m/z: вычисл. 202,04121, найдено 203,0 (M+1)+; время удерживания: 0,32 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 97: 6-амино-4-метилпиридин-2-сульфонамид
6-Хлор-4-метилпиридин-2-сульфонамид (500,0 мг, 2,42 ммоль) растворяли в водном растворе гидроксида аммония (3,029 мл 28% масс./об., 24,20 ммоль) и облучали в микроволновом реакторе в течение 1 часа при температуре 150°C. Реакционную смесь упаривали, и твердое вещество промывали водой и метанолом для удаления избытка гидроксида аммония. Получали твердую смесь продукта и исходного вещества. Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 6-Амино-4-метилпиридин-2-сульфонамид (200,0 мг, 1,07 ммоль, 44,2%). ESI-MS, m/z: вычисл. 187,04155, найдено 188,0 (M+1)+; время удерживания: 0,21 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 98: 4,4,5,5-тетраметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклопентен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолан
Стадия 1: 3,3,5-триметил-5-триметилстаннил-циклогексанон
В перемешиваемый раствор триметил(триметилстаннил)олова (3,555 г, 2,250 мл, 10,85 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при температуре -20°C добавляли метиллитий (4,964 г, 6,781 мл 1,6M, 10,85 ммоль), и смесь перемешивали при температуре -20°C в течение 15 мин. Затем медленно добавляли 3,5,5-триметилциклогекс-2-ен-1-он (1,00 г, 7,24 ммоль), и реакционную смесь нагревали до температуры 0°C, перемешивали 30 мин и затем гасили метанолом (695,6 мг, 879,4 мкл, 21,71 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и разбавляли водой, затем экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали до масла желтого цвета, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 100%-ный гексан в качестве элюента, затем 100%-ный дихлорметан в качестве элюента с получением 3,3,5-триметил-5-триметилстаннил-циклогексанона (2,01 г, 6,63 ммоль, 91,7%) в виде прозрачного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,59-2,45 (м, 1H), 2,21-2,12 (м, 3H), 1,92 (д, J=14,2 Гц, 1H), 1,59 (д, J=14,2 Гц, 1H), 1,28 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,13 (д, J=1,1 Гц, 1H), 0,07 (с, 9H), 0,01 (д, J=1,1 Гц, 1H).
Стадия 2: 2,2,4,4-тетраметилциклопентанон
В перемешиваемый раствор 3,3,5-триметил-5-триметилстаннил-циклогексанона (4,17 г, 13,8 ммоль) в дихлорметане (79,23 мл) в атмосфере азота при температуре 0°C добавляли (по каплям) тетрахлортитан (2,610 г, 2,183 мл, 13,76 ммоль), достигая при добавлении темно-коричневого цвета. После завершения добавления реакционная смесь становилась суспензией коричневого цвета, которую перемешивали 20 мин при температуре 0°C и затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (Осторожно: выделение газа, реакция стала бифазной с фиолетовой суспензией в виде водного слоя). Полученную смесь экстрагировали два раза дихлорметаном, сушили (сульфатом магния), фильтровали и осторожно концентрировали до прозрачного масла. Очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя от 100% гексана до 40% этилацетата в гексане с получением 2,2,4,4-тетраметилциклопентанона (1,67 г, 11,9 ммоль, 86,6%) в виде прозрачного масла.
Стадия 3: 4,4,5,5-тетраметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклопентен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолан
К 2,2,4,4-тетраметилциклопентанону (1,67 г, 11,9 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (16,70 мл), и реакционную смесь охлаждали до температуры -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (14,29 мл 1M, 14,29 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре -78°C в течение 1 часа. Добавляли по каплям 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (5,105 г, 14,29 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (12,5 мл), и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали до сиропа оранжевого цвета. К смеси бис(пинакол)диборона (4,535 г, 17,86 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), комплекс с дихлорметаном (871,5 мг, 1,191 ммоль), и ацетата калия (3,507 г, 35,73 ммоль) в диметилформамиде (16,70 мл) добавляли сырой сироп оранжевого цвета. Реакционную смесь продували азотом и нагревали при температуре 65°C в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент от 100% гексана до 40% этилацетата в гексане, с получением 4,4,5,5-тетраметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклопентен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолана (651 мг, 2,60 ммоль, 21,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
ПОЛУЧЕНИЕ 99: N -[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5- изо бутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2492) (изомер 1) (соединение 2374) (изомер 2)
Стадия 1: этил 2-хлор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксилат
2-Хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновую кислоту (5,077 г, 15,53 ммоль) растворяли в этиловом спирте (50,26 мл) и добавляли по каплям тионилхлорид (2,218 г, 1,360 мл, 18,64 ммоль). Полученный раствор медленно нагревали при температуре 76°C (кипячение с обратным холодильником) и перемешивали при температуре 76°C в течение 5 часов. Раствор коричневатого цвета концентрировали для удаления растворителя. Сырой остаток вновь растворяли в этилацетате и экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои экстрагировали насыщенным водным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент от 100% гексана до 100% этилацетата, получая этил 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксилат (3,64 г, 10,3 ммоль, 66,6%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2: этил 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксилат
Смесь этил 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксилата (841,8 мг, 2,393 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(3,3,5,5-тетраметилциклопентен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолана (598,7 мг, 2,393 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), комплекс с дихлорметаном (525,3 мг, 0,7179 ммоль), и карбоната натрия (760,9 мг, 7,179 ммоль) в диоксане (10,77 мл) и воде (1,196 мл) нагревали в герметически закрытом сосуде при температуре 150°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, и твердые продукты промывали этилацетатом. Экстракт упаривали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент от 100% гексана до 25% этилацетата в гексане с получением этил 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксилата (460,3 мг, 1,047 ммоль, 43,75%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Стадия 3: 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоновая кислота
Раствор этил 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксилата (460,3 мг, 1,047 ммоль) и гидроксида натрия (2,617 мл 1M, 2,617 ммоль) в тетрагидрофуране (2,606 мл) и воде (2,606 мл) перемешивали при температуре 50°C в течение 6,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем нейтрализовали с помощью 1M соляной кислоты и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (389,1 мг, 0,9455 ммоль, 90,32%) в виде желтых игл.
Стадия 4: 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (389,1 мг, 0,9455 ммоль), гидроксида палладия (79,67 мг, 0,5673 ммоль) и формиата аммония (1,192 г, 18,91 ммоль) в этаноле (10 мл) объединяли в пробирке для СВЧ-нагревателя и нагревали при температуре 85°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, герметично закрывали, добавляли формиат аммония (1,192 г, 18,91 ммоль) и гидроксид палладия (79,67 мг, 0,5673 ммоль), в раствор в течение 2 мин барботировали азот, и сосуд герметично закрывали и опять помещали в микроволновой реактор при температуре 85°C еще дополнительно 4 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит, элюируя метанолом, и концентрировали при пониженном давлении. Смесь затем разбавляли 1н соляной кислотой и промывали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали до прозрачного масла с присутствием небольшого количества твердого вещества белого цвета. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане, затем 20% метанола в этилацетате, получая 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоновую кислоту (52,3 мг, 0,126 ммоль, 13,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 5:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2492) (изомер 1) (соединение 2374) (изомер 2)
Раствор 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоновой кислоты (52,0 мг, 0,126 ммоль) и карбонил диимидазола (30,58 мг, 0,1886 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при температуре 45°C в течение 90 мин. Затем добавляли отдельный раствор 6-аминопиридин-2-сульфонамида (43,54 мг, 0,2514 ммоль) и гидрида натрия (10,06 мг, 0,2514 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл), который перемешивали при температуре 45°C в течение 45 мин, и полученную смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали, используя метод обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм, продаваемая компанией Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), и двойное градиентное элюирование от 1 до 99% подвижной фазы B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°C), получая N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2492) (изомер 1) (соединение 2374) (изомер 2) гидрохлорид (51 мг, 0,084 ммоль, 67%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 12,63 (с, 1H), 7,91 (дд, J=20,4, 8,2 Гц, 2H), 7,66 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,51 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 3,86 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,58 (дд, J=12,2, 6,5 Гц, 1H), 2,55 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,06 (дт, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 1,63 (дд, J=12,4, 6,4 Гц, 1H), 1,50 (д, J=13,0 Гц, 1H), 1,39 (д, J=12,9 Гц, 1H), 1,15 (с, 3H), 1,08-0,93 (м, 9H), 0,80 (с, 3H), 0,69 (с, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 568,25195, найдено 569,3 (M+1)+; время удерживания: 2,4 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 100: 4,4,5,5-тетраметил-2-[(5
S
)-3,3,5-триметилциклогексен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолан
Стадия 1: (5
R
)
-
3,3,5-триметилциклогексанон
В круглодонную колбу, продутую азотом, добавляли ацетат меди (II) (14,53 мг, 0,08000 ммоль), [(4S)-4-[5-бис(3,5-дитрет-бутил-4-метокси-фенил)фосфанил-1,3-бензодиоксол-4-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензодиоксол-5-ил]-бис(3,5-дитрет-бутил-4-метокси-фенил)фосфан (47,34 мг, 0,04000 ммоль) и толуол (27,64 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли полиметилгидросилоксан (4,8 мл), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям 3,5,5-триметилциклогекс-2-ен-1-он (5,528 г, 6,009 мл, 40,00 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 3M раствор гидроксида натрия и оставляли энергично перемешиваться в течение 2 часов. Сырую реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли, и сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки с получением (5R)-3,3,5-триметилциклогексанона (5,1 г, 36 ммоль, 91%). ESI-MS, m/z: вычисл. 140,12012, найдено 141,2 (M+1)+; время удерживания: 1,44 мин в виде светлого масла.
Стадия 2: 4,4,5,5-тетраметил-2-[(5
S
)-3,3,5-триметилциклогексен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолан
К сырому (5R)-3,3,5-триметилциклогексанону (2,85 г, 20,3 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (28,50 мл), и реакционную смесь охлаждали до температуры -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (24,38 мл 1M, 24,38 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре -78°C в течение 1 часа. Добавляли по каплям 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)-метансульфонамид (8,710 г, 24,38 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (20 мл), и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали до масла желтого цвета. Сырой винил трифлат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Сырой винил трифлат добавляли к смеси бис(пинакол)диборона (7,740 г, 30,48 ммоль), комплекса бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1,487 г, 2,032 ммоль), ацетата калия (5,983 г, 60,96 ммоль) в N,N-диметилформамиде (28,50 мл). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при температуре 65°C в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 0 до 40% этилацетата в гексане с получением 4,4,5,5-тетраметил-2-[(5S)-3,3,5-триметилциклогексен-1-ил]-1,3,2-диоксаборолана (2,2 г, 8,8 ммоль, 43%) в виде смеси региоизомеров. ESI-MS, m/z: вычисл. 250,2104, найдено 251,6 (M+1)+; время удерживания: 2,17 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 101:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[(1
S
,2
S
)-2-(метоксиметил)циклопропил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1575)
Стадия 1:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[(1
S
,2
S
)-2-(метоксиметил)циклопропил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1575) и
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[(1
R
,2
R
)-2-(метоксиметил)циклопропил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
В сосуд для микроволнового облучения помещали N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 852), соль трифторуксусной кислоты (100 мг, 0,186 ммоль), дихлорид [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладия(II) (6,3 мг, 0,0093 ммоль) и диоксан (600 мкл). Реакционную смесь продували азотом в течение 2 мин и добавляли транс-2-[(1S,2S)-2-(метоксиметил)циклопропил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (68,99 мг, 0,325 ммоль), затем 2M водный раствор карбоната калия (279 мкл 2M, 0,558 ммоль). Затем реакционную смесь облучали при 120°C в течение 16 часов в микроволновом реакторе. Реакционной смеси давали охладиться, фильтровали и затем напрямую очищали с помощью обращенно фазовой препаративной хроматографии с использованием колонки C18 и метода ВЭЖХ-МС с от 1 до 99 ацетонитрила в воде, содержащей 5 мМ соляной кислоты, с получением двух соединений. Соединение 1 (2,26 мг, 0,0044 ммоль, 2,39%). ESI-MS, m/z: вычисл. 473,2097, найдено 474,2 (M+1)+; время удерживания: 1,13 мин. Соединение 2 (0,86 мг, 0,0018 ммоль, 0,97%). ESI-MS, m/z: вычисл. 473,2097, найдено 474,2 (M+1)+; время удерживания: 1,26 мин в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
ПОЛУЧЕНИЕ 102:
N-
[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: 6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота
6-хлор-2-фтор-пиридин-3-карбоновую кислоту (1,50 г, 8,545 ммоль) и (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (хлористоводородная кислота) (1,534 г, 10,25 ммоль) объединяли в ДМСО (4500 мл). Добавляли карбонат калия (2,362 г, 17,09 ммоль). Внимание: при смешивании наблюдалось существенное выделение пузырьков. Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при температуре 90°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водной 0,5н HCl. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до масла желтого цвета. Для удаления каких-либо остаточных растворителей масло подвергали продувке газообразным азотом в течение 1 часа, полученный продукт в виде кристаллического твердого вещества использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS, m/z: вычисл. 268,09787, найдено 269,2 (M+1)+; время удерживания: 1,49 мин.
Стадия 2: трет-бутил
N-
[(3S)-1-[[6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пирролидин-3-ил]карбамат
6-Хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (1,61 г, 5,99 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл), нагревали до температуры 40°C и добавляли N-(оксометилен)сульфамоил хлорид (1,017 г, 625,5 мкл, 7,189 ммоль). Внимание: в процессе добавления наблюдалось сильное выделение пузырьков. После 3 мин перемешивания при температуре 40°C добавляли дополнительное количество дихлорметана (10 мл), затем трет-бутил N-[(3S)-пирролидин-3-ил]карбамат (2,80 г, 15,0 ммоль). Наблюдалось выделение пузырьков. После перемешивания в течение ночи при температуре 40°C реакционную смесь разбавляли EtOAc (75 мл) и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле: градиент от 0 до 40% EtOAc/гексан на колонке с 80 граммами силикагеля. Получали трет-бутил N-[(3S)-1-[[6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пирролидин-3-ил]карбамат (965 мг, 1,87 ммоль, 31,2%) в виде пенообразного твердого вещества светло-коричневого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 11,92 (с, 1H), 7,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,61 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,96 (с, 1H), 3,65-3,45 (м, 3H), 3,14 (дд, J=9,7, 5,9 Гц, 1H), 3,03 (т, J=10,3 Гц, 1H), 2,97-2,85 (м, 1H), 2,33 (с, 1H), 2,04 (дд, J=12,7, 5,7 Гц, 1H), 1,92 (дд, J=11,4, 5,1 Гц, 1H), 1,78 (дд, J=12,6, 6,9 Гц, 1H), 1,54 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,38 (с, 9H), 1,01 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,83 (с, 1H). ESI-MS, m/z: вычисл. 515,1969, найдено 516,4 (M+1)+; время удерживания: 0,77 мин.
Стадия 3:
N-
[(3S)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
трет-Бутил N-[(3S)-1-[[6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-пирролидин-3-ил]карбамат (100 мг, 0,1938 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (1 мл) и добавляли ТФУ (1 мл, 12,98 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПОЛУЧЕНИЕ 103:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[1-(трет-бутилкарбамоил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2568)
В перемешиваемый раствор N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (хлористоводородная кислота (2)) (27 мг, 0,037 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) при температуре 0°C в атмосфере азота добавляли триэтиламин (50 мкл, 0,3587 ммоль) и 2-изоцианато-2-метил-пропан (8,0 мг, 0,081 ммоль). Раствор желтого цвета перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[1-(трет-бутилкарбамоил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 2568) (хлористоводородная кислота (1)) (9,2 мг, 0,015 ммоль, 41%). ESI-MS, m/z: вычисл. 569,27844, найдено 570,4 (M+1)+; время удерживания: 1,3 мин.
Следующее соединение может быть синтезировано с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[1-(циклогексилкарбамоил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2520)
ПОЛУЧЕНИЕ 104:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[1-(2,2-диметилбутаноил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2612)
В перемешиваемый раствор N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (хлористоводородная кислота (2)) (27 мг, 0,037 ммоль) в безводном дихлорметане (1,0 мл) добавляли при температуре 0°C в атмосфере азота триэтиламин (50,0 мкл, 0,36 ммоль) и 2,2-диметилбутаноилхлорид (11 мг, 0,082 ммоль). Раствор желтого цвета перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[1-(2,2-диметилбутаноил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 2612) (хлористоводородная кислота (1)) (6,7 мг, 0,011 ммоль, 27%). ESI-MS, m/z: вычисл. 568,2832, найдено 569,7 (M+1)+; время удерживания: 1,44 мин
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[1-(3-хлорбензоил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1984),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[1-(1-пиперидилсульфонил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1942),
N-[[6-[(2-фенилацетил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[1-(2-фенилацетил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2243),
изопропил N-[6-[[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-5-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]карбамат (соединение 2624),
изопропил 5-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-6-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]-2-пиридил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (соединение 2622),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[1-(3,3-диметилбутаноил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2650),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[1-(2-циклогексилацетил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2596),
изопропил 4-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-2-трет-бутил-6-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]-3-пиридил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат (соединение 2027),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[1-(2-фенилацетил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2417),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[1-(3,3-диметилбутаноил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2344),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[1-(2-циклогексилацетил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2633) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-изобутилсульфонил-3,6-дигидро-2H-пиридин-5-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1882)
ПОЛУЧЕНИЕ 105:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фтор-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2281)
В 4 мл-овый сосуд добавляли NaH (10,0 мг, 0,25 ммоль), (3R)-тетрагидрофуран-3-ол (27,63 мг, 25,19 мкл, 0,3136 ммоль) и ДМСО (800 мкл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 мин. В сосуд затем добавляли N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-5-фтор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (хлористоводородная кислота (1)) (30,0 мг, 0,063 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 150°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (1-99% ацетонитрила в течение 30 мин с модификатором 5 мМ HCl) с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фтор-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 2281) (хлористоводородная кислота (1)) (9 мг, 0,02 ммоль, 30%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ 12,29 (с, 1H), 7,66-7,57 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,41 (с, 2H), 5,55-5,48 (м, 1H), 3,94-3,83 (м, 2H), 3,83-3,76 (м, 2H), 2,56 (д, J=10,6 Гц, 1H), 2,44 (т, J=8,7 Гц, 1H), 2,32-2,16 (м, 1H), 2,10-2,02 (м, 1H), 1,84 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,53 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,37 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 493,1795, найдено 494,3 (M+1)+; время удерживания: 1,08 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[(1R)-1,2-диметилпропокси]-5-фтор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2020),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-циклогексилэтокси)-5-фтор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1730),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фтор-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2056),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-циклопентилэтокси)-5-фтор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1966),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фтор-6-(1-тетрагидропиран-4-илэтокси)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1891),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(циклопентокси)-5-фтор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2100),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-5-фтор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2586) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фтор-6-[1-(4-пиридил)этокси]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2212)
ПОЛУЧЕНИЕ 106: 6-трет-бутил-
N-
[[6-[(4-метоксифенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2724) (изомер 1) (соединение 2428) (изомер 2)
6-(трет-Бутил)-N-((6-хлорпиридин-2-ил)сульфонил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотинамид (100,0 мг, 0,215 ммоль) и (4-метоксифенил)метанол (59,6 мг, 0,431 ммоль) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (1 мл), и затем в реакционную смесь добавляли карбонат цезия (210 мг, 0,645 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре 130°C в течение 24 часов и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл) и водный раствор хлористого водорода (1н) до значения pH раствора в районе 2. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ с использованием градиента 0,1% трифторуксусной кислоты в воде и 0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Фракции лиофилизовали с получением 6-трет-бутил-N-[[6-[(4-метоксифенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 2724) (изомер 1) (соединение 2428) (изомер 2) (35,2 мг, 0,0621 ммоль, 28,9%). MS (ESI, m/z): [M+H]+ 567,3.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[[6-[2-(4-фторфенил)этокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1704),
N-[[6-(3-фенилпирролидин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1708),
N-[[6-[метил(пропил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1711),
N-[[6-[(4-метоксифенил)метил-метил-амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1717),
N-[(6-трет-бутокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1718),
N-[[6-(3-метокси-5-метил-фенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1719),
N-[[6-(2-цианофенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1720),
N-[[6-(4-изопропиланилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1722),
N-[[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1733),
N-[[6-(пирролидин-3-илметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1734),
N-[[6-(4-ацетил-2-метокси-фенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1744),
N-[[6-(3,5-диметил-1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1749),
N-[[6-(1-нафтилокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1751),
N-[(6-проп-2-инокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1753),
N-[[6-(3-фенил-1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1755),
N-[[6-(4-трет-бутиланилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1756),
N-[[6-[4-(диметиламино)анилино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1757),
N-[[6-(3,4-диметоксифенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1761),
N-[[6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1764),
N-[[6-(циклогексилметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1767),
N-[[6-[(2,5-дифторфенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1770),
трет-бутил 4-[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]пиперазин-1-карбоксилат (соединение 1773),
N-[[6-(1,3-бензотиазол-6-иламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1775),
N-[[6-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-октагидро-2H-хинолин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1776),
N-[[6-[(5-фенилизоксазол-3-ил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1777),
N-[[6-[(3-хлор-4-метокси-фенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1778),
N-[[6-(3-этинилфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1782),
N-[[6-(2,4,5-трифторанилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1796),
N-[[6-[(2-фторфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1798),
N-[[6-(2-циклогексилэтокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1800),
N-[[6-[3-(метоксиметил)-1-пиперидил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1805),
N-[[6-(2,4-дихлорфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1806),
N-[[6-(4-фторфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1813),
N-[[6-(1,3-бензодиоксол-5-илметиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1814),
N-[[6-[4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1816),
N-[[6-(1H-индол-5-иламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1823),
N-[[6-(8-хинолиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1826),
N-[[6-[бензил(метил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1827),
N-[[6-(3-этоксифенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1828),
N-[[6-(3-хлор-4-фтор-фенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1831),
N-[[6-(1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-b]индол-2-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1833),
N-[[6-(циклопентокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1834),
N-[(6-изоиндолин-2-ил-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1838),
N-[[6-(3-хлоранилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1841),
N-[[6-[(1R)-1-фенилэтокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1842),
N-[[6-[(4-этил-2-пиридил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1862),
N-[[6-(тиазол-2-илметиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1865),
N-[[6-[этил(2-метоксиэтил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1870),
N-[[6-(2-хлоранилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1872),
N-[[6-(3,4-дигидро-2H-пиран-2-илметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1874),
N-[[6-(7-хинолилокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1875),
N-[[6-[(1-ацетилиндолин-5-ил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1877),
N-[[6-[3-(N-метиланилино)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1879),
N-[[6-[(E)-бут-2-енокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1881),
N-[[6-(3-метилциклопентокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1884),
N-[[6-(п-толилметиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1892),
N-[[6-(2-метиланилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1898),
N-[[6-[(2-хлор-4-фтор-фенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1899),
N-[[6-(4-изопропилфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1902),
N-[[6-(1-фенилэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1905),
N-[[6-(2,3-дихлоранилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1906),
N-[[6-(циклогексокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1908),
N-[[6-(индан-5-иламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1909),
N-[[6-(1-фенилэтокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1917),
N-[[6-(1-циклогексилэтокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1919),
N-[[6-(4-этоксифенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1924),
N-[[6-(3-трет-бутилфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1926),
N-[[6-[(2,4-дихлорфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1929),
N-[[6-(азепан-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1932),
N-[[6-(3-изохинолиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1933),
N-[[6-(1-метилциклопентокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1936),
N-[[6-[4-(1,3-диоксолан-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1937),
N-[[6-(бензиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1938),
N-[[6-(тетрагидропиран-2-илметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1939),
N-[[6-[(3-метоксифенил)метил-метил-амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1940),
N-[[6-(2-хлор-5-фтор-анилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1941),
N-[[6-(3-ацетиланилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1949),
N-[[6-[[3-(трифторметил)фенил]метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1953),
N-[(6-тетралин-5-илокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1955),
N-[[6-[(5-хлор-3-пиридил)окси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1957),
N-[[6-(2-метоксианилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1959),
N-[[6-[(2-метоксифенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1965),
N-[[6-[(2,4-дихлорфенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1968),
N-[[6-[(4-трет-бутилциклогексил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1971),
N-[[6-[(3-метоксифенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1972),
N-[[6-[4-(трифторметокси)анилино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1977),
N-[[6-[метил(фенетил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1978),
N-[[6-[(2-хлорфенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1983),
N-[[6-(4-пентилпиперазин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1985),
N-[[6-(1,3-дигидробензо[de]изохинолин-2-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1986),
N-[[6-(4-фенил-1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1987),
N-[[6-(3-метилциклогексокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1988),
N-[[6-(2-хинолилокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1989),
N-[[6-(3-тиенилметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1992),
N-[[6-[[(1R)-1-циклогексилэтил]амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1996),
N-[[6-[(6-метилциклогекс-3-ен-1-ил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2001),
N-[[6-(1H-индол-5-илокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2003),
N-[[6-(2-тиенилметиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2004),
N-[[6-[метил-[2-(3-пиридил)этил]амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2005),
N-[[6-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-октагидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2011),
N-[[6-[[3-(диметиламино)фенил]метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2012),
N-[[6-(1,3-бензодиоксол-5-илокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2013),
N-[[6-(2-фторфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2015),
N-[[6-(2-циклогексилпропокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2019),
N-[[6-(4-фениланилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2023),
N-[[6-[(2S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2024),
N-[[6-(3,3-диметилбутокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2025),
N-[[6-(циклопентилметиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2026),
N-[[6-(3-метил-1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2030),
N-[[6-(тетрагидропиран-4-илметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2032),
N-[[6-(3,3-диметилциклогексокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2038),
N-[[6-(3,4-диметоксианилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2041),
N-[[6-[циклопропилметил(метил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2044),
N-[[6-[1-(1-нафтил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2049),
N-[[6-(циклопентиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2053),
N-[[6-[2-(трифторметил)пирролидин-1-ил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2055),
N-[[6-(1-метилциклогептокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2057),
N-[[6-(1,7,7-триметилнорборнан-2-ил)окси-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2059),
этил 3-[[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]бензоат (соединение 2060),
N-[[6-(3,4-дихлорфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2061),
N-[[6-[(3-хлорфенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2064),
N-[[6-(2-пиридиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2068),
N-[[6-[2-(4-метоксифенил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2072),
N-[[6-(5-хинолиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2074),
N-[(6-изопентилокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2075),
N-[[6-(4-цианофенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2076),
N-[[6-[(3S)-1-бензилпирролидин-3-ил]окси-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2078),
N-[[6-[(4-метил-2-пиридил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2082),
N-[[6-(2-трет-бутилфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2083),
N-[[6-[4-(1-пиперидил)анилино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2087),
N-[[6-[(2-метоксифенил)метил-метил-амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2090),
N-[[6-(2-фенилпирролидин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2094),
N-[[6-(3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2098),
N-[[6-[(2,4-дифторфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2099),
N-[[6-(4-фторанилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2102),
N-[[6-(2,4,6-трифторанилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2106),
N-[[6-(4-бензил-1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2107),
N-[[6-(3-изопропилфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2108),
N-[[6-[(1S,2S)-2-метилциклопентокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2109),
N-[[6-[(1-фенилпиразол-4-ил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2111),
N-[[6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-3-илметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2115),
N-[[6-(3-метилпирролидин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2116),
N-[[6-[(4-пиразол-1-илфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2118),
N-[[6-(4-фенилбутиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2119),
этил 4-[[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]бензоат (соединение 2122),
N-[[6-(3-бензилпирролидин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2123),
N-[[6-(1,1-диметилбутокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2130),
N-[[6-(тетрагидрофуран-2-илметиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2131),
N-[[6-(3-метоксипропиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2135),
N-[[6-(1-нафтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2136),
N-[[6-(2-метил-2-пиррол-1-ил-пропокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2137),
метил 6-[[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пиридин-3-карбоксилат (соединение 2140),
N-[[6-(3-трет-бутиланилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2142),
N-[[6-[3-(трифторметокси)анилино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2143),
N-[[6-(4-хлорфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2145),
N-[[6-[2-(2-тиенил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2146),
N-[(6-циклогекс-2-ен-1-илокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2147),
N-[[6-(2-нафтилметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2151),
N-[[6-(3-метокси-1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2152),
N-[[6-[(4,6-диметил-2-пиридил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2160),
N-[[6-[2-(3-тиенил)этокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2161),
N-[[6-(3-хлор-2-фтор-фенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2165),
N-[[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2166),
N-[(6-бутокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2167),
N-[[6-[(3-метоксифенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2168),
N-[[6-(1,3-бензодиоксол-5-илметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2169),
N-[[6-(4-изопропилциклогексокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2173),
N-[[6-[4-(4-пиридилметил)пиперазин-1-ил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2175),
N-[[6-(3-хлор-5-циано-фенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2177),
N-[[6-(2,5-диметоксианилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2179),
N-[[6-(2-тиенилметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2181),
N-[[6-[(4-хлор-2-фтор-фенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2182),
N-[[6-[(1S)-1-фенилэтокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2186),
N-[[6-[(4-изопропилфенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2187),
N-[[6-(циклобутилметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2188),
N-[[6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-иламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2190),
N-[[6-[(1-метилиндол-5-ил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2193),
N-[[6-(1-метилбутиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2197),
N-[[6-[(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2198),
N-[[6-(изопропиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2200),
N-[[6-(циклооктиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2202),
N-[[6-(2-феноксиэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2206),
N-[[6-(4-фенилпиперазин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2208),
N-[(6-декалин-2-илокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2211),
N-[[6-(4-этоксианилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2214),
N-[[6-(2,4-дихлоранилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2217),
N-[[6-[(2-метилциклогексил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2218),
N-[[6-[1-(метоксиметил)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2221),
N-[[6-[4-(1-метилбутил)пиперазин-1-ил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2226),
N-[[6-(2,3-диметоксифенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2233),
N-[[6-(4-метоксифенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2239),
N-[[6-(1,3-бензодиоксол-4-илметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2249),
N-[[6-(циклогексиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2250),
трет-бутил 2-[метил-[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]ацетат (соединение 2251),
N-[[6-(циклогептокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2252),
этил 4-[[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пиперидин-1-карбоксилат (соединение 2253),
N-[[6-(4-пиразин-2-илпиперазин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2254),
N-[(6-индолин-1-ил-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2255),
N-[[6-(6-метокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2260),
N-[[6-[[2-(трифторметил)фенил]метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2261),
N-[[6-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2262),
N-[[6-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2263),
N-[[6-[(3-хлорфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2264),
N-[[6-(1-нафтилметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2270),
N-[[6-[(2-хлорфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2273),
N-[[6-(5-изохинолиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2274),
N-[[6-(3,5-дифторанилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2282),
N-[[6-[4-(6-метил-2-пиридил)пиперазин-1-ил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2285),
N-[[6-[(4-трет-бутилфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2286),
N-[[6-[4-(трифторметил)анилино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2292),
N-[[6-(3,5-диметоксифенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2293),
N-[[6-[(6-метил-2-пиридил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2294),
N-[[6-(3-бензил-1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2297),
N-[[6-(2-хлорфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2298),
N-[[6-[(3-цианофенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2299),
N-[[6-(2-этилбутиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2305),
N-[[6-[бутил(метил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2307),
N-[[6-(2-фурилметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2308),
N-[[6-(2,6-диметоксифенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2309),
N-[[6-[(2-метоксифенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2310),
N-[[6-(4-аминофенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2314),
N-[[6-(3-циано-4-фтор-анилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2316),
N-[(6-циклопент-3-ен-1-илокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2317),
N-[[6-[[(1R)-1,2-диметилпропил]амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2318),
N-[[6-(3-метилфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2320),
(3S)-2-[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 2321),
N-[[6-(2-метилморфолин-4-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2324),
N-[[6-(4-ацетиланилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2328),
N-[[6-(2-тетрагидропиран-4-илэтокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2329),
N-[[6-(4-метил-1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2330),
N-[[6-(3-фторфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2332),
N-[[6-(8-хинолилокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2333),
трет-бутил N-[4-[[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]бутил]карбамат (соединение 2335),
N-[[6-(4-метилциклогексокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2336),
N-[[6-(1H-индол-4-илокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2338),
N-[[6-(3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-1H-циклопента[c]пиррол-2-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2340),
N-[[6-(3,4-дифторанилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2341),
N-[[6-(циклопропилметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2342),
N-[[6-[2-метоксиэтил(пропил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2343),
N-[[6-[изопентил(метил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2346),
N-[[6-(2,2-дифторэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2350),
N-[[6-(3-изопропоксианилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2353),
N-[[6-(2-этоксиэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2354),
N-[[6-(3,5-диметоксианилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2357),
N-[[6-[2-(2-пиридил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2359),
N-[[6-[[6-(трифторметил)-2-пиридил]метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2365),
N-[[6-(циклобутокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2371),
N-[[6-[(3-хлорфенил)метил-метил-амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2378),
N-[[6-[3-(трифторметил)анилино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2381),
N-[[6-(3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2382),
N-[[6-[4-(2-диметиламиноэтил)-1-пиперидил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2383),
N-[[6-(5-хлориндолин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2385),
N-[[6-(3-ацетамидоанилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2387),
N-[[6-(1H-индазол-5-иламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2389),
N-[[6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2390),
N-[[6-(м-толилметиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2391),
N-[[6-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2393),
N-[[6-(тетрагидрофуран-3-илметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2396),
N-[[6-[2-(трифторметил)анилино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2397),
трет-бутил N-метил-N-[2-[[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этил]карбамат (соединение 2400),
N-[[6-[(3,4-дихлорфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2402),
N-[[6-[(1-бензилпирролидин-3-ил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2407),
N-[[6-[1-(2-фторфенил)этокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2408),
N-[[6-[(3-фторфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2409),
N-[[6-(2,2-диметилпропокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2412),
N-[[6-[(4-изопропилфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2415),
N-[[6-[(6-метокси-2-пиридил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2420),
N-[[6-[(3,5-дифторфенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2421),
N-[[6-(4-гексилпиперазин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2423),
N-[[6-[(4-метоксифенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2428),
N-[(6-метокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2430),
N-[[6-(3-ацетамидофенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2433),
N-[[6-[(1-метилциклопропил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2434),
трет-бутил N-[4-[[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]циклогексил]карбамат (соединение 2439),
N-[[6-(4-имидазол-1-илфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2441),
метил 1-[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]пиперидин-4-карбоксилат (соединение 2442),
N-[[6-[3-(диметиламино)фенокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2443),
N-[[6-(3-хинолиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2449),
N-[[6-[2-(4-пиперидил)этокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2452),
N-[[6-(4-фтор-1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2453),
N-[[6-(4-метилфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2460),
N-[[6-(3-хлорфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2461),
N-[[6-[(3,5-дифторфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2462),
N-[(6-морфолинo-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2464),
N-[[6-[2-(3-метоксифенил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2465),
N-[[6-[[6-(трифторметил)-3-пиридил]амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2466),
N-[[6-[(1R)-1-метил-2-фенил-этокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2470),
N-[[6-[[6-(трифторметил)-3-пиридил]метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2476),
N-[[6-(3-цианоанилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2484),
N-[[6-(2-изопропилфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2486),
этил 1-[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]пиперидин-4-карбоксилат (соединение 2488),
метил 3-[[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]бензоат (соединение 2493),
трет-бутил 3-[[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропаноат (соединение 2495),
N-[[6-[2-(п-толил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2502),
N-[[6-(5-хлор-2-метокси-фенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2503),
N-[[6-[4-(2-пиридилметил)пиперазин-1-ил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2504),
метил 4-[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]пиперазин-1-карбоксилат (соединение 2506),
N-[[6-(3-фурилметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2507),
N-[(6-фенокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2509),
N-[[6-(2,6-дифторанилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2513),
N-[[6-[3-(диметиламино)анилино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2517),
N-[[6-(7-фтор-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2518),
N-[[6-(1-оксотетралин-6-ил)окси-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2523),
N-[[6-[(4-фторфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2524),
N-[[6-(3-этоксианилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2526),
N-[(6-пропокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2528),
N-[[6-(3-бутоксипропиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2529),
N-[[6-[4-(диэтиламино)анилино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2531),
N-[[6-[(3,4-дифторфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2533),
N-[[6-(метиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2535),
трет-бутил (2R)-1-[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]пирролидин-2-карбоксилат (соединение 2536),
трет-бутил N-[(3R)-1-[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]пирролидин-3-ил]карбамат (соединение 2537),
N-[[6-(4-оксазол-5-иланилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2546),
N-[[6-[3-(3-метилпиразол-1-ил)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2550),
N-[[6-(3-метоксифенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2551),
N-[(6-пирролидин-1-ил-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2561),
N-[[6-(4-пиррол-1-илфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2563),
N-[[6-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2565),
N-[[6-(3-ацетилфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2569),
N-[[6-(3-хлор-4-метокси-анилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2571),
N-[[6-(3-метиланилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2572),
N-[[6-(циклопропиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2574),
N-[[6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2579),
N-[[6-(5-фторизоиндолин-2-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2580),
N-[[6-[(4-хлорфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2585),
N-[[6-(2-хлор-5-фтор-фенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2591),
N-[[6-(хроман-3-илметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2595),
N-[[6-(2-фурилметиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2597),
N-[[6-(5-хлор-2-фтор-фенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2598),
N-[[6-[(3-пиррол-1-илфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2600),
N-[[6-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2601),
N-[[6-(2-пропоксиэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2602),
N-[[6-(2-метилпирролидин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2609),
N-[[6-[(4-этинилфенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2610),
N-[[6-(2-нафтилокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2611),
N-[(6-этокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2617),
N-[[6-[[4-(трифторметил)фенил]метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2618),
N-[(6-бензилокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2619),
N-[[6-(4-бутил-1,4-диазепан-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2620),
N-[[6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2621),
N-[[6-[2-(2-фторфенил)этокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2625),
N-[[6-(4H-1,3-бензодиоксин-2-илметокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2627),
N-[[6-(2-циклопентилэтокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2630),
N-[[6-[2-(2-хлорфенил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2632),
N-[[6-(2-метоксифенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2637),
N-[(6-анилино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2639),
N-[[6-[(2,3-дифторфенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2640),
N-[[6-[4-(трифторметил)-1-пиперидил]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2641),
N-[[6-[2-(4-этоксифенил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2642),
N-[[6-[(2-метил-8-хинолил)окси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2643),
N-[[6-[(5-хлор-2-метокси-фенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2645),
N-[[6-(3-метилбут-2-енокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2648),
N-[[6-(2,4,6-трифторфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2654),
N-[[6-[(5-хлор-2-пиридил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2656),
N-[[6-(2-цианоанилино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2659),
N-[[6-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2747),
N-[[6-[2-(4-пиридил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2746),
N-[[6-(2-аминоэтокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2754),
N-[(6-бут-2-инокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2753),
N-[[6-[3-метоксипропил(метил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2745),
N-[[6-(4-метокси-1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2743),
N-[[6-(1-оксоиндан-5-ил)окси-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2744),
N-[[6-[(6-метил-2-пиридил)окси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2742),
N-[[6-(4-ацетилфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2741),
N-[[6-[(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2740),
N-[[6-[[(1R)-1,2,2-триметилпропил]амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2757),
метил 4-[[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]окси]бензоат (соединение 2739),
N-[[6-(2,1,3-бензоксадиазол-5-илокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2738),
N-[[6-(4-трет-бутоксифенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2751),
N-[[6-[изобутил(метил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2758),
N-[[6-(диэтиламино)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2737),
N-[[6-(3-цианофенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2736),
N-[[6-[изопропил(метил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2735),
трет-бутил N-[4-[[6-[[2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]фенил]карбамат (соединение 2755),
N-[[6-[2-(3-фторфенил)этокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2752),
N-[[6-[2-(1-пиперидил)фенокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2750),
N-[[6-(2-метил-1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2759),
N-[[6-[циклопропилметил(пропил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2734),
N-[[6-[(2,5-диметоксифенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2733),
N-[(6-фенетилокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2732),
N-[[6-(2,3-дихлорфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2731),
N-[[6-(3-хлор-5-фтор-фенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2730),
N-[[6-[(2-хлорфенил)метил-метил-амино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2756),
N-[(6-хроман-4-илокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2749),
N-[[6-[3-(трифторметил)фенокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2729),
N-[[6-[(2-хлор-6-фтор-фенил)метокси]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2728),
6-трет-бутил-N-[(6-изопентилокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2727),
N-[[6-(1,3-бензодиоксол-5-илметокси)-2-пиридил]сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2725),
N-[[6-[(E)-бут-2-енокси]-2-пиридил]сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2726),
6-трет-бутил-N-[[6-[(4-метоксифенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2723),
N-[[6-[(3,4-диметоксифенил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2662) и
N-[[6-(3,5-дихлорфенокси)-2-пиридил]сульфонил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2663).
ПОЛУЧЕНИЕ 107:
N
-[(2-оксо-1
H-
пиридин-3-ил)сульфонил]-6-фенил-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2445)
Стадия 1: 2-Метоксипиридин-3-сульфонамид
2-Хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (5,00 г, 23,6 ммоль) растворяли в аммиаке в метаноле (16,8 мл 7 M, 117,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли в метоксиде натрия (24,9 мл 25% масс./об., 115,1 ммоль) и нагревали при температуре 60°C в течение 2 дней. Реакционную смесь упаривали, и остаток распределяли между этилацетатом и 1н HCl. Органические продукты разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетатом в гексане с получением 2-метоксипиридин-3-сульфонамида (3,12 г, 70%). ESI-MS, m/z: вычисл. 188,02556, найдено 189,0 (M+1)+; время удерживания: 0,23 мин
Стадия 2: 2,6-дихлор-
N
-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-пиридин-3-карбоксамид
Смесь 2,6-дихлорпиридин-3-карбоновой кислоты (2,00 г, 10,4 ммоль), тионилхлорида (7,45 г, 4,56 мл, 62,5 ммоль) и ДМФ (0,1 мл) перемешивали при температуре 45°C в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане (5,30 мл) и медленно добавляли к раствору 2-метоксипиридин-3-сульфонамида (1,96 г, 10,4 ммоль) и триэтиламина (3,16 г, 4,36 мл, 31,3 ммоль) в дихлорметане (5,30 мл), охлаждаемому на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 1M HCl (20 мл×1), водой (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% метанола в дихлорметане). Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане и промывали бикарбонатом натрия (pH ~5), органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 2,6-дихлор-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамиа (3,50 г, 93%). ESI-MS, m/z: вычисл. 360,9691, найдено 362,0 (M+1)+; время удерживания: 0,46 мин.
Стадия 3: 2,6-дихлор-
N
-[(2-оксо-1
H-
пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид
Смесь 2,6-дихлор-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамида (0,76 г, 2,10 ммоль) и HCl (5,25 мл 4M в диоксане, 21,0 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при температуре 90°C в течение 90 мин. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 2,6-дихлор-N-((2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)сульфонил)никотинамида (0,72 г, 99%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета.
Стадия 4: 6-хлор- N -[(2-оксо-1 H- пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4 S )-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
К 2,6-дихлор-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамиду (HCl соль) (4,04 г, 10,5 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидину (HCl соль) (2,36 г, 15,8 ммоль) и K2CO3 (7,26 г, 52,5 ммоль) добавляли ДМСО (8,86 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и оставшийся карбонат калия фильтровали. Органические продукты промывали 0,1M водной HCl (150 мл). pH водного слоя доводили до 5 путем добавления водной HCl, и затем промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-хлор-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (4,15 г, 94%).
Стадия 5:
N
-[(2-оксо-1
H-
пиридин-3-ил)сульфонил]-6-фенил-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2445)
6-Хлор-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (30,0 мг, 0,07 ммоль), фенилбороновую кислоту (10,3 мг, 0,08 ммоль), [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-2H-имидазол-2-ил]-дихлор-(3-хлор-1-пиридил)палладий (4,80 мг, 0,01 ммоль) и 2M K2CO3 (177 мкл, 0,35 ммоль) объединяли в ДМФ (1,0 мл) и нагревали при температуре 120°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ЖХ/МС с использованием градиента 10-99% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-фенил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 2445). ESI-MS m/z 467,4 (M+1)+; время удерживания: 1,13 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,59 (с, 1H), 12,53 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=7,2, 2,2 Гц, 1H), 8,08-8,02 (м, 2H), 7,83 (дт, J=6,6, 3,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54-7,46 (м, 2H), 7,46-7,40 (м, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,82-2,63 (м, 2H), 2,30-2,18 (м, 1H), 1,89 (дд, J=11,8, 5,5 Гц, 1H), 1,62 (с, 6H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
6-(м-толил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2424), 6-(2-гидроксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2480),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1799), N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-(п-толил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2438),
6-(3-метоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1927), N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-6-[2-(трифторметокси)фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2514),
6-[3-(гидроксиметил)фенил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1997),
6-(4-метоксифенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2080),
N-(бензолсульфонил)-6-(6-метокси-2-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2411),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(3-гидроксифенил)сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1885),
N-(бензолсульфонил)-6-(2-гидрокси-3-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2133),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(4-гидроксифенил)сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1750),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(2-гидроксифенил)сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1836),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(4-метоксифенил)сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1876),
N-(бензолсульфонил)-6-фенил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2092),
N-(бензолсульфонил)-2-[(3S)-2,2-дидейтерио-3,5,5-триметил-пирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2560),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-этокси-3-метил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1860),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1740),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(1H-индол-5-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2125),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2021),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(1H-индол-4-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2478),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-гидрокси-3,5-диметил-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1923),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[2-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2416),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-этокси-6-фтор-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2103),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-этокси-5-фтор-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2071),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-метил-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2363),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(1-метилиндол-5-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2352),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(1,3,5-триметилпиразол-4-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2668),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2,5-дифтор-4-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2388),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-гидрокси-2-нафтил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2468),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-гидрокси-3-метокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2614),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-метокси-5-метил-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2086),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(3-пиридилсульфонил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2377),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(2-пиридилсульфонил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1832),
6-(3,5-диметилфенил)-N-[(6-изопентилокси-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2707) и
2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 307).
ПОЛУЧЕНИЕ 108:
N
-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-
изо
бутоксипиразол-1-ил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2191)
Стадия 1: 1-(3-гидроксипиразол-1-ил)этанон
1H-Пиразол-5-ол (1,02 г, 12,1 ммоль) и пиридин (5,0 мл, 61,8 ммоль) перемешивали при температуре 95°C и в течение 3 мин добавляли по каплям раствор уксусного ангидрида (1,24 г, 1,14 мл, 12,1 ммоль) в пиридине (2,0 мл, 24,7 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре 95°C в течение еще 1,5 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и твердый остаток растирали в диэтиловом эфире (30 мл), фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в высоком вакууме с получением 1-(3-гидроксипиразол-1-ил)этанона (1,34 г, 88%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 126,04293, найдено 127,1 (M+1)+; время удерживания: 0,3 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,92 (с, 1H), 8,12 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,00 (д, J=3,0 Гц, 1H), 2,48 (с, 3H).
Стадия 2: 1-(3-
изо
бутоксипиразол-1-ил)этанон
К 1-(3-гидроксипиразол-1-ил)этанону (1,25 г, 9,91 ммоль), карбонату калия (2,06 г, 14,9 ммоль) и безводному ДМФ (10 мл) в атмосфере азота добавляли 1-бром-2-метил-пропан (1,49 г, 1,19 мл, 10,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре 80°C. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и водой (25 мл), и две фазы разделяли. Водную фазу (pH=9-10) затем экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и растворители упаривали. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 0 до 30%) в гексане с получением 1-(3-изобутоксипиразол-1-ил)этанона (1,24 г, 69%) в виде бесцветного масла. ESI-MS, m/z: вычисл. 182,10553, найдено 183,3 (M+1)+; время удерживания: 1,35 мин; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,05 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,96 (д, J=3,0 Гц, 1H), 3,99 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,08 (дкв, J=12,9, 6,4 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Стадия 3: 3-
изо
бутокси-1
H-
пиразол
1-(3-изоБутоксипиразол-1-ил)этанон (1,24 г, 6,82 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов обрабатывали MeOH (20 мл) и NaOH (1,14 мл 6M, 6,82 ммоль) (6н водный). Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали EtOAc (25 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), и две фазы разделяли. Водную фазу далее экстрагировали EtOAc (2×25 мл), и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-изобутокси-1H-пиразола (955 мг, 99%) в виде слегка окрашенного вязкого масла. ESI-MS, m/z: вычисл. 140,09496, найдено 141,2 (M+1)+; время удерживания: 0,86 мин; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,25 (очень широкий с, 1H), 7,35 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,73 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,91 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,15-2,02 (м, 1H), 1,06-0,98 (м, 6H).
Стадия 4:
трет-
бутил 2-хлор-6-(3-
изо
бутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксилат
К 3-изобутокси-1H-пиразолу (224 мг, 1,60 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) добавляли NaH (64 мг, 1,6 ммоль) (60%-ная суспензия в масле). Реакционную смесь перемешивали до прекращения выделения газа. Добавляли трет-бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (330 мг, 1,33 ммоль), и реакционную смесь в течение 30 мин перемешивали при температуре 100°C в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и водой+насыщенным солевым раствором (40 мл), и две фазы разделяли. Водную фазу затем экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент AcOEt (от 0 до 20%) в гексане с получением трет-бутил 2-хлор-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксилата (235 мг, 50%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета). ESI-MS, m/z: вычисл. 351,13498, найдено 352,2 (M+1)+; время удерживания: 2,34 мин, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,35 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,97 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,02 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,12 (дп, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,62 (с, 9H), 1,03 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Стадия 5: 2-хлор-6-(3-
изо
бутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоновая кислота
трет-Бутил 2-хлор-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксилат (203 мг, 0,57 ммоль), DCM (2 мл) и ТФУ (615 мкл, 7,98 ммоль) перемешивали при температуре 40-45°C в течение 3 часов. Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении с получением 2-хлор-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (170 мг, 100%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 295,07236, найдено 296,3 (M+1)+; время удерживания: 1,64 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,58 (с, 1H), 8,41 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,20 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,02 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,06 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Стадия 6:
N
-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-
изо
бутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид
К 2-хлор-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоте (128 мг, 0,43 ммоль) и CDI (87 мг, 0,54 ммоль) в атмосфере азота добавляли ДМФ (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 40°C в атмосфере азота в течение 1 часа. Добавляли 2-аминопиридин-3-сульфонамид (91 мг, 0,53 ммоль), растворенный в атмосфере азота в безводном ДМФ (1,2 мл), и NaH (21 мг, 0,53 ммоль) (60%-ная суспензия в масле), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота до прекращения выделения газа, и затем перемешивали при температуре 40°C в течение 45 мин. Две реакционные смеси объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Добавляли воду и лед, затем уксусную кислоту (400 мкл, 7,03 ммоль). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (189 мг, 97%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 450,0877, найдено 451,4 (M+1)+; время удерживания: 1,42 мин.
Стадия 7:
N
-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-
изо
бутоксипиразол-1-ил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2191)
N-[(2-Амино-3-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (177 мг, 0,39 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (HCl соль) (237 мг, 1,58 ммоль), K2CO3 (327 мг, 2,37 ммоль) и безводный ДМСО (550 мкл) нагревали при температуре 150°C в течение 6 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь затем охлаждали и добавляли по каплям перемешиваемую смесь воды (40 мл) и уксусной кислоты (400 мкл, 7,034 ммоль). Полученный твердый продукт желтого цвета фильтровали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане, и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент MeOH (от 0 до 10%) в DCM, последующая очистка с помощью обращенно фазовой препаративной ВЭЖХ, используя градиент MeCN в воде (от 1 до 99% в течение 15 мин) и HCl в качестве модификатора давала N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2191) (77 мг, 36%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 527,23145, найдено 528,3 (M+1)+; время удерживания: 1,55 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (широкий с, 1H), 8,28-8,22 (м, 1H), 8,20 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,06-7,99 (м, 1H), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,7, 4,9 Гц, 1H), 6,69 (шир. с, 2H), 6,12 (д, J=2,6 Гц, 1H), 3,98 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,45 (д, J=8,6 Гц, 2H), 2,13-2,01 (м, 2H), 1,90-1,79 (м, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,74 (д, J=6,2 Гц, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 109:
N
-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1975)
Стадия 1: 1-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]этанон
В суспензию 1-(3-гидроксипиразол-1-ил)этанона (1,21 г, 9,60 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли трифенилфосфин (2,78 г, 10,6 ммоль) и 2,2-диметилпропан-1-ол (846 мг, 9,60 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом в атмосфере азота. В течение 3 мин через шприц добавляли по каплям DIAD (2,1 мл, 10,7 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в атмосфере азота, нагревая при комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), и объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0 до 30%) в гексане с получением 1-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]этанона (967 мг, 51%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 196,12119, найдено 197,3 (M+1)+; время удерживания: 1,62 мин; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,05 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,97 (д, J=3,0 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,58 (с, 3H), 1,03 (с, 9H).
Стадия 2: 3-(2,2-диметилпропокси)-1
H-
пиразол
1-[3-(2,2-Диметилпропокси)пиразол-1-ил]этанон (960 мг, 4,89 ммоль), MeOH (15 мл) и NaOH (815 мкл 6M, 4,89 ммоль) (6н водный) перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часов. Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали EtOAc (25 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), и две фазы разделяли. Водную фазу затем экстрагировали EtOAc (2×25 мл), и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 3-(2,2-диметилпропокси)-1H-пиразола (719 мг, 95%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 154,11061, найдено 155,3 (M+1)+; время удерживания: 1,13 мин; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,36 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,74 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,81 (с, 2H), 1,02 (с, 9H).
Стадия 3:
трет-
бутил 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат
К 3-(2,2-диметилпропокси)-1H-пиразолу (363 мг, 2,35 ммоль) в безводном ДМФ (3 мл) добавляли NaH (95 мг, 2,375 ммоль) (60%-ная суспензия в масле) (наблюдалось незначительное выделение тепла), и реакционную смесь перемешивали до прекращения выделения газа. Добавляли по частям трет-бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (530 мг, 2,14 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (60 мл) и водой+насыщенным солевым раствором (60 мл), и две фазы разделяли. Водную фазу затем экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент EtOAc (от 0 до 20% в течение 40 мин) в гексане с получением трет-бутил 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (497 мг, 64%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 365,1506, найдено 366,2 (M+1)+; время удерживания: 2,44 мин.
Стадия 4: 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота
трет-Бутил 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (497 мг, 1,36 ммоль), DCM (5 мл) и ТФУ (1,5 мл, 19,5 ммоль) перемешивали при температуре 40°C в течение 4 часов. Легколетучие продукты удаляли путем упаривания при пониженном давлении с получением 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (413 мг, 98%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 309,088, найдено 310,1 (M+1)+; время удерживания: 1,8 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,58 (с, 1H), 8,42 (дд, J=2,8, 0,8 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,22 (дд, J=2,8, 0,8 Гц, 1H), 3,93 (с, 2H), 1,01 (с, 9H).
Стадия 5:
N
-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
К 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоте (105 мг, 0,34 ммоль) и CDI (69 мг, 0,43 ммоль) добавляли ДМФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при температуре 40°C в атмосфере азота в течение 1 часа. В отдельном 4 мл-ом сосуде в атмосфере азота растворяли 2-аминопиридин-3-сульфонамид (73 мг, 0,42 ммоль) в безводном ДМФ (1 мл). Добавляли NaH (22 мг, 0,55 ммоль) (60%-ная суспензия в масле), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота до прекращения выделения газа, затем перемешивали при температуре 40°C в течение одного часа. Две реакционные смеси объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли воду и лед, затем уксусную кислоту (400 мкл, 7,034 ммоль). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (150 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ESI-MS, m/z: вычисл. 464,10336, найдено 465,2 (M+1)+; время удерживания: 1,5 мин.
Стадия 6:
N
-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1975)
N-[(2-Амино-3-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (150 мг, 0,32 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (HCl соль) (195 мг, 1,30 ммоль), K2CO3 (274 мг, 1,98 ммоль) и безводный ДМСО (480 мкл) перемешивали при температуре 150°C в течение 7,5 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в смесь воды (25 мл) и уксусной кислоты (400 мкл, 7,034 ммоль), и полученный твердый продукт желтого цвета отделяли путем фильтрации. Влажный твердый продукт растворяли в DCM, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, и растворители упаривали с получением сырого стеклообразного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент MeOH (от 0 до 10%) в DCM. Упаривание растворителя давало твердое вещество не совсем белого цвета, которое растворяли в MeOH (3 мл) и очищали с помощью обращенно фазовой препаративной ВЭЖХ, используя градиент MeCN в воде (от 1 до 99% в течение 15 мин) и HCl в качестве модификатора (впрыски 3×950 мкл), с получением N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 1975) (75 мг, 42%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 541,24713, найдено 542,3 (M+1)+; время удерживания: 1,65 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (с, 1H), 8,24 (дд, J=4,7, 1,9 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,69 (широкий с, 2H), 6,14 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,45 (д, J=8,9 Гц, 2H), 2,12 (шир. с, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,4 Гц, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,43-1,33 (м, 1H), 1,00 (с, 9H), 0,74 (д, J=6,2 Гц, 3H).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутилпиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2036),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[4-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2406),
6-(3-изопропоксипиразол-1-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2360),
N-(бензолсульфонил)-6-(4-изобутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1912),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-этокси-4-метил-пиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2248),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2-этоксиэтокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1742),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[4-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2603),
6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2578),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(4-изобутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1895),
6-(3-изобутокси-4-метил-пиразол-1-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1743),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изопропоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1844),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-[(2S)-2-метилбутокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2458),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-втор-бутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1970),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(3-гидрокси-2-метил-пропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2192),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-изопропоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1709),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутокси-4-метил-пиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1758),
N-циклопропилсульфонил-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2554),
6-(4-изобутоксипиразол-1-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1760),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутокси-5-метил-пиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2238),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-[2-(2-этоксиэтокси)этокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2326),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-2-(6-метил-8-азаспиро[3,4]октан-8-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2604) (изомер 1) (соединение 2481) (изомер 2) (соединение 2194) (изомер 3) (соединение 2615) (изомер 4),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-[2,3,3,3-тетрадейтерио-2-(тридейтериометил)пропокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1887),
6-(3-этокси-4-метил-пиразол-1-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1856),
6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1896),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1952),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-[3,3,3-тридейтерио-2,2-бис(тридейтериометил)пропокси]пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2703),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(1-метилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2704),
N-(бензолсульфонил)-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1114),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-циклопропилпиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2701),
N-циклопропилсульфонил-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-фенилпиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2676),
N-циклопропилсульфонил-6-(3-фенилпиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2674),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-фенилпиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2702),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1732),
N-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2716),
N-циклопропилсульфонил-6-[3-(2-пиридил)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2718),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)-4-метил-пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2699),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(циклобутилметокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2694) и
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(циклопропилметокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2695).
ПОЛУЧЕНИЕ 110:
N
-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-
изо
бутоксипиразол-1-ил)-2-(6-метил-8-азаспиро[3,4]октан-8-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2604) (изомер 1,
R
или
S
стереоизомер) и
N
-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-
изо
бутоксипиразол-1-ил)-2-(6-метил-8-азаспиро[3,4]октан-8-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2481) (изомер 2,
R
или
S
стереоизомер)
Стереоизомеры разделяли, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию на ChiralPak AD-H (250×10 мм), колонка 5 мкм, используя 30% метанола в CO2 при скорости потока 10,0 мл/мин. Разделенные энантиомеры отдельно концентрировали, разбавляли этилацетатом (3 мл) и промывали 1н соляной кислотой. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха с получением чистого соединения. СФХ пик 1: N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-2-(6-метил-8-азаспиро[3,4]октан-8-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2604) (соединение 2481). ESI-MS, m/z: вычисл. 539,23145, найдено 540,2 (M+1)+; время удерживания: 1,67 мин. СФХ пик 2: N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3-изобутоксипиразол-1-ил)-2-(6-метил-8-азаспиро[3,4]октан-8-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2604) (изомер 1, R или S стереоизомер) (соединение 2481) (изомер 2, R или S стереоизомер). ESI-MS, m/z: вычисл. 539,23145, найдено 540,2 (M+1)+; время удерживания: 1,67 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[6-метил-8-азаспиро[3,4]октан-8-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2358) (изомер 1, R или S стереоизомер), затем СФХ колоночная хроматография, используя ChiralPak AS-H (250×10 мм), 5 мкм, используя в качестве элюента 38% MeOH (без модификатора) в CO2,
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[3-[(1-метилпропокси)пиразол-1-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2594) (изомер 2, R или S стереоизомер), используя ChiralPak IA (250×4,6 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 25% MeOH:EtOH (50:50; 0,1% ТФУ) в CO2.
ПОЛУЧЕНИЕ 111: 4-(2,2-диметилпропокси)-1
H-
пиразол
Стадия 1:
трет-
бутил 4-гидроксипиразол-1-карбоксилат
К трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоксилату (25 г, 85 ммоль) в ТГФ (170 мл) при температуре 0°C добавляли гидроксид натрия (85 мл 2M, 170 ммоль), затем пероксид водорода (19,27 мл 30% масс./об., 170,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и разбавляли DCM и добавляли 2M HCl до достижения pH 2. Органические продукты разделяли, сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-гидроксипиразол-1-карбоксилата (15 г 100%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 184,19, найдено 185,0 (M+1)+; ЖХМС, время удерживания (3 мин пробега) 0,63 мин.
Стадия 2: 4-(2,2-диметилпропокси)-1
H-
пиразол
К трет-бутил 4-гидроксипиразол-1-карбоксилату (1000 мг, 5,429 ммоль) и Ph3P (2,136 г, 8,144 ммоль) в ТГФ (2,500 мл) при температуре 0°C добавляли 2,2-диметилпропан-1-ол (717,9 мг, 8,144 ммоль). В реакционную смесь добавляли DIAD (1,647 г, 1,578 мл, 8,144 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч, затем охлаждали и разбавляли DCM и промывали 6M раствором HCl. Органические продукты разделяли, сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 5-100% EA-гексан, затем 5-40% EA-DCM с получением трет-бутил 4-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-карбоксилата (435,5 мг). ESI-MS, m/z: вычисл. 254,16, найдено 255,4 (M+1)+; ЖХМС, время удерживания (3 мин пробега)=1,82 мин; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,57 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,0 Гц, 1H), 3,52 (с, 2H), 1,64 (с, 9H), 1,00 (с, 9H). К трет-бутил 4-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-карбоксилату (435,5 мг, 1,712 ммоль) в DCM (0,2 мл) добавляли смесь 4M HCl-диоксан (2 мл). Через 5 ч при комнатной температуре растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растирали в диэтиловом эфире с получением 4-(2,2-диметилпропокси)-1H-пиразола (HCl соль) (210 мг, 20%). ESI-MS, m/z: вычисл. 154,11, найдено 155,4 (M+1)+; ЖХМС, время удерживания (3 мин пробега) 1,13 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 112: 3-
изо
бутокси-4-метил-1
H-
пиразол
Стадия 1: 1-(3-гидрокси-4-метил-пиразол-1-ил)этанон
При температуре 95°C нагревали 4-метил-1H-пиразол-3-ол (1,0 г, 10,2 ммоль) и пиридин (4,0 мл, 49,5 ммоль). В течение 2 мин добавляли по каплям раствор уксусного ангидрида (1,0 г, 961,2 мкл, 10,2 ммоль) в пиридине (1,5 мл, 18,6 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при температуре 95°C еще дополнительно 2 часа. Растворители удаляли при пониженном давлении, и твердый остаток растирали в диэтиловом эфиром (30 мл), фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 1-(3-гидрокси-4-метил-пиразол-1-ил)этанона (1,2 г, 86%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 140,05858, найдено 141,1 (M+1)+; время удерживания 0,39 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (с, 1H), 7,92 (кв, J=1,1 Гц, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,88 (д, J=1,2 Гц, 3H).
Стадия 2: 1-(3-
изо
бутокси-4-метил-пиразол-1-ил)этанон
К 1-(3-гидрокси-4-метил-пиразол-1-ил)этанону (612 мг, 4,37 ммоль), карбонату калия (905 мг, 6,55 ммоль) и безводному ДМФ (5 мл) в атмосфере азота добавляли 1-бром-2-метил-пропан (658 мг, 522 мкл, 4,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2,5 часов, затем разбавляли EtOAc (50 мл) и водой (25 мл), и две фазы разделяли. Водную фазу (pH=9-10) затем экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и растворители упаривали с получением сырого масла. Масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент AcOEt (от 0 до 30%) в гексане с получением 1-(3-изобутокси-4-метил-пиразол-1-ил)этанона (726 мг, 85%) в виде бесцветный жидкости. ESI-MS, m/z: вычисл. 196,12119, найдено 197,3 (M+1)+; время удерживания: 1,57 мин; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,82 (с, 1H), 4,01 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,10 (септ, J=6,7 Гц, 1H), 1,95 (д, J=1,0 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Стадия 3: 3-
изо
бутокси-4-метил-1
H-
пиразол
1-(3-изоБутокси-4-метил-пиразол-1-ил)этанон (726 мг, 3,70 ммоль) обрабатывали при комнатной температуре в течение 2 часов MeOH (10 мл) и NaOH (617 мкл 6M, 3,70 ммоль) (6н водный). Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали EtOAc (25 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), и две фазы разделяли. Водную фазу затем экстрагировали EtOAc (2×25 мл), и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия. После упаривания растворителя 3-изобутокси-4-метил-1H-пиразол (564 мг, 99%) выделяли в виде слегка окрашенного вязкого масла. ESI-MS, m/z: вычисл. 154,11061, найдено 155,0 (M+1)+; время удерживания: 1,17 мин; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,83 (широкий с, 1H), 7,16-7,09 (м, 1H), 3,95 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,09 (м, 1H), 1,95 (д, J=0,9 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Следующие соединения могут быть получены следуя способам, описанным в настоящем документе:
3-(2-этоксиэтокси)-1H-пиразол,
(S)-3-(2-метилбутокси)-1H-пиразол,
3-(втор-бутокси)-1H-пиразол,
3-((1H-пиразол-5-ил)окси)-2-метилпропан-1-ол,
5-изопропокси-1H-пиразол,
5-изобутокси-3-метил-1H-пиразол,
3-(2-(2-этоксиэтокси)этокси)-1H-пиразол и
3-(2-(метил-d3)пропокси-2,3,3,3-d4)-1H-пиразол.
ПОЛУЧЕНИЕ 113:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3-фтор-4-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]бензамид (соединение 2634)
Стадия 1:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-бром-2,3-дифтор-бензамид
К 4-бром-2,3-дифтор-бензойной кислоте (2,66 г, 11,2 ммоль) в ДМФ (2,30 мл) добавляли при комнатной температуре ди(имидазол-1-ил)метанон (2,73 г, 16,8 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 1 ч. Отдельно к 6-аминопиридин-2-сульфонамиду (2,43 г, 14,0 ммоль) в ДМФ (2 мл) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (561 мг, 14,0 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь опять охлаждали до температуры 0°C и добавляли аддукт CDI, и реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 1,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органические продукты разделяли, сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-100% этилацетат-гексан с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-бром-2,3-дифтор-бензамида (3,80 г, 98,6%). ESI-MS, m/z: вычисл. 390,94, найдено 394,2 (M+4)+; ЖХМС, время удерживания (3 мин пробега) 1,13 мин.
Стадия 2:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,3-дифтор-4-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)бензамид
В смесь N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-бром-2,3-дифтор-бензамида (1,3 г, 3,3 ммоль) и (3-фтор-5-изобутокси-фенил)бороновой кислоты (1,1 г, 5,0 ммоль) и K2CO3 (1,4 г, 9,9 ммоль) добавляли циклопентил(дифенил)фосфан; дихлорпалладий; железо (243 мг, 0,33 ммоль) и ДМФ (8,8 мл) и воду (2,2 мл), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой из целита, и фильтрат разбавляли этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органические продукты разделяли, сушили и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь 5-100% этилацетат-DCM в качестве элюента с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,3-дифтор-4-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)бензамида (356 мг, 22%). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,64-7,53 (м, 2H), 7,29 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,25-7,18 (м, 1H), 6,90 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,88-6,81 (м, 1H), 6,73 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,79 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,07 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,7 Гц, 6H); ESI-MS, m/z: вычисл. 479,11, найдено 480,2 (M+1)+; ЖХМС, время удерживания (3 мин пробега) 1,78 мин.
Стадия 3:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3-фтор-4-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]бензамид (соединение 2634)
К N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,3-дифтор-4-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)бензамиду (356 мг, 0,74 ммоль) и K2CO3 (277 мг, 2,00 ммоль) в NMP (650 мкл) добавляли (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (HCl соль) (150 мг, 1,00 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 195°C в течение 5 ч, затем охлаждали и фильтровали, и разбавляли EtOAc и насыщенным солевым раствором. Органические продукты разделяли, сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле, используя смесь 0-15% MeOH-DCM с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3-фтор-4-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]бензамида (соединение 2634) (42 мг, 2%). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,69 (с, 1H), 7,32 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,08 (дд, J=7,3, 0,8 Гц, 1H), 6,62-6,51 (м, 2H), 6,44 (дд, J=19,3, 9,7 Гц, 2H), 3,58 (с, 1H), 3,49 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,52 (т, J=0,8 Гц, 1H), 2,45 (с, 1H), 1,90 (с, 1H), 1,82-1,69 (м, 2H), 1,53 (с, 1H), 1,04 (с, 3H), 0,92 (с, 6H), 0,74 (д, J=6,7 Гц, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 572,2, найдено 573,3 (M+1)+; ЖХМС, время удерживания (3 мин пробега) 1,91 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 114:
N
-[(6-амино-5-гидрокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2331)
Стадия 1: 6-бром-2-нитро-пиридин-3-ол
В перемешиваемый раствор 2-нитропиридин-3-ола (3,00 г, 21,4 ммоль) и триэтиламина (4,33 г, 5,97 мл, 42,8 ммоль) в ТГФ (91 мл) при температуре -40°C добавляли по каплям раствор трибромида фенилтриметиламмония (8,45 г, 22,3 ммоль) в ТГФ (68 мл). Добавление проводили в течение 5 мин, и реакционную смесь выдерживали при температуре -40°C в течение 1 ч. Добавляли 1н HCl и водн. Na2S2O3, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 30 до 100% EtOAc/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2: 3-бензилокси-6-бром-2-нитро-пиридин
К раствору 6-бром-2-нитро-пиридин-3-ола (5,04 г, 23,0 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли карбонат калия (6,36 г, 46,0 ммоль), затем добавляли бромметилбензол (4,13 г, 2,87 мл, 24,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение ночи, затем распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывали водой (3×), насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт суспендировали в гексане, собирали посредством фильтрации и сушили на воздухе с получением 3-бензилокси-6-бром-2-нитро-пиридина (6,22 г, 87%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 3: метил 3-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пропаноат
Смесь 3-бензилокси-6-бром-2-нитро-пиридина (6,21 г, 20,1 ммоль) и (3-метокси-3-оксо-пропил)сульфинилоксинатрия (3,50 г, 20,1 ммоль) в ДМСО (50 мл) продували азотом в течение 2 мин. Добавляли йодистую медь (7,66 г, 40,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 24 ч, затем распределяли между EtOAc и насыщ. NH4Cl. Образовавшийся осадок удаляли посредством фильтрации и промывали EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывали водой (3×), насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40-60% EtOAc-Hex) с получением метил 3-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пропаноата (2,50 г, 33%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Стадия 4: 5-бензилокси-6-нитро-пиридин-2-сульфинат
В суспензию метил 3-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пропаноата (76 мг, 0,2 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли ТГФ (1 мл). Добавляли по каплям метоксид натрия (400 мкл 0,5M, 0,2 ммоль) (в MeOH). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем упаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества светло-коричневого цвета. Сырой продукт использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: 5-бензилокси-6-нитро-пиридин-2-сульфонамид
К раствору гидросульфата аммония (3,68 г, 32,5 ммоль) и ацетата натрия (5,32 г, 65,0 ммоль) в воде (40 мл) добавляли 5-бензилокси-6-нитро-пиридин-2-сульфинат (натриевая соль) (2,06 г, 6,5 ммоль) в MeOH (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-бензилокси-6-нитро-пиридин-2-сульфонамида (1,10 г, 55%) в виде сырого продукта. Сырой продукт (твердое вещество светло-желтого цвета) использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6:
N
-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид
К смеси 5-бензилокси-6-нитро-пиридин-2-сульфонамида (155 мг, 0,50 ммоль), 2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновой кислоты (248 мг, 0,60 ммоль) и HATU (228 мг, 0,60 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли карбонат калия (207 мг, 1,50 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 7 ч, распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывали водой (3×), насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-40% EtOAc-Hex) с получением N-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамида (220 мг, 63%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 7:
N
-[(6-амино-5-бензилокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1762)
К раствору N-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамида (215 мг, 0,31 ммоль) в диоксане (4 мл) и этаноле (2 мл) добавляли Fe (171 мг, 3,07 ммоль) и HCl (511 мкл 6M, 3,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 30 мин. Железо удаляли, и осадок собирали посредством фильтрации. Фильтрат концентрировали досуха, растворяли в ДМСО, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-[(6-амино-5-бензилокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 1762) (25 мг, 12%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1H), 8,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,57-7,46 (м, 2H), 7,45-7,23 (м, 5H), 7,23-7,04 (м, 5H), 6,83 (дт, J=10,9, 2,3 Гц, 1H), 6,33 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 3,61 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,05 (с, 6H), 1,98 (дт, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 670,22614, найдено 670,0 (M+1)+; время удерживания: 3,6 мин.
Стадия 8:
N
-[(6-амино-5-гидрокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2331)
В суспензию N-[(6-амино-5-бензилокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 1762) (21 мг, 0,03 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли EtOAc (1 мл). Раствор продували азотом в течение 2 мин. Добавляли Pd (3,0 мг, 0,003 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Pd катализатор удаляли посредством фильтрации. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток вновь растворяли в ДМСО и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-[(6-амино-5-гидрокси-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 2331) (5,0 мг, 24%). ESI-MS, m/z: вычисл. 580,1792, найдено 580,0 (M+1)+; время удерживания: 3,15 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 115:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-4-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиримидин-5-карбоксамид (соединение 2121)
Стадия 1: 2,4-дихлор-
N
-((6-нитропиридин-2-ил)сульфонил)пиримидин-5-карбоксамид
Раствор 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (4,56 г, 23,8 ммоль) в тионилхлориде (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и упаривали для удаления тионилхлорида. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и осторожно добавляли 6-нитропиридин-2-сульфонамид (5,14 г, 23,7 ммоль), затем триметиламин (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали смесью 30-100% этилацетата в гексане с получением желаемого продукта (9,1 г, 100%).
Стадия 2:
N
-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамид
Смесь 2,4-дихлор-N-((6-нитропиридин-2-ил)сульфонил)пиримидин-5-карбоксамида (1,7 г, 4,5 ммоль, 1,0 экв.) и железа (2,6 г, 47 ммоль, 10 экв.) в HCl (1,9 мл 23 ммоль, 5,1 экв.), этаноле (6 мл), тетрагидрофуране (6 мл) и воде (0,90 мл) нагревали при температуре 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом и этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого соединения (1,7 г, 100%) ЖХ-МС: (M+H)+=348,0.
Стадия 3: (
S
)-
N
-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-2-хлор-4-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид
Смесь N-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксамида (0,60 г, 1,7 ммоль, 1,0 экв.), гидрохлорида (S)-2,2,4-триметилпирролидина (0,26 г, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) и карбоната калия (0,96 г, 7,0 ммоль, 4,0 экв.) в 4,0 мл диметилсульфоксида нагревали в герметически закрытом сосуде при температуре 125°C в течение 20 часов. Реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле и элюировали градиентом смеси 0-80% метанола в этилацетате с получением (S)-N-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-2-хлор-4-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамида в виде твердого вещества коричневого цвета (0,22 г, 30%-ный выход). 1H ЯМР (ДМСО-d 6, 250 МГц): δ 8,04 (м, 1H), 7,48 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,51 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,25 (шир. с, 2H), 2,99 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,84 (м, 1H), 1,50 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,38 (м, 1H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H) м.д. ЖХ-МС: (M+H)+=424,9.
Стадия 4:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-4-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиримидин-5-карбоксамид (соединение 2121)
К N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-хлор-4-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиримидин-5-карбоксамиду (70 мг, 0,1647 ммоль), циклопентил(дифенил)фосфану; дихлорпалладию; железу (12,05 мг, 0,01647 ммоль) и диоксану (840,0 мкл) в атмосфере азота добавляли (3-фтор-5-изобутокси-фенил)бороновую кислоту (69,84 мг, 0,3294 ммоль), затем карбонат натрия (247,0 мкл 2M, 0,4941 ммоль). Реакционную смесь облучали при температуре 120°C в микроволновом реакторе в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и затем напрямую очищали с помощью обращенно фазовой препаративной хроматографии с использованием колонки C18 и метода ВЭЖХ-МС 10-99 A1B1 (метод ацетонитрил-вода+5 ммоль HCl, 30 мин) с получением твердого вещества рыжевато-коричневого цвета, N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-4-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиримидин-5-карбоксамида (соединение 2121) (14 мг, 15%). ESI-MS, m/z: вычисл. 556,2268, найдено 557,2 (M+1)+; время удерживания: 1,71 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,53 (с, 1H), 7,73 (с, 3H), 7,70-7,63 (м, 1H), 7,59 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=10,6 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,86 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,86-2,74 (м, 1H), 2,69 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,34-2,18 (м, 1H), 2,13-1,99 (м, 1H), 1,95 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,63 (д, J=23,9 Гц, 6H), 1,50 (т, J=12,2 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,90 (д, J=6,3 Гц, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 116:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-(2,2-диметил-3-тетрагидропиран-4-ил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2425) (соединение 2266) (рацемическая смесь)
В 5 мл-овом сосуде для микроволнового реактора объединяли N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-хлор-пиридин-3-карбоксамид (85 мг, 0,2305 ммоль) и фторид цезия (175,0 мг, 42,53 мкл, 1,152 ммоль) в ДМСО (510,0 мкл), затем K2CO3 (318,6 мг, 2,305 ммоль) и 2,2-диметил-3-тетрагидропиран-4-ил-пирролидин (169,0 мг, 0,9220 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали при температуре 150°C на масляной бане в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество фторида цезия (175,0 мг, 42,53 мкл, 1,152 ммоль), K2CO3 (318,6 мг, 2,305 ммоль) и 2,2-диметил-3-тетрагидропиран-4-ил-пирролидин (169,0 мг, 0,9220 ммоль) и нагревали при температуре 165°C в течение еще дополнительно 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем напрямую очищали с помощью обращенно фазовой препаративной хроматографии с использованием колонки C18 и метода ВЭЖХ-МС 10-99% ацетонитрил-вода+5 ммоль HCl с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,2-диметил-3-тетрагидропиран-4-ил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 2425) (соединение 2266) (80 мг, 66%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, ESI-MS, m/z: вычисл. 515,25665, найдено 516,2 (M+1)+; время удерживания: 1,31 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,47 (с, 1H), 7,70-7,52 (м, 2H), 7,17 (дд, J=7,3, 0,5 Гц, 1H), 6,78-6,59 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 3,84 (д, J=3,5 Гц, 2H), 3,30 (д, J=10,7 Гц, 2H), 2,84 (т, J=10,0 Гц, 1H), 2,68-2,55 (м, 1H), 2,07 (с, 4H), 1,87-1,73 (м, 1H), 1,65 (дд, J=30,6, 10,5 Гц, 2H), 1,55 (д, J=8,6 Гц, 6H), 1,49 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 10H). Стереоизомеры разделяли, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию на ChiralPak AS-H (250×10 мм), колонка 5 мкм, используя 12% MeOH в CO2 при скорости потока 10,0 мл/мин. Разделенные энантиомеры отдельно концентрировали досуха с получением чистого соединения.
Следующие соединения могут быть получены описанным в настоящем документе способом:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(3-циклопропил-2,2-диметил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2577) (изомер 1, R или S стереоизомер) (соединение 2022) (изомер 2, R или S стереоизомер),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-[3-(циклопропилметил)-2,2-диметил-пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2242),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3-бензил-2,2-диметил-пирролидин-1-ил)-6-трет-бутил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1852),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(3-циклопропил-2,2-диметил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2577) (изомер 1, R или S стереоизомер) (соединение 2022) (изомер 2, R или S стереоизомер),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,2-диметил-3-тетрагидропиран-4-ил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2425) (изомер 1, R или S стереоизомер) (соединение 2266) (изомер 2, R или S стереоизомер),
6-трет-бутил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1765).
ПОЛУЧЕНИЕ 117:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-5-(2-циклопентил-1,2-дигидроксиэтил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (изомер 1,
R
или
S
стереоизомер) и
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-5-(2-циклопентил-1,2-дигидроксиэтил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (изомер 2,
R
или
S
стереоизомер)
К раствору N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-циклопентилвинил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 1633) (8 мг, 0,01 ммоль) в ацетоне (1,0 мл) и воде (0,5 мл) добавляли 4-метилморфолин N-оксид (16 мг, 0,14 ммоль) и тетраоксид осмия (15 мкл 2,5% масс./об., 0,001 ммоль), в указанном порядке, и реакционную смесь перемешивали на воздухе при температуре окружающей среды. Спустя 2 ч реакционная смесь становилась прозрачным раствором, и его концентрировали до пасты светло-желтого цвета. Пасту растворяли в ДМСО (1 мл) и очищали с помощью обращенно фазовой методом ВЭЖХ-МС с получением двух диастереомерных диолов в виде твердых продуктов белого цвета. Изомер 1: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(2-циклопентил-1,2-дигидрокси-этил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (HCl соль) (2 мг, 23%). ESI-MS, m/z: вычисл. 573,29846, найдено 574,4 (M+1)+; время удерживания: 1,51 мин; изомер 2: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(2-циклопентил-1,2-дигидрокси-этил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (HCl соль) (4 мг, 47%). ESI-MS, m/z: вычисл. 573,29846, найдено 574,4 (M+1)+; время удерживания: 1,55 мин.
Следующие соединения могут быть получены способом, описанным в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(2-циклопентил-1,2-дигидроксиэтил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2661) (изомер 1),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(1,2-дигидрокси-3,3-диметилбутил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2069) (изомер 2),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(2-циклогексил-1,2-дигидроксиэтил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (изомер 1),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-(2-циклогексил-1,2-дигидроксиэтил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (изомер 2).
ПОЛУЧЕНИЕ 118: 6-метокси-
N
-[(2-оксо-1
H-
пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]хинолин-3-карбоксамид (соединение 2419)
Стадия 1: 2-хлор-6-метокси-
N
-[(2-оксо-1
H-
пиридин-3-ил)сульфонил]хинолин-3-карбоксамид
2-Хлорхинолин-3-карбоновую кислоту (62 мг, 0,3 ммоль) и CDI (73 мг, 0,5ммоль) объединяли в ДМФ (2 мл) и перемешивали при температуре 40°C в течение 2 часов. В отдельном сосуде к 2-метоксипиридин-3-сульфонамиду (71 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли NaH (15 мг, 0,4 ммоль). Растворы объединяли и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали EtOAc и промывали HCl (1н, 1×5 мл). Водный слой опять промывали EtOAc (2×10 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (1×10 мл) и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) с 4M HCl (750 мкл, 4,0 ммоль) и нагревали при температуре 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое растирали в этилацетате с получением желаемого соединения (89 мг, 79%). ESI-MS m/z 394,2 (M+1)+, время удерживания 0,39 мин.
Стадия 2: 6-метокси-
N
-[(2-оксо-1
H-
пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]хинолин-3-карбоксамид (соединение 2419) (соединение 2405)
2-Хлор-N-метилсульфонил-хинолин-3-карбоксамид (40 мг, 0,1 ммоль), карбонат калия (69 мг, 0,5 ммоль) и (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (HCl соль) (30 мг, 0,2 ммоль) суспендировали в ДМСО (1 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение 2 дней, затем охлаждали, разбавляли смесью ДМСО-метанол, фильтровали и затем очищали методом обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя двойное градиентное элюирование с 1-99% подвижной фазой B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ ТФУ), подвижная фаза B=ацетонитрил) с получением желаемого соединения (8 мг, 17%). ESI-MS m/z 471,3 (M+1)+, время удерживания 1,19 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
6-метил-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]хинолин-3-карбоксамид (соединение 2471),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-7-метил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]хинолин-3-карбоксамид (соединение 2519),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-метокси-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]хинолин-3-карбоксамид (соединение 2196),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-метил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]хинолин-3-карбоксамид (соединение 2548),
N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]хинолин-3-карбоксамид (соединение 2405),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]хинолин-3-карбоксамид (соединение 2265) и
N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфонил]-7-метил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]хинолин-3-карбоксамид (соединение 1859).
ПОЛУЧЕНИЕ 119:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фтор-6-
изо
пропокси-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2230)
Стадия 1:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,6-дихлор-5-фтор-пиридин-3-карбоксамид
2,6-Дихлор-5-фтор-пиридин-3-карбоновую кислоту (5,0 г, 23,8 ммоль), CDI (6,8 г, 41,9 ммоль) и ДМФ (30 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 50 мин. В отдельной колбе смешивали 6-аминопиридин-2-сульфонамид (5,2 г, 29,8 ммоль), NaH (1,2 г, 29,8 ммоль) и ДМФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа. Содержимое с 6-аминопиридин-2-сульфонамидом добавляли по каплям к активированной кислоте при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем помещали на ледяную баню, разбавляли водой (300 мл) и устанавливали pH равным 2. Полученную взвесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Осадок фильтровали, промывали водой (50 мл×3) и гексаном (50 мл×3), и сушили в вакууме с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,6-дихлор-5-фтор-пиридин-3-карбоксамида (6,9 г, 79%).
Стадия 2:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-5-фтор-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид
К раствору N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,6-дихлор-5-фтор-пиридин-3-карбоксамида (1,0 г, 2,7 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляли 2,2,4-триметилпирролидин (HCl соль) (820 мг, 5,5 ммоль) и K2CO3 (2,3 г, 16,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 150°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (1-99% ACN, 15 мин, модификатор HCl) с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-5-фтор-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (HCl соль) (200 мг, 30%).
Стадия 3:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фтор-6-
изо
пропокси-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2230)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-5-фтор-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (HCl соль) (50 мг, 0,10 ммоль), изопропанол (31 мг, 40 мкл, 0,52 ммоль), NaH (10 мг, 0,24 ммоль) и ДМСО (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 150°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (1-99% ACN, 15 мин, модификатор HCl) с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фтор-6-изопропокси-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 2230) (HCl соль) (13 мг, 23%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,26 (с, 1H), 7,66-7,55 (м, 2H), 7,17 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 6,41 (с, 2H), 5,26 (п, J=6,1 Гц, 1H), 2,60-2,51 (м, 1H), 2,49-2,40 (м, 1H), 2,33 (п, J=1,8 Гц, 0H), 2,20 (с, 1H), 1,84 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,43-1,30 (м, 4H), 1,29 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 465,1846, найдено 466,3 (M+1)+; время удерживания: 1,38 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1-циклопропилэтокси)-5-фтор-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2373) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(1,2-диметилпропокси)-5-фтор-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1810).
ПОЛУЧЕНИЕ 120:
N
-[(3
R
)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(
п-
толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2276)
Стадия 1: 2-хлор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоновой кислоты
2,6-Дихлорпиридин-3-карбоновая кислота (1,000 г, 4,861 ммоль) в IPA (30 мл), K2CO3 (6,075 мл 2M, 12,15 ммоль) и дихлорпалладий; трифенилфосфан (341,2 мг, 0,4861 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в атмосфере азота и медленно в течение 1 часа добавляли (3-фтор-5-изобутокси-фенил)бороновую кислоту (1,082 г, 5,104 ммоль) в IPA (30 мл). Реакционную смесь нагревали в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 6M HCl (2 мл) и затем pH доводили до 2-3 с помощью дополнительного количества 6M HCl. Органическую фазу собирали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно фазовой колоночной хроматографии, используя 10-80% ACN в воде (с модификатором ТФУ) с получением желаемого соединения. ESI-MS m/z 324,0 (M+1)+; время удерживания: 1,0 мин.
Стадия 2: 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(
п-
толил)пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновой кислоты (324 мг, 1,00 ммоль), п-толилбороновой кислоты (272 мг, 2,00 ммоль), K2CO3 (415 мг, 3,00 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (116 мг, 0,10 ммоль) в ДМФ (10 мл) дегазировали в токе азота и перемешивали при температуре 120°C в течение 16 часов. Добавляли следующую часть тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (116 мг, 0,10 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 150°C в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, доводили до pH 5 с помощью 1M HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(п-толил)пиридин-3-карбоновой кислоты (314 мг, 83%).
Стадия 3:
N
-[(3
R
)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(
п-
толил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2276)
Раствор 6-(3-фтор-5-изобутоксифенил)-2-(п-толил)никотиновой кислоты (38 мг, 0,1 ммоль) и N-(оксометилен)сульфамоил хлорида (17 мг, 10 мкл, 0,1 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали в течение часа, затем добавляли трет-бутил N-[(3R)-пирролидин-3-ил]карбамат (28 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламин (15 мг, 21 мкл, 0,2 ммоль). Спустя 17 часов добавляли HCl (200 мкл 4M, 0,8 ммоль) (в диоксане), и реакционную смесь перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм, и двойное градиентное элюирование с 1-99% подвижной фазой B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=CH3CN. Скорость потока=50 мл/мин, и температура колонки=25°C) с получением желаемого соединения. ESI-MS m/z 527,4 (M+1)+; время удерживания: 1,62 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 121:
N-
[(2-ацетамидо-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-
изо
пропокси-3-пиридил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1976)
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (80 мг, 0,1525 ммоль) в пиридине (800 мкл, 9,891 ммоль) обрабатывали уксусным ангидридом (400 мкл, 4,239 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-[(2-ацетамидо-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 1976) (HCl соль) (20 мг, 21%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,85 (с, 1H), 8,67 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53-7,42 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,31 (п, J=6,3 Гц, 1H), 2,41 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,18 (дт, J=16,2, 7,6 Гц, 1H), 1,88 (дд, J=12,1, 5,8 Гц, 1H), 1,55 (д, J=4,4 Гц, 6H), 1,42 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,1 Гц, 6H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 566,23114, найдено 567,0 (M+1)+; время удерживания: 2,19 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 122:
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2256)
Стадия 1: 2-хлор-6-(6-фтор-4-метил-2-пиридил)пиридин-3-карбоновая кислота
К 2,6-дихлорникотиновой кислоте (661 мг, 3,44 ммоль), (6-фтор-4-метил-2-пиридил)бороновой кислоте (560 мг, 3,62 ммоль), K2CO3 (4,13 мл 2M, 8,26 ммоль) в IPA (20 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (48,3 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и нагревали при температуре 80°C в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали, растворитель упаривали при пониженном давлении, и сырую смесь очищали с помощью обращенно фазовой колоночной хроматографии, используя 10-80% ацетонитрил в воде (модификатор ТФУ) с получением желаемого соединения. ESI-MS m/z 267,0 (M+1)+; время удерживания: 0,82 мин.
Стадия 2: 2-хлор-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)пиридин-3-карбоновая кислота
2-Хлор-6-(6-фтор-4-метил-2-пиридил)пиридин-3-карбоновую кислоту (4,2 г, 15 ммоль) растворяли в растворе этоксида натрия (25 мл 21% масс./об., 79 ммоль) в этаноле. Реакционную смесь нагревали при температуре 75°C и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (75 мл) и промывали водой (1×75 мл) с небольшим количеством насыщенного солевого раствора (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (1×75 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества оранжевого цвета. Твердое вещество вновь растворяли в EtOAc (75 мл) и водном растворе NaOH (1M, 75 мл). Водный слой выделяли и подкисляли до pH 2, экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Конечные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердого вещества очищали с помощью колоночной хроматографии на колонке с силикагелем, используя 0-10% MeOH/DCM в качестве элюента с получением 2-хлор-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)пиридин-3-карбоновой кислоты (1,17 г, 25%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 292,06146, найдено 293,1 (M+1)+; время удерживания: 1,72 мин.
Стадия 3:
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)пиридин-3-карбоксамид
2-хлор-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,68 мг) растворяли в ДМФ (2,5 мл). Добавляли CDI (123 мг, 0,75 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 60°C в течение 1 часа. В отдельной колбе в ДМФ (600 мкл) растворяли сульфонамид и добавляли NaH (34 мг, 0,85 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. К депротонированному сульфонамиду затем добавляли смесь активированной карбоновой кислоты. Конечную реакционную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (1×50 мл) и насыщенным солевым раствором (2×75 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого соединения (297 мг, 97%). ESI-MS m/z 448,0 (M+1)+; время удерживания: 0,53 мин.
Стадия 4:
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2256)
2-хлор-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)-N-метилсульфонил-пиридин-3-карбоксамид (60 мг, 0,13 ммоль) и (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (свободное основание, 45 мг, 0,4 ммоль) объединяли в ДМСО (100 мкл). Добавляли карбонат калия (55 мг, 0,4 ммоль), и реакционную смесь нагревали в течение ночи при температуре 140°C, затем при 165°C в течение 3 часов. Реакционную смесь очищали, используя метод обращенно фазовой ВЭЖХ, используя колонку Luna C18 (2) (50×21,2 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование 10-99% подвижной фазой B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=вода (деионизированная, без кислотного модификатора), подвижная фаза B=ацетонитрил) с получением желаемого соединения. ESI-MS m/z 525,3 (M+1)+; время удерживания: 1,57 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 123:
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[6-(диэтиламино)-2-пиридил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1845)
Стадия 1:
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-фтор-2-пиридил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (0,12 г, 0,28 ммоль), (6-фтор-2-пиридил)бороновой кислоты (0,06 г, 0,42 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), комплекс с дихлорметаном (0,02 г, 0,02 ммоль), и Na2CO3 (0,09 г, 0,85 ммоль) в ДМФ (2,2 мл) и воде (566 мкл) дегазировали в токе азота и перемешивали при температуре 100°C в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-фтор-2-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (0,11 г, 80%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2:
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[6-(диэтиламино)-2-пиридил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1845)
Раствор N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-фтор-2-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (30 мг, 0,06 ммоль) и диэтиламина (1 мл, 9,67 ммоль) перемешивали в герметически закрытом сосуде при температуре 120°C в течение 17 часов, при затем при 150°C в течение 22 часов. Диэтиламин удаляли в вакууме, и остаток очищали методом обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с помощью 25-75% подвижной фазы B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=CH3CN) с получением желаемого соединения. ESI-MS m/z 483,5 (M+1)+; время удерживания: 0,88 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2,2-диметилпропиламино)-2-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2500),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(диэтиламино)-5-метил-2-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1907),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(изобутиламино)-5-метил-2-пиридил]-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2362),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(диэтиламино)-4-метил-2-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2002),
6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2487),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[2-(2-этоксиэтокси)этокси]-4-метил-2-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1696),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2-изопропоксиэтокси)-4-метил-2-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1703),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2-этоксиэтокси)-4-метил-2-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1700),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[изопропил(метил)амино]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2687),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(изопропиламино)-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2688)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[этил(метил)амино]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2689),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[2-этоксиэтил(метил)амино]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2685),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-[2-(2-этоксиэтокси)этил-метил-амино]-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2684) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[6-(2-этоксиэтиламино)-5-метил-3-пиридил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2686).
ПОЛУЧЕНИЕ 124:
N-
(бензолсульфонил)-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2455)
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (50 мг, 0,1 ммоль) и 2,4,6-триметил-фенол (45 мг, 0,3 ммоль) растворяли в ДМСО (175 мкл) и диоксане (175 мкл). Добавляли гидрид натрия (13 мг, 0,3 ммоль), и реакционную смесь нагревали при воздействии микроволнового излучения при температуре 150°C в течение 20 мин. Реакционную смесь очищали, используя метод обращенно фазовой ВЭЖХ, используя колонку Luna C18 (2) (50×21,2 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с помощью 10-99% подвижной фазы B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=вода (деионизированная, без кислотного модификатора), подвижная фаза B=ацетонитрил) с получением N-(бензолсульфонил)-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 2455). ESI-MS m/z 532,5 (M+1)+; время удерживания: 2,52 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2511),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1795),
6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2301) и
6-(6-этокси-4-метил-2-пиридил)-N-[(2-оксо-1H-пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1768).
ПОЛУЧЕНИЕ 125:
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-2-ил-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1697)
Стадия 1:
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2,6-дихлор-пиридин-3-карбоксамид
2,6-Дихлорпиридин-3-карбоновую кислоту (1,5 г, 7,8 ммоль) и CDI (1,9 г, 11,7 ммоль) в ДМФ (17 мл) перемешивали при температуре 60°C. В отдельном сосуде при температуре окружающей среды перемешивали 2-аминопиридин-3-сульфонамид (1,7 г, 9,8 ммоль) и NaH (0,4 г, 9,8 ммоль) в ДМФ (8 мл). Две реакционные смеси объединяли и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали в EtOAc и промывали HCl (1н, 1×25 мл), и водный слой промывали EtOAc (4×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (1×15 мл) и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Размельченное полученное твердое вещество промывали этилацетатом, и маточную жидкость концентрировали, остаток промывали этилацетатом и гексаном с получением N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2,6-дихлор-пиридин-3-карбоксамида (2,5 г, 94%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,28-8,12 (м, 2H), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=7,7, 5,4 Гц, 1H).
Стадия 2:
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
К N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2,6-дихлор-пиридин-3-карбоксамиду (2,1 г, 6,0 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидину (HCl соль) (1,1 г, 7,3 ммоль) и карбонату калия (3,3 г, 24 ммоль) добавляли ДМСО (17 мл). Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при температуре 120°C в течение 2 дней. Реакционной смеси давали охладиться и затем разбавляли этилацетатом (40 мл) и водой (60 мл). В водный слой добавляли водн. HCl до pH 7 и затем промывали этилацетатом (5×50 мл). Объединенные органические слои концентрировали до половины объема, затем промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (2,5 г, 100%) в виде порошка желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,26 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,64 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,46-2,34 (м, 2H), 2,19-2,03 (м, 1H), 1,82 (дд, J=12,1, 5,6 Гц, 1H), 1,47 (д, J=3,3 Гц, 6H), 1,36 (т, J=12,2 Гц, 1H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H).
Стадия 3:
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-дигидро-2H-пиран-6-ил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1699)
N-[(2-Амино-3-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (32 мг, 0,08 ммоль), 2-(3,4-дигидро-2H-пиран-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (19 мг, 0,09 ммоль) и 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-4,5-дигидроимидазол; 3-хлорпиридин; дихлорпалладий (3 мг, 0,005 ммоль, 5 моль%) растворяли в EtOH (600 мкл) и добавляли раствор карбоната калия (150 мкл, 2M). Реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и очищали с помощью ЖХ/МС с использованием градиента 25-75% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl. Добавляли карбонат натрия для сбора фракции (pH 7-8), и растворители удаляли досуха с получением желаемого соединения. ESI-MS m/z 472,3 (M+1)+; время удерживания: 1,18 мин
Стадия 4:
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-2-ил-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2351)
К N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(3,4-дигидро-2H-пиран-6-ил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамиду (соединение 1699) (37 мг, 0,08 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли палладий на углероде (8 мг, 0,008 ммоль, 10 масс./масс.%). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали и упаривали досуха, растворяли в смеси ДМСО-метанол и очищали с помощью метода обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя двойное градиентное элюирование с 1-99% подвижной фазой B в течение 15,0 мин. Подвижная фаза A=H2O (5 мМ ТФУ). Подвижная фаза B=ацетонитрил с получением N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-2-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 2351). ESI-MS m/z 474,4(M+1)+; время удерживания: 1,15 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(1,2-диметилпропил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1911)
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(5,5-диметил-2-оксо-циклогексил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1793)
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-норборнан-2-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2097)
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-4-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1850)
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-циклопропилэтил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2553)
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-гидрокси-5,5-диметил-циклогексил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2047)
N-(бензолсульфонил)-6-тетрагидропиран-2-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1868)
N-(бензолсульфонил)-6-изобутил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2246)
N-(бензолсульфонил)-6-тетрагидрофуран-3-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2277)
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-3-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2311)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-бицикло[2,2,1]гепт-2-енил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2709)
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)циклогексил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2077) (изомер 1, цис или транс стереоизомер)
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[4-(трифторметил)циклогексил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2432) (изомер 2, цис или транс стереоизомер).
ПОЛУЧЕНИЕ 126:
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-2-ил-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2351) (изомер 1,
RS
или
SS
стереоизомер) и
N-
[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-2-ил-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2351) (изомер 2,
RS
или
SS
стереоизомер)
Стереоизомеры разделяли, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию на Phenomenex LUX-4 (250×10 мм), колонка 5 мкм, используя 48% EtOH/IPA (50/50) в CO2 при скорости потока 10,0 мл/мин. Разделенные энантиомеры отдельно концентрировали досуха с получением чистого соединения. СФХ пик 1: N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-2-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2351), ESI-MS m/z 474,4(M+1)+; время удерживания: 1,15 мин. СФХ пик 2: N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-тетрагидропиран-2-ил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2351), ESI-MS m/z 474,4(M+1)+; время удерживания: 1,15 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[2-тетрагидропиран-2-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2672) (изомер 1, RS или SS стереоизомер) и
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[2-тетрагидропиран-2-ил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2675) (изомер 2, RS или SS стереоизомер).
ПОЛУЧЕНИЕ 127:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-(3-циклопропил-2,2-диметил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2577) (соединение 2022) (изомер 1,
R
или
S
стереоизомер) и
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-(3-циклопропил-2,2-диметил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2577) (соединение 2022) (изомер 2,
R
или
S
стереоизомер)
Стереоизомеры разделяли, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию на ChiralPak AD-H (250×10 мм), колонка 5 мкм, используя 22% EtOH/MeOH (90:10, 20 мМ NH3) в CO2 при скорости потока 10,0 мл/мин. Разделенные энантиомеры отдельно концентрировали, разбавляли этилацетатом (3 мл) и промывали 1н соляной кислотой. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха с получением чистого соединения. СФХ пик 1: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(3-циклопропил-2,2-диметил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2577) (соединение 2022). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,35 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,14 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,73-6,58 (м, 2H), 6,43 (с, 2H), 2,79 (с, 1H), 2,62 (с, 1H), 1,80-1,59 (м, 2H), 1,56 (с, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,27 (с, 9H), 1,13-1,03 (м, 1H), 0,71-0,58 (м, 1H), 0,56-0,46 (м, 1H), 0,46-0,33 (м, 1H), 0,24 (td, J=9,2, 5,0 Гц, 1H), 0,12-0,01 (м, 1H). СФХ пик 2: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(3-циклопропил-2,2-диметил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2577) (соединение 2022). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,35 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,1 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,77-6,56 (м, 2H), 6,42 (с, 2H), 2,79 (с, 1H), 2,66 (дд, J=12,3, 10,5 Гц, 1H), 1,69 (д, J=20,9 Гц, 2H), 1,56 (с, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,27 (с, 9H), 1,17-1,05 (м, 1H), 0,73-0,63 (м, 1H), 0,58-0,47 (м, 1H), 0,40 (дд, J=8,2, 3,9 Гц, 1H), 0,24 (дд, J=9,0, 4,1 Гц, 1H), 0,07 (дд, J=9,0, 4,0 Гц, 1H).
ПОЛУЧЕНИЕ 128:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-(2,2-диметил-3-тетрагидропиран-4-ил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2425) (соединение 2266) (изомер 1,
R
или
S
стереоизомер) и
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-(2,2-диметил-3-тетрагидропиран-4-ил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2425) (соединение 2266) (изомер 2,
R
или
S
стереоизомер)
Стереоизомеры разделяли, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию на ChiralPak AD-H (250×10 мм), колонка 5 мкм, используя 12% MeOH в CO2 при скорости потока 10,0 мл/мин. Разделенные энантиомеры отдельно концентрировали, разбавляли этилацетатом (3 мл) и промывали 1н соляной кислотой. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха с получением чистого соединения. СФХ пик 1: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,2-диметил-3-тетрагидропиран-4-ил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2425) (соединение 2266). ESI-MS, m/z: вычисл. 515,25665, найдено 516,2 (M+1)+; время удерживания: 1,31 мин. СФХ пик 2: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-(2,2-диметил-3-тетрагидропиран-4-ил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2425) (соединение 2266). ESI-MS, m/z: вычисл. 515,25665, найдено 516,2 (M+1)+; время удерживания: 1,31 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,48 (с, 1H), 7,70-7,52 (м, 2H), 7,17 (дд, J=7,3, 0,5 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=9,7, 8,5 Гц, 2H), 5,19 (с, 2H), 3,84 (td, J=11,1, 3,7 Гц, 2H), 3,38-3,18 (м, 2H), 2,84 (т, J=10,0 Гц, 1H), 2,68-2,55 (м, 1H), 2,07 (с, 4H), 1,81 (т, J=6,4 Гц, 1H), 1,65 (дд, J=30,6, 10,5 Гц, 2H), 1,55 (д, J=8,6 Гц, 6H), 1,49 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 10H).
ПОЛУЧЕНИЕ 129:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2532) (изомер 1) (соединение 2178) (изомер 2) (соединение 2062) (изомер 3) (соединение 1863) (изомер 4)
Стадия 1:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид
2-Хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновую кислоту (3,91 г, 9,66 ммоль), растворенную в ДМФ (31 мл), перемешивали в атмосфере азота, и одной порцией добавляли CDI (2,35 г, 14,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 65°C и грели в течение 1 ч. Тем временем в отдельном сосуде 6-аминопиридин-2-сульфонамид (2,09 г, 12,1 ммоль) переводили во взвесь в ДМФ (15 мл) в атмосфере азота и для уменьшения выделения газа добавляли по частям NaH (483 мг, 12,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Две реакционные смеси объединяли одной порцией при температуре 65°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и упаривали. Реакционную смесь выливали на лед и подкисляли (pH=4) путем добавления 6M HCl. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (1 л). Органические продукты промывали насыщенным солевым раствором (2×500 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-100% этилацетата в гексане с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамида (4,02 г, 887%). ESI-MS, m/z: вычисл. 478,08777, найдено 479,1 (M+1)+; время удерживания: 0,7 мин.
Стадия 2:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2532) (соединение 2178) (соединение 2062) (соединение 1863)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (100 мг, 0,21 ммоль) и фторид цезия (156 мг, 38,5 мкл, 1,04 ммоль) в ДМСО (600 мкл), затем K2CO3 (289 мг, 2,09 ммоль) и 3,4-диметилпиперидин (118 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при температуре 150°C в течение ночи, затем при 165°C в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем напрямую очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя 10-99% ацетонитрил-вода+5 ммоль HCl в качестве элюента с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 2532) (соединение 2178) (соединение 2062) (соединение 1863) (86 мг, 74%), в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 555,23157, найдено 556,2 (M+1)+; время удерживания: 2,0 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,66 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50-7,41 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,47 (с, 1H), 3,85 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,40 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,13 (д, J=11,8 Гц, 1H), 2,97 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,06 (д, J=9,3 Гц, 1H), 1,89-1,72 (м, 2H), 1,42 (с, 2H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,87 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Стадия 3:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2532) (соединение 2178) (соединение 2062) (соединение 1863) (изомеры 1-4,
RR
,
RS
,
SS
, или
SR
стереоизомер)
Стереоизомеры разделяли, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию на ChiralCel OZ-H (250×10 мм), колонка 5 мкм, используя 25% MeOH:EtOH 50:50 в CO2 при скорости потока 10,0 мл/мин. Разделенные энантиомеры отдельно концентрировали с получением чистого соединение. СФХ пик 1: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2532) (соединение 2178) (соединение 2062) (соединение 1863). ESI-MS, m/z: вычисл. 555,23157, найдено 556,2 (M+1)+; время удерживания: 2,02 мин. СФХ пик 2 (N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2532) (соединение 2178) (соединение 2062) (соединение 1863). ESI-MS, m/z: вычисл. 555,23157, найдено 556,2 (M+1)+; время удерживания: 2,01 мин. СФХ пик 3 N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(3,4-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2532) (соединение 2178) (соединение 2062) (соединение 1863). ESI-MS, m/z: вычисл. 555,23157, найдено 556,2 (M+1)+; время удерживания: 1,96 мин. СФХ пик 4. ESI-MS, m/z: вычисл. 555,23157, найдено 556,2 (M+1)+; время удерживания: 1,96 мин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,66 (с, 1H), 7,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (т, J=10,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=11,6 Гц, 3H), 7,20 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,70 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,44 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,50 (с, 1H), 3,38 (с, 1H), 3,12 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,96 (с, 1H), 2,08-1,98 (м, 1H), 1,80 (с, 2H), 1,41-1,37 (м, 1H), 1,30-1,22 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 7H), 0,86 (д, J=6,5 Гц, 4H), 0,76 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,5-диметил-1-пиперидил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2451) (соединение 1993) (соединение 1864) (соединение 1855) (изомеры 1-4, стереоизомеры RR, RS, SS, SR), используя в качестве СФХ ChiralCel OZ-H (250×10 мм), колонка 5 мкм и элюент 25% MeOH (20 мМ NH3) в CO2
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(6-метил-8-азаспиро[3,4]октан-8-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2552) (изомер 1, R или S стереоизомер) (соединение 2269) (изомер 2, R или S стереоизомер), используя в качестве СФХ ChiralPak IA (250×10 мм), колонка 5 мкм и элюент 22% EtOH (0,1% ТФУ) в CO2
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2-этил-2,4-диметил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2213) (соединение 2058) (соединение 1817) (соединение 1729) (изомеры 1-4, стереоизомеры RR, RS, SS, SR), используя в качестве СФХ ChiralCel OZ-H (250×10 мм), колонка 5 мкм и элюент 22% IPA:EtOH 50:50 в CO2
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-4-(трифторметил)пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2271) (изомер 1, R или S стереоизомер), используя в качестве СФХ ChiralCel OZ-H (250×10 мм), колонка 5 мкм и элюент 25% MeOH:EtOH (50:50) в CO2.
ПОЛУЧЕНИЕ 130:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-5-йод-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2009)
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (100 мг, 0,18 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (700 мкл) и обрабатывали 1-йодпирролидин-2,5-дионом (44 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 40°C в течение 30 мин. Легколетучие продукты упаривали в медленном токе газообразного азота. Оставшийся остаток вновь растворяли в ДМСО, фильтровали и очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ, используя колонку Luna C18 (2) (50×21,2 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с помощью 30-99% подвижной фазы B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=вода (деионизированная, без кислотного модификатора), подвижная фаза B=ацетонитрил) с получением желаемого соединения. ESI-MS, m/z: вычисл. 681,1282, найдено 682,2 (M+1)+; время удерживания: 2,26 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 131:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-
N-
метил-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2258)
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (500 мг, 0,90 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывали Cs2CO3 (352 мг, 1,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре, затем охлаждали на ледяной бане и обрабатывали MeI (141 мг, 61 мкл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Суспензия добавляли к воде (25 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и суспензию фильтровали и промывали водой. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан в качестве элюента с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-метил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 2258) (315 мг, 61%). ESI-MS m/z 570,0 (M+1)+; время удерживания: 3,4 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67-7,54 (м, 2H), 7,49 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=10,2, 1,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,64 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,43 (с, 3H), 2,82 (с, 1H), 2,64 (с, 1H), 2,34-2,22 (м, 1H), 2,05 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 1,91 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,62 (д, J=4,4 Гц, 6H), 1,46 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,94 (д, J=6,3 Гц, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 132:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-[3-фтор-5-(2-гидрокси-2-метил-пропокси)фенил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1890)
Стадия 1: 1-[3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-метил-пропан-2-ол
К суспензии 1-(3-бром-5-фтор-фенокси)-2-метил-пропан-2-ола (25,0 г, 95 ммоль), бис(пинаколато)диборона (26,5 г, 105 ммоль) и KOAc (18,7 г, 190 ммоль) в диоксане (375 мл) в атмосфере азота добавляли Pd(dppf)Cl2·DCM (768 мг, 1,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 103°C в течение 2 часов, охлаждали и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через флоризил, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением масла желтого цвета. Масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/гептан (10-20% EtOAc) с получением 1-[3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-метил-пропан-2-ола (12,6 г (86%) в виде жидкости бледно-желтого цвета.
Стадия 2:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-[3-фтор-5-(2-гидрокси-2-метил-пропокси)фенил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1890)
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-(2,6-диметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (140 мг, 0,32 ммоль), 1-[3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-метил-пропан-2-ол (215 мг, 0,69 ммоль), карбонат калия (647 мкл 2M, 1,29 ммоль) и 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-4,5-дигидроимидазол; 3-хлорпиридин; дихлорпалладий (PEPPSI-IPr) (11 мг, 0,02 ммоль) объединяли в этаноле (3 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 40°C, добавляли ледяную AcOH (0,20 мл), фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДМСО (3 мл), фильтровали и очищали методом обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с помощью 10-99% подвижной фазы B в течение 30,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=CH3CN) с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-[3-фтор-5-(2-гидрокси-2-метил-пропокси)фенил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 1890) (HCl соль) (80 мг, 40%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,39 (с, 1H), 8,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,21-7,14 (м, 4H), 7,14-7,07 (м, 1H), 6,84 (дт, J=10,6, 2,3 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 4,61 (с, 1H), 3,61 (с, 2H), 2,07 (с, 1H), 2,06 (с, 6H), 1,19 (с, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 580,1792, найдено 581,2 (M+1)+; время удерживания: 1,76 мин.
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,6-диметилфенокси)-6-[3-фтор-5-(3-гидрокси-2-метил-пропокси)фенил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1797).
ПОЛУЧЕНИЕ 133:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2081) (изомер 1,
R
или
S
стереоизомер) (соединение 2039) (изомер 2,
R
или
S
стереоизомер)
Стадия 1: этил 2-хлор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксилат
К раствору 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновой кислоты (1,3 г, 4,0 ммоль) в этаноле (40 мл) медленно добавляли тионилхлорид (1,0 г, 584 мкл, 8,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение шести часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением этил 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксилата (1,3 г, 95%) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 2: этил 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксилат
Смесь этил 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксилата (700 мг, 1,99 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолана (517 мг, 2,19 ммоль), дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (437 мг, 0,60 ммоль) и Na2CO3 (633 мг, 5,97 ммоль) в диоксане (9 мл) и воде (1 мл) нагревали в герметически закрытом сосуде при температуре 150°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, и твердые продукты промывали EtOAc. Объединенные органические продукты упаривали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент от 100% гексана до 20% EtOAc в гексане с получением этил 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксилата (97 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 425,23663, найдено 426,2 (M+1)+; время удерживания: 2,4 мин.
Стадия 3: 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоновая кислота
К раствору этил 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксилата (92 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (520 мкл) добавляли NaOH (650 мкл 1M, 0,6 ммоль) и затем MeOH (520 мкл), и реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 1M HCl (3,0 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×2). Объединенные экстракты сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении с получением 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (77 мг, 90%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 397,20532, найдено 398,2 (M+1)+; время удерживания: 1,92 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,11 (с, 1H), 7,98 (с, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,49 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=10,7 Гц, 1H), 5,67 (с, 1H), 3,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,87 (дд, J=14,1, 7,0 Гц, 1H), 2,13-1,98 (м, 2H), 1,46-1,38 (м, 4H), 1,24 (с, 4H), 1,08 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Стадия 4:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2081) (соединение 2039)
6-(3-Фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоновую кислоту (74 мг, 0,19 ммоль) и CDI (45 мг, 0,28 ммоль) смешивали в ДМФ (740 мкл) в атмосфере азота, и реакционную смесь нагревали при температуре 45°C в течение 45 мин. В отдельном сосуде в ДМФ (370,0 мкл) медленно смешивали 6-аминопиридин-2-сульфонамид (80,62 мг, 0,4655 ммоль) и NaH (18 мг, 0,46 ммоль), и смесь нагревали при температуре 45°C в течение 45 мин. 6-Аминопиридин-2-сульфонамидную реакционную смесь добавляли к активированной кислоте, и реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и затем напрямую очищали с помощью обращенно фазовой препаративной хроматографии с использованием колонки C18 и метода ВЭЖХ-МС с 10-99% подвижной фазой B (подвижная фаза A=вода (деионизированная, без кислотного модификатора), подвижная фаза B=ацетонитрил) с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 2081) (соединение 2039) (64 мг, 62%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета, ESI-MS, m/z: вычисл. 552,22064, найдено 553,4 (M+1)+; время удерживания: 2,25 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,55 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,68-7,60 (м, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,49 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,01-6,84 (м, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,55 (с, 2H), 5,62 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,66 (ддд, J=14,3, 7,4, 1,8 Гц, 1H), 2,03 (дд, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 1,95 (дд, J=12,1, 7,5 Гц, 1H), 1,38-1,28 (м, 4H), 1,25 (с, 3H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,93 (д, J=6,9 Гц, 3H).
Стадия 5:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2081) (изомер 1,
R
или
S
стереоизомер) и
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2039) (изомер 2,
R
или
S
стереоизомер)
Стереоизомеры разделяли, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию на ChiralCel AD-H (250×10 мм), колонка 5 мкм, используя 20% EtOH (0,1% ТФУ) в CO2 при скорости потока 10,0 мл/мин. Разделенные энантиомеры отдельно концентрировали с получением чистого соединения. СФХ пик 1: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2081) (изомер 1, R или S стереоизомер). ESI-MS, m/z: вычисл. 552,22064, найдено 553,2 (M+1)+; время удерживания: 2,26 мин. СФХ пик 2 N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,5,5-триметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2039) (изомер 2, R или S стереоизомер). ESI-MS, m/z: вычисл. 552,22064, найдено 553,2 (M+1)+; время удерживания: 2,26 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 134:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2492) (изомер 1,
R
или
S
стереоизомер) (соединение 2374) (изомер 2,
R
или
S
стереоизомер)
Стадия 1: 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоновой кислоты
Смесь 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3,3,5,5-тетраметилциклопентен-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (389 мг, 0,94 ммоль) (получена способом, аналогичным тому, который описан в получении 133), гидроксида палладия (80 мг, 0,57 ммоль) и формиата аммония (1,19 г, 18,91 ммоль) в этаноле (10 мл) объединяли в пробирке для СВЧ-нагревателя и нагревали при температуре 85°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли следующую часть формиата аммония (1,19 г, 18,91 ммоль) и гидроксида палладия (80 мг, 0,57 ммоль), и облучали в условиях микроволнового излучения при температуре 85°C в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали метанолом, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем разбавляли 1н HCl и промывали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до прозрачного масла. Масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане, затем 20% метанола в этилацетате с получением 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоновой кислоты (52 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2492) (соединение 2374)
Раствор 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоновой кислоты (52 мг, 0,13 ммоль) и карбонил диимидазола (31 мг, 0,19 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при температуре 45°C в течение 90 мин. Отдельный раствор 6-аминопиридин-2-сульфонамида (44 мг, 0,25 ммоль) и гидрида натрия (10 мг, 0,25 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при температуре 45°C в течение 45 мин, затем добавляли к активированной кислоте, и полученную смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с 1-99% подвижной фазой B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=ацетонитрил) с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 2492) (соединение 2374) (HCl соль) (51 мг, 67%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,63 (с, 1H), 7,91 (дд, J=20,4, 8,2 Гц, 2H), 7,66 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,51 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 3,86 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,58 (дд, J=12,2, 6,5 Гц, 1H), 2,55 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,06 (дт, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 1,63 (дд, J=12,4, 6,4 Гц, 1H), 1,50 (д, J=13,0 Гц, 1H), 1,39 (д, J=12,9 Гц, 1H), 1,15 (с, 3H), 1,08-0,93 (м, 9H), 0,80 (с, 3H), 0,69 (с, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 568,25195, найдено 569,3 (M+1)+; время удерживания: 2,4 мин.
Стадия 3:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2492) (изомер 1,
R
или
S
стереоизомер) и
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2374) (изомер 2,
R
или
S
стереоизомер)
Стереоизомеры разделяли, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию на Chiralpak IC (250×10 мм), колонка 5 мкм, используя 17% EtOH (DeNat)+0,1% ТФУ в CO2 при скорости потока 10,0 мл/мин. Разделенные энантиомеры отдельно концентрировали с получением чистого соединение. СФХ пик 1: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2492) (соединение 2374). ESI-MS, m/z: вычисл. 568,25195, найдено 569,3 (M+1)+; время удерживания: 2,4 мин. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,46-7,38 (м, 2H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (дт, J=10,5, 2,3 Гц, 1H), 3,82 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,67 (дд, J=12,3, 6,4 Гц, 1H), 2,66 (т, J=12,5 Гц, 1H), 2,11 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,69 (дд, J=12,6, 6,3 Гц, 1H), 1,49 (дд, J=38,8, 13,1 Гц, 2H), 1,18 (д, J=5,6 Гц, 3H), 1,10-1,00 (м, 9H), 0,81 (с, 3H), 0,75 (с, 3H). СФХ пик 2: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2,2,4,4-тетраметилциклопентил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2492) (соединение 2374). ESI-MS, m/z: вычисл. 568,25195, найдено 569,3 (M+1)+; время удерживания: 2,4 мин. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,46-7,38 (м, 2H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (дт, J=10,5, 2,3 Гц, 1H), 3,82 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,67 (дд, J=12,3, 6,4 Гц, 1H), 2,66 (т, J=12,5 Гц, 1H), 2,11 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,69 (дд, J=12,6, 6,3 Гц, 1H), 1,49 (дд, J=38,8, 13,1 Гц, 2H), 1,18 (д, J=5,6 Гц, 3H), 1,10-1,00 (м, 9H), 0,81 (с, 3H), 0,75 (с, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 135: 6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-
N-
[[6-(пент-4-иноиламино)-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2540)
Стадия 1: N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,6-дихлор-пиридин-3-карбоксамид (2,0 г, 5,8 ммоль) и (2R,5S)-2,5-диметилпирролидин (0,7 г, 7,2 ммоль) в ДМСО (10 мл) обрабатывали K2CO3 (2,4 г, 17 ммоль) и нагревали при температуре 120°C при перемешивании в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и осторожно добавляли в холодную смесь HCl (2,881 мл 12M, 35 ммоль) и воды (50 мл) с образованием белой пены. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтровали, и твердое вещество белого цвета растирали в IPA (100 мл) с получением желаемого соединения.
Стадия 2:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 773)
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-[(2S,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (62 мг, 0,15 ммоль), (4-хлор-3-пропокси-фенил)бороновую кислоту (48 мг, 0,23 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10 мг, 0,009 ммоль), карбонат калия (300 мкл, 2M, 0,40 ммоль) и ДМФ (1,7 мл) нагревали при температуре 100°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ с использованием градиента 1-99% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl. ESI-MS m/z 544,3 (M+1)+; время удерживания: 1,7 мин; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,98 (с, 1H), 7,83 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,70-7,61 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=7,3, 0,8 Гц, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,48 (с, 2H), 4,13 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,09-3,97 (м, 2H), 2,05-1,91 (м, 2H), 1,81 (h, J=7,2 Гц, 2H), 1,74-1,61 (м, 2H), 1,10 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Стадия 3: 6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-
N-
[[6-(пент-4-иноиламино)-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2540)
К N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(4-хлор-3-пропокси-фенил)-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамиду (соединение 773) (10 мг, 0,02 ммоль) в DCM (2 мл) при температуре 0°C добавляли триэтиламин (11 мг, 15 мкл, 0,11 ммоль) и пент-4-иноил хлорид (4 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при температуре 0°C в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и сырую смесь очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ, используя 10-100% ACN в воде (модификатор ТФУ). Соль нейтрализовали с помощью картриджа SPE-CO3H, элюировали с помощью MeOH/DCM с получением желаемого соединения. ESI-MS m/z 624,3 (M+1)+; время удерживания: 0,9 мин; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,04 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,98-7,89 (м, 2H), 7,56 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,4 Гц, 2H), 4,21 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,10 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,73 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,64-2,47 (м, 4H), 2,11 (д, J=2,8 Гц, 2H), 2,00-1,85 (м, 4H), 1,34 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,25 (с, 6H), 1,11 (т, J=7,4 Гц, 5H), 0,93-0,79 (м, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 136:
N-
[4-[3-(4-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-ил]сульфонил-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2141)
Стадия 1: 2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 2-фторпиридин-3-карбоновой кислоты (71 мг, 0,5 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (HCl соль) (150 мг, 1,0 ммоль), карбоната калия (207 мг, 1,5 ммоль) и фторида цезия (152 мг, 1,0 ммоль) в ДМСО (500 мкл) перемешивали при температуре 130°C в течение шести часов. Реакционную смесь разбавляли водой, доводили до pH 4 с помощью 1M HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали, используя обращенно фазовую ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с помощью 1-70% подвижной фазы B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl). подвижная фаза B=CH3CN) с получением желаемого соединения.
Стадия 2: бензил 4-[[2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиперазин-1-карбоксилат
Раствор (S)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотиновой кислоты (117 мг, 0,5 ммоль) и хлорсульфонил изоцианата (85 мг, 52 мкл, 0,6 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали в течение 30 мин и медленно добавляли к раствору бензил пиперазин-1-карбоксилата (110 мг, 96 мкл, 0,5 ммоль) и пиридина (59 мг, 60 мкл, 0,8 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение двух часов, упаривали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле смесью 0-5% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением бензил (S)-4-(N-(2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотиноил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (35 мг, 13%) в виде бесцветного масла. ESI-MS m/z 516,6 (M+1)+; время удерживания: 1,65 мин.
Стадия 3:
N-
пиперазин-1-илсульфонил-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
Смесь бензил (S)-4-(N-(2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотиноил)сульфамоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,22 г, 0,43 ммоль) и палладия на углероде (20 мг, 0,02 ммоль) в метаноле (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и упаривали с получением (S)-N-(пиперазин-1-илсульфонил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотинамида (0,13 г, 80%) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 4:
N-
[4-[3-(4-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-ил]сульфонил-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2141)
Раствор (S)-N-(пиперазин-1-илсульфонил)-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)никотинамида (30 мг, 0,08 ммоль) и 3-(4-хлорфенил)пропаналя (14 мг, 0,08 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (800 мкл) перемешивали в течение пяти мин и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (33 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, разбавляли метанолом, фильтровали и очищали методом обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с 1-99% подвижной фазой B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=CH3CN) с получением желаемого соединения. ESI-MS m/z 534,6 (M+1)+; время удерживания: 1,23 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(3R)-3-[(4-трет-бутоксифенил)метиламино]пирролидин-1-ил]сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2698),
N-[[3-[(4-трет-бутоксифенил)метиламино]-1-пиперидил]сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2697),
N-[(3R)-3-[[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]метиламино]пирролидин-1-ил]сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2681),
N-[(3R)-3-[3-(4-хлорфенил)пропиламино]пирролидин-1-ил]сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2717) и
N-[(3R)-3-[(2,4-дихлорфенил)метиламино]пирролидин-1-ил]сульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2693).
ПОЛУЧЕНИЕ 137: 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-
N-
(3-пиперидилсульфонил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2655)
Стадия 1: 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновой кислоты (1,5 г, 3,6 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (HCl соль) (0,8 г, 5,8 ммоль), K2CO3 (1,6 г, 11,6 ммоль) и CsF (1,1 г, 7,5 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали при температуре 130°C в течение двух дней. Реакционную смесь разбавляли водой, доводили до pH 4 с помощью 1M HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с помощью смеси 0-6% метанола в дихлорметане с получением 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,2 г, 82%) в виде пены рыжевато-коричневого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 400,21622, найдено 401,0 (M+1)+; время удерживания: 1,92 мин (3 мин).
Стадия 2: 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
Раствор 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (120 мг, 0,3 ммоль) и CDI (73 мг, 0,5 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемешивали при температуре 45°C в течение 30 мин, и добавляли гидроксид аммония (525 мкл 30% масс./об., 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 45°C в течение трех дней, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле смесью 0-5% метанола в дихлорметане с получением 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (82 мг, 68%). ESI-MS m/z 400,5 (M+1)+; время удерживания: 1,78 мин (3 мин).
Стадия 3: 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-
N-
(3-пиперидилсульфонил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2655)
Раствор 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (32 мг, 0,1 ммоль) и NaH (5 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (800 мкл) перемешивали в течение 30 мин добавляли и бензил 3-хлорсульфонилпиперидин-1-карбоксилат (51 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с 1-99% подвижной фазой B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=CH3CN). Промежуточное соединение и палладий (10 мг, 0,01 ммоль) (10% на углероде) в MeOH перемешивали в атмосфере водорода в течение 17 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали методом обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с 1-99% подвижной фазой B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=CH3CN) с получением желаемого соединения. ESI-MS m/z 547,6 (M+1)+; время удерживания: 1,65 мин (3 мин)
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-пирролидин-3-илсульфонил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2042),
N-циклопентилсульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2113),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[[(3R)-3-пиперидил]сульфамоил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2677),
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-(3-пиридилсульфамоил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1448) и
6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(2-метокси-3-пиридил)сульфамоил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1359).
ПОЛУЧЕНИЕ 138:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-фтор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2473)
(3-фтор-5-изобутокси-фенил)бороновую кислоту (5 мг, 0,02 ммоль), N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-5-фтор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (10 мг, 0,02 ммоль), 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-4,5-дигидроимидазол; 3-хлорпиридин; дихлорпалладий (3 мг, 0,005 ммоль) и K2CO3 (3 мг, 0,02 ммоль) объединяли в N-пропаноле (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ, используя 1-99% ACN в воде (0,05% модификатор HCl) в течение 15 мин с получением желаемого соединения в виде светлого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,62 (с, 1H), 7,73 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,24 (дд, J=15,0, 8,6 Гц, 2H), 6,96 (дт, J=10,9, 2,5 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 3,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,59 (п, J=10,2 Гц, 2H), 2,22 (с, 1H), 2,07-1,98 (м, 1H), 1,87 (дд, J=12,0, 5,7 Гц, 1H), 1,54 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,41 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,87 (д, J=6,3 Гц, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 139:
N
-[(3
R
)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2477)
Стадия 1: 6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновой кислоты (227 мг, 0,7 ммоль), 2-фенилпирролидина (206 мг, 1,4 ммоль), CsF (213 мг, 1,4 ммоль) и K2CO3 (194 мг, 1,4 ммоль) в ДМСО (3,5 мл) перемешивали при температуре 120°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, доводили до pH 4 с помощью 1M HCl и экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле смесью 0-5% метанола в дихлорметане с получением 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (190 мг, 62%). ESI-MS m/z 435,5 (M+1)+; время удерживания: 0,9 мин (3 мин).
Стадия 2:
N
-[(3
R
)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2477)
Раствор 6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (43 мг, 0,1 ммоль) и хлорсульфонил изоцианата (11 мкл, 0,1 ммоль) в дихлорметане перемешивали в течение 30 мин и добавляли трет-бутил N-[(3R)-пирролидин-3-ил]карбамат (27 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламин (21 мкл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов и добавляли HCl (4M в диоксане) (200 мкл, 0,8 ммоль). После перемешивания в течение четырех часов растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с 1-99% подвижной фазой B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=CH3CN) с получением N-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(2-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамида (соединение 2477) (9 мг, 16%). ESI-MS m/z 582,6 (M+1)+; время удерживания: 1,82 мин (3 мин).
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше:
N-[(3R)-3-аминопирролидин-1-ил]сульфонил-2-(2-бензил-2-метил-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2325).
ПОЛУЧЕНИЕ 140: 3-(циклопропилметил)-2,2-диметил-пирролидин
Стадия 1: 1-бензил-3-(циклопропилметил)пирролидин-2-он
1-Бензилпирролидин-2-он (5,0 г, 28,6 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) и охлаждали до температуры -78°C. Добавляли по каплям при температуре -78°C н-BuLi (2,5M, 13,7 мл, 34,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин. Добавляли (бром-метил)циклопропан (4,6 г, 34,3 ммоль), и перемешивание продолжали при температуре -78°C в течение 30 мин. Реакционной смеси давали медленно достичь комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl и экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc 2:1), получая 1-бензил-3-(циклопропилметил)-пирролидин-2-он (3,9 г, 60%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 0,05 (м, 2H); 0,43 (м, 2H); 0,74 (м,1H); 1,22 (м, 1H); 1,68 (м, 1H); 1,76 (м, 1H); 2,21 (м, 1H); 2,55 (м, 1H); 3,08 (м, 2H); 4,43 (кв, 2H); 7,24 (м, 5H).
Стадия 2: 1-бензил-3-(циклопропилметил)-2,2-диметил-пирролидин
При температуре -10°C к ТГФ (100 мл) добавляли ZrCl4 (3,96 г, 17,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. 1-Бензил-3-(циклопропилметил)пирролидин-2-он (3,95 г, 17,0 ммоль) добавляли в виде раствора в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем при температуре 0°C добавляли по каплям MeMgBr (3,0 M, 34 мл, 102 ммоль). Реакционной смеси давали достичь комнатной температуры в течение ночи. Ее гасили при температуре 0°C с помощью 30% водн. NaOH (20 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду (100 мл), и реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2 (2×). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc 4:1), получая 1-бензил-3-(циклопропилметил)-2,2-диметилпирролидин (2,0 г, 48%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): -0,03 (м, 1H); 0,07 (м, 1H); 0,42 (м, 2H); 0,66 (м, 1H); 0,76 (с, 3H); 1,12 (с, 3H); 1,19 (м, 2H); 1,39 (м, 1H); 1,90 (м, 1H); 2,03 (м, 1H); 2,32 (м, 1H); 2,85 (м, 1H); 3,20 (д, 1H); 3,87 (д, 1H); 7,25 (м, 5H).
Стадия 3: 3-(циклопропилметил)-2,2-диметил-пирролидин
1-Бензил-3-(циклопропилметил)-2,2-диметилпирролидин (2,0 г, 8,2 ммоль) растворяли в MeOH (100 мл) и конц. Добавляли HCl (5 мл). Добавляли Pd/C (400 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение субботы-воскресенья под давлением H2 в 5 бар. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении, получая гидрохлорид 3-(циклопропилметил)-2,2-диметил-пирролидина (1,3 г, 84%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц): 0,07 (м, 1H); 0,13 (м, 1H); 0,47 (м, 2H); 0,72 (м, 1H); 1,17 (с, 3H); 1,19 (м, 1H); 1,34 (м, 1H); 1,43 (с, 3H); 1,83 (м, 1H); 2,01 (м, 1H); 2,38 (м, 1H); 3,26 (м, 2H). ESI-MS, m/z: вычисл. 153,15175, найдено 154,0 (M+1)+.
ПОЛУЧЕНИЕ 141:
N
-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1:
N
-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид
К раствору 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновой кислоты (10,0 г, 30,89 ммоль) в ДМФ (30,0 мл) при температуре окружающей среды в круглодонной колбе медленно по частям добавляли карбонилдиимидазол (5,510 г, 33,98 ммоль), и смесь перемешивали в течение 100 мин. Тем временем к бензолсульфонамиду (6,069 г, 38,61 ммоль) в ДМФ (30,0 мл) (гомогенный раствор) в другой круглодонной колбе по частям через шприц в течение 30-45 мин добавляли NaHMDS в ТГФ (38,61 мл 1,0 M, 38,61 ммоль), и после завершения добавления смесь перемешивали еще 30 мин. Смесь, содержащую активированную кислоту, затем добавляли в смесь, содержащую депротонированный сульфонамид, и объединенную смесь перемешивали 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане с температурой 0°C и гасили путем добавления по частям в течение 2-3 мин 12н водной HCl (11,58 мл) с получением выпавшего в осадок твердого вещества. Реакционную смесь переносили в делительную колонку и добавляли этилацетат (100,0 мл). Добавляли 1н водную HCl (20,0 мл) с достижением pH=2-3, затем разделяли слои и промывали органический слой смесью 5:1 вода/насыщенный водный солевой раствор (120,0 мл), насыщенным водным солевым раствором (1×50 мл, 1×30 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до прозрачного масла светло-желтого цвета, которое концентрировали из изопропанола более трех раз, получая в осадке твердое вещество. Твердое вещество переводили во взвесь в течение ночи в изопропаноле, затем фильтровали и промывали твердое вещество гептаном (50 мл) и сушили в вакууме с получением N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамида (10,22 г, 22,08 ммоль, 71,47%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,85 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=5,3, 3,3 Гц, 2H), 7,76 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,69 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,51-7,43 (м, 2H), 6,99 (дд, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 3,85 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,04 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 462,08163, найдено 463,19 (M+1)+; время удерживания: 2,93 мин [5 минутный метод].
Стадия 2:
N
-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещали N-(бензолсульфонил)-2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (10,0 г, 21,60 ммоль) и NMP (40 мл) и начинали перемешивание. Нагревали до температуры 50°C и начинали по частям добавлять карбонат калия (5,970 г, 43,20 ммоль), затем одной порцией (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (4,890 г, 43,20 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин нагревали смесь при температуре 125°C в течение 65 ч, затем охлаждали до температуры 10°C и по частям добавляли 1н водную HCl (50,0 мл, 50,00 ммоль) с достижением pH равным 1-2 и выпадением в осадок твердого вещества. Добавляли этилацетат (100,0 мл) для растворения твердого вещества, и разбавляли водный слой водой (50,0 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Смесь переносили в делительную колонку, и слоям давали разделиться. Добавляли по каплям водную 1н HCl до растворения всех твердых продуктов. Разделяли слои, и водный слой опять экстрагировали этилацетатом (50,00 мл), затем органические слои объединяли. В объединенные органические слои добавляли воду (50,00 мл), что давало эмульсию, которая становилась прозрачной при добавлении 1н водной HCl (25,00 мл). Разделяли слои, затем органический слой промывали насыщенным водным солевым раствором (50,00 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали через целит и промывали этилацетатом (30,00 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент от 100% гексана до 50% EtOAc, что давало прозрачное масло янтарного цвета, которое упаривали из изопропанола несколько раз при пониженном давлении, получая N-(бензолсульфонил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (9,73 г, 18,03 ммоль, 83,5%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,57 (с, 1H), 8,16-7,88 (м, 2H), 7,82-7,57 (м, 4H), 7,47 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=9,9, 2,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,48-2,28 (м, 2H), 2,07 (дтт, J=26,6, 13,4, 6,4 Гц, 2H), 1,83 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,57 (д, J=17,3 Гц, 6H), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,1 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,66 (д, J=6,3 Гц, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 539,2254, найдено 540,0 (M+1)+; время удерживания: 3,25 мин [5 минутный метод].
ПОЛУЧЕНИЕ 142:
N
-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-
изо
пропокси-3-пиридил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
Стадия 1: Этил 2-хлор-6-(6-
изо
пропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксилат
Этил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (7,00 г, 31,81 ммоль) и (6-изопропокси-3-пиридил)бороновую кислоту (5,04 г, 27,85 ммоль) объединяли и растворяли в этаноле (50,40 мл) и толуоле (50,40 мл). Добавляли суспензию карбоната натрия (10,12 г, 95,47 ммоль) в воде (10,08 мл). В атмосфере азота добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,103 г, 0,9547 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры 80°C и перемешивали в течение 2 ч. Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении. Оставшиеся твердые продукты распределяли между водой (75 мл) и этилацетатом (75 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1×75 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Вещество подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, используя градиент от 100% гексана до 5% этилацетата в гексане. Этил 2-хлор-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксилат (3,95 г, 12,07 ммоль, 43,33%) получали в виде прозрачного бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,91 (с, 1H), 8,37 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,34 (дт, J=12,3, 6,1 Гц, 1H), 4,36 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,51 (д, J=1,7 Гц, 1H), 1,42-1,30 (м, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 320,09277, найдено 321,2 (M+1)+; время удерживания: 0,72 мин.
Стадия 2: 2-хлор-6-(6-
изо
пропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоновая кислота
Раствор гидроксида натрия (2,594 г, 64,85 ммоль) в воде (20,80 мл) добавляли к раствору этил 2-хлор-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксилата (4,16 г, 12,97 ммоль) в изопропаноле (20,8 мл), перемешивая при температуре 90°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1×75 мл) и водным раствором NaOH (1н, 5×50 мл). Водные слои объединяли и подкисляли до pH=1 путем добавления 6н водной HCl. Образовавшийся белый осадок собирали вакуумной фильтрацией и промывали 1н водной HCl с получением 2-хлор-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоновой кислоты (4,2446 г, 12,89 ммоль, 99,43%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 292,06146, найдено 293,1 (M+1)+; время удерживания: 0,59 мин.
Стадия 3: 2-аминопиридин-3-сульфонамид
Гидроксид аммония (590,3 мл 28% масс./об., 4,716 моль) перемешивали и охлаждали на ледяной бане. В дихлорметане растворяли 2-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (50 г, 235,8 ммоль) (150 мл) и добавляли по каплям в перемешиваемый аммиачный раствор, поддерживая температуру в интервале 5-12°C. После завершения добавления смесь перемешивали 1 ч. Перемешивание прекращали, и образовавшиеся слои разделяли. Концентрирование в вакууме водного слоя для удаления аммиака приводило к образованию твердого осадка белого цвета, который собирали путем фильтрации и промывали водой. Вещество растворяли в гидроксиде аммония (236,1 мл 28% масс./об., 1,886 моль) и нагревали в сосуде для работы под давлением при температуре 100°C в течение ночи, затем температуру реакции повышали до 150°C и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, что приводило к образованию осадка, затем концентрировали в вакууме для удаления аммиака, получая твердый осадок белого цвета, который собирали путем фильтрации и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл) с получением 2-аминопиридин-3-сульфонамида (25,73 г, 148,6 ммоль, 63,00%). ESI-MS, m/z: вычисл. 173,0259, найдено 174,0 (M+1)+.
Стадия 4:
N
-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(6-
изо
пропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид
К раствору 2-аминопиридин-3-сульфонамида (4,068 г, 23,49 ммоль) в ДМФ (38,50 мл) (гомогенный раствор) в круглодонной колбе по частям добавляли NaH (939,5 мг, 23,49 ммоль), получая не совсем белую густую взвесь и наблюдая небольшую экзотермичность от 20 до 32°C в процессе добавления. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Тем временем к раствору 2-хлор-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоновой кислоты (5,5 г, 18,79 ммоль) в ДМФ (38,50 мл) при температуре окружающей среды в другой круглодонной колбе медленно по частям добавляли карбонилдиимидазол (3,352 г, 20,67 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 мин в течение которого времени, она становилась гомогенным раствором светло-желтого цвета, который затем добавляли в реакционную смесь, содержащую депротонированный сульфонамид. В процессе добавления смесь оставалась гомогенной с небольшой экзотермичностью до 31°C. Объединенную смесь перемешивали при температуре окружающей среды, что давало гомогенную смесь темно оранжевого цвета, и через 5 мин медленно добавляли в охлаждаемую HCl (93,95 мл 1M, 93,95 ммоль) (легкая экзотермичность) до pH ~1. Смесь давала осадок, и взвесь перемешивали в течение 60 мин при температуре окружающей среды. Смесь затем фильтровали, и твердое вещество промывали три раза по 50 мл воды. Твердое вещество затем промывали три раза по 50 мл изопропанола, получая продукт не совсем белого цвета, который сушили на воздухе в течение 1 ч. Твердое вещество затем взбалтывали в 50 мл изопропанола, и осадок фильтровали и промывали три раза по 5 мл изопропанола. Полученное твердое вещество не совсем белого цвета сушили на воздухе в течение 2 ч, затем в вакууме при температуре 45°C в течение 48 ч, получая N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (8,0 г, 17,86 ммоль, 95,06%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 1H), 8,13-8,00 (м, 3H), 6,96 (с, 2H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=7,8, 5,0 Гц, 1H), 5,33 (гепт, J=6,3 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 447,0768, найдено 448,18 (M+1)+; время удерживания: 1,55 мин.
Стадия 5:
N
-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-
изо
пропокси-3-пиридил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
В сосуд, снабженный магнитной мешалкой, помещали N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (147,8 мг, 0,330 ммоль), (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (74,71 мг, 0,660 ммоль) и карбонат калия (228,0 мг, 1,65 ммоль) в ДМСО (739 мкл). Сосуд герметично закрывали и перемешивали при температуре 120°C в течение 16 часов, затем при температуре 140°C в течение 30 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли минимальным количеством ДМСО и метанола и фильтровали. Фильтрат напрямую очищали, используя метод обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм, продаваемая компанией Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), и двойное градиентное элюирование с 1-99% подвижной фазой B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=CH3CN, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°C), получая N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (25,2 мг, 0,048 ммоль, 14,6%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,49 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,31-8,27 (м, 1H), 8,25 (дд, J=7,4, 4,4 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,69 (с, 2H), 5,37-5,26 (м, 1H), 2,52 (с, 1H), 2,14 (с, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,58 (д, J=10,7 Гц, 6H), 1,39 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,26 (д, J=13,3 Гц, 1H), 0,86 (т, J=6,9 Гц, 1H), 0,76 (д, J=6,3 Гц, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 524,2206, найдено 525,3 (M+1)+; время удерживания: 1,38 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(2-амино-6-метокси-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2692),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-2-[(4S)-3,3-дидейтерио-2,2-диметил-4-(тридейтериометил)пирролидин-1-ил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1543) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2R,5S)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-6-[6-[1,2,2,2-тетрадейтерио-1-(тридейтериометил)этокси]-3-пиридил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2714).
ПОЛУЧЕНИЕ 143: 6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-
N
-[[6-(1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 484)
Стадия 1: 6-(1-пиперидил)пиридин-2-сульфонамид
К 6-фтор-2-пиридинсульфонамиду (215 мг, 1,220 ммоль) добавляли пиперидин (312 мг, 362 мкл, 3,66 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали, и полученное твердое вещество сушили, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,66 (дд, J=8,8, 7,2 Гц, 1H), 7,03 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,75 (д, J=5,5 Гц, 3H), 1,61 (п, J=3,4, 2,9 Гц, 2H), 1,54 (дд, J=7,0, 3,9 Гц, 3H), 1,49 (с, 4H). ESI-MS m/z найдено 242,2 (M+1)+; время удерживания: 0,45 мин.
Стадия 2: 2-хлор-6-(3-(neoпентилокси)-1
H
-пиразол-1-ил)-
N
-((6-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)сульфонил)никотинамид
К 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоте (100 мг, 0,323 ммоль) в ДМФ (0,6 мл) при комнатной температуре добавляли карбонил диимидазол (78,5 мг, 0,484 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Отдельно 6-(1-пиперидил)пиридин-2-сульфонамид (93,5 мг, 0,387 ммоль) в ДМФ (0,6 мл) охлаждали до температуры 0°C и обрабатывали гидридом натрия (15,5 мг, 0,387 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционные смеси затем объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и добавляли уксусную кислоту (194 мг, 184 мкл, 3,23 ммоль), затем HCl (269 мкл 6M, 1,61 ммоль), и реакционную смесь разбавляли EtOAc (5 мл), и слои разделяли. Органические продукты сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью 0-14% MeOH-DCM с получением 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-N-[[6-(1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамида (158 мг, 82%). ESI-MS m/z найдено 533,2 (M+1)+; время удерживания: 0,89 мин (1 мин); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,44-8,38 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,79-7,70 (м, 2H), 7,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,22 (т, J=2,5 Гц, 1H), 3,93 (д, J=1,2 Гц, 2H), 3,59 (т, J=5,4 Гц, 3H), 1,66-1,58 (м, 2H), 1,53 (td, J=10,2, 4,8 Гц, 3H), 1,00 (с, 9H).
Стадия 3: 6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-
N
-[[6-(1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 484)
Смесь 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-N-[[6-(1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамида (140 мг, 0,223 ммоль), карбоната калия (185 мг, 1,34 ммоль) и (4S)-2,2,4-триметилпирролидина (HCl соль) (75 мг, 0,501 ммоль) в ДМСО (744 мкл) нагревали при температуре 150°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и водой, и органические слои разделяли. Органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили, концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-15% MeOH-DCM с получением 6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-N-[[6-(1-пиперидил)-2-пиридил]сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 484) (38 мг, 28%). ESI-MS, m/z: вычисл. 609,31, найдено 610,1 (M+1)+; время удерживания 2,1 мин (3 мин пробега); 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,25 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,5, 6,5 Гц, 2H), 5,99 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,63 (кв, J=6,1, 5,3 Гц, 4H), 2,80-2,66 (м, 2H), 2,26 (д, J=10,4 Гц, 1H), 1,90 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,68 (кв, J=5,1, 4,7 Гц, 2H), 1,61 (д, J=5,3 Гц, 10H), 1,47 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,04 (с, 9H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H).
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше:
6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-N-[[2-(1-пиперидил)-3-пиридил]сульфонил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2670).
ПОЛУЧЕНИЕ 144:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-5-[(
4S)
-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиразин-2-карбоксамид (соединение 2673)
Стадия 1: 3,5-дихлор-
N
-[(6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пиразин-2-карбоксамид
В перемешиваемую гетерогенную смесь 3,5-дихлорпиразин-2-карбоновой кислоты (2,21 г, 11,5 ммоль) в безводном CH2Cl2 (20 мл) в атмосфере азота добавляли тионилхлорид (7,5 мл, 103 ммоль), затем безводный ДМФ (30 мг, 0,41 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали, растворяли в CH2Cl2 (40 мл) и при температуре 0°C добавляли по каплям к раствору 6-нитропиридин-2-сульфонамида (2,32 г, 11,5 ммоль) с триэтиламином (8,5 мл, 61,0 ммоль), перемешивали в течение ночи (24 ч), давая нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между CH2Cl2 (10 мл) и смесью лед-вода (200 мл) и подкисляли с помощью 2M HCl до pH примерно 4,0. Полученное твердое вещество фильтровали, слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×50 мл). Объединенные органические продукты промывали последовательно 1н HCl, насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали растиранием в дихлорметане (10 мл), фильтровали и сушили с получением 3,5-дихлор-N-[(6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пиразин-2-карбоксамида (2,90 г, 67%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 376,93884, найдено 378,0 (M+1)+; время удерживания: 0,6 мин.
Стадия 2:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3,5-дихлор-пиразин-2-карбоксамид
К раствору 3,5-дихлор-N-[(6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пиразин-2-карбоксамида (830 мг, 2,20 ммоль) в ТГФ (8 мл) и EtOH (4 мл) добавляли порошок железа (Fe) (613 мг, 11,0 ммоль), затем HCl (6н) (1,8 мл 6,0 M, 10,80 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 60°C в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали NaOH (4 мл, 1н). Слои опять фильтровали, и водный слой подкисляли до pH 2 путем добавления 1н HCl (водн.) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь 0-20% MeOH в CH2Cl2 в качестве элюента с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3,5-дихлор-пиразин-2-карбоксамида (404 мг, 53%). ESI-MS, m/z: вычисл. 346,96466, найдено 348,0 (M+1)+; время удерживания: 0,53 мин.
Стадия 3:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-хлор-3-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиразин-2-карбоксамид и (
S
)-
N
-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-3-хлор-5-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
К раствору N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3,5-дихлор-пиразин-2-карбоксамида (36 мг, 0,10 ммоль) в ДМСО (142 мкл) добавляли DIEA (90 мкл, 0,52 ммоль) и (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (32 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов при температуре 85°C. Охлажденную реакционную смесь очищали с помощью метода обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя двойное градиентное элюирование с помощью 15-99% подвижной фазы B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=ацетонитрил) с получением смеси N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-хлор-3-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиразин-2-карбоксамида и (S)-N-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-3-хлор-5-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (28 мг, 64%). ESI-MS, m/z: вычисл. 424,10843, найдено 425,2 (M+1)+.
Стадия 4:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-5-[(
4S)
-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиразин-2-карбоксамид (соединение 2673)
К раствору N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-хлор-3-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиразин-2-карбоксамида, (S)-N-((6-аминопиридин-2-ил)сульфонил)-3-хлор-5-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (60 мг, 0,14 ммоль) и (3-фтор-5-изобутокси-фенил)бороновой кислоты (60 мг, 0,28 ммоль) в диоксане (3,0 мл) добавляли H2O (1,0 мл), K2CO3 (78 мг, 0,56 ммоль) и бис(2-дифенилфосфанилциклопента-2,4-диен-1-ил)железо; дихлорпалладий [Cl2Pd(dppf)·CH2Cl2] (8 мг, 0,011 ммоль). В течение 5 мин барботировали азот, и реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при температуре 120°C под воздействием микроволнового излучения в течение 30 мин. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, фильтровали через и очищали с помощью обращенно фазовой ВЭЖХ-МС (используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с помощью 30-99% подвижной фазы B в течение 30,0 мин; подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=CH3CN) с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-3-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-5-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиразин-2-карбоксамида (соединение 2673) (5,7 мг, 6%) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,58 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,62-7,53 (м, 1H), 7,11 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,88-6,79 (м, 2H), 6,75-6,69 (м, 1H), 6,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,52 (с, 2H), 3,83 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,74 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,12 (т, J=10,4 Гц, 1H), 2,47-2,35 (м, 1H), 2,02 (дд, J=12,8, 6,3 Гц, 2H), 1,61 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,56 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,8 Гц, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 556,2268, найдено 557,4 (M+1)+; время удерживания: 2,15 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 145:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-4-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2679)
Стадия 1: 4-хлор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоновой кислоты
К 6-бром-4-хлор-пиридин-3-карбоновой кислоте (205 мг, 0,865 ммоль), (3-фтор-5-изобутокси-фенил)бороновой кислоте (184 мг, 0,865 ммоль) и палладию; трифенилфосфана (30,0 мг, 0,0260 ммоль), в диоксане (4 мл) в атмосфере азота добавляли раствор карбоната калия (1,73 мл 2M, 3,46 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, распределяли между водой (15 мл) и EtOAc (15 мл). Водный слой подкисляли с помощью HCl и промывали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (1×25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали гексаном, что давало 4-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновую кислоту (232 мг, 83%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 323,07245, найдено 324,1 (M+1)+; время удерживания: 0,74 мин.
Стадия 2: 4-хлор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-
N-
[(6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид
4-Хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновую кислоту (104 мг, 0,32 ммоль) и SOCl2 (190 мг, 116 мкл, 1,60 ммоль) с каплей ДМФ перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении. В другой колбе 6-нитропиридин-2-сульфонамид (65 мг, 0,32 ммоль) и TEA (97 мг, 134 мкл, 0,96 ммоль) в DCM (1,2 мл) охлаждали на бане с ледяной водой. Медленно добавляли раствор хлорангидрида кислоты, полученный в DCM. Реакционную смесь перемешивали на бане лед-вода и давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали 1н HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органические продукты разделяли и сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением 4-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамида (157 мг, 97%). ESI-MS, m/z: вычисл. 508,06195, найдено 509,1 (M+1)+; время удерживания: 0,74 мин.
Стадия 3:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-хлор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид
4-Хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-N-[(6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (123 мг, 0,242 ммоль) растворяли в ТГФ (615 мкл) и EtOH (615 мкл). Добавляли порошок Fe (135 мг, 2,42 ммоль) с HCl (80,6 мкл 6M, 0,483 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли EtOAc и промывали NaOH (4 мл, 1н). Слои опять фильтровали, и водный слой подкисляли до pH 2 путем добавления водной HCl и экстрагировали EtOAc (1×8 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамида (61 мг, 53%) в виде порошка желтого цвета. ESI-MS, m/z: вычисл. 478,08777, найдено 479,1 (M+1)+; время удерживания: 0,69 мин.
Стадия 4:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-4-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2679)
К раствору N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-4-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамида (24 мг, 0,050 ммоль) в ДМСО (0,1 мл) добавляли CsF (23 мг, 0,15 ммоль) и (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (27 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при температуре 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли ДМСО и очищали с помощью ВЭЖХ/MS с использованием градиента смеси 1-99% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-4-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 2679) (5 мг, 19%). ESI-MS, m/z: вычисл. 555,23157, найдено 556,4 (M+1)+; время удерживания: 1,47 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 146:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-этоксиэтокси)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2678)
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 852) (25 мг, 0,059 ммоль), 2-этоксиэтанол (53 мг, 57 мкл, 0,59 ммоль), NaH (7,0 мг, 0,29 ммоль) и трифторметансульфонат скандия(3+) (2,9 мг, 0,0058 ммоль) растворяли в ДМСО (0,5 мл) и нагревали при температуре 120°C в течение 8 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1н водн. раствором HCl. Органические продукты разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-100% этилацетата в гексане с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(2-этоксиэтокси)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 2678) (7 мг, 25%). ESI-MS, m/z: вычисл. 477,2046, найдено 478,4 (M+1)+; время удерживания: 1,25 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-метокси-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2704),
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(2-этоксиэтокси)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2705) и
N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-[2-(2-этоксиэтокси)этокси]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2706).
ПОЛУЧЕНИЕ 147:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(4-йод-2,6-диметил-фенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2671)
К N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамиду (69 мг, 0,14 ммоль) и 4-йод-2,6-диметил-фенолу (71 мг, 0,29 ммоль) в NMP (4 мл) добавляли NaH (17 мг, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, затем перемешивали при температуре 150°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором NH4Cl, сырую смесь очищали с помощью обращенно фазовой колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь 10-100% ACN в воде (модификатор ТФУ) в качестве элюента с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-йод-2,6-диметил-фенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 2671) (8 мг, 7%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,76-7,68 (м, 1H), 7,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,47 (с, 2H), 7,04-6,95 (м, 3H), 6,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,63 (дт, J=10,3, 2,2 Гц, 1H), 3,56 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,13-2,06 (м, 6H), 1,01 (т, J=6,6 Гц, 6H), 0,85 (т, J=6,7 Гц, 3H), 0,47 (с, 1H). ESI-MS m/z найдено 691,4 (M+1)+; время удерживания: 0,83 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-бензоил-2,6-диметил-фенокси)-6-(6-изопропокси-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2715) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(4-бензоил-2,6-диметил-фенокси)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 2669).
ПОЛУЧЕНИЕ 148:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,6-бис(4-бензоил-2,6-диметил-фенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 970)
К N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,6-дихлор-пиридин-3-карбоксамиду (487 мг, 1,40 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли (4-гидрокси-3,5-диметил-фенил)-фенил-метанон (390 мг, 1,57 ммоль) и NaH (140,3 мг, 3,508 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем при 150°C в течение 1 ч. Сырую смесь очищали с помощью обращенно фазовой колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь 0-80% ACN в воде (модификатор ТФУ) в качестве элюента, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 30-100% EtOAc в гептане с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2,6-бис(4-бензоил-2,6-диметил-фенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 970) (51 мг, 4%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,24 (дд, J=15,6, 8,2 Гц, 1H), 7,80-7,66 (м, 1H), 7,66-7,39 (м, 10H), 7,31-7,22 (м, 4H), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,74 (т, J=10,3 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,27 (с, 2H), 1,92 (д, J=1,9 Гц, 12H); ESI-MS m/z найдено 727,5 (M+1)+; время удерживания: 0,68 мин (4 мин пробега).
ПОЛУЧЕНИЕ 149:
N
-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 698)
Стадия 1: метил 6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат
Смесь метил 2-хлор-6-фенил-пиридин-3-карбоксилата (224 мг, 0,904 ммоль), 2,4,6-триметилфенола (123 мг, 0,904 ммоль), карбоната цезия (295 мг, 0,904 ммоль) и ДМФ (3,14 мл) нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем распределяли между этилацетатом и 1н HCl. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические продукты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (0-25% этилацетат/гексан) с получением метил 6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилата (250 мг, 71%). ESI-MS, m/z: вычисл. 347,15213, найдено 348,4 (M+1)+; время удерживания: 2,28 мин (3 мин пробега).
Стадия 2: 6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновая кислота
Метил 6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксилат (562 мг, 1,62 ммоль) растворяли в метаноле (8 мл): ТГФ (3 мл) и добавляли NaOH (8,09 мл 1M, 8,09 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 65°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали на лед и подкисляли с помощью 6M HCl. Полученное твердое вещество белого цвета собирали и затем растворяли в метаноле и упаривали при пониженном давлении с получением 6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (466 мг, 86%). ESI-MS, m/z: вычисл. 333,1365, найдено 334,2 (M+1)+; время удерживания: 0,74 мин.
Стадия 3:
N
-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 698)
К 6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоновой кислоте (150 мг, 0,450 ммоль), HATU (171 мг, 0,450 ммоль), ДМФ (1,5 мл) и триэтиламину (137 мг, 188 мкл, 1,35 ммоль) добавляли 6-фторпиридин-2-сульфонамид (79,3 мг, 0,450 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 65°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (1%-99%) ACN:H2O с 0,1% модификатора HCl с получением N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-6-фенил-2-(2,4,6-триметилфенокси)пиридин-3-карбоксамида (соединение 698) (79 мг, 36%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,37 (кв, J=7,8 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 8,12 (д, J =7,8 Гц, 1H), 7,80-7,73 (м, 3H), 7,59 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,41 (ддт, J=5,5, 3,8, 2,2 Гц, 3H), 6,94 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,01 (с, 6H). ESI-MS, m/z: вычисл. 491,1315, найдено 492,4 (M+1)+; время удерживания: 2,19 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 150: (
S
)-2,2-диметил-4-(метил-d
3
)пирролидин-3,3-d
2
Стадия 1: метил-d
3
4-метил-2-(метил-d
3
)-4-нитропентаноат-3,3-d
2
В 500 мл-овую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, трубкой для подачи азота и термопарой J-Kem с нагревательной рубашкой помещали 2-нитропропан (34,3 г, 385 ммоль) и d8-метил метакрилат (50 г, 462 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды, затем одной порцией добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (1,47 г, 9,63 ммоль). Реакционный раствор разогревался от 20 до ~40°C, и его оставляли перемешиваться без нагревания или охлаждения в течение 16 ч. Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли MTBE (170 мл), промывали 1M HCl (15 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-d3 4-метил-2-(метил-d3)-4-нитропентаноат-3,3-d2 в виде масла светло-желтого цвета (75 г, 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Метил-d
3
(
S
)-4-метил-2-(метил-d
3
)-4-нитропентаноат-3,3-d
2
В 5 л-овую трехгорлую круглодонную колбу снабженную механической мешалкой, трубкой для подачи азота и термопарой J-Kem с нагревательной рубашкой, помещали метил-d3 4-метил-2-(метил-d3)-4-нитропентаноат-3,3-d2 (75 г, 380 ммоль) и Na-фосфатный буфер с pH 7,5 и 0,8 M (2000 мл). К ним добавляли липазу, полученную из грибка Rhizomucor miehei (sigma L4277, palatase от компании Novozymes) (37,5 мл), и перемешивали при температуре 30°C в течение 25 ч. Реакционную смесь экстрагировали два раза MTBE (каждый раз 1 л). Объединенные органические продукты промывали NaHCO3 (5 объемами) два раза, насыщенным солевым раствором (5 объемами), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением метил-d3 (S)-4-метил-2-(метил-d3)-4-нитропентаноат-3,3-d2 в виде масла желтого цвета (32,5 г, 43%-ный выход).
Стадия 3: (
S
)-5,5-диметил-3-(метил-d
3
)пирролидин-2-он-4,4-d
2
Сосуд для работы под высоким давлением (сосуд шейкера Парра, 500 мл) продували и выдерживали N2. В сосуд последовательно помещали промытый дистиллированной водой (3×) влажный Ni Ренея®2800 (6,1 г), метил-d3 (S)-4-метил-2-(метил-d3)-4-нитропентаноат-3,3-d2 (32,5 г, 165 ммоль) и EtOH (290 мл). Сосуд герметично закрывали и вакуумировали/заполняли N2 (3×). Без перемешивания сосуд затем вакуумировали и заполняли H2 (30 фунт/кв. дюйм). Сосуд Парра встряхивали при нагревании реакционной смеси при температуре 60°C, и давление H2 поддерживали равным 30 фунт/кв. дюйм в течение 8 часов. Сосуд вакуумировали/заполняли N2 (3×) и катализатор/целит удаляли вакуумной фильтрацией (слой из целита; защитная газовая подушка из N2). Колбу/фильтровальную прокладку промывали EtOH (3×50 мл). Фильтрат и промывки объединяли и концентрировали в вакууме с получением (S)-5,5-диметил-3-(метил-d3)пирролидин-2-он-4,4-d2 (20 г, 92%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4: (
S
)-2,2-диметил-4-(метил-d
3
)пирролидин-3,3-d
2
В 1 л-овую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, трубкой для подачи азота и термопарой J-Kem помещали гранулы LAH (7,6 г, 202 ммоль) в ТГФ (80 мл). К суспензии в течение 30 мин добавляли раствор (S)-5,5-диметил-3-(метил-d3)пирролидин-2-он-4,4-d2 (20 г, 151 ммоль) в ТГФ (120 мл), при этом давая температуре реакционной смеси повысится до ~60 °C. Температуру реакционной смеси повышали почти до кипения с обратным холодильником (~68°C) и выдерживали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры ниже 40°C и разбавляли MTBE (200 мл). Реакционную смесь осторожно гасили прибавлением по каплям насыщенного водного раствора Na2SO4 (1 объем) в течение 2 ч. После завершения добавления реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество удаляли путем фильтрации (слой из целита) и промывали EtOAc (4 объема). При внешнем охлаждении и с защитной газовой подушкой из N2 фильтрат и промывки объединяли и обрабатывали добавлением по каплям безводной 4M HCl в диоксане (1 эквив.), поддерживая температуру ниже 20°C. После завершения добавления (20 мин) образовавшуюся суспензию концентрировали при пониженном давлении при температуре 45°C. Суспензию опять заполняли гептаном (4 объема) два раза при концентрировании. Суспензию охлаждали до температуры ниже 30°C, затем твердое вещество собирали путем фильтрации с защитной газовой подушкой из N2. Твердое вещество сушили в высоком вакууме при температуре 45°C с получением (S)-2,2-диметил-4-(метил-d3)пирролидин-3,3-d2 (17,5 г, 75%) в виде white, кристаллического твердого вещества белого цвета.
ПОЛУЧЕНИЕ 151: (6-((пропан-2-ил-d7)окси)пиридин-3-ил)бороновая кислота
Стадия 1: 5-бром-2-((пропан-2-ил-d7)окси)пиридин
К NaH (245 г, 10,2 ммоль), встряхиваемому в ДМФ (7 мл), добавляли d7-IPA (610 мг, 9,09 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 5-бром-2-фторпиридин (1,00 г, 5,68 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 120°C в течение 2,5 ч, затем добавляли еще аликвоту NaH (40 мг) и d7-IPA (0,07 мл). После нагревания дополнительно в течение 2 ч реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Добавляли воду (21 мл), затем MTBE (14 мл) и, и после перемешивания слои разделяли. Органический слой промывали водой (14 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 5-бром-2-((пропан-2-ил-d7)окси)пиридина. 1H ЯМР (400 МГц) δ 8,17 (м, 1H), 7,60 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=8,8, 0,7 Гц, 1H).
Стадия 2: (6-((пропан-2-ил-d7)окси)пиридин-3-ил)бороновая кислота
Смесь 5-бром-2-[1,2,2,2-тетрадейтерио-1-(тридейтериометил)этокси]пиридина (1,24 г, 5,00 ммоль), бис(пинаколато)диборона (1,52 г, 6,00 ммоль), KOAc (1,47 г, 15,0 ммоль), Pd(OAc)2 (44,9 мг, 0,20 ммоль), X-Phos (119 мг, 0,25 ммоль) в 2-MeТГФ (11 мл) нагревали при температуре 80°C в течение 2,5 ч в атмосфере азота. Реакционной смеси давали охладиться, затем добавляли воду (8 мл), и реакционную смесь фильтровали через слой из целита, промывая 2-MeТГФ (2×5 мл). Слои разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в 2-MeТГФ (12 мл), добавляли 10%-ный масс./об. водн. NaOH, и реакционную смесь перемешивали. Слои разделяли, водный слой подкисляли до pH 5 с помощью конц. HCl и перемешивали с 2-MeТГФ (12 мл), затем разделяли, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (6-((пропан-2-ил-d7)окси)пиридин-3-ил)бороновой кислоты.
ПОЛУЧЕНИЕ 152:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-фтор-5-[2,3,3,3-тетрадейтерио-2-(тридейтериометил)пропокси]фенил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2708)
Стадия 1: 1-бром-3-фтор-5-[2,3,3,3-тетрадейтерио-2-(тридейтериометил)пропокси]бензол
К 3-бром-5-фтор-фенолу (6,00 г, 31,41 ммоль) в ДМФ (60 мл) медленно добавляли NaH (1,38 г, 34,55 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. В смесь добавляли NaI (1,18 г, 7,85 ммоль), затем 2-(бромметил)-1,1,1,2,3,3,3-гептадейтерио-пропан (5,05 г, 34,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и медленно гасили водой (120 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (240 мл), и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое масло светло-желтого цвета очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-100% EtOAc/гексан с получением 1-бром-3-фтор-5-[2,3,3,3-тетрадейтерио-2-(тридейтериометил)пропокси]бензола (6,8 г, 85%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6,90-6,77 (м, 2H), 6,55 (дт, J=10,7, 2,2 Гц, 1H), 3,75-3,61 (м, 2H).
Стадия 2: 2-[3-фтор-5-[2,3,3,3-тетрадейтерио-2-(тридейтериометил)пропокси]фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
К 1-бром-3-фтор-5-[2,3,3,3-тетрадейтерио-2-(тридейтериометил)пропокси]бензолу (10,8 г, 42,50 ммоль) в диоксане (162 мл) добавляли бис(дипинаколато)диборон (16,2 г, 63,75 ммоль) и KOAc (12,5 г, 127,5 ммоль), и реакционную смесь продували N2 в течение 20 мин. В реакционную смесь добавляли PdCl2(dppf)2·CH2Cl2 (1,74 г, 2,13 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, что давало темное масла. Вещество очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле, элюируя смесью 0-100% EtOAc/гексан с получением 2-[3-фтор-5-[2,3,3,3-тетрадейтерио-2-(тридейтериометил)пропокси]фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (8,92 г, 70%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6,99 (дд, J=2,4, 0,8 Гц, 1H), 6,96-6,87 (м, 2H), 3,76 (с, 2H), 1,29 (с, 12H).
Стадия 3:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-фтор-5-[2,3,3,3-тетрадейтерио-2-(тридейтериометил)пропокси]фенил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2708)
К N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамиду (соединение 852) (1,4 г, 3,3 ммоль) в 1-пропаноле (14 мл) и воде (4,2 мл) медленно добавляли K2CO3 (1,4 г, 9,9 ммоль), затем 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолидин-2-ид; 3-хлорпиридин; палладий(2+); дихлорид (45 мг, 0,06 ммоль), и реакционную смесь нагревали до температуры 80°C. В реакционную смесь медленно добавляли 2-[3-фтор-5-[2,3,3,3-тетрадейтерио-2-(тридейтериометил)пропокси]фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,2 г, 4,1 ммоль) в 1-пропаноле (2,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и медленно добавляли в воду (80 мл), содержащую HCl (20 мл 1M, 19,8 ммоль). Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0-10% MeOH/DCM, затем с помощью обращенно фазовой колоночной хроматографии, элюируя смесью 5-100% ACN/вода с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-фтор-5-[2,3,3,3-тетрадейтерио-2-(тридейтериометил)пропокси]фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 2708) (495 мг, 27%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,53-7,45 (м, 1H), 7,40 (дт, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 3,83 (с, 2H), 2,76-2,54 (м, 3H), 2,22 (с, 1H), 1,88 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,60 (д, J=5,7 Гц, 6H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H). ESI-MS, m/z: вычисл. 562,2755, найдено 563,36 (M+1)+; время удерживания: 2,73 мин.
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше:
N-(бензолсульфонил)-6-[3-фтор-5-[2,3,3,3-тетрадейтерио-2-(тридейтериометил)пропокси]фенил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 2713).
ПОЛУЧЕНИЕ 153: 5-
трет-
бутил-
N
-(2-цианофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 266)
Стадия 1: этил 3-(
трет-
бутил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-1
H
-пиразол-5-карбоксилат
Смесь этил 5-трет-бутил-4H-пиразол-3-карбоксилата (0,5 г, 2,5 ммоль), 2-(бромметил)-1,3,5-триметил-бензола (0,5 г, 2,5 ммоль) и K2CO3 (0,7 г, 5,1 ммоль) в ДМФ (5 мл) нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Добавляли следующую часть 2-(бромметил)-1,3,5-триметил-бензола (200 мг) и K2CO3 (0,7 г, 5,1 ммоль), и температуру повышали до 85°C. Реакционную смесь нагревали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.
Стадия 2: 5-
трет-
бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-пиразол-3-карбоновая кислота
Раствор этил 5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксилата (2,0 г, 6,0 ммоль) и гидроксида натрия (1,9 г, 48 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли с помощью 1M соляной кислоты. Осадок белого цвета фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоновой кислоты (1,7 г, 96%) в виде порошка белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 6,92-6,77 (м, 2H), 6,67 (с, 1H), 5,63 (с, 2H), 2,25 (дд, J=23,8, 13,5 Гц, 9H), 1,13 (д, J=10,4 Гц, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 300,18378, найдено 301,0 (M+1)+; время удерживания: 2,06 мин.
Стадия 3: 5-
трет-
бутил-
N
-(2-цианофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 266)
5-трет-Бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоновой кислоту (30 мг, 0,1 ммоль), 2-цианобензолсульфонамид (18 мг, 0,1 ммоль), HATU (38 мг, 0,1 ммоль) и DIEA (39 мг, 52 мкл, 0,3 ммоль) объединяли в ДМФ (1,5 мл) и нагревали при температуре 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ/MS с использованием градиента 1-99% ацетонитрила в 5 мМ водн. HCl с получением 5-трет-бутил-N-(2-цианофенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамида (соединение 266) (11 мг, 24%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,22 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,97 (td, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,90 (td, J=7,6, 1,3 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,74 (с, 2H), 5,43 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,06 (с, 6H), 1,16 (с, 9H). ESI-MS, m/z: вычисл. 464,1882, найдено 465,4 (M+1)+; время удерживания: 2,29 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[1-(2,4,6-триметилфенил)этил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 201),
N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 35),
5-трет-бутил-N-[3-(диметиламино)фенил]сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 270),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-трихлорфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 303),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(4-трет-бутил-2,6-диметил-фенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 156),
N-(бензолсульфонил)-5-[4-(дифторметил)фенил]-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 119),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 189),
5-трет-бутил-N-[3-(диметиламино)-2-метил-фенил]сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 104),
N-(3-амино-2-метил-фенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 123),
5-трет-бутил-N-(1-метилиндол-7-ил)сульфонил-2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 276),
5-трет-бутил-N-(м-толилсульфонил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 80),
5-трет-бутил-N-(5-хинолилсульфонил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 352),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,3,5,6-тетраметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 317),
5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-N-(2-тиенилсульфонил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 77),
N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-трихлорфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 145),
5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-N-(2-метокси-3-метил-фенил)сульфонил-пиразол-3-карбоксамид (соединение 59),
N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-(1-нафтилметил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 328),
5-трет-бутил-N-[3-(метиламино)фенил]сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 249),
5-трет-бутил-N-[1-(2-гидроксиэтил)индол-4-ил]сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 188),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-4-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 20),
5-трет-бутил-N-(3-гидроксифенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 84),
5-трет-бутил-N-(1-метилимидазол-4-ил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 1568),
N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[(3-пиррол-1-илфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 108),
5-трет-бутил-N-(1H-индол-4-илсульфонил)-2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 60),
N-(3-ацетилфенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 332),
N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[[5-метил-2-(трифторметил)фенил]метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 304),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 239),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[1-(о-толил)этил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 342),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-трет-бутил-4-метил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 356),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-(1-циклогексилэтил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 287),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-(1-фенилпропил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 165),
5-трет-бутил-N-(4-гидроксифенил)сульфонил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 269),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-(1-метилциклопропил)-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 158),
N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 98),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 185),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-изобутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 167),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-трет-бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 173),
N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[2-(2-метоксифенил)этил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 157),
5-трет-бутил-N-[(3-метокси-2-пиридил)сульфонил]-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 44),
N-(3-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-(1-нафтилметил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 295),
5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-N-(2-фторфенил)сульфонил-пиразол-3-карбоксамид (соединение 57),
N-(4-аминофенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 81),
5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-N-(1H-индазол-4-илсульфонил)пиразол-3-карбоксамид (соединение 86),
N-(3-амино-4-фтор-фенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 150),
5-трет-бутил-N-(2,6-дифторфенил)сульфонил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 170),
5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]-N-(1-метилиндол-4-ил)сульфонил-пиразол-3-карбоксамид (соединение 210),
5-трет-бутил-N-(2,3-дигидробензофуран-7-илсульфонил)-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 211),
N-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 257),
N-(3-амино-4-метил-фенил)сульфонил-5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоксамид (соединение 312) и
N-(3-аминофенил)сульфонил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]бензиидазол-2-карбоксамид (соединение 71).
ПОЛУЧЕНИЕ 154: (3
S
)-3,5,5-триметилпирролидин-2-он
Стадия 1: метил-2,4-диметил-4-нитро-пентаноат
В 20 л-овый стеклянный реактор помещали ТГФ (4,5 л) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем в реактор помещали 2-нитропропан (1,5 кг) и DBU (1,282 кг, 0,5 эквив.) (сразу наблюдалось окрашивание в желтый цвет), и температуру кожуха реактора повышали до 50°C. Когда температура содержимого реактора была близка к 50°C, медленно, в течение 100 мин добавляли метилметакрилат (1,854 кг, 1,1 эквив.). Температуру реакционной смеси поддерживали при 50°C или около, реакция завершалась в течение 21 ч. В ходе реакции наблюдалось изменение цвета от желтого до темно-зеленого. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем возвращали в реактор и разбавляли MTBE (14 л). Добавляли 2М HCl (7,5 л) и перемешивали в течение 5 мин, затем давали возможность расслаиваться. Наблюдались два прозрачных слоя: нижний - водная фаза желтого цвета, и верхний - органическая фаза зеленого цвета. Водный слой удаляли, и органические продукты опять перемешивали с 2М HCl (3 л). После разделения промывки HCl вновь объединяли и перемешивали с MTBE (3 л) в течение 5 мин. Водный слой удаляли, и все органические продукты объединяли в реакторе и перемешивали с водой (3 л) в течение 5 мин. После отделения органические продукты концентрировали в вакууме с получением мутного подвижного масла зеленого цвета, которое сушили с помощью MgSO4 и фильтровали с получением рацемического метил-2,4-диметил-4-нитро-пентаноата (3,16 кг) в виде прозрачного подвижного масла зеленого цвета (99%-ный выход). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3,68 (с, 3H), 2,56-2,35 (м, 2H), 2,11-2,00 (м, 1H), 1,56 (д, J=20,2 Гц, 6H), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Стадия 2: метил (2
S
)-2,4-диметил-4-нитро-пентаноат
В реакционный сосуд помещали метил 2,4-диметил-4-нитро-пентаноат (7 кг, 105,7 ммоль) и перемешивали с 70 л K-фосфатного буфера с pH 6,5 и 0,1 M. В него добавляли 3,5 л липазы (palatase от компании Novozymes) и перемешивали при температуре 34°C в течение ~43 ч. pH реакционной смеси поддерживали при pH 6,5 путем установления pH дозированием K2CO3 (водн. раствор). Реакционную смесь экстрагировали MTBE (2×5 объем, 1×2 объем). Объединенные MTBE слои затем промывали 2M Na2CO3 (4×2,5 объем), водой (3 объем) и насыщенным солевым раствором (3 объем). Продукт в реакторе концентрировали до ~10 л путем отгонки MTBE и переносили в большой роторный испаритель до конечной концентрации с получением метил (2S)-2,4-диметил-4-нитро-пентаноата в виде подвижного масла желтого цвета (3072,2 г, 44%-ный выход).
Стадия 3: (3
S
)-3,5,5-триметилпирролидин-2-он
20 л-овый реактор с корпусом из хастеллоя продували и выдерживали в атмосфере N2. В реактор последовательно помещали промытый дистиллированной водой (3×) влажный Ni Ренея® (сорт 2800, 250 г), метил (2S)-2,4-диметил-4-нитро-пентаноат (1741 г, 9,2 моль) и этанол (13,9 л, 8 объемов). Перемешивание начинали при 900 об. в мин, и реактор продували H2 и выдерживали при ~2,5 бар. Через 5 часов реакционную смесь фильтровали для удаления никеля Ренея, и твердый слой на фильтре промывали этанолом (3,5 л, 2 объем). Этанольный раствор продукта концентрировали в вакууме, уменьшая до минимума объем этанола (~1,5 объема), затем добавляли гептан (2,5 л), и суспензию концентрировали опять до ~1,5 объема. Эту операцию повторяли еще 3 раза, затем полученную суспензию охлаждали до температуры 0-5°C и фильтровали с отсасыванием и промывали гептаном (2,5 л). Продукт сушили на фильтре в вакууме в течение 20 мин, затем переносили в сушильные лотки и сушили в вакуумной печи при температуре 40°C в течение ночи (в токе N2). Это давало (3S)-3,5,5-триметилпирролидин-2-он в виде кристаллического твердого продукта белого цвета (2,042 кг, 87%). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6,39 (с, 1H), 2,62 (ддкв, J=9,9, 8,6, 7,1 Гц, 1H), 2,17 (ддд, J=12,4, 8,6, 0,8 Гц, 1H), 1,56 (дд, J=12,5, 9,9 Гц, 1H), 1,31 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,20 (д, J=7,1 Гц, 3H).
ПОЛУЧЕНИЕ 155: N -((2-аминопиридин-3-ил)сульфонил)-6'-((( S )-1-гидроксипропан-2-ил)окси)-6-(( S )-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамид (соединение 2690)
Стадия 1:
N
-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-фтор-2-пиридил)-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
Смесь N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-хлор-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (3,8 г, 8,96 ммоль), (6-фтор-2-пиридил)бороновой кислоты (2,00 г, 14,2 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1,40 г, 2,32 ммоль) и Na2CO3 (4,00 г, 37,7 ммоль) в диметилформамиде (80 мл) и воде (20 мл) дегазировали в токе азота и перемешивали при температуре 100°C в течение 18 часов. Добавляли (6-фтор-2-пиридил)бороновую кислоту (0,90 г, 6,4 ммоль), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (0,40 г, 0,55 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение еще дня. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, и фильтрат разбавляли водой (300 мл), доводили до pH ~7 и экстрагировали этилацетатом (5×300 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (2×200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали 0-100% этилацетатом в гексане, что давало пенистый продукт желтого цвета (2,2 г, ~85% чистота) и исходный продукт (3) (560 мг).
Стадия 2: N -((2-аминопиридин-3-ил)сульфонил)-6'-((( S )-1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-6-(( S )-2,2,4-триметил-пирролидин-1-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамид
К раствору (R)-1-бензилокси-пропан-2-ола (117 мг, 0,7 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) добавляли гидрид натрия (44 мг, 1,1 ммоль) (60 масс%-ный в минеральном масле). После 5 мин перемешивания при комнатной температуре добавляли N-[(2-амино-3-пиридил)сульфонил]-6-(6-фтор-2-пиридил)-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (108 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали при воздействии микроволнового излучения при температуре 75°C в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), устанавливали pH 3-4 и экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный экстракт промывали насыщенным солевым раствором (2×5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением N-((2-аминопиридин-3-ил)сульфонил)-6'-(((S)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-6-((S)-2,2,4-триметил-пирролидин-1-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамида. ESI-MS m/z 631 (M+1)+.
Стадия 3: N -((2-аминопиридин-3-ил)сульфонил)-6'-((( S )-1-гидроксипропан-2-ил)окси)-6-(( S )-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамид (соединение 2690)
N-((2-Аминопиридин-3-ил)сульфонил)-6'-(((S)-1-(бензилокси)пропан-2-ил)окси)-6-((S)-2,2,4-триметил-пирролидин-1-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамид гидрировали под давлением в 1 атмосферу водорода с Pd/C (10%, 260 мг) в метаноле (25 мл) при комнатной температуре. Через 4 часа катализатор удаляли путем фильтрации, упаривали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% метанола в дихлорметане), последующая дополнительная очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-8% метанолом в смеси растворителей этилацетата и гексана при соотношении 50/50, давала N-((2-аминопиридин-3-ил)сульфонил)-6'-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)окси)-6-((S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)-[2,3'-бипиридин]-5-карбоксамида(соединение 2690) (9 мг). ESI-MS m/z 541 (M+1)+.
ПОЛУЧЕНИЕ 156: метил 2-(бензолсульфонил)-3-[5-
трет-
бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-ил]-3-оксо-пропаноат (соединение 4)
Стадия 1: 5-
трет-
бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбонил хлорид
5-трет-Бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,3492 ммоль) растворяли в тионилхлориде (41,54 мг, 25,47 мкл, 0,3492 ммоль) и добавляли каплю ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и упаривали с получением хлорангидрида кислоты, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2: метил 2-(бензолсульфонил)-3-[5-
трет-
бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-ил]-3-оксо-пропаноат (соединение 4)
5-трет-Бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-карбонил хлорид (40 мг, 0,13 ммоль), метил 2-(бензолсульфонил)ацетат (28 мг, 22 мкл, 0,13 ммоль) и NaH (5 мг, 0,13 ммоль) в ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью обращенно фазовой ЖХ-МС (10-99% CH3CN/H2O, модификатор HCl) с получением метил 2-(бензолсульфонил)-3-[5-трет-бутил-2-[(2,6-диметилфенил)метил]пиразол-3-ил]-3-оксо-пропаноата (соединение 4) (18 мг, 28%). ESI-MS m/z 483,4 (M+1)+; время удерживания: 2,41 мин.
ПОЛУЧЕНИЕ 157:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-5-[(
E
)-2-(4-метоксифенил)винил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1535)
Стадия 1: 5-йод-6-
трет-
бутил-2-гидроксипиридин-3-карбонитрил
К раствору 6-трет-бутил-2-гидроксипиридин-3-карбонитрила (10,0 г, 56,8 ммоль) в смеси 1,2-дихлорэтана (120 мл) и трифторуксусной кислоты (40 мл) добавляли N-йодсукцинимид (31,9 г, 142 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли этилацетат (300 мл). Органический слой промывали 10%-ным раствором тиосульфата натрия (300 мл), водой (2×200 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флеш хроматографии, элюируя с помощью от 30% EtOAc в гептане до 60% EtOAc в гептане с получением 5-йод-6-трет-бутил-2-гидроксипиридин-3-карбонитрила (15,85 г, 92%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,57 (с, 9H), 8,17 (с, 1H). [M+H]+=303,0.
Стадия 2: 5-йод-6-
трет-
бутил-2-хлорпиридин-3-карбонитрил
К 5-йод-6-трет-бутил-2-гидроксипиридин-3-карбонитрилу (21,7 г, 71,8 ммоль) добавляли оксихлорид фосфора (67,0 мл, 718 ммоль) и пентахлорид фосфора (44,9 г, 216 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления основной части остающегося оксихлорида фосфора. Добавляли воду (внимание: выделение тепла), затем 50%-ный раствор NaOH до достижения pH ~9, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-йод-6-трет-бутил-2-хлорпиридин-3-карбонитрила (17,35 г, 75%-ный выход) в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,55 (с, 9H), 8,38 (с, 1H). [M+H]+=320,9.
Стадия 3: 5-йод-6-
трет-
бутил-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты
К 5-йод-6-трет-бутил-2-хлорпиридин-3-карбонитрилу (17,35 г, 54,1 ммоль) в 2-пропаноле (60 мл) добавляли гидроксид калия (18,2 г, 325 ммоль) в воде (60 мл), и реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение ночи. Добавляли этилацетат (50 мл), и органический слой экстрагировали 1н NaOH (3×50 мл). Щелочные водные слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления основной части 2-пропанола. Оставшийся водный слой подкисляли до pH 1-2 с помощью концентрированной HCl и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно фазовой хроматографии (метанол/вода, от 0% до 100%) с получением 5-йод-6-трет-бутил-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (8,2 г, 45%-ный выход) в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) м.д. 1,57 (с, 9H), 8,77 (с, 1H). [M+H]+=339,9.
Стадия 4:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-2-хлор-5-йод-пиридин-3-карбоксамид
В перемешиваемый раствор 6-трет-бутил-2-хлор-5-йод-пиридин-3-карбоновой кислоты (1,57 г, 4,62 ммоль) в сухом ДМФ (11,0 мл) одной порцией в атмосфере азота при температуре окружающей среды добавляли CDI (0,94 г, 5,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры 45°C и перемешивали в течение 1,5 ч. В отдельной колбе в сухом ДМФ (9,0 мл) в атмосфере азота растворяли 6-аминопиридин-2-сульфонамид (1,00 г, 5,78 ммоль), и по частям для уменьшения выделения газа при температуре окружающей среды добавляли гидрид натрия (60%-ный в минеральном масле) (231 мг, 5,78 ммоль). Гетерогенную смесь нагревали при температуре 40°C и перемешивали в течение 1 часа. Эту реакционную смесь добавляли одной порцией к перемешиваемой смеси активированной кислоты при температуре 45°C. Нагревание прекращали, и реакционную смесь перемешивали еще час. Реакционную смесь медленно добавляли в охлаждаемую льдом воду (160 мл), затем добавляли AcOH (1,43 г, 1,35 мл, 23,81 ммоль), и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 10 мин, и твердые продукты фильтровали и промывали водой (3×20 мл). Твердые продукты взбалтывали в гексане (50 мл) и фильтровали. Твердое вещество затем сушили с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-хлор-5-йод-пиридин-3-карбоксамида (2,11 г, 92%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 5:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-йод-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
К раствору N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-хлор-5-йод-пиридин-3-карбоксамида (2,11 г, 4,27 ммоль) в безводном ДМСО (10 мл) добавляли (4S)-2,2,4-триметилпирролидин (1,01 г, 8,96 ммоль) и K2CO3 (2,95 г, 21,32 ммоль), в указанном порядке. Реакционную смесь нагревали при температуре 150°C в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем выливали на лед-вода (125 мл) при перемешивании. pH устанавливали равным примерно от 6,0 до 7,0 путем добавления 1M HCl, твердое вещество фильтровали, промывали водой (4×20 мл) и сушили в вакууме с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-йод-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (2,15 г, 88%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Стадия 6:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-
трет-
бутил-5-[(
E
)-2-(4-метоксифенил)винил]-2-[(4
S
)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1535)
К N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-йод-2-(2,2,4-триметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-карбоксамиду (30 мг, 0,05 ммоль) и [(E)-2-(4-метоксифенил)винил]бороновой кислоте (19 мг, 0,11 ммоль) в атмосфере азота добавляли ДМФ (0,5 мл) и H2O (0,1 мл), затем K2CO3 (29 мг, 0,21 ммоль). Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (6 мг, 0,005 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали в атмосфере азота и нагревали при температуре 130°C в течение 13 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, и продукт очищали методом обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с помощью 10-99% подвижной фазы B в течение 30,0 мин (подвижная фаза A=H2O (5 мМ HCl), подвижная фаза B=CH3CN) с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-(4-метоксифенил)винил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соединение 1535) (5 мг, 16%). ESI-MS m/z 578,6 (M+1)+; время удерживания: 1,78 мин; 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,26 (с, 1H), 7,68 (дд, J=8,5, 3,4 Гц 1H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,43 (д, J=15,9 Гц 1H), 7,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,87 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,48 (дд, J=10,9, 8,2 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=11,1, 9,3 Гц, 1H), 2,69-2,52 (м, 1H), 2,11 (дд, J=12,4, 6,8 Гц, 1H), 1,74 (т, J=11,8 Гц, 1H), 1,54 (с, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,46 (с, 3H), 1,13 (д, J=6,5 Гц, 3H).
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-5-(3-бицикло[2,2,1]гепт-2-енил)-6-трет-бутил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1577),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-пент-1-енил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1617),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-циклопропилвинил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1665),
Этил (E)-3-[5-[(6-амино-2-пиридил)сульфонилкарбамоил]-2-трет-бутил-6-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]-3-пиридил]проп-2-еноат (соединение 1490),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]-5-винил-пиридин-3-карбоксамид (соединение 1373) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-трет-бутил-5-[(E)-2-этоксивинил]-2-[(4S)-2,2,4-триметилпирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1626).
ПОЛУЧЕНИЕ 158:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(4-фенилбутокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1686)
Стадия 1:
N-
[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-фтор-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид
N-[(6-Амино-2-пиридил)сульфонил]-2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (300 мг, 0,63 ммоль) растворяли в ДМСО (1,2 мл). Добавляли фторид цезия (476 мг, 3,13 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали в течение ночи при температуре 150°C. Добавляли дополнительное количество фторида цезия (100 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 150°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc (75 мл) и промывали разбавленным водным раствором HCl (0,1н, 1×75 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS m/z 463,2 (M+1)+; время удерживания: 1,83 мин.
Стадия 2:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)-2-(4-фенилбутокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1686)
4-Фенилбутан-1-ол (23 мг, 0,15 ммоль) растворяли в диоксане (250 мкл). Добавляли гидрид натрия (6 мг, 0,15 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли раствор N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-фтор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамида (35 мг, 0,08 ммоль) в ДМСО (250 мкл). После перемешивания еще в течение 5 мин реакционную смесь нагревали при воздействии микроволнового излучения при температуре 100°C в течение 30 мин, затем концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью метода обращенно фазовой ВЭЖХ-МС, используя колонку Luna C18 (2) (75×30 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с 1-99% подвижной фазой B в течение 15,0 мин, (подвижная фаза A=вода (5 мМ HCl), подвижная фаза B=ацетонитрил) с получением N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(4-фенилбутокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1686) (30 мг, 64%). ESI-MS m/z 593,4 (M+1)+; время удерживания: 2,47 мин.
Следующие соединения могут быть синтезированы с использованием способов, описанных в настоящем документе:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-фенилбутокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1689),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-фенилпропокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1694),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[4-(3-пиридил)бутокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1690),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[4-(4-пиридил)бутокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1687),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[4-(2-пиридил)бутокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1688),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[3-(2-пиридил)пропокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1693),
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-[3-(3-пиридил)пропокси]пиридин-3-карбоксамид (соединение 1691) и
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)-2-(3-пиразол-1-илпропокси)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1692).
ПОЛУЧЕНИЕ 159:
N
-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-3-оксо-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-
изо
бутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1189)
В суспензию 2,2-диметилпирролидин-3-она (49 мг, 0,32 ммоль) в ДМСО (250 мкл) добавляли твердый карбонат калия (90 мг, 0,65 ммоль), затем N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-фтор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (HCl соль) (50 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 150°C в течение 3 часов. Реакционную смесь очищали, используя метод обращенно фазовой ВЭЖХ, используя колонку Luna C18 (2) (50×21,2 мм, размер частиц 5 мкм и двойное градиентное элюирование с помощью 10-99% подвижной фазы B в течение 15,0 мин (подвижная фаза A=вода (5 мМ HCl), подвижная фаза B=ацетонитрил). ESI-MS m/z 556,4 (M+1)+; время удерживания: 2,01 мин.
Следующее соединение было синтезировано с использованием способов, описанных выше:
N-[(6-амино-2-пиридил)сульфонил]-2-(2,2-диметил-4-оксо-пирролидин-1-ил)-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 1073).
ПОЛУЧЕНИЕ 160: 2-(бензолсульфонил)-1-[5-
трет-
бутил-2-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-3-ил]пропан-1-он (соединение 139)
К раствору 2-(бензолсульфонил)-1-{3-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-пиразол-5-ил}этан-1-она (50 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) и ДМФ (1,0 мл) добавляли DBU (52 мг, 0,34 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли йодметан (40 мг, 0,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Анализ аликвоты с помощью ЖХМС показывал, что проходило только монометилирование (без бис-метилирования). Сырую реакционную смесь переносили в делительную колонку с водой и экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. В отдельном опыте к раствору 2-(бензолсульфонил)-1-{3-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-пиразол-5-ил}этан-1-она (50 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) и ДМФ (1,0 мл) добавляли DBU (52 мг, 0,34 ммоль), и смесь нагревали на масляной бане при температуре 80°C в течение 10 мин. Затем добавляли йодметан (40 мг, 0,28 ммоль), сосуд герметично закрывали, и реакционную смесь нагревали на масляной бане при температуре 80°C в течение ночи. Анализ аликвоты с помощью ЖХМС показывал, что проходило только монометилирование (без бис-метилирования). Сырую реакционную смесь переносили в делительную колонку с водой и экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Обе сырые реакционные смеси объединяли вместе и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью от 5% до 20% EtOAc в гептане, с получением rac 2-(бензолсульфонил)-1-{3-трет-бутил-1-[(2,4,6-триметилфенил)метил]-1H-пиразол-5-илпропан-1-она (64 мг, 60%-ный выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d 6) м.д. 1,10 (с, 9H), 1,46 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,16 (с, 6H), 2,21 (с, 3H), 5,40-5,53 (м, 3H), 6,83 (с, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,55-7,62 (м, 2H), 7,68-7,76 (м, 3H). ESI-MS m/z 453,2 (M+1)+.
В таблице 2 ниже приводятся аналитические данные для соединений, представленных в таблице 1.
| Таблица 2 | |||
| Соединение № |
M+1 | мин | ЯМР |
| 1 | 503,00 | 1,96 | |
| 2 | 419,00 | 2,04 | |
| 3 | 484,05 | 2,00 | |
| 4 | 483,40 | 2,41 | |
| 5 | 438,40 | 1,74 | |
| 6 | 435,20 | 1,50 | |
| 7 | 469,40 | 2,06 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,19 (с, 1H), 7,24 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,17 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,09-7,03 (м, 2H), 6,83 (ддд, J=8,1, 2,3, 1,0 Гц, 1H), 6,72 (с, 2H), 5,68 (с, 2H), 4,42-4,35 (м, 2H), 2,84-2,76 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 2,08 (с, 6H), 1,23 (с, 9H). |
| 8 | 561,40 | 2,30 | |
| 9 | 482,10 | 1,98 | |
| 10 | 467,10 | 2,18 | |
| 11 | 468,00 | 2,14 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,65 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,62 (д, J=11,3 Гц, 2H), 6,17 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,95 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 12 | 447,20 | 2,14 | |
| 13 | 426,40 | 1,80 | |
| 14 | 561,14 | 2,91 | |
| 15 | 481,00 | 2,15 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,05 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=26,9 Гц, 3H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 2,69 (с, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,04 (д, J=25,4 Гц, 3H), 1,67 (д, J=28,9 Гц, 4H), 0,98 (с, 6H). |
| 16 | 465,30 | 1,52 | |
| 17 | 519,00 | 1,93 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,10 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,33 (с, 2H), 7,20 (с, 3H), 7,07 (с, 2H), 6,94 (с, 4H), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,52 (с, 2H). |
| 18 | 464,00 | 1,97 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,71 (с, 1H), 8,47 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,28 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,62 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,84 (с, 6H). |
| 19 | 467,20 | 2,83 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,27 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,49-7,33 (м, 2H), 7,23 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,88-6,74 (м, 3H), 3,89 (с, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,02 (с, 6H), 1,06 (с, 9H). |
| 20 | 469,40 | 2,04 | |
| 21 | 532,30 | 2,08 | |
| 22 | 451,00 | 2,44 | |
| 23 | 449,00 | 1,54 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,02 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,98 (с, 2H), 6,78 (с, 4H), 2,17 (с, 3H), 1,97 (с, 6H). |
| 24 | 468,20 | 1,92 | |
| 25 | 448,20 | 1,91 | |
| 26 | 452,50 | 1,81 | |
| 27 | 494,07 | 2,08 | |
| 28 | 480,30 | 2,20 | |
| 29 | 490,00 | 2,16 | |
| 30 | 478,34 | 1,45 | |
| 31 | 425,40 | 1,64 | |
| 32 | 451,00 | 0,90 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,99 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,44-7,26 (м, 4H), 6,92 (с, 2H), 6,86 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,36 (с, 1H), 4,69 (д, J=20,6 Гц, 3H), 2,44 (с, 6H), 2,25 (с, 3H). |
| 33 | 451,20 | 2,07 | |
| 34 | 484,00 | 2,30 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,52 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,98 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=12,9, 8,1 Гц, 2H), 6,90 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,94 (с, 6H), 1,05 (с, 9H). |
| 35 | 484,05 | 1,97 | |
| 36 | 464,20 | 1,82 | |
| 37 | 510,00 | 2,13 | |
| 38 | 448,30 | 1,90 | |
| 39 | 470,00 | 2,12 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,51 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,63 (дт, J=15,3, 7,7 Гц, 2H), 7,01 (с, 1H), 6,75 (с, 2H), 5,42 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,07 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,14 (с, 9H). |
| 40 | 477,25 | 1,86 | |
| 41 | 472,28 | 2,06 | |
| 42 | 505,40 | 1,92 | |
| 43 | 494,07 | 2,02 | |
| 44 | 471,30 | 2,28 | |
| 45 | 440,40 | 2,25 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,33 (с, 1H), 8,17-8,11 (м, 2H), 7,72-7,65 (м, 1H), 7,58 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 2H), 6,74 (с, 2H), 6,45 (с, 1H), 5,51 (с, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,12 (с, 6H), 1,17 (с, 9H). |
| 46 | 428,17 | 1,77 | |
| 47 | 469,00 | 2,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,16 (с, 1H), 10,19 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=4,7 Гц, 3H), 7,14-7,04 (м, 2H), 6,89 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,93 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 48 | 436,00 | 1,20 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,14 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,97 (с, 2H), 7,56 (д, J=23,1 Гц, 2H), 7,32 (д, J=21,5 Гц, 3H), 6,89 (с, 2H), 5,27 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,31 (с, 3H), 2,35 (с, 6H), 2,23 (с, 3H). |
| 49 | 476,30 | 2,05 | |
| 50 | 437,40 | 2,11 | |
| 51 | 470,00 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,58 (с, 1H), 11,83 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 52 | 438,22 | 1,88 | |
| 53 | 467,30 | 2,84 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,27 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,49-7,36 (м, 2H), 7,22 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,87-6,75 (м, 3H), 3,89 (с, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,02 (с, 6H), 1,06 (с, 9H). |
| 54 | 521,00 | 1,81 | |
| 55 | 456,40 | 1,91 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,55 (с, 1H), 12,03 (с, 1H), 8,25 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,04 (с, 2H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,09 (с, 9H). |
| 56 | 483,00 | 2,34 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,23 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,54 (д, J=36,2 Гц, 3H), 7,30 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,90 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,92 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 57 | 444,38 | 3,14 | |
| 58 | 425,40 | 1,63 | |
| 59 | 470,30 | 2,27 | |
| 60 | 519,00 | 1,98 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,51 (с, 1H), 11,67 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,28 (д, J=21,0 Гц, 3H), 6,86 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,51 (с, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,07 (с, 2H), 1,24 (с, 9H). |
| 61 | 533,22 | 3,09 | |
| 62 | 462,40 | 1,91 | |
| 63 | 440,00 | 2,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,90 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,05-7,96 (м, 2H), 7,77-7,70 (м, 1H), 7,70-7,61 (м, 2H), 6,73 (с, 2H), 3,98 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,07 (с, 6H), 1,38 (с, 9H). |
| 64 | 533,22 | 2,85 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,52 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 8,22-8,19 (д, 1H), 7,89-7,86 (д, 1H), 7,66 (т, J=7,91, 1H), 7,25-7,22 (д, 1H), 6,96 (с, 2H), 6,74-7,61 (д, 1H), 6,59 (с, 2H), 3,22-3,08 (м, 1H), 2,2 9 (с, 3H), 2,03 (с, 6H), 1,27-1,24 (д, 6H) |
| 65 | 468,20 | 1,93 | |
| 66 | 533,22 | 2,90 | |
| 67 | 474,50 | 1,70 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,61 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,38 (с, 2H), 7,11 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,9, 1,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (с, 2H),, 3,18 (с, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,97 (д, J=15,9 Гц, 6H). |
| 68 | 469,40 | 2,04 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,39 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 7,30-7,21 (м, 2H), 7,12 (дд, J=7,4, 1,8 Гц, 1H), 6,93 (с, 2H), 6,86 (дд, J=7,9, 2,2 Гц, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,94 (с, 6H), 1,11 (с, 9H); NH2 не наблюдалось. |
| 69 | 533,22 | 2,89 | |
| 70 | 477,40 | 2,03 | |
| 71 | 449,20 | 1,41 | |
| 72 | 582,20 | 2,26 | |
| 73 | 451,00 | 1,07 | 1H ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 7,70 (с, 1H), 7,37 (д, J=26,5 Гц, 4H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,94 (с, 2H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,62 (д, J=14,0 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,37 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,43 (с, 6H), 2,27 (с, 3H). |
| 74 | 409,30 | 1,93 | |
| 75 | 440,40 | 1,91 | |
| 76 | 489,40 | 1,58 | |
| 77 | 432,04 | 2,04 | |
| 78 | 478,00 | 2,26 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,27 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,00 (с, 2H), 7,91 (с, 1H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,89 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,92 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 79 | 465,00 | 1,57 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,33 (с, 4H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,87 (с, 2H), 5,14 (с, 1H), 4,25 (д, J=39,6 Гц, 4H), 3,86 (с, 3H), 2,31 (с, 6H), 2,22 (с, 3H). |
| 80 | 454,00 | 2,31 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,69 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,68 (с, 2H), 5,40 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,02 (с, 6H), 1,07 (с, 9H). |
| 81 | 441,38 | 2,84 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,09 (с, 1H), 7,63-7,60 (д, 2H), 7,07-6,92 (м, 4H), 6,64-6,61 (д, 2H), 6,21 (с, 2H), 5,48 (с, 2H), 2,13 (с, 6H), 1,12 (с, 9H) |
| 82 | 468,20 | 1,91 | |
| 83 | 480,30 | 2,19 | |
| 84 | 456,40 | 2,06 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,47 (с, 1H), 10,23 (с, 1H), 7,50-7,39 (м, 3H), 7,12 (дт, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,77 (с, 2H), 5,46 (с, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,10 (с, 6H), 1,16 (с, 9H). |
| 85 | 439,30 | 1,85 | |
| 86 | 466,30 | 2,93 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,43 (с, 1H), 7,99-7,96 (д, 1H), 7,87-7,84 (д, 1H), 7,60 (т, J=7,8, 1H), 7,04-6,94 (м, 2H), 6,86-6,83 (м, 2H), 5,35 (с, 2H), 1,92 (с, 6H), 1,14 (с, 9H) |
| 87 | 451,20 | 2,09 | |
| 88 | 441,08 | 3,03 | |
| 89 | 470,40 | 2,27 | |
| 90 | 450,20 | 1,19 | |
| 91 | 463,00 | 1,76 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,66 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=20,4 Гц, 2H), 7,54 (д, J=14,6 Гц, 2H), 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,94 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,59 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,01 (с, 6H). |
| 92 | 484,00 | 2,12 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,15 (с, 1H), 8,22 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,92 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,99 (с, 6H), 1,06 (с, 9H). |
| 93 | 507,00 | 1,98 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,29 (с, 1H), 8,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (с, 2H), 7,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,25 (с, 3H), 6,95 (с, 2H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,53 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,03 (с, 6H). |
| 94 | 436,20 | 1,06 | |
| 95 | 479,50 | 1,20 | |
| 96 | 480,30 | 1,88 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,64 (с, 1H), 8,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25-7,16 (м, 2H), 7,10-7,05 (м, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,81 (ддд, J=8,1, 2,3, 1,0 Гц, 1H), 5,68 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,94 (с, 6H). |
| 97 | 517,00 | 2,03 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,42 (с, 1H), 8,11 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,16 (дд, J=53,1, 23,0 Гц, 6H), 6,83 (с, 2H), 6,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 1,88 (с, 6H). |
| 98 | 480,09 | 2,06 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,91 (с, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,58 (с, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,60 (с, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,25 (с, 9H). |
| 99 | 471,30 | 1,95 | |
| 100 | 506,09 | 2,02 | |
| 101 | 441,40 | 2,07 | |
| 102 | 468,40 | 2,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,83 (с, 1H), 7,69-7,54 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,00 (с, 2H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 6,38-6,30 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,02 (с, 6H), 1,10 (с, 9H). |
| 103 | 494,30 | 1,44 | |
| 104 | 497,00 | 2,15 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,59 (с, 1H), 7,78 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,43 (с, 2H), 7,06 (с, 1H), 6,75 (с, 2H), 5,40 (с, 2H), 2,66 (с, 6H), 2,56 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,06 (с, 6H), 1,15 (с, 9H). |
| 105 | 453,00 | 1,95 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,34 (с, 1H), 7,25 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,11-7,03 (м, 2H), 7,01-6,94 (м, 3H), 6,85 (дд, J=7,8, 2,2 Гц, 1H), 5,49 (с, 2H), 2,90 (п, J=7,6 Гц, 1H), 2,13 (с, 6H), 1,92-1,80 (м, 2H), 1,68-1,44 (м, 6H). |
| 106 | 468,20 | 2,07 | |
| 107 | 470,00 | 1,87 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,19 (с, 1H), 11,76 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,92 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 108 | 463,00 | 2,19 | |
| 109 | 464,30 | 2,08 | |
| 110 | 455,40 | 4,15 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,26 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,12-7,06 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,89-6,83 (м, 1H), 6,77 (с, 2H), 5,45 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,11 (с, 6H), 1,14 (с, 9H). |
| 111 | 479,40 | 1,91 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,13 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (с, 2H), 7,34 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 2,11 (д, J=8,2 Гц, 7H), 1,05 (с, 9H). |
| 112 | 449,00 | 1,92 | |
| 113 | 470,00 | 1,95 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,23 (с, 1H), 8,01 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 2H), 6,90 (с, 3H), 6,85 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,95 (с, 6H), 1,04 (с, 10H). |
| 114 | 539,30 | 1,83 | |
| 115 | 483,00 | 2,27 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,11 (с, 1H), 8,03 (с, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30-7,19 (м, 2H), 7,00 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,04 (с, 6H), 1,13 (с, 9H). |
| 116 | 464,09 | 1,69 | |
| 117 | 454,00 | 2,15 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,90 (д, J=5,9 Гц, 2H), 7,99 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,89 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,92 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 118 | 462,20 | 1,85 | |
| 119 | 496,21 | 2,08 | |
| 120 | 478,20 | 1,85 | |
| 121 | 450,00 | 1,36 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,33 (с, 3H), 7,21 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,83 (с, 2H), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,21 (с, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,22 (с, 3H). |
| 122 | 506,30 | 1,92 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,14 (дд, J=4,9, 1,9 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,47-7,38 (м, 2H), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,13-7,01 (м, 2H), 6,80 (с, 3H), 5,60 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,14 (д, J=2,9 Гц, 6H). |
| 123 | 469,30 | 2,39 | |
| 124 | 451,00 | 1,68 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,38 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,19 (с, 3H), 7,08 (с, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,82 (с, 1H), 5,69 (с, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,92 (с, 9H). |
| 125 | 562,20 | 2,23 | |
| 126 | 450,40 | 1,20 | |
| 127 | 467,30 | 2,15 | |
| 128 | 489,00 | 1,45 | |
| 129 | 478,40 | 1,90 | |
| 130 | 425,40 | 2,23 | |
| 131 | 469,00 | 2,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,66 (с, 1H), 11,04 (с, 1H), 8,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,02 (с, 2H), 6,93 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 132 | 558,14 | 2,91 | |
| 133 | 504,23 | 2,17 | |
| 134 | 448,00 | 1,82 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,63 (дд, J=19,9, 8,3 Гц, 3H), 7,38 (с, 1H), 7,07 (д, J=25,7 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,15 (с, 2H), 5,66 (с, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,90 (с, 6H). |
| 135 | 506,09 | 2,04 | |
| 136 | 596,20 | 2,37 | |
| 137 | 467,10 | 2,19 | |
| 138 | 427,50 | 1,84 | |
| 139 | 453,20 | 6,23 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,10 (с, 9 H), 1,46 (д, J=6,8 Гц, 3 H), 2,16 (с, 6 H), 2,21 (с, 3 H), 5,40-5,53 (м, 3 H), 6,83 (с, 2 H), 7,15 (с, 1 H), 7,55-7,62 (м, 2 H), 7,68-7,76 (м, 3 H) |
| 140 | 493,00 | 1,49 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,49 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,19 (с, 3H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,80 (с, 2H), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,64 (с, 1H), 2,95 (д, J=11,1 Гц, 1H), 2,20 (с, 9H), 2,00 (д, J=11,2 Гц, 1H), 1,05 (с, 3H), 0,91 (с, 3H). |
| 141 | 469,40 | 2,02 | |
| 142 | 466,40 | 1,87 | |
| 143 | 447,20 | 2,14 | |
| 144 | 462,40 | 1,93 | |
| 145 | 502,20 | 2,34 | |
| 146 | 506,00 | 2,31 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,22 (с, 1H), 7,84 (с, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,87 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,84 (с, 6H), 1,02 (с, 9H). |
| 147 | 453,40 | 2,34 | |
| 148 | 448,90 | 1,85 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,35 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,25-7,18 (м, 2H), 7,13-7,09 (м, 1H), 7,08-7,02 (м, 2H), 6,91-6,87 (м, 1H), 6,84-6,80 (м, 1H), 6,74 (с, 2H), 5,68 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,92 (с, 6H). |
| 149 | 530,30 | 2,18 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,07-8,01 (м, 2H), 7,81-7,74 (м, 1H), 7,73-7,65 (м, 3H), 7,49 (с, 1H), 7,48-7,39 (м, 3H), 7,10-7,03 (м, 1H), 6,99-6,95 (м, 2H), 5,63 (с, 2H), 2,13 (с, 6H). |
| 150 | 459,39 | 3,00 | |
| 151 | 534,19 | 2,03 | |
| 152 | 490,00 | 2,17 | |
| 153 | 466,20 | 1,88 | |
| 154 | 426,40 | 1,66 | |
| 155 | 494,07 | 2,09 | |
| 156 | 497,00 | 2,23 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,25 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,97 (с, 2H), 6,86 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 2,16 (с, 6H), 2,08 (с, 1H), 1,23 (с, 9H), 1,15 (с, 9H). |
| 157 | 442,06 | 1,81 | |
| 158 | 453,50 | 2,06 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,26-7,16 (м, 2H), 7,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,88-6,78 (м, 2H), 6,76 (с, 2H), 5,44 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,10 (с, 6H), 1,27 (с, 3H), 0,75-0,69 (м, 2H), 0,67-0,62 (м, 2H). |
| 159 | 530,30 | 2,27 | |
| 160 | 423,15 | 1,93 | |
| 161 | 551,20 | 2,11 | |
| 162 | 517,39 | 1,70 | |
| 163 | 469,00 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,27 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,97 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,94 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 164 | 531,20 | 2,34 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,24 (с, 1H), 8,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,73-7,60 (м, 4H), 7,31-7,19 (м, 3H), 6,95 (с, 2H), 6,71 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,52 (с, 2H), 2,88 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,03 (с, 6H), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 6H). |
| 165 | 441,40 | 2,04 | |
| 166 | 464,30 | 2,10 | |
| 167 | 455,00 | 1,92 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,26 (д, J=12,4 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,77 (с, 2H), 5,44 (с, 2H), 3,18 (с, 1H), 2,30 (с, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,07 (с, 6H), 1,75 (с, 1H), 0,83 (д, J=6,6 Гц, 6H). |
| 168 | 464,09 | 1,73 | |
| 169 | 580,30 | 2,24 | |
| 170 | 462,39 | 3,09 | |
| 171 | 542,60 | 1,70 | |
| 172 | 509,20 | 2,32 | |
| 173 | 456,50 | 1,92 | |
| 174 | 466,00 | 1,41 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,10 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,60 (с, 2H), 7,31 (д, J=12,3 Гц, 3H), 7,00-6,85 (м, 3H), 5,22 (с, 1H), 4,46 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,38-4,17 (м, 3H), 3,78 (с, 3H), 2,36 (с, 6H), 2,23 (с, 3H). |
| 175 | 481,00 | 1,76 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,76 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,20 (с, 1H), 6,92 (с, 2H), 6,65 (д, J=46,8 Гц, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,97 (с, 6H). |
| 176 | 476,30 | 2,05 | |
| 177 | 442,17 | 1,85 | |
| 178 | 489,50 | 1,72 | |
| 179 | 477,20 | 2,01 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,39 (с, 1H), 7,63 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,8, 1,7 Гц, 1H), 6,74 (д, J=6,0 Гц, 3H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (с, 2H), 5,66 (с, 2H), 2,61 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,95 (с, 6H), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H). |
| 180 | 479,30 | 2,09 | |
| 181 | 466,40 | 1,88 | |
| 182 | 495,00 | 2,18 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,98 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 2,68 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,97 (с, 6H), 1,66 (д, J=27,0 Гц, 4H), 0,92 (с, 6H). |
| 183 | 463,00 | 2,02 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,45 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,67 (с, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,13 (д, J=48,8 Гц, 4H), 6,90 (с, 1H), 6,72 (с, 2H), 5,64 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 1,88 (с, 6H). |
| 184 | 449,20 | 1,64 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39 (дд, J=4,6, 1,6 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,28-7,21 (м, 2H), 7,18 (дд, J=8,0, 4,6 Гц, 1H), 7,06-7,01 (м, 1H), 6,96-6,90 (м, 1H), 6,58 (с, 2H), 5,65 (с, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,88 (с, 6H). |
| 185 | 441,00 | 1,91 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,34 (с, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,03 (с, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,96 (с, 2H), 5,50 (с, 2H), 2,14 (с, 6H), 1,14 (с, 9H). |
| 186 | 438,17 | 1,72 | |
| 187 | 422,17 | 0,93 | |
| 188 | 523,00 | 2,02 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,89 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,66 (с, 2H), 5,36 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,90 (с, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,93 (с, 6H), 1,17 (с, 10H). |
| 189 | 515,00 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,80 (с, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,25 (с, 2H), 7,14 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 5,68 (с, 2H), 2,08 (с, 1H), 1,06 (с, 9H). |
| 190 | 507,00 | 1,97 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,75 (с, 1H), 12,32 (с, 1H), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,64 (с, 1H), 6,94 (с, 4H), 6,86 (с, 1H), 4,03 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,02 (с, 6H), 1,31 (с, 3H). |
| 191 | 484,00 | 2,28 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,43 (с, 1H), 8,49 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,34 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,93 (с, 6H), 1,05 (с, 9H). |
| 192 | 424,17 | 1,65 | |
| 193 | 453,30 | 1,90 | |
| 194 | 462,30 | 1,88 | |
| 195 | 454,00 | 2,07 | |
| 196 | 579,30 | 2,39 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,37 (с, 1H), 8,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,27-7,14 (м, 3H), 6,95 (с, 2H), 6,85 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,53 (с, 2H), 3,65 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,02 (с, 6H), 1,97 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 6H). |
| 197 | 459,32 | 1,67 | |
| 198 | 493,20 | 1,91 | |
| 199 | 460,20 | 2,12 | |
| 200 | 466,60 | 1,40 | |
| 201 | 454,14 | 2,22 | |
| 202 | 460,50 | 2,23 | |
| 203 | 489,40 | 2,82 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,30 (с, 1H), 8,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81-7,70 (м, 3H), 7,64 (с, 1H), 7,44-7,38 (м, 3H), 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,95 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 6,52 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,04 (с, 6H). |
| 204 | 455,40 | 2,04 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,14 (с, 1H), 7,97 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,08-7,00 (м, 2H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,09 (с, 9H). |
| 205 | 497,00 | 2,13 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,13 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,63 (д, J=28,8 Гц, 3H), 1,98 (с, 3H), 1,68 (с, 6H), 0,76 (с, 9H). |
| 206 | 439,30 | 1,95 | |
| 207 | 541,10 | 2,20 | |
| 208 | 519,30 | 2,08 | |
| 209 | 503,30 | 2,07 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,26 (дд, J=14,6, 6,7 Гц, 2H), 7,12 (дд, J=14,0, 7,3 Гц, 3H), 7,04 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,77 (с, 2H), 5,74 (с, 1H), 5,56 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,08 (д, J=2,2 Гц, 6H), 1,97 (с, 6H). |
| 210 | 479,20 | 3,14 | |
| 211 | 468,39 | 3,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,65-7,62 (д, 1H), 7,59-7,56 (д, 1H), 7,06-6,94 (м, 5H), 5,47 (с, 2H), 4,68 (т, J=8,68, 2H), 3,29 (т, J=9,01, 2H), 2,13-2,09 (м, 6H), 1,16 (с, 9H) |
| 212 | 451,20 | 2,08 | |
| 213 | 464,30 | 1,20 | |
| 214 | 443,50 | 2,86 | |
| 215 | 447,30 | 2,07 | |
| 216 | 514,31 | 2,79 | |
| 217 | 484,00 | 2,33 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,46 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 2,25 (с, 4H), 1,93 (с, 6H), 1,05 (с, 9H). |
| 218 | 466,00 | 1,38 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,21 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,18 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,58 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (с, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,89 (с, 2H), 5,21 (с, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,22 (с, 5H), 3,89 (с, 3H), 2,36 (с, 6H), 2,23 (с, 3H). |
| 219 | 454,00 | 2,07 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,07 (с, 1H), 7,40 (с, 2H), 7,33 (с, 3H), 7,27 (с, 3H), 7,06 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,34 (с, 1H), 1,73 (с, 3H), 1,22 (с, 9H). |
| 220 | 514,03 | 2,17 | |
| 221 | 479,40 | 1,93 | |
| 222 | 454,00 | 2,19 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,54 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,18 (с, 2H), 7,96 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,90 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,95 (с, 6H), 1,05 (с, 9H). |
| 223 | 444,10 | 1,81 | |
| 224 | 467,40 | 2,20 | |
| 225 | 530,20 | 2,22 | |
| 226 | 487,27 | 2,15 | |
| 227 | 434,20 | 1,80 | |
| 228 | 469,00 | 2,07 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,02 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,97 (с, 6H), 1,05 (с, 9H). |
| 229 | 466,25 | 2,06 | |
| 230 | 450,00 | 1,40 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,81 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,23 (д, J=22,0 Гц, 4H), 6,85 (с, 2H), 6,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 4,97 (с, 1H), 4,19 (д, J=35,8 Гц, 5H), 2,31 (с, 6H), 2,22 (с, 3H). |
| 231 | 488,40 | 2,08 | |
| 232 | 447,20 | 2,06 | |
| 233 | 573,30 | 1,97 | |
| 234 | 523,20 | 2,15 | |
| 235 | 469,00 | 2,05 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,23 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=7,9, 1,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,82 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,95 (с, 6H), 1,04 (с, 10H). |
| 236 | 479,00 | 1,41 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,84 (с, 1H), 7,33 (с, 7H), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 4,60 (д, J=35,7 Гц, 2H), 4,41 (с, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,67-3,55 (м, 1H), 2,90 (дт, J=12,8, 6,3 Гц, 1H), 2,41 (д, J=14,1 Гц, 7H), 2,24 (с, 4H). |
| 237 | 442,21 | 1,87 | |
| 238 | 595,20 | 2,43 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,50-7,32 (м, 4H), 7,07 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,09 (с, 2H), 3,60 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,02 (с, 7H), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 239 | 499,00 | 1,89 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,57 (д, J=19,8 Гц, 3H), 7,28 (с, 2H), 7,16 (д, J=18,2 Гц, 2H), 6,94 (с, 1H), 5,67 (с, 2H), 1,09 (с, 9H). |
| 240 | 448,30 | 1,82 | |
| 241 | 463,20 | 2,04 | |
| 242 | 439,00 | 2,28 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,87 (с, 1H), 8,03-7,97 (м, 2H), 7,75-7,69 (м, 1H), 7,68-7,62 (м, 2H), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,88 (с, 2H), 6,15 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,27 (с, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,05 (с, 6H), 1,07 (с, 9H). |
| 243 | 466,00 | 1,70 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,23 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=11,1 Гц, 2H), 7,12 (с, 4H), 6,85 (д, J=9,9 Гц, 1H), 1,98 (с, 6H). |
| 244 | 465,30 | 2,06 | |
| 245 | 451,40 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,42 (с, 1H), 7,98-7,89 (м, 2H), 7,75 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,87 (дд, J=8,2, 7,2 Гц, 1H), 6,44-6,36 (м, 2H), 5,72 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 1,23 (с, 9H). |
| 246 | 467,00 | 1,64 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (с, 2H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,10 (с, 4H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,59 (с, 2H), 2,01 (с, 6H). |
| 247 | 434,00 | 1,88 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,60 (с, 1H), 8,03 (с, 2H), 7,61 (с, 2H), 7,01 (с, 3H), 6,83 (с, 1H), 6,72 (с, 2H), 5,79 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,92 (с, 6H). |
| 248 | 447,20 | 2,15 | |
| 249 | 469,40 | 2,19 | |
| 250 | 533,22 | 3,09 | |
| 251 | 454,00 | 2,04 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,01 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (с, 2H), 7,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=14,6 Гц, 4H), 6,81 (с, 1H), 5,66 (с, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,09 (с, 9H). |
| 252 | 466,50 | 2,04 | |
| 253 | 464,00 | 2,02 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,78 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,70 (с, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,15 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,69 (с, 2H), 5,63 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,85 (с, 6H). |
| 254 | 451,30 | 1,32 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,51 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 7,32-7,21 (м, 6H), 6,91 (ддд, J=7,7, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 6,85 (с, 2H), 4,98 (с, 1H), 4,33-4,08 (м, 4H), 2,33 (с, 6H), 2,22 (с, 3H). |
| 255 | 455,00 | 1,49 | |
| 256 | 458,00 | 1,77 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,45 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,86 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,47 (с, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,99 (с, 6H), 1,35 (с, 9H). |
| 257 | 426,07 | 3,16 | |
| 258 | 464,00 | 1,80 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,46 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,70 (с, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,09 (д, J=15,2 Гц, 2H), 6,90 (с, 1H), 6,76 (с, 2H), 5,69 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 1,96 (с, 6H). |
| 259 | 462,20 | 1,95 | |
| 260 | 462,30 | 1,87 | |
| 261 | 456,09 | 1,84 | |
| 262 | 483,40 | 3,30 | |
| 263 | 499,04 | 2,06 | |
| 264 | 433,20 | 2,06 | |
| 265 | 475,50 | 2,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,96 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,00 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,81 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,96 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 266 | 465,40 | 2,29 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,22 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,97 (тд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,90 (тд, J=7,6, 1,3 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,74 (с, 2H), 5,43 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,06 (с, 6H), 1,16 (с, 9H). |
| 267 | 478,30 | 2,09 | |
| 268 | 517,00 | 2,08 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,16 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,18 (с, 3H), 7,11 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=17,7, 9,9 Гц, 5H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 2,85 (с, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,97 (с, 6H). |
| 269 | 456,40 | 2,04 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,28 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 7,85-7,80 (м, 2H), 6,99-6,93 (м, 3H), 6,75 (с, 2H), 5,43 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,07 (с, 6H), 1,14 (с, 9H). |
| 270 | 483,40 | 2,28 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,35 (с, 1H), 7,46-7,39 (м, 1H), 7,27-7,20 (м, 2H), 7,07-7,01 (м, 1H), 6,98 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,75 (с, 2H), 5,44 (с, 2H), 2,98 (с, 6H), 2,17 (с, 3H), 2,08 (с, 6H), 1,14 (с, 9H). |
| 271 | 438,30 | 1,95 | |
| 272 | 426,00 | 1,84 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (с, 2H), 7,24 (д, J=37,6 Гц, 7H), 6,93 (с, 1H), 3,17 (с, 2H), 1,12 (с, 9H). |
| 273 | 484,30 | 2,95 | |
| 274 | 438,22 | 1,86 | |
| 275 | 492,00 | 2,36 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,28 (с, 1H), 8,01 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,13 (с, 2H), 6,89 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,94 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 276 | 533,00 | 2,07 | |
| 277 | 504,40 | 2,28 | |
| 278 | 519,30 | 1,98 | |
| 279 | 580,20 | 2,25 | |
| 280 | 490,16 | 2,12 | |
| 281 | 581,30 | 2,29 | |
| 282 | 424,40 | 1,74 | |
| 283 | 469,00 | 1,79 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,10 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,89 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,94 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 284 | 478,90 | 2,81 | |
| 285 | 467,00 | 1,89 | |
| 286 | 454,00 | 2,02 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,04 (с, 1H), 7,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,22 (с, 2H), 7,09 (с, 5H), 6,82 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,66 (с, 2H), 1,99 (с, 6H), 1,03 (с, 9H). |
| 287 | 433,30 | 2,08 | |
| 288 | 434,60 | 1,86 | |
| 289 | 482,00 | 2,26 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,04 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,13 (с, 3H), 6,90 (с, 2H), 6,81 (д, J=10,4 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,94 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 290 | 449,00 | 2,03 | |
| 291 | 473,20 | 1,74 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,31-8,30 (м, 1H), 7,52 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,19 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,05-7,01 (м, 1H), 6,84 (ддд, J=8,0, 2,3, 1,0 Гц, 1H), 6,73 (с, 2H), 5,69 (с, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,89 (с, 6H). |
| 292 | 467,20 | 5,47 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,01 (с, 9H), 1,92 (с, 6H), 2,22 (с, 3H), 5,57 (шир. с, 2H), 6,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,85 (с, 2H), 6,97-7,07 (м, 2H), 7,11-7,20 (м, 2H), 7,56 (шир. с, 2H), 8,09 (д, J=7,8 Гц, 1H) |
| 293 | 507,30 | 2,11 | |
| 294 | 468,20 | 2,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,00 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 2H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=1,8, 0,9 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,83 (с, 1H), 5,66 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,95 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 295 | 463,40 | 1,90 | |
| 296 | 440,00 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,07 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,27-7,12 (м, 6H), 7,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,83 (д, J=11,0 Гц, 1H), 5,68 (с, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,08 (с, 9H). |
| 297 | 424,30 | 1,73 | |
| 298 | 452,20 | 1,82 | |
| 299 | 492,38 | 1,55 | |
| 300 | 477,00 | 1,99 | |
| 301 | 424,40 | 1,74 | |
| 302 | 545,50 | 1,66 | |
| 303 | 517,20 | 2,13 | |
| 304 | 480,22 | 2,09 | |
| 305 | 470,00 | 2,05 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,29 (с, 1H), 11,71 (с, 1H), 8,01 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,05-6,85 (м, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,96 (с, 6H), 1,05 (с, 9H). |
| 306 | 473,29 | 1,84 | |
| 307 | 543,36 | 1,74 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,25 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,90-7,81 (м, J=6,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,45 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,98-6,84 (м, J=10,7 Гц, 1H), 6,54-6,40 (м, J=6,7 Гц, 1H), 4,17-4,01 (м, 2H), 3,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,15-2,01 (м, 1H), 2,01-1,90 (м, J=22,2 Гц, 2H), 1,80-1,61 (м, 2H), 1,13 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 308 | 450,40 | 1,87 | |
| 309 | 464,30 | 1,26 | |
| 310 | 450,40 | 1,20 | |
| 311 | 496,00 | 2,38 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,08 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,22 (с, 2H), 7,12 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,90 (с, 2H), 2,92 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 1,93 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 312 | 455,18 | 2,91 | |
| 313 | 466,20 | 2,22 | |
| 314 | 452,40 | 1,95 | |
| 315 | 496,08 | 2,07 | |
| 316 | 514,09 | 2,20 | |
| 317 | 469,00 | 2,09 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,26 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,85 (д, J=10,3 Гц, 1H), 2,14 (с, 6H), 2,04 (с, 6H), 1,13 (с, 9H). |
| 318 | 553,00 | 2,24 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,80 (с, 1H), 12,51 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,95 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 6,84 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,65 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,07 (с, 1H), 2,01 (с, 7H), 0,97 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 319 | 452,00 | 1,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,99 (с, 1H), 7,64 (д, J=28,4 Гц, 3H), 7,33 (д, J=17,6 Гц, 4H), 6,89 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,50 (с, 1H), 4,30 (с, 3H), 2,38 (с, 6H), 2,22 (с, 3H). |
| 320 | 561,30 | 2,31 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,15 (с, 1H), 8,10 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,75-7,61 (м, 4H), 7,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,99-6,88 (м, 4H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,56-6,46 (м, 2H), 3,77 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,03 (с, 7H), 0,95 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 321 | 511,30 | 1,58 | |
| 322 | 468,00 | 2,25 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,06 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,99 (с, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,04 (с, 6H), 1,33 (с, 2H), 1,13 (с, 9H). |
| 323 | 469,00 | 2,11 | |
| 324 | 455,00 | 1,88 | |
| 325 | 457,30 | 1,87 | |
| 326 | 464,40 | 2,14 | |
| 327 | 439,30 | 1,98 | |
| 328 | 448,10 | 2,17 | |
| 329 | 530,34 | 1,70 | |
| 330 | 454,00 | 2,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,52 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,89 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,91 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 331 | 434,05 | 1,71 | |
| 332 | 482,00 | 2,18 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,40 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,64 (с, 2H), 5,34 (с, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 1,95 (с, 6H), 1,07 (с, 9H). |
| 333 | 464,30 | 3,03 | |
| 334 | 411,30 | 1,54 | |
| 335 | 463,00 | 2,07 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,56 (с, 1H), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (с, 2H), 7,44 (с, 2H), 7,30 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,68 (с, 2H), 5,64 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,87 (с, 6H). |
| 336 | 478,20 | 1,83 | |
| 337 | 511,30 | 1,41 | |
| 338 | 468,40 | 1,58 | |
| 339 | 480,30 | 2,11 | |
| 340 | 475,40 | 2,70 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,32 (с, 1H), 8,10 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=6,8, 2,9 Гц, 2H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,46-7,39 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,14 (т, J=4,2 Гц, 2H), 7,12-7,05 (м, 1H), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,52 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,07 (с, 3H). |
| 341 | 453,00 | 2,38 | |
| 342 | 441,00 | 1,95 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,19 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 4H), 6,96 (с, 2H), 6,83 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,67 (с, 1H), 2,17 (с, 3H), 1,67 (с, 3H), 1,28 (с, 9H). |
| 343 | 489,50 | 1,76 | |
| 344 | 482,10 | 1,99 | |
| 345 | 551,20 | 2,06 | |
| 346 | 466,00 | 2,00 | |
| 347 | 476,30 | 2,08 | |
| 348 | 463,20 | 2,06 | |
| 349 | 442,17 | 1,88 | |
| 350 | 453,00 | 2,28 | |
| 351 | 579,30 | 2,33 | |
| 352 | 491,30 | 2,06 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12-9,10 (м, 1H), 9,10-9,08 (м, 1H), 8,49 (дд, J=7,4, 1,2 Гц, 1H), 8,44-8,40 (м, 1H), 8,02 (дд, J=8,5, 7,4 Гц, 1H), 7,81-7,76 (м, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,59 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,78 (с, 6H), 1,15 (с, 9H). |
| 353 | 525,50 | 1,49 | |
| 354 | 447,20 | 2,08 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,72-7,67 (м, 2H), 7,41-7,30 (м, 4H), 6,94 (с, 1H), 6,84 (дд, J=7,8, 7,0 Гц, 1H), 6,76 (дт, J=7,0, 1,2 Гц, 1H), 6,68 (с, 2H), 6,11 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,70 (с, 6H). |
| 355 | 502,15 | 1,71 | |
| 356 | 470,60 | 1,91 | |
| 357 | 452,18 | 2,00 | |
| 358 | 458,00 | 192,00 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,49 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,91 (с, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,16 (д, J=38,6 Гц, 3H), 6,81 (с, 2H), 5,80 (с, 2H), 2,10 (д, J=38,6 Гц, 9H). |
| 359 | 438,22 | 1,93 | |
| 360 | 456,09 | 1,94 | |
| 361 | 542,40 | 1,84 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,48 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50-7,47 (м, 1H), 7,41 (дт, J=10,0, 1,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,46 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,81-2,72 (м, 2H), 2,05 (дт, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,82-1,71 (м, 4H), 1,59 (с, 6H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 362 | 482,40 | 1,97 | |
| 363 | 499,10 | 2,04 | |
| 364 | 545,00 | 2,13 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,42 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,26-7,16 (м, 2H), 7,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,81 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 0,97 (с, 10H). |
| 365 | 482,00 | 2,18 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,29 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,89 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,90 (с, 6H), 1,32 (с, 3H), 0,67 (д, J=15,3 Гц, 4H). |
| 366 | 475,20 | 4,99 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 2,16 (с, 6 H), 2,17 (с, 3 H), 5,55 (с, 2 H), 6,80 (с, 2 H), 6,83-6,90 (м, 1 H), 7,08-7,15 (м, 1 H), 7,21-7,34 (м, 3 H), 7,35-7,44 (м, 2 H), 7,54 (с, 1 H), 7,60-7,67 (м, 2 H). |
| 367 | 455,00 | 2,00 | |
| 368 | 556,40 | 2,77 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 15,49 (с, 1H), 8,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,75-7,56 (м, 3H), 7,34 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,30 (дт, J=9,4, 1,9 Гц, 1H), 6,75-6,66 (м, 2H), 3,95 (с, 1H), 3,78 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,42 (с, 1H), 2,88-2,74 (м, 1H), 2,23 (дд, J=12,5, 8,0 Гц, 1H), 2,17-2,08 (м, 1H), 1,98-1,87 (м, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 369 | 514,03 | 2,07 | |
| 370 | 479,00 | 2,05 | |
| 371 | 556,40 | 2,87 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 13,89 (с, 1H), 8,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,72-7,59 (м, 3H), 7,39-7,32 (м, 2H), 6,75-6,65 (м, 2H), 3,78 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,50-3,43 (м, 2H), 2,91 (с, 2H), 2,44 (дкв, J=10,0, 6,3 Гц, 2H), 2,13 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,06 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 372 | 485,30 | 1,89 | |
| 373 | 432,70 | 1,29 | |
| 374 | 511,00 | 1,89 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,81 (с, 1H), 12,45 (с, 1H), 8,03 (с, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 6,91 (с, 5H), 3,84 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,01 (с, 6H). |
| 375 | 533,20 | 2,20 | |
| 376 | 537,30 | 3,07 | |
| 377 | 466,00 | 1,38 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,52 (с, 1H), 9,72 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,31 (т, J=20,3 Гц, 6H), 6,91 (с, 2H), 4,41 (д, J=13,3 Гц, 1H), 4,26 (д, J=15,8 Гц, 2H), 4,14 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,39 (с, 7H), 2,24 (с, 3H), 1,82 (с, 3H). |
| 378 | 439,00 | 1,27 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,20 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,26 (д, J=18,8 Гц, 3H), 6,90 (с, 2H), 6,60 (с, 1H), 4,13 (с, 4H), 2,40 (с, 7H), 2,24 (с, 3H), 1,73 (с, 3H). |
| 379 | 528,30 | 2,28 | |
| 380 | 528,29 | 1,90 | |
| 381 | 521,50 | 1,78 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,08 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,00 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,06 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,65-6,34 (м, 2H), 3,90 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,07 (д, J=4,0 Гц, 4H), 0,81 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 382 | 488,30 | 1,47 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,77 (с, 1H), 13,34 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66-7,27 (м, 3H), 7,01-6,76 (м, 2H), 4,13 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,02 (с, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,74-1,61 (м, 2H), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,07 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 383 | 554,40 | 3,03 | |
| 384 | 567,40 | 2,73 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,50 (с, 1H), 8,24 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,51 (дд, J=5,4, 1,5 Гц, 1H), 7,28 (с, 2H), 7,16 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,30 (п, J=6,2 Гц, 1H), 2,19 (тд, J=12,8, 11,1, 6,8 Гц, 1H), 1,86 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,78-1,62 (м, 2H), 1,61 (с, 3H), 1,58 (с, 3H), 1,45-1,35 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,17 (т, J=7,1 Гц, 1H), 0,89 (дд, J=12,8, 6,3 Гц, 9H). |
| 385 | 572,25 | 1,99 | |
| 386 | 542,23 | 2,97 | |
| 387 | 538,20 | 2,03 | |
| 388 | 528,12 | 2,75 | |
| 389 | 525,33 | 1,12 | |
| 390 | 589,00 | 2,25 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80 (с, 1H), 8,52 (дд, J=2,5, 0,7 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 5,32 (п, J=6,2 Гц, 1H), 3,95 (с, 2H), 1,97-1,82 (м, 2H), 1,64 (дд, J=8,9, 5,3 Гц, 2H), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,04 (д, J=6,1 Гц, 6H). |
| 391 | 534,00 | 2,00 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,80 (с, 1H), 12,63 (с, 1H), 8,14 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 6,94 (с, 2H), 6,88 (с, 1H), 3,48 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,99 (с, 6H). |
| 392 | 467,20 | 1,28 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,20 (с, 1H), 12,55 (с, 1H), 8,25 (дд, J=7,2, 2,2 Гц, 1H), 8,02-7,96 (м, 2H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,30 (дд, J=8,1, 6,6 Гц, 3H), 6,44 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,13-4,02 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,03-1,92 (м, 2H), 1,76-1,61 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 393 | 538,25 | 2,14 | |
| 394 | 481,00 | 1,20 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,77 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,14 (с, 2H), 6,90 (с, 2H), 6,69 (с, 3H), 4,37 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,25 (с, 2H), 3,96 (д, J=12,9 Гц, 1H), 2,39 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 1,85 (с, 3H). |
| 395 | 556,34 | 2,90 | |
| 396 | 537,50 | 1,93 | |
| 397 | 539,50 | 1,72 | |
| 398 | 582,28 | 2,12 | |
| 399 | 517,20 | 2,18 | |
| 400 | 511,32 | 1,04 | |
| 401 | 443,40 | 2,08 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,72 (с, 1H), 12,02 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,96 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,94 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 402 | 525,30 | 2,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,71-7,57 (м, 1H), 7,55-7,43 (м, 2H), 7,29-7,23 (м, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,32 (с, 2H), 5,27 (п, J=6,1 Гц, 1H), 2,87 (с, 2H), 2,16-2,07 (м, 1H), 1,82 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 1H), 1,62 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,37 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,79 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 403 | 526,20 | 1,56 | |
| 404 | 491,00 | 2,06 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,38 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,49 (д, J=6,2 Гц, 2H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,02 (д, J=10,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=9,0 Гц, 3H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (с, 2H), 5,66 (с, 2H), 2,90 (с, 1H), 2,18 (с, 3H), 1,96 (с, 6H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 6H). |
| 405 | 511,00 | 2,00 | |
| 406 | 495,00 | 1,27 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,74 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,91 (с, 6H), 4,39-4,21 (м, 3H), 4,08 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,71 (с, 5H), 3,17 (с, 1H), 2,40 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 1,81 (с, 3H). |
| 407 | 410,30 | 1,76 | |
| 408 | 542,40 | 1,98 | |
| 409 | 489,00 | 1,67 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,66 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,95 (дд, J=22,2, 8,2 Гц, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,15 (д, J=3,9 Гц, 3H), 7,06 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,11 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,38 (с, 3H). |
| 410 | 510,00 | 1,37 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,27 (с, 1H), 10,44 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,89 (с, 2H), 6,81 (с, 2H), 6,35 (с, 1H), 4,01 (д, J=16,8 Гц, 4H), 3,76 (с, 2H), 3,17 (с, 4H), 2,39 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 2,07 (с, 1H), 1,62 (с, 3H), 1,24 (с, 3H). |
| 411 | 417,00 | 1,90 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,21 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,48 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,16 (с, 1H), 1,74 (д, J=21,2 Гц, 7H), 1,46 (с, 9H), 1,26 (с, 3H). |
| 412 | 552,60 | 1,08 | |
| 413 | 519,42 | 2,97 | |
| 414 | 468,30 | 1,62 | |
| 415 | 516,22 | 1,63 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,77 (с, 1H), 13,32 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,53-7,40 (м, 3H), 6,90 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,01 (д, J=5,0 Гц, 2H), 3,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 2,51 (дкв, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 2,07-1,94 (м, 4H), 1,67 (д, J=3,6 Гц, 2H), 1,06 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 7H). |
| 416 | 557,36 | 2,41 | |
| 417 | 429,40 | 1,61 | |
| 418 | 542,40 | 2,80 | |
| 419 | 572,32 | 2,03 | |
| 420 | 540,40 | 2,17 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (с, 1H), 7,76-7,59 (м, 2H), 7,50-7,40 (м, 3H), 7,24 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,91 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 4,23 (п, J=2,3 Гц, 2H), 3,85 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,12-1,97 (м, 1H), 1,68-1,57 (м, 4H), 1,47-1,36 (м, 4H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 421 | 528,50 | 1,90 | |
| 422 | 543,36 | 1,95 | |
| 423 | 510,00 | 2,38 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,31 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,33 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,89 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 2,66 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,92 (с, 6H), 1,65 (д, J=35,1 Гц, 4H), 0,91 (с, 6H). |
| 424 | 570,40 | 2,66 | |
| 425 | 542,30 | 2,54 | |
| 426 | 570,12 | 1,98 | |
| 427 | 542,00 | 1,74 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,27 (с, 1H), 8,21 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,40 (с, 9H), 7,05 (с, 1H), 6,89 (с, 2H), 5,12 (с, 1H), 4,52 (с, 4H), 3,81 (с, 3H), 2,39 (с, 6H), 2,25 (с, 4H). |
| 428 | 523,30 | 2,01 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,0 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,15 (с, 2H), 5,24-5,11 (м, 1H), 4,25 (с, 2H), 2,42 (дддд, J=10,5, 9,4, 5,2, 2,4 Гц, 2H), 2,07 (квдд, J=9,8, 7,8, 2,7 Гц, 2H), 1,96-1,74 (м, 3H), 1,62 (дддд, J=29,1, 15,5, 11,3, 8,4 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,1 Гц, 6H). |
| 429 | 531,00 | 2,09 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,49 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,37-7,20 (м, 5H), 6,91 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 2,52 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,00 (с, 6H), 1,39 (с, 2H), 0,73 (с, 3H). |
| 430 | 439,20 | 1,85 | |
| 431 | 526,13 | 1,91 | |
| 432 | 525,33 | 1,70 | |
| 433 | 531,18 | 1,95 | |
| 434 | 520,50 | 2,00 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,31 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16-7,04 (м, 4H), 6,97-6,91 (м, 2H), 4,05 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,31 (т, J=6,9 Гц, 3H). |
| 435 | 539,30 | 1,81 | |
| 436 | 547,30 | 2,20 | |
| 437 | 524,50 | 0,90 | |
| 438 | 557,26 | 2,42 | |
| 439 | 525,20 | 2,04 | |
| 440 | 538,24 | 1,97 | |
| 441 | 511,40 | 1,59 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,47 (с, 1H), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=9,7, 7,6 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,31 (п, J=6,2 Гц, 1H), 4,41 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,12-2,97 (м, 1H), 2,86-2,72 (м, 1H), 2,26-2,11 (м, 1H), 1,89 (с, 1H), 1,70-1,52 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,8 Гц, 3H). |
| 442 | 516,21 | 1,67 | |
| 443 | 482,00 | 2,41 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,01 (с, 2H), 7,70 (д, J=34,2 Гц, 3H), 6,96 (д, J=10,2 Гц, 3H), 5,43 (с, 2H), 2,09 (с, 6H), 1,21 (с, 9H), 1,15 (с, 9H). |
| 444 | 451,40 | 1,63 | |
| 445 | 470,35 | 1,60 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,11-8,02 (м, J=8,9 Гц, 2H), 7,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07-6,99 (м, J=8,9 Гц, 2H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,70-3,55 (м, J=12,7 Гц, 2H), 2,97-2,81 (м, J=11,6 Гц, 2H), 1,72-1,62 (м, J=13,0 Гц, 2H), 1,62-1,50 (м, 1H), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,32-1,16 (м, 2H), 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 446 | 499,60 | 1,76 | |
| 447 | 590,33 | 2,18 | |
| 448 | 492,00 | 1,59 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,09 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,33 (с, 4H), 7,20 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,72 (с, 2H), 4,58 (с, 1H), 4,16 (с, 2H), 3,91 (с, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,12 (с, 6H), 1,60 (с, 3H), 1,48 (с, 3H). |
| 449 | 521,22 | 2,59 | |
| 450 | 519,30 | 2,01 | |
| 451 | 543,43 | 2,65 | |
| 452 | 543,29 | 2,35 | |
| 453 | 512,40 | 2,02 | |
| 454 | 537,30 | 2,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,77 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,60-7,42 (м, 2H), 7,00 (т, J=6,7 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,56-6,46 (м, 1H), 6,25 (с, 2H), 4,23 (шир. с, 2H), 4,10 (с, 2H), 1,86 (с, 2H), 1,56 (шир. с, 2H), 1,17 (шир. с, 3H), 1,03 (д, J=6,1 Гц, 6H), 0,58-0,49 (м, 2H), 0,43-0,34 (м, 2H). |
| 455 | 524,30 | 1,51 | |
| 456 | 480,24 | 1,75 | |
| 457 | 561,14 | 2,97 | |
| 458 | 542,30 | 1,92 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,59 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69-7,60 (м, 1H), 7,52-7,45 (м, 1H), 7,42 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93-6,84 (м, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 4,13 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,11-1,99 (м, 3H), 1,52-1,45 (м, 2H), 1,04-0,95 (м, 12H). |
| 459 | 486,20 | 1,43 | |
| 460 | 456,21 | 1,17 | |
| 461 | 608,00 | 2,23 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,78 (с, 1H), 13,05 (с, 1H), 8,36 (д, J=28,4 Гц, 3H), 8,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,28-7,16 (м, 2H), 6,93 (с, 2H), 6,84 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,65 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,02 (д, J=42,5 Гц, 9H), 0,97 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 462 | 451,50 | 1,72 | |
| 463 | 507,41 | 3,02 | |
| 464 | 525,30 | 1,57 | |
| 465 | 588,50 | 1,31 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,61 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,45-7,40 (м, 1H), 7,35-7,22 (м, 2H), 7,11-7,05 (м, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,48-6,43 (м, 1H), 6,08 (с, 2H), 3,55 (т, J=4,6 Гц, 4H), 3,42 (с, 2H), 2,55 (с, 1H), 2,32-2,27 (м, 5H), 2,27 (с, 3H), 2,03 (с, 6H). |
| 466 | 547,30 | 1,87 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,27 (д, J=19,3 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,43 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=14,4, 8,0 Гц, 1H), 6,90 (дт, J=10,6, 2,3 Гц, 1H), 4,61-4,44 (м, 1H), 3,84 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,40-2,86 (м, 4H), 2,16-1,91 (м, 2H), 1,71-1,60 (м, 7H), 1,60-1,49 (м, 1H), 1,16 (с, 1H), 1,06-0,96 (м, 10H). |
| 467 | 479,32 | 1,20 | |
| 468 | 497,51 | 3,50 | |
| 469 | 521,52 | 2,73 | |
| 470 | 510,50 | 1,42 | |
| 471 | 539,50 | 1,66 | |
| 472 | 474,00 | 2,36 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,88 (дд, J=10,8, 4,8 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,67 (с, 2H), 5,37 (с, 2H), 3,11 (с, 1H), 2,09 (с, 3H), 2,00 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,08 (с, 9H). |
| 473 | 604,40 | 3,25 | |
| 474 | 495,00 | 1,18 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,96 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,44-6,61 (м, 7H), 4,39 (с, 3H), 4,16 (с, 2H), 3,74 (с, 3H), 2,41 (с, 5H), 2,24 (с, 3H), 1,97 (д, J=80,3 Гц, 3H). |
| 475 | 574,34 | 3,13 | |
| 476 | 509,60 | 1,54 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,39 (с, 1H), 8,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,2 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=14,2, 7,6 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,30 (h, J=6,2 Гц, 1H), 4,56 (с, 1H), 2,98 (д, J=9,7 Гц, 1H), 2,44 (с, 1H), 2,35-2,26 (м, 1H), 1,71-1,13 (м, 7H) 1,32 (д, J=96,2 Гц, 6H). |
| 477 | 533,20 | 2,06 | |
| 478 | 415,00 | 1,48 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,43 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 2,31 (с, 2H), 2,20 (с, 2H), 1,69 (д, J=17,3 Гц, 4H), 1,53 (с, 9H). |
| 479 | 528,31 | 1,99 | |
| 480 | 466,00 | 1,26 | |
| 481 | 605,40 | 2,21 | |
| 482 | 469,27 | 2,05 | |
| 483 | 556,30 | 1,76 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,97 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,65-7,60 (м, 1H), 7,23-7,18 (м, 1H), 6,99-6,94 (м, 2H), 6,89 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,72-6,67 (м, 1H), 6,42 (с, 2H), 3,92-3,87 (м, 2H), 3,81 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,09-1,98 (м, 1H), 1,65-1,60 (м, 2H), 1,07 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 484 | 610,40 | 2,10 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,25 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,5, 6,5 Гц, 2H), 5,99 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,63 (кв, J=6,1, 5,3 Гц, 4H), 2,80-2,66 (м, 2H), 2,26 (д, J=10,4 Гц, 1H), 1,90 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,68 (кв, J=5,1, 4,7 Гц, 2H), 1,61 (д, J=5,3 Гц, 10H), 1,47 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,04 (с, 9H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 485 | 549,43 | 2,85 | |
| 486 | 525,30 | 1,41 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14,19 (с, 1H), 8,46 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,62 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,40 (с, 2H), 5,32 (п, J=6,2 Гц, 1H), 3,97-3,85 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,11-2,00 (м, 2H), 1,71-1,57 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,08 (д, J=6,3 Гц, 6H). |
| 487 | 529,18 | 1,44 | |
| 488 | 604,40 | 323,20 | |
| 489 | 574,33 | 1,33 | |
| 490 | 594,30 | 3,20 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,74-7,62 (м, 2H), 7,49 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,45-7,36 (м, 2H), 6,79 (ддд, J=8,5, 4,5, 1,9 Гц, 2H), 5,45 (п, J=6,1 Гц, 1H), 3,89-3,77 (м, 2H), 3,62 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=9,2, 4,8 Гц, 1H), 2,16-1,95 (м, 2H), 1,89 (тт, J=8,1, 4,3 Гц, 1H), 1,15 (с, 1H), 1,06 (дд, J=6,8, 2,3 Гц, 6H), 0,85 (тд, J=8,1, 5,8 Гц, 1H). |
| 491 | 525,30 | 2,23 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,56-7,43 (м, 2H), 7,32 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,32 (с, 2H), 4,24 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,89 (дд, J=15,6, 8,8 Гц, 2H), 2,09 (д, J=13,2 Гц, 1H), 1,87-1,67 (м, 3H), 1,62 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,36 (т, J=11,9 Гц, 1H), 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,78 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 492 | 557,50 | 1,89 | |
| 493 | 584,40 | 3,12 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,44 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,53 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,45 (дт, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,88 (дт, J=10,6, 2,3 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,44 (с, 2H), 5,12 (дд, J=8,5, 3,7 Гц, 1H), 3,83 (квд, J=9,2, 6,6 Гц, 2H), 2,81 (дт, J=14,0, 7,2 Гц, 1H), 2,67 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,10-1,97 (м, 1H), 1,87-1,63 (м, 4H), 1,26 (дп, J=21,5, 7,3 Гц, 2H), 0,99 (дд, J=6,6, 1,3 Гц, 6H), 0,83 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,74 (д, J=12,5 Гц, 6H). |
| 494 | 548,20 | 2,08 | |
| 495 | 537,34 | 1,23 | |
| 496 | 556,40 | 2,54 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,6, 7,3 Гц, 1H), 7,50 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,48-7,41 (м, 1H), 7,36 (дд, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 6,85 (дт, J=10,5, 2,3 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 4,59 (h, J=7,2 Гц, 1H), 3,84 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,61-2,47 (м, 1H), 2,30-2,19 (м, 2H), 2,17-1,92 (м, 2H), 1,53 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,33 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 497 | 526,50 | 1,50 | |
| 498 | 544,22 | 1,94 | |
| 499 | 551,53 | 2,74 | |
| 500 | 525,25 | 1,49 | |
| 501 | 504,20 | 2,33 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,83 (с, 1H), 8,44-8,28 (м, 2H), 8,04 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=31,1, 23,3 Гц, 2H), 6,89 (д, J=3,4 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,92 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 502 | 573,30 | 1,97 | |
| 503 | 557,26 | 2,39 | |
| 504 | 558,07 | 2,02 | |
| 505 | 523,32 | 2,65 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,43 (с, 1H), 10,17 (с, 1H), 8,14-8,11 (д, 1H), 7,70-7,63 (м, 2H), 7,25-7,22 (д, 1H), 7,02-6,96 (м, 4H), 6,73-7,60 (д, 1H), 6,64-6,58 (м, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,03 (с, 6H) |
| 506 | 606,15 | 2,02 | |
| 507 | 497,31 | 1,64 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,31 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,12-8,04 (м, J=8,9 Гц, 2H), 7,94-7,86 (м, J=5,1, 2,9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,9 Гц, 2H), 4,10 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,67-3,61 (м, J=12,5 Гц, 2H), 3,03-2,89 (м, J=11,6 Гц, 2H), 1,73-1,51 (м, J=22,5, 9,5 Гц, 3H), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,33-1,18 (м, 2H), 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 508 | 528,00 | 1,45 | |
| 509 | 559,20 | 1,87 | |
| 510 | 570,44 | 3,43 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,82-7,79 (д, 1H), 7,63-7,57 (м, 2H), 7,52-7,46 (м, 3H), 7,35-7,32 (д, 1H), 6,95-6,91 (д, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,85-3,83 (д, 2H), 3,17 (м, 4H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,30 (м, 4H), 1,01-0,98 (д, 6H), 0,94 (с, 6H). |
| 511 | 525,40 | 1,62 | |
| 512 | 440,40 | 1,93 | |
| 513 | 504,41 | 1,87 | |
| 514 | 508,31 | 2,51 | |
| 515 | 468,10 | 5,33 | 0,96 (с, 9H), 1,90 (с, 6H), 2,17 (с, 3H), 5,78 (шир. с, 2H), 6,59 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,71 (с, 2H), 6,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,19-7,31 (м, 3H), 7,36-7,47 (м, 1H),8,15 (д, J=7,8 Гц, 1H). |
| 516 | 542,30 | 2,58 | |
| 517 | 520,40 | 1,83 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (с, 1H), 12,06 (с, 1H), 8,26 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,79-7,73 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16-7,04 (м, 3H), 6,97-6,91 (м, 2H), 6,46 (т, J=6,7 Гц, 1H), 4,05 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H). |
| 518 | 481,00 | 1,90 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,82 (с, 1H), 12,52 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,81 (с, 2H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (с, 2H), 6,95 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,01 (с, 6H). |
| 519 | 544,19 | 1,75 | |
| 520 | 539,30 | 1,85 | |
| 521 | 509,18 | 1,34 | |
| 522 | 539,23 | 1,77 | |
| 523 | 538,30 | 1,58 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,00 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,72-7,57 (м, 1H), 7,54-7,36 (м, 1H), 7,13-6,91 (м, 4H), 6,60 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,15 (с, 1H), 3,06 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,00-2,86 (м, 1H), 2,25-2,07 (м, 0H), 1,85 (ддд, J=16,9, 12,2, 6,0 Гц, 2H), 1,61 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,39 (т, J=11,8 Гц, 1H), 1,26-1,12 (м, 2H), 0,91 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,86 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 524 | 474,00 | 1,85 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,10 (с, 1H), 8,56 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,25 (д, J=9,4 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,00-7,92 (м, 2H), 7,35 (д, J=4,4 Гц, 4H), 7,24 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,31 (с, 3H). |
| 525 | 534,20 | 1,90 | |
| 526 | 497,50 | 1,25 | |
| 527 | 540,30 | 2,99 | |
| 528 | 530,22 | 1,86 | |
| 529 | 401,00 | 1,40 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,48 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,99-7,82 (м, 2H), 7,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 2,71 (с, 2H), 2,54 (с, 2H), 2,01 (с, 2H). |
| 530 | 570,50 | 2,12 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,48 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,43 (дт, J=10,0, 1,9 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,90 (дт, J=10,6, 2,3 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 3,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,29-3,15 (м, 2H), 3,15-2,96 (м, 2H), 2,05 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 1,43 (с, 2H), 1,38-1,16 (м, 4H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,80 (с, 3H), 0,76 (т, J=7,4 Гц, 3H). |
| 531 | 520,32 | 2,85 | |
| 532 | 452,20 | 2,05 | |
| 533 | 520,50 | 1,89 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,32 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,08 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=2,3, 1,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,2, 7,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,08-7,00 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=8,3, 0,9 Гц, 1H), 6,12 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,04 (с, 3H). |
| 534 | 485,60 | 1,63 | |
| 535 | 581,30 | 2,34 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,32 (с, 1H), 8,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,52-7,41 (м, 2H), 7,40 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,95 (с, 2H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,53 (с, 2H), 3,80 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,02 (с, 6H), 1,73 (h, J=7,1 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H). |
| 536 | 524,50 | 1,50 | |
| 537 | 416,00 | 1,96 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,87 (д, J=8,8 Гц, 3H), 7,49 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,82 (с, 1H), 1,62 (с, 8H), 1,39 (с, 9H), 1,18 (с, 3H). |
| 538 | 523,30 | 2,38 | |
| 539 | 480,19 | 1,46 | |
| 540 | 427,50 | 1,84 | |
| 541 | 541,36 | 1,58 | |
| 542 | 410,40 | 1,64 | |
| 543 | 592,35 | 2,77 | |
| 544 | 525,40 | 1,57 | |
| 545 | 526,10 | 1,89 | |
| 546 | 526,20 | 1,92 | |
| 547 | 556,40 | 2,66 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,53-7,41 (м, 3H), 7,35 (ддд, J=10,4, 2,3, 1,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,79 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,14 (с, 2H), 3,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,29-3,21 (м, 1H), 2,88 (т, J=9,5 Гц, 1H), 2,05 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 1,80 (дп, J=13,3, 6,8 Гц, 1H), 1,66 (кв, J=6,5, 5,3 Гц, 1H), 1,59 (с, 3H), 1,48-1,36 (м, 1H), 1,33 (с, 3H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,94 (д, J=6,8 Гц, 3H). |
| 548 | 557,10 | 2,21 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,06 (с, 2H), 3,42 (с, 13H), 2,27 (с, 3H), 2,03 (с, 6H). |
| 549 | 579,45 | 3,38 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,74 (с, 1H), 12,19 (с, 1H), 7,77-7,69 (м, 2H), 7,56-7,53 (д, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,43-7,39 (д, 1H), 7,34-7,23 (м, 3H), 7,12 (т, J=7,47, 1H), 6,92-6,88 (д, 1H), 3,84-3,81 (д, 2H), 2,09-1,98 (м, 2H), 1,81-1,73 (м, 1H), 1,58 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,30 (т, J=12,41, 1H), 1,00-0,97 (д, 6H), 0,30-0,27 (д, 3H) |
| 550 | 440,40 | 1,63 | |
| 551 | 514,30 | 1,48 | |
| 552 | 566,20 | 2,15 | |
| 553 | 544,34 | 2,20 | |
| 554 | 527,00 | 1,41 | |
| 555 | 556,50 | 1,95 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,79-6,66 (м, 2H), 3,81 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,91 (д, J=7,5 Гц, 1H), 2,85 (д, J=10,1 Гц, 1H), 2,37 (с, 1H), 1,64 (с, 6H), 1,58 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 556 | 541,18 | 1,73 | |
| 557 | 525,30 | 1,50 | |
| 558 | 609,20 | 2,06 | |
| 559 | 552,50 | 2,11 | |
| 560 | 570,30 | 3,05 | |
| 561 | 508,20 | 1,88 | |
| 562 | 583,22 | 2,25 | |
| 563 | 524,40 | 1,67 | |
| 564 | 479,20 | 0,69 | |
| 565 | 524,17 | 1,83 | |
| 566 | 441,00 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,28 (д, J=9,7 Гц, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,77 (с, 2H), 5,45 (с, 2H), 2,75 (с, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,09 (с, 6H), 1,10 (д, J=6,9 Гц, 6H). |
| 567 | 497,26 | 1,45 | |
| 568 | 481,20 | 5,67 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,06 (с, 9H), 2,04 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 6,80-6,86 (м, 3H), 6,90 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,23-7,31 (м, 1H), 7,32-7,41 (м, 3H), 8,25 (д, J=7,8 Гц, 1H). |
| 569 | 538,60 | 0,99 | |
| 570 | 507,20 | 2,01 | |
| 571 | 418,50 | 1,26 | |
| 572 | 557,40 | 1,86 | |
| 573 | 522,30 | 2,25 | |
| 574 | 541,29 | 1,45 | |
| 575 | 570,40 | 3,00 | |
| 576 | 617,20 | 1,69 | |
| 577 | 509,00 | 1,87 | |
| 578 | 523,30 | 1,65 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,73-7,63 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,32 (дт, J=12,3, 6,1 Гц, 1H), 3,43-3,28 (м, 4H), 2,60-2,44 (м, 7H), 1,44 (д, J=4,5 Гц, 4H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 579 | 524,10 | 2,03 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,75 (с, 1H), 8,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,05-7,93 (м, 2H), 7,76-7,68 (м, 2H), 7,68-7,53 (м, 2H), 7,47-7,39 (м, 2H), 6,91 (с, 2H), 6,23 (с, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,01 (с, 6H). |
| 580 | 553,50 | 1,82 | |
| 581 | 554,30 | 2,69 | |
| 582 | 547,20 | 1,65 | |
| 583 | 540,43 | 3,43 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,89 (с, 1H), 8,02-7,99 (д, 2H), 7,80-7,64 (м, 4H), 7,51-7,44 (м, 3H), 6,94-6,90 (д, 1H), 3,85-3,82 (д, 2H), 3,16 (м, 4H), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,29 (м, 4H), 1,01-0,98 (д, 6H), 0,93 (с, 6H) |
| 584 | 507,20 | 1,64 | |
| 585 | 525,00 | 2,03 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,81 (с, 1H), 12,52 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,24-7,14 (м, 2H), 6,96 (с, 2H), 6,92-6,80 (м, 2H), 5,75 (с, 1H), 3,93 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,00 (с, 6H), 1,29 (с, 3H). |
| 586 | 580,00 | 2,23 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,65 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,13 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=29,3, 16,8 Гц, 4H), 6,94 (с, 2H), 6,84 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,65 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,00 (с, 7H), 0,96 (с, 7H). |
| 587 | 542,31 | 2,09 | |
| 588 | 531,20 | 1,82 | |
| 589 | 495,18 | 1,46 | |
| 590 | 565,40 | 3,28 | |
| 591 | 516,27 | 2,05 | |
| 592 | 514,30 | 2,78 | |
| 593 | 554,40 | 2,70 | |
| 594 | 467,27 | 2,00 | |
| 595 | 533,50 | 1,90 | |
| 596 | 523,23 | 1,80 | |
| 597 | 539,30 | 1,76 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (с, 1H), 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,45 (с, 2H), 5,32 (п, J=6,2 Гц, 1H), 5,06-4,95 (м, 1H), 2,89-2,76 (м, 1H), 2,75-2,60 (м, 1H), 1,88-1,63 (м, 4H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,82 (с, 9H). |
| 598 | 508,20 | 1,68 | |
| 599 | 551,53 | 3,14 | |
| 600 | 528,37 | 1,82 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, J=11,0, 1,7 Гц, 2H), 7,21 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,91 (дт, J=10,9, 2,2 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,73 (гепт, 1H), 3,78-3,63 (м, J=13,0 Гц, 2H), 2,94-2,78 (м, J=11,6 Гц, 2H), 1,69-1,59 (м, J=12,8 Гц, 2H), 1,58-1,49 (м, 1H), 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,24-1,07 (м, 2H), 0,91 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 601 | 587,50 | 1,78 | |
| 602 | 551,50 | 2,05 | |
| 603 | 432,04 | 2,02 | |
| 604 | 463,50 | 2,09 | |
| 605 | 557,50 | 1,89 | |
| 606 | 541,36 | 1,49 | |
| 607 | 490,50 | 2,01 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 3H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,17-7,04 (м, 5H), 2,31 (д, J=5,4 Гц, 6H), 2,04 (с, 3H). |
| 608 | 538,20 | 1,88 | |
| 609 | 554,50 | 2,23 | |
| 610 | 463,50 | 1,92 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,79 (с, 1H), 12,40 (с, 1H), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,74-7,68 (м, 3H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,13 (дд, J=5,2, 3,0 Гц, 2H), 7,07 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,05 (с, 3H). |
| 611 | 570,40 | 3,23 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,48 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,51-7,41 (м, 2H), 7,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=8,3, 4,0 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,25-3,06 (м, 5H), 2,10-1,90 (м, 2H), 1,88-1,75 (м, 1H), 1,68-1,52 (м, 1H), 0,99 (д, J=7,1 Гц, 6H), 0,88 (с, 9H). |
| 612 | 538,50 | 1,90 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,08 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=11,9, 2,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=7,3, 0,8 Гц, 1H), 6,93 (с, 2H), 6,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,08 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 2,39 (с, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,01 (с, 6H). |
| 613 | 570,38 | 2,17 | |
| 614 | 494,30 | 1,58 | |
| 615 | 556,60 | 2,02 | |
| 616 | 553,40 | 2,39 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,22 (с, 2H), 4,04 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,03-2,84 (м, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,04 (ткв, J=12,4, 5,7 Гц, 2H), 1,76 (дд, J=11,8, 5,7 Гц, 1H), 1,49 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,33 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,80 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 617 | 446,50 | 1,57 | |
| 618 | 559,28 | 2,08 | |
| 619 | 525,30 | 1,70 | |
| 620 | 540,43 | 2,73 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,60 (с, 1H), 8,03-8,00 (д, 2H), 7,75-7,34 (м, 4H), 7,48 (с, 1H), 7,43-7,39 (д, 1H), 7,29-7,26 (д, 1H), 6,92-6,89 (д, 1H), 3,84-3,81 (д, 2H), 2,51-2,29 (м, 2H), 2,11-1,99 ( м, 2H), 1,87-1,80 (м, 1H), 1,59 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,38 (т, J=11,76, 1H), 1,00-0,97 (д, 6H), 0,67-0,64 (д, 3H) |
| 621 | 521,30 | 2,06 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,34 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,53 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,94 (с, 6H), 1,29 (кв, J=4,5 Гц, 2H), 0,97 (с, 2H). |
| 622 | 523,20 | 1,91 | |
| 623 | 434,30 | 1,79 | |
| 624 | 538,20 | 1,92 | |
| 625 | 573,32 | 1,90 | |
| 626 | 494,50 | 1,85 | |
| 627 | 449,00 | 1,45 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,27 (с, 1H), 8,10 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=32,1 Гц, 2H), 7,12 (д, J=29,1 Гц, 3H), 6,97 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,68 (с, 2H), 5,71 (с, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,89 (с, 6H). |
| 628 | 453,30 | 1,25 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,78 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,29-7,10 (м, 4H), 6,99 (с, 2H), 6,84 (с, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,26-4,12 (м, 1H), 3,65 (с, 1H), 3,51-3,33 (м, 3H), 3,27-3,09 (м, 2H), 2,32 (с, 6H), 2,28 (с, 3H). |
| 629 | 563,24 | 2,89 | |
| 630 | 508,00 | 2,49 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,41 (с, 11H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 23H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 11H), 7,63 (дд, J=8,2, 7,5 Гц, 12H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 23H), 7,18 (дд, J=16,2, 7,6 Гц, 23H), 6,68 (д, J=8,3 Гц, 11H), 6,48 (с, 22H), 2,92 (дд, J=13,8, 6,9 Гц, 11H), 2,61 (д, J=8,8 Гц, 23H), 2,30 (д, J=22,9 Гц, 1H), 2,27-2,09 (м, 11H), 1,87 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 11H), 1,61 (д, J=3,5 Гц, 67H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 13H), 1,23 (д, J=6,9 Гц, 70H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 36H). |
| 631 | 512,30 | 1,85 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,15 (д, J=4,6 Гц, 2H), 3,93 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,95 (т, J=10,6 Гц, 1H), 2,85 (дд, J=10,8, 7,4 Гц, 1H), 2,18-2,02 (м, 2H), 1,78 (дд, J=11,7, 5,7 Гц, 1H), 1,59 (с, 3H), 1,54 (с, 3H), 1,34 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,85 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,81 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 632 | 399,40 | 1,63 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,90 (с, 1H), 12,73 (с, 1H), 8,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,42-7,34 (м, 2H), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,79 (д, J=2,5 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,35 (с, 9H). |
| 633 | 561,20 | 0,81 | |
| 634 | 482,00 | 1,95 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,56 (с, 1H), 11,91 (с, 1H), 8,24 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,01 (с, 2H), 6,45 (с, 1H), 2,67 (с, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,70 (с, 2H), 1,61 (с, 2H), 0,97 (с, 6H). |
| 635 | 451,40 | 1,29 | |
| 636 | 425,40 | 1,29 | |
| 637 | 457,30 | 2,84 | |
| 638 | 528,12 | 2,71 | |
| 639 | 565,60 | 2,28 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,40 (с, 1H), 8,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,29-7,06 (м, 6H), 6,84 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 3,61 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,06 (с, 6H), 1,98 (дт, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 0,97 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 640 | 531,18 | 1,97 | |
| 641 | 519,50 | 1,96 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,19 (с, 1H), 8,11-8,01 (м, 1H), 7,83-7,73 (м, 2H), 7,66 (п, J=8,3 Гц, 2H), 7,28-7,04 (м, 4H), 7,00-6,90 (м, 2H), 6,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 4,05 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,33 (д, J=7,0 Гц, 3H). |
| 642 | 530,23 | 1,88 | |
| 643 | 467,30 | 1,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,63 (с, 1H), 9,00-8,86 (м, 2H), 8,42 (д, J=5,8 Гц, 2H), 7,91 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 2,71-2,53 (м, 2H), 2,23 (дт, J=12,5, 5,7 Гц, 1H), 1,91 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,63 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 644 | 558,07 | 2,09 | |
| 645 | 566,30 | 2,10 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=7,3, 1,9 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,62 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,16 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,92 (с, 2H), 6,70 (дд, J=10,8, 2,4 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,39 (п, J=6,1 Гц, 1H), 2,90 (с, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,01 (с, 6H), 1,22 (д, J=6,0 Гц, 6H). |
| 646 | 441,26 | 1,88 | |
| 647 | 573,32 | 1,90 | |
| 648 | 524,00 | 1,64 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,00 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,92 (с, 3H), 4,28-3,92 (м, 7H), 3,81 (с, 3H), 2,40 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 2,07 (с, 1H), 1,74 (с, 3H), 1,24 (с, 3H). |
| 649 | 433,25 | 2,10 | |
| 650 | 470,50 | 2,71 | |
| 651 | 604,38 | 2,31 | |
| 652 | 538,20 | 1,91 | |
| 653 | 421,26 | 1,73 | |
| 654 | 490,30 | 1,87 | |
| 655 | 568,40 | 2,98 | |
| 656 | 579,24 | 1,81 | |
| 657 | 556,30 | 2,67 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,47-7,42 (м, 2H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,08 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,79 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,48 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,11 (с, 2H), 3,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,27 (д, J=10,2 Гц, 1H), 2,95-2,84 (м, 1H), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,79 (дкв, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 1,68 (т, J=6,3 Гц, 1H), 1,59 (с, 3H), 1,45-1,38 (м, 1H), 1,33 (с, 3H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,95 (д, J=6,7 Гц, 3H). |
| 658 | 587,30 | 1,91 | |
| 659 | 591,29 | 1,53 | |
| 660 | 453,23 | 1,17 | |
| 661 | 537,43 | 2,87 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,16-8,13 (д, 1H), 7,65-7,46 (м, 2H), 7,22-7,10 (м, 3H), 7,04-6,91 (м, 3H), 6,69-6,66 (д, 1H), 6,51 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,02 (с, 6H) |
| 662 | 480,30 | 1,25 | |
| 663 | 618,36 | 2,27 | |
| 664 | 541,33 | 1,78 | |
| 665 | 495,50 | 2,06 | |
| 666 | 437,00 | 1,04 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,83 (с, 1H), 7,61 (с, 2H), 7,26 (дд, J=41,7, 19,3 Гц, 7H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,68 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,46 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,23 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 1,81 (с, 3H). |
| 667 | 484,30 | 2,13 | |
| 668 | 516,21 | 1,81 | |
| 669 | 549,40 | 1,73 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,80-7,70 (м, 1H), 7,24 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,08 (дт, J=14,8, 6,6 Гц, 5H), 6,85 (с, 2H), 3,95-3,72 (м, 3H), 3,47-3,34 (м, 7H), 3,24 (дд, J=14,0, 7,4 Гц, 3H), 3,16-3,01 (м, 1H), 2,99-2,66 (м, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,16 (с, 6H). |
| 670 | 401,30 | 1,67 | |
| 671 | 539,20 | 2,26 | |
| 672 | 503,21 | 3,11 | |
| 673 | 547,33 | 2,94 | |
| 674 | 463,30 | 1,59 | |
| 675 | 551,27 | 1,53 | |
| 676 | 547,20 | 2,10 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,54 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=2,6, 1,1 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,22 (дд, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,97 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,56 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,03 (с, 6H). |
| 677 | 579,30 | 1,65 | |
| 678 | 528,30 | 2,93 | |
| 679 | 511,20 | 2,09 | |
| 680 | 540,30 | 2,86 | |
| 681 | 516,30 | 1,71 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,78 (с, 1H), 13,22 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=6,4, 3,3 Гц, 1H), 7,28-7,17 (м, 2H), 7,03 (дт, J=9,0, 3,6 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,78 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,11-1,96 (м, 1H), 1,98 (с, 2H), 1,66 (с, 2H), 1,06 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 682 | 537,43 | 3,01 | |
| 683 | 528,30 | 2,64 | |
| 684 | 604,32 | 2,30 | |
| 685 | 436,40 | 1,72 | |
| 686 | 586,35 | 2,21 | |
| 687 | 511,30 | 1,53 | |
| 688 | 557,40 | 1,85 | |
| 689 | 511,40 | 1,66 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,31-7,16 (м, 2H), 6,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,70 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 5,31 (п, J=6,1 Гц, 1H), 4,36-4,20 (м, 1H), 2,57 (м, нечеткий мультиплет), 2,29-2,14 (м, 1H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,27 (д, J=5,9 Гц, 2H), 1,14 (кв, J=11,5 Гц, 1H), 0,92 (д, J=6,3 Гц, 2H). |
| 690 | 479,00 | 1,25 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,18 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,30-7,09 (м, 4H), 6,90 (д, J=30,5 Гц, 3H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,40 (с, 1H), 4,15 (с, 3H), 3,96 (с, 2H), 2,96 (с, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,15 (с, 6H). |
| 691 | 547,20 | 0,77 | |
| 692 | 544,30 | 1,91 | |
| 693 | 508,26 | 1,94 | |
| 694 | 528,50 | 1,89 | |
| 695 | 538,26 | 2,00 | |
| 696 | 479,30 | 1,25 | |
| 697 | 588,15 | 3,05 | |
| 698 | 492,40 | 2,19 | |
| 699 | 529,39 | 1,85 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,33 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48-7,40 (м, J=8,7, 1,8 Гц, 2H), 6,92 (дт, J=11,0, 2,3 Гц, 1H), 4,74 (гепт, J=6,0 Гц, 1H), 3,73-3,60 (м, J=12,9 Гц, 2H), 2,98-2,82 (м, J=11,7 Гц, 2H), 1,69-1,49 (м, J=11,6 Гц, 3H), 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,27-1,11 (м, J=23,3, 11,6 Гц, 2H), 0,92 (д, J=6,1 Гц, 3H). |
| 700 | 537,43 | 2,95 | |
| 701 | 518,50 | 1,65 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,78 (с, 1H), 13,21 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,77 (п, J=6,1 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 2,06-1,94 (м, 3H), 1,75-1,63 (м, 2H), 1,35 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,07 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 702 | 425,40 | 1,31 | |
| 703 | 523,23 | 1,51 | |
| 704 | 458,30 | 1,47 | |
| 705 | 534,50 | 1,99 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,26 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,51 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,92 (с, 2H), 6,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,05 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,90 (с, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,02 (с, 6H). |
| 706 | 545,21 | 2,10 | |
| 707 | 452,00 | 1,48 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,94 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,06 (д, J=14,8 Гц, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,77 (с, 4H), 1,29 (с, 6H). |
| 708 | 525,50 | 1,60 | |
| 709 | 557,20 | 2,18 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (с, 1H), 8,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,79-7,72 (м, 1H), 7,70-7,61 (м, 2H), 7,24 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,95 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,02 (с, 6H). |
| 710 | 498,40 | 1,67 | |
| 711 | 618,36 | 2,11 | |
| 712 | 484,20 | 1,47 | |
| 713 | 522,50 | 1,83 | |
| 714 | 497,20 | 2,75 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,71-10,46 (м, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,64 (д, J=3,6 Гц, 2H), 6,90 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 4,70 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,08 (с, 6H), 0,99 (с, 6H). |
| 715 | 468,00 | 2,20 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,78 (с, 1H), 12,16 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,86 (с, 1H), 2,67 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,95 (с, 6H), 1,68 (с, 2H), 1,60 (с, 2H), 0,92 (с, 6H). |
| 716 | 564,29 | 2,14 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,81 (с, 1H), 12,70 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,29-7,19 (м, 5H), 7,17-7,06 (м, 3H), 6,93 (с, 1H), 6,77 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 5,31 (т, J=7,6 Гц, 1H), 3,72 (ддд, J=31,5, 9,2, 6,4 Гц, 2H), 3,17 (дд, J=16,6, 9,7 Гц, 1H), 2,81 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,38 (дд, J=10,9, 5,0 Гц, 1H), 2,07-1,98 (м, 1H), 1,93-1,72 (м, 2H), 1,64 (дд, J=18,4, 8,3 Гц, 1H), 1,01 (дд, J=6,7, 2,1 Гц, 6H). |
| 717 | 539,60 | 1,71 | |
| 718 | 534,20 | 2,01 | |
| 719 | 558,30 | 2,00 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,51 (дт, J=7,0, 1,8 Гц, 2H), 7,48-7,42 (м, 2H), 7,35 (дд, J=7,9, 5,5 Гц, 2H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,6, 2,3 Гц, 2H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,59 (дд, J=7,2, 3,3 Гц, 1H), 4,55-4,46 (м, 1H), 3,85 (д, J=3,2 Гц, 2H), 3,83 (д, J=3,1 Гц, 2H), 3,81 (дд, J=9,1, 3,3 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=9,1, 3,3 Гц, 1H), 3,59-3,52 (м, 2H), 3,35 (дд, J=9,1, 7,5 Гц, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 2,94 (дд, J=9,7, 6,7 Гц, 1H), 2,89-2,78 (м, 1H), 2,14-1,94 (м, 5H), 1,86-1,68 (м, 5H), 1,00 (д, J=2,3 Гц, 6H), 0,99 (д, J=2,2 Гц, 6H). Два ротамера с соотношением примерно 1:1. Поэтому два набора пиков. |
| 720 | 542,34 | 2,02 | |
| 721 | 543,30 | 1,66 | |
| 722 | 521,00 | 1,85 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,95 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,56 (с, 2H), 7,47 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,2 Гц, 3H), 6,96 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,32 (с, 6H). |
| 723 | 555,10 | 1,25 | |
| 724 | 525,25 | 1,76 | |
| 725 | 525,42 | 3,01 | |
| 726 | 483,20 | 1,17 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,13 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,76-6,69 (м, 1H), 4,06-4,00 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,05-1,93 (м, 2H), 1,73-1,60 (м, 2H), 1,09 (д, J=6,3 Гц, 6H). |
| 727 | 537,43 | 2,51 | |
| 728 | 520,21 | 1,83 | |
| 729 | 539,30 | 1,68 | |
| 730 | 504,30 | 1,65 | |
| 731 | 573,25 | 1,70 | |
| 732 | 523,23 | 1,69 | |
| 733 | 537,30 | 1,75 | |
| 734 | 516,21 | 1,82 | |
| 735 | 542,31 | 2,00 | |
| 736 | 511,30 | 1,56 | |
| 737 | 529,32 | 1,77 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,25 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,91-7,80 (м, J=7,9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=9,9, 1,7 Гц, 2H), 6,91 (дт, J=10,9, 2,2 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=7,1, 6,5 Гц, 1H), 4,73 (гепт, J=6,0 Гц, 1H), 3,78-3,66 (м, J=12,8 Гц, 2H), 2,95-2,80 (м, J=11,6 Гц, 2H), 1,69-1,49 (м, J=20,3, 9,3 Гц, 3H), 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,27-1,12 (м, J=12,0 Гц, 2H), 0,92 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 738 | 525,20 | 2,16 | |
| 739 | 536,16 | 1,92 | |
| 740 | 497,21 | 1,37 | |
| 741 | 547,60 | 1,97 | |
| 742 | 573,32 | 1,90 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (тт, J=12,8, 6,5 Гц, 6H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,33 (дд, J=12,3, 6,2 Гц, 1H), 3,87 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,02 (т, J=11,9 Гц, 2H), 2,75 (с, 1H), 2,59-2,46 (м, 3H), 1,93-1,63 (м, 4H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 743 | 510,30 | 2,20 | |
| 744 | 518,12 | 2,21 | |
| 745 | 515,25 | 1,65 | |
| 746 | 482,50 | 2,86 | 10,67 (с, 1H), 7,92-7,89 (д, 1H), 7,63 (т, J=7,80, 1H), 7,23-7,20 (д, 1H), 6,94 (с, 2H), 6,70-6,67 (д, 1H), 6,49 (с, 2H), 6,22-6,19 (д, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,06 (с, 6H), 1,81 (с, 4H) |
| 747 | 493,20 | 1,72 | |
| 748 | 497,51 | 2,65 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,95-7,92 (д, 1H), 7,46 (т, J=7,03, 1H), 7,09-7,06 (д, 1H), 6,89-6,87 (м, 3H), 6,52-6,49 (д, 1H), 6,20 (с, 2H), 3,80-3,76 (м, 2H), 2,67- 2,59 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,96 (с, 6H), 1,56-1,34 (м, 4H) |
| 749 | 532,20 | 1,80 | |
| 750 | 458,38 | 1,59 | |
| 751 | 542,40 | 1,95 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,58 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,48-7,45 (м, 1H), 7,42 (дт, J=10,2, 1,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,13 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,12-1,98 (м, 3H), 1,49 (дд, J=9,8, 7,4 Гц, 2H), 0,99 (дд, J=6,7, 3,9 Гц, 12H). |
| 752 | 461,40 | 1,73 | |
| 753 | 417,30 | 1,75 | |
| 754 | 550,20 | 2,11 | |
| 755 | 466,50 | 1,79 | |
| 756 | 516,22 | 1,82 | |
| 757 | 511,30 | 1,66 | |
| 758 | 525,20 | 2,17 | |
| 759 | 471,50 | 3,24 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,77 (с, 1H), 8,50 (дд, J=4,9, 1,9 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=7,7, 1,9 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=7,7, 4,9 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,74 (с, 2H), 5,40 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,05 (с, 6H), 1,16 (с, 9H). |
| 760 | 487,11 | 1,32 | |
| 761 | 480,30 | 1,47 | |
| 762 | 538,20 | 1,91 | |
| 763 | 498,30 | 1,45 | |
| 764 | 511,40 | 1,64 | 1H ЯМР (400 МГц, этанол-d6) δ 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=13,7, 7,5 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,31 (п, J=6,2 Гц, 2H), 3,70 (дд, J=8,1, 5,9 Гц, 1H), 2,93-2,77 (м, 1H), 2,72-2,61 (м, 1H), 1,96-1,67 (м, 2H), 1,32 (с, 6H) 1,32 (нечеткий м, 1H), 1,26 (д, J=5,9 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 765 | 480,00 | 1,51 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,89 (с, 1H), 8,20 (д, J=24,9 Гц, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,29 (д, J=41,2 Гц, 3H), 7,08 (с, 1H), 6,91 (с, 2H), 4,37-4,01 (м, 4H), 3,82 (с, 3H), 2,41 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 1,78 (с, 3H). |
| 766 | 533,31 | 1,88 | |
| 767 | 480,30 | 1,86 | |
| 768 | 535,32 | 2,59 | |
| 769 | 551,13 | 2,13 | |
| 770 | 512,20 | 1,25 | |
| 771 | 589,00 | 2,38 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,36 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,94 (с, 2H), 6,84 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,65 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,99 (с, 7H), 0,97 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 772 | 604,50 | 2,25 | |
| 773 | 544,30 | 1,70 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,98 (с, 1H), 7,83 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,70-7,61 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=7,3, 0,8 Гц, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,48 (с, 2H), 4,13 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,09-3,97 (м, 2H), 2,05-1,91 (м, 2H), 1,81 (h, J=7,2 Гц, 2H), 1,74-1,61 (м, 2H), 1,10 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H). |
| 774 | 546,21 | 1,75 | |
| 775 | 557,24 | 2,72 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,95 (т, J=7,80, 1H), 8,86-8,83 (д, 1H), 7,62-7,59 (д, 1H), 7,52-7,48 (м, 3H), 6,99-6,90 (м, 2H), 3,86-3,83 (д, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,10-1,97 (м, 1H), 1,33 (м, 4H), 1,01-0,98 (д, 6H), 0,94 (с, 6H) |
| 776 | 547,60 | 1,97 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,74 (с, 1H), 12,85 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,38-7,30 (м, 4H), 7,27-7,20 (м, 1H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,37-5,23 (м, 1H), 3,93 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,59 (д, J=12,7 Гц, 1H), 3,02-2,83 (м, 3H), 1,91 (д, J=8,9 Гц, 1H), 1,70 (т, J=11,4 Гц, 3H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 777 | 524,30 | 1,89 | |
| 778 | 551,40 | 2,22 | |
| 779 | 554,60 | 1,79 | |
| 780 | 610,38 | 2,24 | |
| 781 | 484,30 | 1,20 | |
| 782 | 579,27 | 2,29 | |
| 783 | 531,30 | 1,98 | |
| 784 | 463,30 | 1,96 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,80 (с, 1H), 12,46 (с, 1H), 8,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,82-7,71 (м, 3H), 7,41 (дп, J=3,5, 1,9 Гц, 3H), 6,95 (с, 2H), 6,88 (с, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,03 (с, 6H). |
| 785 | 496,60 | 2,96 | |
| 786 | 519,42 | 2,53 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,35 (с, 1H), 8,17-8,14 (д, 1H), 7,76-7,56 (м, 4H), 7,37-7,35 (м, 2H), 7,26-7,23 (д, 1H), 6,95 (с, 2H), 6,74-7,61 (д, 1H), 6,56 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,04 (с, 6H) |
| 787 | 533,22 | 2,05 | |
| 788 | 544,30 | 1,65 | |
| 789 | 523,30 | 1,96 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,78 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,60-7,42 (м, 2H), 7,01 (шир. с, 2H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,23 (шир. с, 2H), 4,23 (с, 2H), 4,13 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,86 (шир. с, 2H), 1,56 (шир. с, 2H), 1,25 (дддд, J=11,9, 7,3, 5,4, 2,6 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,1 Гц, 6H), 0,59-0,49 (м, 2H), 0,36-0,26 (м, 2H). |
| 790 | 451,00 | 1,10 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,04 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,42-7,07 (м, 7H), 6,82 (с, 1H), 4,36-4,09 (м, 5H), 2,44 (с, 5H), 1,82 (с, 3H). |
| 791 | 485,50 | 2,71 | |
| 792 | 470,32 | 1,38 | |
| 793 | 519,20 | 1,87 | |
| 794 | 432,40 | 1,50 | |
| 795 | 571,34 | 3,04 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,89 (с, 1H), 8,04 (т, J=8,04, 1H), 7,83-7,75 (м, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,44-7,40 (д, 1H), 7,32-7,29 (д, 1H), 7,18-7,15 (д, 1H), 6,93-6,89 (д, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,85-3,82 (д, 2 H), 2,10 (м, 1H), 2,07-1,99 (м, 1H), 1,88-1,83 (м, 1H), 1,59 (с, 6H), 1,39 (т, J=12,41, 1H), 1,00-0,97 (д, 6H), 0,78-0,75 (д, 3H) |
| 796 | 538,60 | 0,97 | |
| 797 | 481,00 | 2,01 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,60 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=14,5 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,99 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,81 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,59 (с, 2H), 1,25 (с, 9H). |
| 798 | 536,00 | 201,00 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,12 (с, 1H), 8,56 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=10,1 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,95 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H). |
| 799 | 427,30 | 1,90 | |
| 800 | 432,36 | 1,60 | |
| 801 | 518,22 | 2,05 | |
| 802 | 466,33 | 1,61 | |
| 803 | 525,42 | 2,97 | |
| 804 | 580,20 | 2,19 | |
| 805 | 452,30 | 1,24 | |
| 806 | 443,18 | 2,74 | |
| 807 | 542,30 | 1,70 | |
| 808 | 521,20 | 1,81 | |
| 809 | 425,30 | 1,72 | |
| 810 | 588,15 | 2,07 | |
| 811 | 525,30 | 1,57 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,42 (с, 1H), 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,41 (с, 2H), 5,32 (h, J=6,3 Гц, 1H), 2,83-2,56 (м, 2H), 2,27-2,13 (м, 1H), 1,86 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,59 (д, J=4,8 Гц, 6H), 1,41 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 812 | 561,50 | 1,75 | |
| 813 | 493,20 | 1,96 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,78 (с, 1H), 12,33 (с, 1H), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,79-7,73 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=5,0, 3,0 Гц, 2H), 7,10-7,04 (м, 1H), 6,97-6,91 (м, 2H), 6,86 (с, 1H), 4,05 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H). |
| 814 | 539,50 | 1,44 | |
| 815 | 526,10 | 1,98 | |
| 816 | 478,50 | 1,78 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,25 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,08 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,60 (с, 2H), 5,63 (с, 2H), 4,81 (шир. с, 2H), 2,68 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,91 (с, 6H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H). |
| 817 | 503,00 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,47 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,31 (д, J=11,3 Гц, 4H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 2,24 (д, J=4,4 Гц, 6H), 2,00 (с, 6H). |
| 818 | 601,31 | 1,90 | |
| 819 | 490,00 | 1,68 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,14 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,41 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,09 (дд, J=21,2, 8,3 Гц, 4H), 4,10 (с, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,36 (с, 3H). |
| 820 | 460,00 | 1,68 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,12 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=12,6, 5,2 Гц, 3H), 7,99 (с, 2H), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,10 (т, J=15,8 Гц, 4H), 2,36 (д, J=14,8 Гц, 6H). |
| 821 | 456,10 | 2,19 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,01-7,99 (д, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,06-6,77 (м, 6H), 6,41 (с, 1H), 5,67 (с, 2H), 2,80 (с, 3H), 2,23 (с, 6H), 1,12 (с, 9H) |
| 822 | 498,50 | 1,46 | |
| 823 | 468,40 | 2,39 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,47 (с, 1H), 7,85-7,80 (м, 2H), 7,63-7,54 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,74 (с, 2H), 5,43 (с, 2H), 2,75 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,05 (с, 6H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,14 (с, 9H). |
| 824 | 545,28 | 2,00 | |
| 825 | 480,00 | 1,33 | |
| 826 | 466,00 | 2,04 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,95 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (с, 2H), 7,10 (с, 2H), 6,94-6,81 (м, 3H), 3,51 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,92 (с, 6H), 1,31 (с, 3H), 0,67 (д, J=14,3 Гц, 4H). |
| 827 | 566,30 | 1,11 | |
| 828 | 549,43 | 2,97 | |
| 829 | 463,17 | 1,86 | |
| 830 | 537,43 | 2,98 | |
| 831 | 518,20 | 2,12 | |
| 832 | 518,20 | 1,71 | |
| 833 | 510,30 | 1,41 | |
| 834 | 511,20 | 1,48 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,44 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69-7,60 (м, 1H), 7,18 (т, J=7,2 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,32 (дт, J=12,1, 6,1 Гц, 1H), 2,76 (с, 2H), 1,76 (с, 4H), 1,56 (д, J=14,3 Гц, 6H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 835 | 552,20 | 2,04 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,83 (с, 1H), 8,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,20-7,08 (м, 2H), 6,92 (с, 2H), 6,75 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 3,91 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,00 (с, 6H), 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H). |
| 836 | 511,30 | 1,66 | |
| 837 | 556,50 | 1,90 | |
| 838 | 523,40 | 1,50 | |
| 839 | 538,20 | 1,89 | |
| 840 | 492,00 | 1,29 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,11 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,31 (с, 4H), 7,19 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,72 (с, 2H), 4,58 (с, 1H), 4,15 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,90 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,12 (с, 6H), 1,60 (с, 3H), 1,48 (с, 3H). |
| 841 | 441,40 | 1,82 | |
| 842 | 562,34 | 3,06 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,44 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 7,72-7,69 (д, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,44-7,40 (д, 1H), 7,30-7,27 (д, 1H), 6,92-6,88 (д, 1H), 3,85-3,82 (д, 2H), 2,67-2,59 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 2,10- 2,00 (м, 1H), 1,92-1,85 (м, 1H), 1,64 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,45 (т, J=12,09, 1H), 1,00-0,97 (д, 6H), 0,84-0,81 (д, 3H) |
| 843 | 546,20 | 1,86 | |
| 844 | 526,30 | 2,00 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,13 (с, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,09 (д, J=31,1 Гц, 2H), 6,57 (с, 1H), 6,34 (с, 2H), 5,26 (h, J=6,2 Гц, 1H), 2,80 (с, 1H), 2,13 (с, 1H), 1,84 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 1H), 1,59 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,34 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,82 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 845 | 554,50 | 1,94 | |
| 846 | 553,60 | 1,81 | |
| 847 | 494,30 | 1,81 | |
| 848 | 553,50 | 1,79 | |
| 849 | 495,00 | 1,81 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,93 (с, 1H), 12,89 (с, 1H), 8,02 (д, J=24,9 Гц, 3H), 7,57 (с, 2H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,96 (д, J=12,7 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 4,76 (с, 1H), 2,36 (с, 3H), 1,32 (с, 6H). |
| 850 | 570,30 | 2,05 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,52 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,38 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,59 (с, 2H), 2,05 (дд, J=11,6, 5,0 Гц, 1H), 1,76 (с, 2H), 1,65 (с, 6H), 1,03-0,95 (м, 12H). |
| 851 | 553,60 | 1,64 | |
| 852 | 424,19 | 2,24 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,47 (с, 1H), 7,70 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,61 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 2,60-2,52 (м, 2H), 2,20 (дкв, J=16,9, 6,4 Гц, 1H), 1,85 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 1,48 (д, J=9,8 Гц, 6H), 1,39 (т, J=12,2 Гц, 1H), 0,86 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 853 | 531,30 | 1,96 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,72 (с, 1H), 8,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,68-7,59 (м, 2H), 7,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,59 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,94 (с, 6H). |
| 854 | 467,00 | 1,92 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,31 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,87 (с, 2H), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,94 (с, 6H), 1,37 (с, 3H), 0,89 (с, 2H), 0,75 (с, 2H). |
| 855 | 480,00 | 1,32 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,60 (с, 1H), 8,20 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,12 (д, J=28,2 Гц, 3H), 6,93 (с, 1H), 6,82 (с, 2H), 6,43 (с, 1H), 4,41 (с, 1H), 2,83 (с, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,14 (с, 6H), 2,07 (с, 2H). |
| 856 | 529,02 | 2,55 | |
| 857 | 554,50 | 2,13 | |
| 858 | 567,27 | 1,72 | |
| 859 | 590,30 | 2,21 | |
| 860 | 563,30 | 1,99 | |
| 861 | 505,00 | 1,80 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,12 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,56 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,97 (с, 2H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (с, 1H), 7,04 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 2,28 (д, J=30,8 Гц, 6H). |
| 862 | 483,40 | 3,22 | |
| 863 | 497,31 | 1,53 | |
| 864 | 573,28 | 1,92 | |
| 865 | 531,00 | 2,10 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,07 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,42 (д, J=17,4 Гц, 2H), 7,21 (с, 3H), 6,91 (с, 2H), 6,68 (с, 1H), 6,47 (с, 2H), 2,90 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,00 (с, 6H), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 6H). |
| 866 | 523,20 | 1,83 | |
| 867 | 583,22 | 2,27 | |
| 868 | 545,00 | 2,13 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,52 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,71-7,55 (м, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,23 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,00 (д, J=6,1 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,69 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,00 (с, 6H), 1,12 (с, 9H). |
| 869 | 517,50 | 2,19 | |
| 870 | 479,32 | 1,22 | |
| 871 | 593,00 | 1,81 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,76 (с, 1H), 8,49 (с, 2H), 8,25-8,09 (м, 3H), 7,76 (с, 2H), 7,25-7,13 (м, 2H), 6,94 (с, 2H), 6,82 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,25 (с, 2H), 3,64 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,02 (с, 7H), 0,97 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 872 | 517,18 | 1,89 | |
| 873 | 449,50 | 1,57 | |
| 874 | 565,20 | 2,24 | |
| 875 | 521,20 | 2,14 | |
| 876 | 494,30 | 1,53 | |
| 877 | 524,10 | 2,66 | |
| 878 | 520,21 | 1,84 | |
| 879 | 470,50 | 1,46 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,72 (с, 1H), 8,24 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,63 (дт, J=11,9, 4,6 Гц, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,49 (ддд, J=11,8, 9,1, 3,0 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 1,45 (ддд, J=13,4, 9,1, 4,1 Гц, 2H), 1,27-1,19 (м, 2H), 0,97 (с, 3H). |
| 880 | 414,00 | 1,65 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,97 (с, 1H), 7,61 (с, 3H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,77 (с, 10H), 5,57 (с, 1H), 2,33 (с, 2H), 1,79 (с, 2H), 1,57 (с, 2H), 1,48 (с, 2H), 1,28 (с, 9H). |
| 881 | 556,50 | 1,87 | |
| 882 | 494,30 | 2,08 | |
| 883 | 497,31 | 1,93 | |
| 884 | 567,33 | 1,72 | |
| 885 | 481,00 | 1,07 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,61 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,05 (с, 2H), 6,91 (с, 3H), 6,72 (д, J=10,1 Гц, 1H), 4,39-4,01 (м, 4H), 2,39 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 1,82 (с, 3H). |
| 886 | 514,31 | 2,83 | |
| 887 | 556,50 | 2,03 | |
| 888 | 550,30 | 1,84 | |
| 889 | 533,28 | 1,82 | |
| 890 | 508,00 | 2,50 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,40 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,24-7,11 (м, 2H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 2,93 (дд, J=13,7, 6,9 Гц, 1H), 2,61 (д, J=8,9 Гц, 2H), 2,28-2,12 (м, 1H), 1,95-1,76 (м, 1H), 1,61 (д, J=3,2 Гц, 6H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 891 | 525,23 | 1,52 | |
| 892 | 494,50 | 1,85 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,20 (с, 1H), 12,91 (с, 1H), 8,36-8,29 (м, 1H), 8,06 (дд, J=21,6, 7,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,66 (с, 0,5H), 7,40 (с, 0,5H), 7,54 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,15-2,09 (м, 3H), 2,04 (с, 3H). |
| 893 | 521,50 | 1,95 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,40 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,32 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=2,3, 1,0 Гц, 1H), 7,92-7,89 (м, 1H), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,18-7,05 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,04 (с, 3H). |
| 894 | 543,22 | 2,35 | |
| 895 | 465,30 | 1,23 | |
| 896 | 509,30 | 1,50 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,49 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=25,8, 6,0 Гц, 2H), 6,50 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,23 (с, 2H), 3,05 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,99-2,82 (м, 2H), 2,19-2,05 (м, 1H), 1,83 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,62 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,37 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H), 0,82 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 897 | 553,20 | 2,16 | |
| 898 | 552,30 | 1,68 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,10 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,13-6,95 (м, 3H), 6,47 (с, 1H), 3,35 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,06 (с, 3H), 2,98 (с, 1H), 2,22-2,01 (м, 2H), 1,83 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,63 (с, 3H), 1,58 (с, 3H), 1,38 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,86 (дд, J=11,1, 6,7 Гц, 9H). |
| 899 | 496,00 | 2,06 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,58 (с, 1H), 11,71 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,83 (с, 2H), 6,92 (с, 2H), 6,45 (с, 1H), 2,67 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 1,65 (д, J=27,5 Гц, 4H), 0,92 (с, 6H). |
| 900 | 517,20 | 2,25 | |
| 901 | 552,20 | 1,97 | |
| 902 | 559,08 | 1,65 | |
| 903 | 509,40 | 1,78 | |
| 904 | 530,40 | 1,97 | |
| 905 | 539,60 | 1,47 | |
| 906 | 526,30 | 2,85 | |
| 907 | 570,11 | 2,03 | |
| 908 | 505,31 | 2,55 | |
| 909 | 548,30 | 2,13 | |
| 910 | 496,30 | 1,60 | |
| 911 | 457,40 | 2,29 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,99-6,94 (м, 1H), 6,90 (с, 2H), 4,07 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 1,93 (с, 6H), 1,05 (с, 9H). |
| 912 | 578,16 | 2,04 | |
| 913 | 515,25 | 1,64 | |
| 914 | 539,50 | 2,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,80 (с, 1H), 12,51 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,25-7,18 (м, 1H), 7,13 (т, J=1,8 Гц, 1H), 6,96 (с, 2H), 6,88 (с, 1H), 6,79 (дт, J=10,9, 2,4 Гц, 1H), 4,41 (п, J=6,0 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,00 (с, 6H), 1,21 (д, J=6,0 Гц, 6H). |
| 915 | 539,30 | 1,71 | |
| 916 | 513,41 | 3,01 | |
| 917 | 552,30 | 1,99 | |
| 918 | 435,50 | 1,96 | |
| 919 | 537,43 | 2,98 | |
| 920 | 537,43 | 2,79 | |
| 921 | 509,60 | 1,54 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,84 (с, 0H), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=15,2, 7,6 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,31 (гепт, J=6,1 Гц, 1H), 4,56 (с, 1H), 2,98 (д, J=9,9 Гц, 1H), 2,44 (с, 1H), 2,31 (д, J=9,8 Гц, 1H), 1,68-1,19 (м, 7H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 922 | 555,37 | 1,78 | |
| 923 | 544,33 | 2,84 | |
| 924 | 540,30 | 1,98 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,44 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,47-7,39 (м, 2H), 7,30-7,17 (м, 2H), 6,89 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 4,54 (с, 1H), 3,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,99 (д, J=9,4 Гц, 1H), 2,44 (с, 1H), 2,37-2,27 (м, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H), 1,70-1,48 (м, 4H), 1,45-1,35 (м, 1H), 1,32-1,21 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 925 | 525,30 | 1,45 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,04 (с, 1H), 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=7,3, 0,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,30 (h, J=6,1 Гц, 1H), 4,24-3,70 (м, 2H), 2,27-2,16 (м, 1H), 2,16-2,04 (м, 1H), 1,48-1,34 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,08 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,5 Гц, 6H). |
| 926 | 568,40 | 2,68 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,51 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,38 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,35-7,29 (м, 1H), 7,20 (дд, J=7,6, 4,1 Гц, 2H), 6,89 (дт, J=10,9, 2,3 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,47 (с, 1H), 3,83 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,83 (т, J=13,4 Гц, 2H), 2,74 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,04 (дт, J=13,3, 7,0 Гц, 1H), 1,96-1,85 (м, 2H), 1,76 (дкв, J=12,5, 6,2 Гц, 4H), 1,69-1,57 (м, 2H), 1,34-1,23 (м, 2H), 1,17-1,13 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 6H). |
| 927 | 466,40 | 1,75 | |
| 928 | 523,23 | 1,56 | |
| 929 | 485,50 | 2,73 | |
| 930 | 535,20 | 1,97 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=2,4, 1,1 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=4,8, 2,4 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=7,1, 2,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 5,88 (дд, J=7,1, 4,8 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 2,02 (с, 6H). |
| 931 | 542,30 | 3,60 | |
| 932 | 535,20 | 1,88 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,81 (с, 1H), 8,04 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,00-7,93 (м, 2H), 7,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,19-7,02 (м, 3H), 6,89 (с, 2H), 6,21 (с, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,74 (с, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,01 (с, 6H). |
| 933 | 559,21 | 2,09 | |
| 934 | 554,30 | 1,96 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,54 (с, 1H), 7,72-7,61 (м, 2H), 7,48-7,38 (м, 2H), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,8, 2,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (с, 2H), 4,23 (д, J=3,9 Гц, 2H), 3,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,03 (дт, J=13,4, 6,6 Гц, 1H), 1,78 (дд, J=8,3, 4,2 Гц, 2H), 1,69 (кв, J=9,9, 7,2 Гц, 5H), 1,41 (с, 1H), 1,33 (д, J=8,6 Гц, 2H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 935 | 545,28 | 1,97 | |
| 936 | 543,20 | 1,93 | |
| 937 | 495,20 | 1,97 | |
| 938 | 507,11 | 2,63 | |
| 939 | 504,30 | 2,21 | |
| 940 | 511,20 | 1,62 | |
| 941 | 559,30 | 2,00 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,25 (с, 1H), 12,51 (с, 1H), 8,25 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 7,90-7,81 (м, 2H), 7,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,1, 4,6 Гц, 2H), 6,46 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,96 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,72 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,88 (т, J=12,1 Гц, 2H), 2,17-2,02 (м, 1H), 1,70-1,47 (м, 3H), 1,30-1,13 (м, 2H), 1,03 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,92 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 942 | 530,22 | 1,93 | |
| 943 | 479,40 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,36 (с, 1H), 7,67 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,22 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,20-7,16 (м, 1H), 7,06-7,00 (м, 1H), 6,82 (дд, J=7,8, 2,4 Гц, 1H), 6,76 (с, 2H), 6,41 (д, J=6,2 Гц, 1H), 5,79-5,52 (м, 4H), 3,97 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,93 (с, 6H). |
| 944 | 542,13 | 1,92 | |
| 945 | 517,00 | 2,02 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,61 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,39 (д, J=50,3 Гц, 5H), 7,00 (с, 2H), 6,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,59 (с, 2H), 2,65 (с, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,10 (с, 6H), 1,13 (с, 3H). |
| 946 | 390,00 | 1,15 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,41 (с, 1H), 8,22-8,03 (м, 1H), 7,74-7,54 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=7,5, 4,6 Гц, 1H), 6,46 (с, 2H), 2,57 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,18 (с, 1H), 1,83 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,50 (д, J=9,2 Гц, 6H), 1,38 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 947 | 540,43 | 2,73 | |
| 948 | 494,30 | 1,56 | |
| 949 | 525,30 | 1,56 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,42 (с, 1H), 8,83 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=12,3, 7,6 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,45 (с, 2H), 5,31 (гепт, J=6,3 Гц, 1H), 2,63 (с, 2H), 2,22 (дд, J=13,1, 7,4 Гц, 1H), 1,87 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,59 (д, J=3,4 Гц, 6H), 1,41 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 950 | 549,20 | 1,98 | |
| 951 | 524,50 | 1,09 | |
| 952 | 530,30 | 2,05 | |
| 953 | 554,40 | 1,93 | |
| 954 | 521,40 | 1,81 | |
| 955 | 582,29 | 2,05 | |
| 956 | 537,43 | 2,97 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,35 (с, 1H), 8,09-8,06 (д, 1H), 7,62-7,56 (д, 2H), 7,33 (т, J=7,91, 1H), 7,20-7,17 (д, 1H), 7,06-7,01 (д, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,83-6,76 (м, 1H), 6,66-6,63 (д, 1H), 6,45 (с, 2 H), 3,84 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,02 (с, 6H) |
| 957 | 524,30 | 1,67 | |
| 958 | 525,40 | 1,82 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,42 (с, 1H), 12,50 (с, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,92-7,80 (м, 2H), 7,70-7,58 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,07-6,99 (м, 1H), 6,46 (дд, J=7,3, 6,3 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,70 (д, J=12,1 Гц, 2H), 2,96-2,85 (м, 2H), 2,13-1,99 (м, 2H), 1,69-1,60 (м, 2H), 1,33-1,18 (м, 2H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,93 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 959 | 498,30 | 2,03 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,23 (с, 1H), 7,20 (дд, J=9,7, 6,1 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,88-6,80 (м, 3H), 6,71 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,93 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 960 | 541,50 | 1,60 | |
| 961 | 579,23 | 2,23 | |
| 962 | 546,50 | 1,27 | |
| 963 | 441,20 | 1,89 | |
| 964 | 596,34 | 2,15 | |
| 965 | 526,30 | 2,13 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,90 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,25 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,25 (с, 2H), 5,28 (h, J=6,2 Гц, 1H), 2,93 (д, J=23,0 Гц, 2H), 2,07 (с, 1H), 1,83 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,63 (с, 3H), 1,58 (с, 3H), 1,35 (д, J=1,6 Гц, 3H), 1,34 (д, J=1,7 Гц, 3H), 0,80 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 966 | 498,40 | 2,55 | |
| 967 | 579,20 | 2,38 | |
| 968 | 471,69 | 3,25 | |
| 969 | 618,40 | 3,26 | |
| 970 | 727,50 | 0,68 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,24 (дд, J=15,6, 8,2 Гц, 1H), 7,80-7,66 (м, 1H), 7,66-7,39 (м, 10H), 7,31-7,22 (м, 4H), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,74 (т, J=10,3 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,27 (с, 2H), 1,92 (д, J=1,9 Гц, 12H). |
| 971 | 553,28 | 1,80 | |
| 972 | 542,30 | 1,77 | |
| 973 | 554,50 | 2,03 | |
| 974 | 533,20 | 1,99 | |
| 975 | 546,20 | 1,72 | |
| 976 | 495,30 | 1,76 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,98 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,2, 7,4 Гц, 1H), 7,09-7,01 (м, 2H), 6,88-6,81 (м, 2H), 6,44 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 6,35 (дт, J=3,2, 1,6 Гц, 1H), 6,07 (с, 2H), 4,12 (кв, J=2,8 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,23 (д, J=5,4 Гц, 5H), 1,98 (с, 6H). |
| 977 | 528,12 | 2,75 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1H), 11,19 (с, 1H), 8,17-8,14 (д, 1H), 7,79-7,76 (д, 1H), 7,65 (т, J=8,02, 1H) 7,53-7,50 (д, 1H), 7,47-7,44 (д, 1H), 7,26-7,23 (д, 1H), 7,15-7,09 (м, 2H), 6,97 (с, 2 H), 6,72-6,69 (д, 1H), 6,54 (с, 2H), 6,22 (с, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,04 (с, 6H) |
| 978 | 571,32 | 2,42 | |
| 979 | 525,25 | 1,66 | |
| 980 | 520,20 | 1,85 | |
| 981 | 536,17 | 1,94 | |
| 982 | 484,29 | 1,41 | |
| 983 | 442,58 | 2,86 | |
| 984 | 555,13 | 2,98 | |
| 985 | 446,00 | 1,35 | |
| 986 | 462,50 | 1,32 | |
| 987 | 523,30 | 1,58 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,50 (с, 1H), 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,32 (п, J=6,2 Гц, 1H), 3,50 (кв, J=10,2, 9,6 Гц, 2H), 2,69 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,02 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,98-1,86 (м, 1H), 1,86-1,75 (м, 1H), 1,68 (кв, J=7,9, 6,0 Гц, 4H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6H) (NH2 под пиком H2O). |
| 988 | 540,50 | 1,69 | |
| 989 | 566,50 | 2,20 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,32 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (дт, J=9,8, 2,0 Гц, 1H), 7,13 (т, J=1,8 Гц, 3H), 6,95 (с, 2H), 6,79 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 4,41 (п, J=6,1 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,00 (с, 6H), 1,21 (д, J=6,0 Гц, 6H). |
| 990 | 499,70 | 1,83 | |
| 991 | 542,40 | 1,96 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,82 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 2H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,44 (с, 2H), 3,85 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,71 (д, J=12,8 Гц, 2H), 2,85 (т, J=12,1 Гц, 2H), 2,05 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,62 (д, J=13,3 Гц, 2H), 1,58-1,48 (м, 1H), 1,15 (кв, J=10,8, 10,2 Гц, 2H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 992 | 525,40 | 1,50 | |
| 993 | 554,10 | 2,16 | |
| 994 | 573,30 | 1,93 | |
| 995 | 539,30 | 1,53 | |
| 996 | 547,20 | 2,25 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (с, 1H), 7,64 (с, 2H), 7,44 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,90 (с, 4H), 6,45 (с, 1H), 6,07 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 2,27 (с, 2H), 2,02 (с, 5H), 1,71 (с, 2H). |
| 997 | 530,27 | 2,03 | |
| 998 | 527,20 | 1,42 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,12 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,32 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,21 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,47 (д, J=22,7 Гц, 2H), 5,21 (дд, J=11,2, 5,9 Гц, 1H), 4,82 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,59 (дт, J=11,3, 5,7 Гц, 1H), 3,56-3,46 (м, 1H), 1,96 (с, 2H), 1,65 (с, 2H), 1,26 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,08 (т, J=8,4 Гц, 6H). |
| 999 | 582,20 | 2,20 | |
| 1000 | 521,20 | 2,16 | |
| 1001 | 545,11 | 1,50 | |
| 1002 | 532,20 | 2,21 | |
| 1003 | 401,00 | 1,90 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,08 (с, 1H), 7,59 (с, 3H), 7,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,64 (д, J=1,6 Гц, 2H), 3,02 (с, 1H), 1,68 (с, 6H), 1,48 (с, 2H), 1,28 (с, 9H). |
| 1004 | 556,35 | 1,83 | |
| 1005 | 530,23 | 1,86 | |
| 1006 | 538,19 | 1,91 | |
| 1007 | 560,20 | 2,07 | |
| 1008 | 432,50 | 1,41 | |
| 1009 | 542,30 | 2,75 | |
| 1010 | 528,40 | 1,78 | |
| 1011 | 525,60 | 1,62 | |
| 1012 | 603,34 | 1,87 | |
| 1013 | 556,40 | 2,10 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,76 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,52-7,43 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 3,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,69 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,36-3,34 (м, 2H), 2,56-2,53 (м, 1H), 2,42 (т, J=11,8 Гц, 1H), 2,05 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,79-1,69 (м, 2H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,83 (д, J=6,5 Гц, 6H). |
| 1014 | 555,43 | 3,03 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,78-7,75 (д, 1H), 7,50-7,47 (м, 3H), 7,30-7,22 (м, 2H), 7,10-7,07 (д, 1H), 6,95-6,85 (м, 2H), 3,86-3,83 (д, 2H), 3,20 (м, 4H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,33 (м, 4H), 1,01-0,98 (д, 6H), 0,95 (с, 6H) |
| 1015 | 489,50 | 1,95 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,25 (с, 1H), 8,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 3H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 3H), 7,16-7,11 (м, 2H), 7,07 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 6,52 (с, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 2,06 (с, 3H). |
| 1016 | 531,30 | 2,32 | |
| 1017 | 525,30 | 1,82 | |
| 1018 | 510,34 | 1,42 | |
| 1019 | 534,50 | 2,07 | |
| 1020 | 524,24 | 1,82 | |
| 1021 | 572,16 | 2,16 | |
| 1022 | 566,20 | 2,10 | |
| 1023 | 525,18 | 1,65 | |
| 1024 | 477,25 | 1,81 | |
| 1025 | 511,30 | 1,49 | |
| 1026 | 519,28 | 1,82 | |
| 1027 | 532,50 | 1,54 | |
| 1028 | 546,22 | 1,79 | |
| 1029 | 470,30 | 1,28 | |
| 1030 | 530,22 | 1,91 | |
| 1031 | 469,23 | 2,08 | |
| 1032 | 503,50 | 2,07 | |
| 1033 | 493,00 | 1,86 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,80 (с, 1H), 12,38 (с, 1H), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,66 (с, 1H), 3,76 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,02 (с, 6H). |
| 1034 | 520,20 | 2,08 | |
| 1035 | 503,21 | 3,11 | |
| 1036 | 424,20 | 1,63 | |
| 1037 | 431,40 | 1,90 | |
| 1038 | 476,50 | 1,21 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,70-3,60 (м, 3H), 2,81 (т, J=12,0 Гц, 2H), 1,74 (д, J =2 Гц, 2H), 1,41-1,30 (м, 2H), 1,28 (с, 9H), 1,04 (с, 6H). Три протона перекрываются пиком воды, поэтому интеграция перекошена |
| 1039 | 463,30 | 1,60 | |
| 1040 | 525,40 | 1,42 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,88 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 8,24-8,14 (м, 1H), 7,84-7,71 (м, 1H), 7,65 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,28 (п, J=6,1 Гц, 1H), 4,20-4,03 (м, 1H), 2,29-2,16 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,80-1,65 (м, 1H), 1,46 (с, 3H), 1,30 (с, 6H), 1,29 (с, 3H), 1,09 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1041 | 530,30 | 2,00 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,75 (с, 1H), 12,59 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,69 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,40 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93-6,84 (м, 2H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,17 (с, 0H), 2,58 (д, J=9,4 Гц, 2H), 2,22 (с, 1H), 2,05 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,88 (дд, J=11,8, 5,5 Гц, 1H), 1,60 (д, J=12,9 Гц, 6H), 1,44 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,87 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1042 | 502,36 | 1,81 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,98 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, J=10,2, 1,5 Гц, 2H), 6,91 (дт, J=10,9, 2,3 Гц, 1H), 6,88-6,84 (м, 1H), 4,82-4,66 (м, 1H), 3,72-3,59 (м, J=12,9 Гц, 2H), 2,93-2,78 (м, J=11,9 Гц, 2H), 1,70-1,50 (м, J=20,8, 9,2 Гц, 3H), 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,27-1,09 (м, 2H), 0,93 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1043 | 565,27 | 1,87 | |
| 1044 | 508,50 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,81 (д, J=6,2 Гц, 1H), 12,50-12,35 (м, 1H), 8,33 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,03-7,93 (м, 2H), 7,70 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,96 (с, 2H), 6,92-6,84 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,01 (с, 6H). |
| 1045 | 469,26 | 2,08 | |
| 1046 | 427,19 | 1,83 | |
| 1047 | 504,50 | 2,10 | |
| 1048 | 531,42 | 2,96 | |
| 1049 | 523,20 | 1,87 | |
| 1050 | 453,30 | 1,93 | |
| 1051 | 528,30 | 2,93 | |
| 1052 | 508,30 | 2,19 | |
| 1053 | 549,17 | 2,00 | |
| 1054 | 512,51 | 2,61 | |
| 1055 | 479,30 | 1,17 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,38 (с, 1H), 7,67 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,18-7,07 (м, 4H), 7,04 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,80 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,31 (д, J=13,7 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=17,7, 10,2 Гц, 2H), 3,54 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,39-3,25 (м, 2H), 3,22-3,08 (м, 2H), 3,02 (д, J=16,8 Гц, 1H), 2,22 (д, J=8,3 Гц, 9H). |
| 1056 | 542,23 | 3,03 | |
| 1057 | 493,30 | 2,57 | |
| 1058 | 450,00 | 1,17 | |
| 1059 | 538,60 | 1,19 | |
| 1060 | 564,29 | 2,14 | |
| 1061 | 540,40 | 2,98 | |
| 1062 | 553,50 | 1,82 | |
| 1063 | 541,33 | 3,03 | 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (с, 1H), 8,80-8,78 (д, 1H), 8,19-8,17 (д, 2H), 7,81-7,73 (м, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,43-7,39 (д, 1H), 7,31-7,28 (д, 1H), 6,92-6,88 (д, 1H), 3,84-3,81 (д, 2H), 2,51-2,36 ( м, 1H), 2,21 (м, 1H), 2,10-1,99 (м, 1H), 1,89-1,82 (м, 1H), 1,58 (с, 6H), 1,34 (т, J=11,87, 1H), 1,00-0,97 (д, 6H), 0,82-0,79 (д, 3H) |
| 1064 | 439,40 | 1,94 | |
| 1065 | 556,60 | 1,96 | |
| 1066 | 497,50 | 1,38 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,01-7,98 (м, 1H), 7,94-7,91 (м, 0H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,1 Гц, 0H), 3,63 (ддд, J=16,6, 10,6, 5,6 Гц, 2H), 3,54 (с, 2H), 3,53-3,46 (м, 2H), 2,37 (с, (3+1,5)H), 1,51 (дdт, J=13,5, 9,3, 4,7 Гц, 1H), 1,41 (ддд, J=13,4, 9,2, 4,2 Гц, 2H), 1,33-1,25 (м, 1H), 1,24-1,16 (м, 2H), 1,02 (с, 1,5H), 0,93 (с, 3H). Ротамеры при соотношении 2:1 |
| 1067 | 498,30 | 1,84 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,76 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,3, 7,3 Гц, 1H), 7,03-6,91 (м, 2H), 6,61 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,25 (с, 2H), 4,52 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 2,92 (т, J=10,6 Гц, 1H), 2,81 (дд, J=10,7, 7,4 Гц, 1H), 2,07 (кв, J=6,7, 6,1 Гц, 1H), 1,78 (дд, J=11,6, 5,6 Гц, 1H), 1,60 (с, 3H), 1,54 (с, 3H), 1,45 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,34 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,78 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1068 | 579,24 | 2,30 | |
| 1069 | 541,33 | 3,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,76-8,74 (д, 1H), 8,19 (м, 2H), 7,84-7,74 (м, 2H), 7,52-7,45 (м, 3H), 6,95-6,91 (д, 1H), 3,86-3,83 (д, 2H), 3,23 (м, 4H), 2,10-1,99 (м, 1H), 1,33 (м, 4H), 1,01-0,98 (д, 6H), 0,94 (с, 6H) |
| 1070 | 485,50 | 3,11 | |
| 1071 | 480,30 | 1,84 | |
| 1072 | 531,30 | 1,83 | |
| 1073 | 556,31 | 2,06 | |
| 1074 | 485,40 | 1,42 | |
| 1075 | 495,00 | 1,30 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,31 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,21 (д, J=27,9 Гц, 2H), 6,91 (д, J=51,5 Гц, 6H), 3,99 (д, J=59,4 Гц, 4H), 3,61 (с, 3H), 2,29 (с, 6H), 2,22 (с, 3H), 1,55 (с, 3H). |
| 1076 | 553,50 | 1,76 | |
| 1077 | 541,19 | 2,27 | |
| 1078 | 466,30 | 1,37 | |
| 1079 | 562,20 | 2,25 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,60 (с, 1H), 11,92 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 3H), 6,96 (с, 4H), 6,47 (с, 1H), 3,77 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,01 (д, J=25,1 Гц, 7H), 0,95 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1080 | 589,31 | 1,91 | |
| 1081 | 497,21 | 1,62 | |
| 1082 | 473,20 | 1,71 | |
| 1083 | 516,20 | 2,01 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,75 (с, 1H), 12,97 (с, 1H), 8,05-7,93 (м, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,55-7,42 (м, 3H), 6,92 (дд, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,85 (т, J=2,2 Гц, 1H), 3,85 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,67 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,89-2,79 (м, 2H), 2,05 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,67-1,57 (м, 2H), 1,27-1,22 (м, 1H), 1,21-1,13 (м, 2H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,93 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1084 | 467,31 | 1,65 | |
| 1085 | 480,00 | 1,43 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,40 (с, 1H), 11,29 (с, 1H), 7,97 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,26 (д, J=3,7 Гц, 2H), 7,15 (т, J=12,4 Гц, 2H), 6,71 (с, 2H), 6,32 (с, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,02 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,83 (д, J=12,6 Гц, 1H), 2,20 (д, J=15,0 Гц, 9H), 1,56 (с, 3H), 1,37 (с, 3H). |
| 1086 | 478,30 | 1,96 | |
| 1087 | 511,26 | 1,62 | |
| 1088 | 572,19 | 1,89 | |
| 1089 | 480,30 | 1,89 | |
| 1090 | 571,34 | 3,21 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,05 (т, J=7,91, 1H), 8,88-8,85 (д, 1H), 7,78-7,75 (д, 1H), 7,54-7,47 (м, 3H), 7,21-7,18 (д, 1H), 6,95-6,91 (д, 1H), 3,86-3,83 (м, 5H), 3,23 (м, 4H), 2,10-1,99 (м, 1H), 1,31 (м, 4H), 1,01-0,98 (д, 6H), 0,94 (с, 6H) |
| 1091 | 524,30 | 2,32 | |
| 1092 | 575,31 | 1,84 | |
| 1093 | 464,30 | 1,36 | |
| 1094 | 524,40 | 1,86 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,03 (с, 1H), 8,09-8,00 (м, 2H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,42 (с, 2H), 3,81 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,67 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,88 (т, J=12,4 Гц, 2H), 2,03 (тд, J=14,0, 13,5, 6,9 Гц, 1H), 1,74-1,47 (м, 3H), 1,21 (кв, J=13,7, 12,8 Гц, 2H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,92 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 1095 | 524,10 | 2,00 | |
| 1096 | 515,30 | 1,42 | |
| 1097 | 570,60 | 2,04 | |
| 1098 | 570,50 | 2,13 | |
| 1099 | 528,19 | 1,87 | |
| 1100 | 500,20 | 1,63 | |
| 1101 | 479,00 | 1,22 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,56 (с, 1H), 7,26 (д, J=29,4 Гц, 4H), 6,89 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,80-6,68 (м, 3H), 4,69 (с, 1H), 4,16 (д, J=12,9 Гц, 1H), 2,20 (д, J=25,7 Гц, 9H), 1,63 (с, 3H), 1,45 (с, 3H). |
| 1102 | 503,00 | 1,86 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,66 (с, 1H), 7,75 (с, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,46-7,36 (м, 3H), 7,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (с, 2H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 2,29 (д, J=13,2 Гц, 6H), 2,05 (с, 6H). |
| 1103 | 536,50 | 1,91 | |
| 1104 | 459,18 | 1,96 | |
| 1105 | 560,50 | 2,08 | |
| 1106 | 456,50 | 2,78 | |
| 1107 | 523,20 | 1,79 | |
| 1108 | 557,25 | 2,41 | |
| 1109 | 542,30 | 1,92 | |
| 1110 | 530,20 | 2,09 | |
| 1111 | 544,50 | 1,77 | |
| 1112 | 559,32 | 1,87 | |
| 1113 | 613,50 | 2,15 | |
| 1114 | 526,20 | 2,19 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,23 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=7,2, 1,7 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,4, 6,7 Гц, 2H), 6,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,98 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,65 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,52 (с, 1H), 2,17 (с, 1H), 1,85 (дд, J=11,7, 5,7 Гц, 1H), 1,59 (д, J=12,2 Гц, 6H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,03 (с, 9H), 0,76 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1115 | 520,20 | 1,47 | |
| 1116 | 541,33 | 1,58 | |
| 1117 | 514,30 | 2,86 | |
| 1118 | 517,20 | 2,23 | |
| 1119 | 532,20 | 1,87 | |
| 1120 | 503,21 | 3,01 | |
| 1121 | 556,50 | 1,91 | |
| 1122 | 560,50 | 1,60 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 8,12 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,80-7,68 (м, 4H), 7,57 (с, 1H), 7,44-7,37 (м, 3H), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,95 (с, 2H), 6,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,62-3,53 (м, 2H), 3,23 (кв, J=5,7 Гц, 2H), 2,78 (д, J=4,6 Гц, 6H), 2,28 (с, 3H), 2,01 (с, 6H). |
| 1123 | 528,30 | 1,57 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,04 (с, 1H), 7,81 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,52-7,46 (м, 1H), 7,46-7,35 (м, 2H), 7,23 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 6,88 (дт, J=10,9, 2,3 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,73 (h, J=6,1 Гц, 1H), 4,08-3,95 (м, 2H), 2,06-1,91 (м, 2H), 1,73-1,61 (м, 2H), 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,09 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 1124 | 439,30 | 1,90 | |
| 1125 | 509,30 | 1,66 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89-8,78 (м, 1H), 8,30 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (с, 2H), 6,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,16 (с, 2H), 4,25 (тт, J=7,1, 3,7 Гц, 3H), 1,87 (с, 2H), 1,57 (кв, J=8,6, 8,2 Гц, 2H), 1,07 (д, J=6,1 Гц, 6H), 0,82-0,74 (м, 2H), 0,74-0,64 (м, 2H). |
| 1126 | 546,13 | 2,47 | |
| 1127 | 528,20 | 1,86 | |
| 1128 | 456,38 | 2,97 | |
| 1129 | 490,40 | 1,84 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (с, 1H), 12,16 (с, 1H), 8,27 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,75-7,68 (м, 3H), 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,16-7,10 (м, 2H), 7,07 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=7,3, 6,3 Гц, 1H), 2,34-2,29 (м, 6H), 2,07 (с, 3H). |
| 1130 | 535,20 | 1,82 | |
| 1131 | 495,40 | 3,25 | |
| 1132 | 537,50 | 1,76 | |
| 1133 | 534,20 | 2,19 | |
| 1134 | 525,33 | 1,67 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,97 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,37 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,32 (с, 1H), 3,29 (с, 4H), 1,40 (с, 4H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,96 (с, 6H). |
| 1135 | 553,50 | 1,83 | |
| 1136 | 525,40 | 1,73 | |
| 1137 | 427,27 | 2,61 | |
| 1138 | 565,20 | 2,26 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,08 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,2, 7,3 Гц, 1H), 7,15 (ддд, J=10,1, 2,4, 1,3 Гц, 1H), 7,11-7,04 (м, 2H), 6,91 (с, 2H), 6,69 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 6,08 (с, 2H), 4,38 (п, J=6,0 Гц, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,00 (с, 6H), 1,21 (д, J=6,0 Гц, 6H). |
| 1139 | 534,12 | 2,71 | |
| 1140 | 537,43 | 2,95 | |
| 1141 | 483,20 | 1,28 | |
| 1142 | 502,14 | 1,78 | |
| 1143 | 548,20 | 2,12 | |
| 1144 | 556,60 | 1,96 | |
| 1145 | 525,33 | 1,64 | |
| 1146 | 549,43 | 2,81 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,19 (с, 1H), 8,13-8,10 (д, 1H), 7,74-7,63 (м, 2H), 7,49-7,46 (д, 1H), 7,29-7,23 (м, 2H), 7,00-6,96 (м, 3H), 6,74-6,71 (д, 1H), 6,56 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,61 (с, 3H), 2,26 ( с, 3H), 2,04 (с, 6H) |
| 1147 | 547,33 | 2,68 | |
| 1148 | 475,20 | 2,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,10 (с, 1H), 8,02 (с, 2H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,97 (с, 7H), 1,04 (с, 10H). |
| 1149 | 558,30 | 2,00 | |
| 1150 | 551,50 | 2,09 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,37 (с, 1H), 8,09 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=7,1, 2,4 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,29-7,20 (м, 2H), 7,19-7,06 (м, 4H), 6,81 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,58-6,46 (м, 2H), 4,45 (h, J=6,0 Гц, 1H), 2,32 (д, J=3,2 Гц, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,22 (д, J=5,9 Гц, 6H). |
| 1151 | 538,20 | 1,87 | |
| 1152 | 433,00 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,24 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,81 (д, J=9,6 Гц, 1H), 5,68 (с, 1H), 4,21 (с, 2H), 1,30 (д, J=48,6 Гц, 14H), 1,11-0,97 (м, 5H), 0,60 (с, 3H). |
| 1153 | 498,00 | 2,34 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,24 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=25,3, 6,4 Гц, 2H), 6,91 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,94 (с, 6H), 1,05 (с, 9H). |
| 1154 | 405,21 | 1,94 | |
| 1155 | 546,20 | 1,81 | |
| 1156 | 556,50 | 2,03 | |
| 1157 | 556,50 | 1,82 | |
| 1158 | 491,00 | 2,08 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,38 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,47 (д, J=17,9 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 3H), 6,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,47 (с, 2H), 5,66 (с, 2H), 2,56 (с, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,92 (с, 6H), 1,56 (с, 2H), 0,87 (с, 3H). |
| 1159 | 542,20 | 1,58 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,47 (с, 1H), 8,26 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,46 (м, 2H), 7,04 (с, 1H), 6,93 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=7,8, 5,1 Гц, 1H), 4,04 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 3,85 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,06-1,98 (м, 2H), 1,77-1,62 (м, 2H), 1,05 (д, J=6,3 Гц, 6H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1160 | 567,60 | 1,74 | |
| 1161 | 495,00 | 1,38 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,94 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 7,01 (с, 5H), 4,38 (д, J=100,8 Гц, 4H), 3,81 (с, 3H), 2,48 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 1,96 (с, 3H). |
| 1162 | 540,30 | 3,03 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,70 (с, 1H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,52-7,37 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,92 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,74 (с, 2H), 3,85 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,32 (дд, J=6,9, 4,5 Гц, 4H), 2,21 (т, J=5,6 Гц, 4H), 2,09-1,90 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1163 | 548,30 | 2,13 | |
| 1164 | 448,50 | 1,41 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 14,47 (с, 1H), 8,43 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,58-7,41 (м, 2H), 6,94 (с, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,42 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,48 (с, 2H), 2,26 (д, J=13,3 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H). |
| 1165 | 529,20 | 2,31 | |
| 1166 | 556,30 | 2,49 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,64 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,53-7,43 (м, 2H), 7,37 (дт, J=10,1, 2,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,80 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,50 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,19 (с, 2H), 4,01-3,86 (м, 1H), 3,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,10-1,98 (м, 1H), 1,94-1,77 (м, 1H), 1,73-1,62 (м, 2H), 1,60 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,43 (дд, J=18,5, 9,9 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,77 (д, J=6,0 Гц, 3H). |
| 1167 | 455,40 | 2,18 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,68 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,34 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,6 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,83 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,75 (с, 2H), 6,67 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,41 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,09 (с, 6H), 1,15 (с, 9H). |
| 1168 | 562,04 | 3,03 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,83-7,80 (д, 1H), 7,52-7,48 (м, 3H), 6,95-6,91 (д, 1H), 3,86-3,83 (д, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,36 (м, 4H), 1,01-0,98 (д, 6H), 0,96 (с, 6H) |
| 1169 | 530,22 | 1,76 | |
| 1170 | 570,60 | 2,04 | |
| 1171 | 570,44 | 3,29 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,58 (с, 1H), 7,77-7,74 (д, 1H), 7,61-7,59 (м, 2H), 7,49 (с, 2H), 7,44-7,40 (д, 1H), 7,33-7,28 (м, 2H), 6,93-6,89 (д, 1H), 3,85-3,82 (м, 5H), 2,47-2,37 (м, 2H), 2,11-2,03 ( м, 2H), 1,89-1,82 (м, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,41 (т, J=12,52, 1H), 1,01-0,98 (д, 6H), 0,71-0,68 (д, 3H) |
| 1172 | 451,30 | 1,74 | |
| 1173 | 519,20 | 1,97 | |
| 1174 | 544,23 | 1,92 | |
| 1175 | 425,30 | 1,82 | |
| 1176 | 530,30 | 1,99 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,76 (с, 1H), 12,59 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,40 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93-6,84 (м, 2H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,17 (с, 0H), 2,58 (д, J=9,7 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 2,05 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,88 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 1H), 1,60 (д, J=12,8 Гц, 6H), 1,44 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,87 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1177 | 535,32 | 2,85 | |
| 1178 | 537,43 | 3,07 | |
| 1179 | 534,20 | 1,99 | |
| 1180 | 540,40 | 1,98 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,44 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 2H), 7,23 (дд, J=16,7, 7,6 Гц, 2H), 6,89 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 4,54 (с, 1H), 3,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,99 (д, J=9,9 Гц, 1H), 2,44 (с, 1H), 2,33 (д, J=9,5 Гц, 1H), 2,10-1,98 (м, 1H), 1,69-1,48 (м, 4H), 1,44-1,37 (м, 1H), 1,33-1,22 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1181 | 553,50 | 1,77 | |
| 1182 | 511,20 | 1,47 | |
| 1183 | 519,12 | 2,47 | |
| 1184 | 555,43 | 2,90 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (с, 1H), 7,71-7,68 (д, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,43-7,39 (д, 1H), 7,29-7,24 (м, 3H), 7,12-7,09 (д, 1H), 6,93-9,85 (м, 2H), 3,85-3,82 (д, 2H), 2,14-2,00 (м, 1H), 1,90-1,83 ( м, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,41 (т, J=12,42, 1H), 1,00-0,97 (д, 6H), 0,78-0,75 (д, 3H) |
| 1185 | 534,12 | 2,95 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,49 (с, 1H), 8,12-8,09 (д, 1H), 8,04-8,01 (д, 1H), 7,64-7,53 (м, 2H), 7,15-7,12 (д, 1H), 6,94 (с, 2H), 6,83-6,80 (д, 1H), 6,58-6,56 (д, 1H), 6,32 (с, 2H), 3,30 (кв, J=7,25, 2H ), 2,28 (с, 3H), 2,02 (с, 6H), 1,30 (т, J=7,02, 3H) |
| 1186 | 465,50 | 3,00 | |
| 1187 | 580,20 | 2,21 | |
| 1188 | 548,20 | 2,08 | |
| 1189 | 556,35 | 2,01 | |
| 1190 | 436,30 | 1,73 | |
| 1191 | 498,30 | 1,56 | |
| 1192 | 539,40 | 2,42 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,57-7,45 (м, 2H), 7,38-7,25 (м, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,23 (с, 2H), 4,06 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,00-2,86 (м, 2H), 2,19-2,00 (м, 2H), 1,83 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 1H), 1,62 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,37 (т, J=11,9 Гц, 1H), 0,97 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,81 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1193 | 542,40 | 2,00 | |
| 1194 | 556,19 | 2,05 | |
| 1195 | 459,36 | 1,54 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,20 (дд, J=7,2, 2,2 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=6,3, 2,0 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 6,41 (дд, J=7,2, 6,4 Гц, 1H), 3,44-3,33 (м, J=12,4 Гц, 2H), 3,05-2,91 (м, J=12,1, 9,9 Гц, 2H), 2,76-2,64 (м, J=5,6 Гц, 2H), 1,79-1,66 (м, J=12,8 Гц, 6H), 1,66-1,54 (м, 1H), 1,54-1,39 (м, 2H), 1,25 (с, 6H), 0,95 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1196 | 496,50 | 1,44 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,28 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,67 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,62 (дт, J=11,7, 4,6 Гц, 2H), 3,54 (с, 2H), 3,48 (ддд, J=11,9, 9,2, 3,0 Гц, 3H), 2,36 (с, 3H), 1,42 (ддд, J=13,4, 9,2, 4,3 Гц, 2H), 1,21 (дт, J=11,3, 2,9 Гц, 2H), 0,94 (с, 3H). |
| 1197 | 558,30 | 1,82 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (с, 1H), 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,70-7,60 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 4,12-3,99 (м, 2H), 3,94 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,16-2,06 (м, 1H), 2,04-1,90 (м, 2H), 1,73-1,58 (м, 2H), 1,10 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,03 (д, J=6,7 Гц, 7H). |
| 1198 | 511,30 | 1,55 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,30 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=7,6, 3,3 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,30 (п, J=6,2 Гц, 1H), 4,30-3,96 (м, 2H), 2,22-1,94 (м, 2H), 1,62-1,36 (м, 2H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,97 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 1199 | 496,50 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,76-12,41 (м, 1H), 11,80 (шир. с, 1H), 8,26 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,86-7,72 (м, 2H), 6,89 (с, 2H), 6,49-6,38 (м, J=6,8 Гц, 1H), 2,78-2,60 (м, 3H), 2,33-2,13 (м, 5H), 1,97 (с, 6H), 1,56-1,31 (м, 2H), 0,89 (с, 6H). |
| 1200 | 462,60 | 1,55 | |
| 1201 | 596,34 | 2,23 | |
| 1202 | 548,20 | 2,13 | |
| 1203 | 527,50 | 1,40 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61 (дд, J=4,4, 1,5 Гц, 0H), 8,35 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 0H), 8,05 (д, J=7,7 Гц, 0H), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,3, 4,4 Гц, 0H), 7,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,03-6,96 (м, 2H), 6,48 (т, J=6,2 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,66 (дт, J=11,6, 4,5 Гц, 2H), 3,55-3,50 (м, 2H), 3,49 (д, J=6,2 Гц, 2H), 1,51 (ддд, J=13,6, 9,3, 4,2 Гц, 2H), 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,29-1,22 (м, 2H), 1,02 (с, 3H). Соотношение ротамеров примерно 5:1 |
| 1204 | 519,12 | 2,56 | |
| 1205 | 612,32 | 2,29 | |
| 1206 | 539,23 | 1,89 | |
| 1207 | 533,20 | 1,91 | |
| 1208 | 470,28 | 2,20 | |
| 1209 | 573,30 | 1,97 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 14,58 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,38 (дд, J=64,6, 37,5 Гц, 7H), 6,89 (д, J=40,0 Гц, 2H), 5,39 (с, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,63 (с, 3H), 2,56 (с, 1H), 2,26 (с, 2H), 1,88 (с, 1H), 1,39 (с, 7H). |
| 1210 | 556,40 | 2,99 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 14,73 (с, 1H), 8,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,75-7,67 (м, 2H), 7,63 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=9,0, 2,1 Гц, 2H), 6,76-6,68 (м, 2H), 3,79 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,88 (т, J=11,7 Гц, 2H), 2,34 (с, 2H), 2,13 (дкв, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 2,00 (т, J=6,7 Гц, 1H), 1,05 (дд, J=6,7, 4,7 Гц, 12H), 0,89 (т, J=12,3 Гц, 1H). |
| 1211 | 453,30 | 1,97 | |
| 1212 | 534,20 | 1,87 | |
| 1213 | 525,50 | 2,04 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,80 (с, 1H), 12,50 (с, 1H), 8,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 1H), 7,19-7,06 (м, 4H), 6,87 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,81 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 4,46 (h, J=6,0 Гц, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 1,22 (д, J=6,0 Гц, 6H). |
| 1214 | 541,33 | 1,59 | |
| 1215 | 482,30 | 1,24 | |
| 1216 | 555,29 | 2,40 | |
| 1217 | 446,30 | 1,77 | |
| 1218 | 542,40 | 2,93 | |
| 1219 | 403,00 | 1,70 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,11 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,47 (с, 1H), 1,91 (с, 4H), 1,77 (с, 2H), 1,64 (с, 2H), 1,43 (с, 9H). |
| 1220 | 493,20 | 0,72 | |
| 1221 | 523,10 | 2,01 | |
| 1222 | 556,40 | 1,85 | |
| 1223 | 496,00 | 2,23 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,42 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,10 (с, 2H), 6,89 (с, 2H), 2,69 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,95 (с, 6H), 1,65 (д, J=36,4 Гц, 4H), 0,92 (с, 6H). |
| 1224 | 525,36 | 1,23 | |
| 1225 | 549,43 | 2,95 | |
| 1226 | 468,00 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,57 (с, 1H), 11,69 (с, 1H), 8,26 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,46 (с, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,96 (с, 6H), 1,32 (с, 3H), 0,68 (д, J=12,5 Гц, 4H). |
| 1227 | 555,26 | 2,37 | |
| 1228 | 518,22 | 1,99 | |
| 1229 | 515,10 | 2,25 | |
| 1230 | 551,20 | 1,82 | |
| 1231 | 450,30 | 1,78 | |
| 1232 | 455,30 | 2,04 | |
| 1233 | 503,00 | 1,88 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,36 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,28 (с, 4H), 7,20 (с, 2H), 6,87 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,94 (с, 6H). |
| 1234 | 532,20 | 1,84 | |
| 1235 | 493,00 | 1,74 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,32 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,12 (дд, J=130,1, 74,1 Гц, 7H), 4,30 (д, J=79,9 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H), 2,43 (с, 6H), 2,26 (с, 3H), 1,98 (с, 3H), 1,56 (с, 3H). |
| 1236 | 457,30 | 1,26 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,17 (с, 1H), 12,90 (с, 1H), 7,86 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,79 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,76-7,35 (м, 3H), 6,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 4,29 (с, 3H), 3,96 (д, J=1,2 Гц, 2H), 1,89 (с, 2H), 1,61 (с, 2H), 1,13 (д, J=6,1 Гц, 6H). |
| 1237 | 466,00 | 1,20 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,29 (с, 1H), 10,30 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,24 (с, 3H), 6,90 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,17 (с, 1H), 2,41 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 1,73 (с, 3H). |
| 1238 | 543,22 | 2,35 | |
| 1239 | 482,00 | 2,13 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,54 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,04 (д, J=30,5 Гц, 5H), 2,67 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,66 (д, J=20,8 Гц, 4H), 0,98 (с, 6H). |
| 1240 | 525,40 | 1,38 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (с, 1H), 8,33-8,19 (м, 2H), 8,13 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93-6,79 (м, 2H), 5,34-5,19 (м, 1H), 2,71-2,58 (м, 1H), 2,58-2,53 (м, 1H, перекрывается пиком растворителя), 2,26-2,12 (м, 1H), 1,88 (дд, J=12,1, 5,8 Гц, 1H), 1,53 (д, J=4,5 Гц, 6H), 1,41 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,1 Гц, 6H), 0,77 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1241 | 556,30 | 2,50 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,64 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,41-7,30 (м, 1H), 7,15 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,85-6,75 (м, 1H), 6,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,20 (с, 2H), 3,99-3,90 (м, 1H), 3,82 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,05 (тт, J=11,5, 5,9 Гц, 1H), 1,93-1,79 (м, 1H), 1,74-1,62 (м, 2H), 1,63-1,56 (м, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,44 (т, J=8,3 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,76 (д, J=6,1 Гц, 3H). |
| 1242 | 498,30 | 1,77 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48-7,42 (м, 2H), 6,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,47 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,15 (с, 2H), 5,30 (п, J=6,6 Гц, 1H), 3,08-2,92 (м, 2H), 2,18-2,03 (м, 1H), 1,80 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 1H), 1,49 (д, J=8,4 Гц, 6H), 1,38 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,36-1,33 (м, 1H), 1,31 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,82 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1243 | 455,23 | 2,02 | |
| 1244 | 525,42 | 2,95 | |
| 1245 | 532,20 | 1,90 | |
| 1246 | 455,00 | 2,02 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,78 (с, 1H), 12,23 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,01 (с, 2H), 6,83 (с, 1H), 2,67 (с, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), 1,66 (д, J=22,4 Гц, 4H), 0,98 (с, 6H). |
| 1247 | 525,30 | 1,61 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,43 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=10,1, 7,4 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,38-5,27 (м, 1H), 2,59 (д, J=9,1 Гц, 2H), 2,22 (с, 1H), 1,87 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,59 (д, J=1,7 Гц, 6H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1248 | 551,40 | 1,81 | |
| 1249 | 535,50 | 2,04 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (дд, J=3,3, 2,2 Гц, 2H), 8,11 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=2,4, 1,1 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,20-7,05 (м, 2H), 6,96 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 2,01 (с, 6H). |
| 1250 | 455,30 | 2,04 | |
| 1251 | 535,32 | 2,59 | |
| 1252 | 512,30 | 2,05 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,92 (с, 1H), 8,27 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,67 (шир. с, 1H), 7,45 (шир. с, 2H), 7,04 (шир. с, 1H), 6,50 (шир. с, 1H), 6,16 (шир. с, 1H), 4,48 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,99 (шир. с, 1H), 2,15 (шир. с, 1H), 1,85 (дд, J=10,7, 5,0 Гц, 1H), 1,64 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 4H), 0,85 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1253 | 517,00 | 1,95 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,34 (с, 1H), 7,95 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,23 (с, 6H), 6,87 (с, 2H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 2,86 (с, 4H), 2,23 (с, 3H), 1,94 (с, 6H). |
| 1254 | 572,40 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,24 (с, 1H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,54-7,50 (м, 1H), 7,50-7,44 (м, 1H), 7,29-7,19 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,90-6,84 (м, 1H), 6,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,10-2,00 (м, 1H), 1,97-1,85 (м, 2H), 1,69-1,55 (м, 2H), 1,08 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1255 | 551,53 | 3,15 | |
| 1256 | 452,40 | 1,77 | |
| 1257 | 578,15 | 2,02 | |
| 1258 | 556,40 | 2,20 | |
| 1259 | 524,60 | 1,51 | |
| 1260 | 590,33 | 2,18 | |
| 1261 | 494,50 | 1,86 | |
| 1262 | 509,30 | 1,51 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,54 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,97-7,82 (м, 1H), 7,74 (дд, J=5,2, 1,7 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,49 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,57-6,43 (м, 1H), 6,24 (с, 2H), 3,06 (h, J=6,9 Гц, 1H), 2,91 (д, J=11,8 Гц, 2H), 2,16-2,09 (м, 1H), 1,84 (дд, J=11,8, 5,7 Гц, 1H), 1,64 (с, 3H), 1,58 (с, 3H), 1,38 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,82 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1263 | 557,22 | 2,39 | |
| 1264 | 568,90 | 2,98 | |
| 1265 | 425,30 | 1,76 | |
| 1266 | 558,30 | 2,04 | |
| 1267 | 558,30 | 2,75 | |
| 1268 | 563,30 | 2,00 | |
| 1269 | 570,30 | 1,86 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (с, 1H), 7,68-7,59 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,96-6,82 (м, 3H), 6,68 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 3,80 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,71-2,53 (м, 2H), 2,27-2,15 (перекрытый м, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,09-1,97 (м, 1H), 1,82 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,47 (д, J=11,2 Гц, 6H), 1,38 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,97 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,87 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1270 | 539,37 | 1,68 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 14,94 (с, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,82 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,9, 7,0 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=18,0, 8,0 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,27 (с, 2H), 4,10 (с, 2H), 2,55-2,47 (м, 2H), 2,38-2,32 (м, 2H), 1,44 (д, 6H), 1,33-1,22 (м, 2H), 1,07 (д, J=5,4 Гц, 9H). |
| 1271 | 497,26 | 1,52 | |
| 1272 | 504,50 | 1,47 | |
| 1273 | 464,50 | 1,25 | |
| 1274 | 565,20 | 1,98 | |
| 1275 | 560,24 | 2,67 | |
| 1276 | 543,43 | 2,75 | |
| 1277 | 538,20 | 1,94 | |
| 1278 | 490,00 | 1,57 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,54 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,65 (с, 2H), 7,43 (с, 1H), 7,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,97 (с, 2H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,04 (с, 6H). |
| 1279 | 556,40 | 2,92 | |
| 1280 | 481,50 | 2,07 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,95 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,89 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,45 (с, 2H), 3,03-2,93 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,96 (с, 6H), 1,83-1,66 (м, 2H), 1,52-1,33 (м, 6H). |
| 1281 | 584,20 | 2,29 | |
| 1282 | 528,27 | 1,94 | |
| 1283 | 525,30 | 1,70 | |
| 1284 | 554,20 | 1,94 | |
| 1285 | 502,30 | 157,00 | |
| 1286 | 542,16 | 1,90 | |
| 1287 | 524,30 | 1,47 | |
| 1288 | 499,35 | 1,42 | |
| 1289 | 556,40 | 2,76 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,47 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69-7,57 (м, 1H), 7,56-7,46 (м, 1H), 7,41 (дт, J=10,1, 1,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,61 (дкв, J=9,7, 4,9 Гц, 2H), 2,24 (д, J=15,8 Гц, 1H), 2,06 (дкв, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,93-1,82 (м, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,48-1,33 (м, 1H), 1,32-1,20 (м, 2H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 6H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1290 | 504,20 | 1,70 | |
| 1291 | 420,40 | 1,77 | |
| 1292 | 425,00 | 1,60 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,87 (с, 1H), 12,65 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,78 (с, 1H), 2,80 (с, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,76 (с, 4H), 1,29 (с, 6H). |
| 1293 | 545,13 | 1,54 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,98 (с, 1H), 12,57 (с, 1H), 8,26 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=6,7, 2,1 Гц, 2H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,17-4,05 (м, 4H), 2,02-1,90 (м, 2H), 1,87-1,74 (м, 2H), 1,74-1,63 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H). |
| 1294 | 475,20 | 4,69 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,07 (с, 9H), 2,05 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 5,34 (с, 2H), 6,89 (с, 2H), 7,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 8,39 (д, J=7,9 Гц, 1H), 10,50 (с, 1H). |
| 1295 | 523,20 | 2,12 | |
| 1296 | 526,20 | 1,89 | |
| 1297 | 466,00 | 2,03 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,55 (с, 1H), 7,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,07 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,89 (с, 2H), 6,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,14 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,92 (с, 6H), 1,31 (с, 3H), 0,66 (д, J=16,9 Гц, 4H). |
| 1298 | 447,40 | 1,73 | |
| 1299 | 543,13 | 2,65 | |
| 1300 | 504,20 | 2,01 | |
| 1301 | 552,20 | 2,01 | |
| 1302 | 516,25 | 1,67 | |
| 1303 | 568,35 | 2,14 | |
| 1304 | 582,28 | 2,12 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,68 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,59-7,36 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,91 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 5,62 (квд, J=8,1, 3,9 Гц, 1H), 3,93-3,73 (м, 2H), 2,98 (дт, J=10,0, 6,8 Гц, 1H), 2,84-2,73 (м, 1H), 2,21-1,79 (м, 5H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1305 | 485,20 | 2,18 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,71 (с, 1H), 8,11-7,78 (м, 2H), 7,44 (с, 2H), 6,76 (с, 2H), 5,45 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,14 (с, 6H), 1,20 (д, J=8,8 Гц, 10H). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) ? 7,30 (дд, J=9,0, 6,8 Гц, 2H), 7,18 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,73 (с, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,09 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,07 (с, 6H), 1,19 (с, 9H). |
| 1306 | 456,08 | 2,91 | |
| 1307 | 450,30 | 1,79 | |
| 1308 | 557,24 | 2,64 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78-8,75 (д, 1H), 7,90-7,87 (д, 1H), 7,49-7,43 (м, 1H), 7,30 (с, 2H), 6,96-6,93 (д, 1H), 6,77-6,67 (м, 2H), 4,05 (т, J=9,23, 1H), 3,80-3,77 (д, 2H), 3,48 (т, J=9,45, 1H), 2,9 6-2,86 (м, 1H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,21-2,01 (м, 2H), 1,65 (с, 3H), 1,36-1,34 (м, 6H), 1,07-1,04 (д, 6H) |
| 1309 | 556,34 | 3,03 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47-8,44 (д, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,67-7,62 (м, 2H), 7,41-7,34 (м, 3H), 7,11-7,08 (д, 1H), 6,74-6,70 (д, 1H), 3,79-3,76 (д, 2H), 3,27 (м, 4H), 2,18-2,08 (м, 1H), 1,79 (м, 4H), 1,1 3 (с, 6H), 1,07-1,04 (д, 6H) |
| 1310 | 467,00 | 2,08 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,99 (с, 1H), 7,99 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,20 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,89 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,94 (с, 6H), 1,32 (с, 3H), 0,67 (д, J=17,0 Гц, 4H). |
| 1311 | 484,00 | 1,99 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,34 (с, 1H), 11,45 (с, 1H), 8,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,94 (с, 2H), 6,30 (д, J=6,5 Гц, 1H), 2,60 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,00 (с, 6H), 1,04 (с, 9H),1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) ? 12,34 (с, 1H), 11,45 (с, 1H), 8,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,94 (с, 2H), 6,30 (д, J=6,5 Гц, 1H), 2,60 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,00 (с, 6H), 1,04 (с, 9H). |
| 1312 | 507,50 | 1,66 | |
| 1313 | 568,40 | 2,73 | |
| 1314 | 469,26 | 2,08 | |
| 1315 | 578,16 | 2,04 | |
| 1316 | 511,20 | 1,24 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,74 (с, 1H), 8,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,39 (дт, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 8,30-8,18 (м, 2H), 8,05 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (с, 2H), 6,98-6,82 (м, 2H), 5,41-5,26 (м, 1H), 4,21-4,04 (м, 2H), 2,23-2,06 (м, 2H), 1,83-1,67 (м, 2H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 6H). |
| 1317 | 521,30 | 1,88 | |
| 1318 | 441,19 | 1,93 | |
| 1319 | 604,30 | 3,24 | |
| 1320 | 533,22 | 3,07 | |
| 1321 | 488,50 | 2,74 | |
| 1322 | 497,15 | 1,62 | |
| 1323 | 579,45 | 3,40 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,20 (с, 1H), 7,86-7,83 (д, 1H), 7,73-7,70 (д, 1H), 7,56-7,46 (м, 4H), 7,33 (т, J=8,13, 1H), 7,21-7,11 (м, 2H), 6,94-6,90 (д, 1H), 3,85-3,82 (д, 2H), 3,13 (м, 4H), 2,06-1,9 8 (м, 1H), 1,15 (м, 4H), 1,00-0,97 (д, 6H), 0,81 (с, 6H) |
| 1324 | 545,21 | 2,05 | |
| 1325 | 525,50 | 2,00 | |
| 1326 | 549,43 | 2,77 | |
| 1327 | 525,30 | 1,74 | |
| 1328 | 539,60 | 1,73 | |
| 1329 | 532,20 | 1,85 | |
| 1330 | 479,30 | 2,16 | |
| 1331 | 442,21 | 1,80 | |
| 1332 | 554,10 | 2,14 | |
| 1333 | 540,31 | 1,96 | |
| 1334 | 466,23 | 1,66 | |
| 1335 | 498,40 | 1,68 | |
| 1336 | 549,43 | 3,01 | |
| 1337 | 533,22 | 3,10 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,10-8,07 (д, 1H), 7,71-7,52 (м, 4H), 7,18-7,15 (д, 1H), 7,93-7,90 (м, 4H), 6,60-6,57 (д, 1H), 6,36 (с, 2H), 4,04 (кв, J=6,92, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,03 (с, 6H), 1,31 (т, J=6,92, 3H) |
| 1338 | 481,00 | 1,10 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,61 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,06 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,23 (с, 2H), 4,14 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,01 (д, J=12,7 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H), 2,38 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 1,69 (с, 3H). |
| 1339 | 607,21 | 2,04 | |
| 1340 | 557,00 | 1,91 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,27 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=12,8, 7,9 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,94 (с, 1H), 4,58 (с, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,64 (д, J=12,8 Гц, 2H), 2,87 (т, J=12,1 Гц, 2H), 2,11-1,98 (м, 3H), 1,57 (д, J=10,1 Гц, 3H), 1,18 (т, J=10,6 Гц, 2H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,91 (д, J=6,0 Гц, 3H). |
| 1341 | 539,20 | 1,83 | |
| 1342 | 494,00 | 1,64 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,45 (д, J=6,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=9,4 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,13 (с, 2H), 7,05 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,81 (с, 2H), 4,33 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 3,58 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,79 (с, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,11 (с, 6H), 2,00 (с, 2H). |
| 1343 | 494,40 | 1,60 | |
| 1344 | 505,31 | 2,55 | |
| 1345 | 538,60 | 1,23 | |
| 1346 | 509,00 | 1,44 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,91 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,15 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 3H), 6,82 (с, 1H), 4,15 (с, 3H), 4,03 (с, 4H), 2,38 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 1,78 (с, 3H), 1,25 (с, 3H). |
| 1347 | 496,00 | 2,28 | |
| 1348 | 592,19 | 1,91 | |
| 1349 | 445,22 | 2,12 | |
| 1350 | 442,21 | 1,80 | |
| 1351 | 522,00 | 1,87 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,07 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,05 (д, J=15,1 Гц, 3H), 7,56 (с, 2H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,05 (дд, J=67,1, 10,4 Гц, 5H), 4,78 (с, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,31 (д, J=5,9 Гц, 6H). |
| 1352 | 499,30 | 1,61 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 14,22-13,30 (м, 1H), 12,56 (с, 1H), 8,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=5,5, 3,1 Гц, 2H), 5,31 (дт, J=12,3, 6,2 Гц, 1H), 2,58 (дд, J=17,5, 7,2 Гц, 2H), 2,21 (с, 1H), 1,88 (дд, J=11,8, 5,7 Гц, 1H), 1,59 (д, J=8,8 Гц, 6H), 1,43 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,87 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1353 | 464,00 | 1,53 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,86 (с, 1H), 12,60 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,12 (д, J=4,6 Гц, 2H), 7,99 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,96 (с, 2H), 6,89 (с, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,03 (с, 6H). |
| 1354 | 497,21 | 1,50 | |
| 1355 | 424,30 | 1,84 | |
| 1356 | 540,00 | 3,27 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,36 (с, 1H), 8,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,28-7,19 (м, 2H), 7,17 (с, 1H), 6,95 (с, 2H), 6,84 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 3,65 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,11-1,92 (м, 7H), 0,97 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1357 | 496,20 | 2,09 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (с, 1H), 11,86 (с, 1H), 8,26 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,95-6,91 (м, 2H), 6,46 (дд, J=7,3, 6,3 Гц, 1H), 2,47-2,36 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,98 (с, 6H), 1,78-1,50 (м, 6H), 1,21 (h, J=10,9, 10,4 Гц, 4H). |
| 1358 | 465,39 | 3,36 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,0 (с, 1H), 7,98-7,95 (д, 1H), 7,75-7,72 (д, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,24 (т, J=7,8, 1H), 7,01-6,95 (м, 2H), 6,87-6,84 (м, 2H), 6,68 (с, 1H), 5,36 (с, 2H), 1,94 (с, 6H), 1,14 (с, 9H) |
| 1359 | 586,60 | 2,24 | |
| 1360 | 548,60 | 1,60 | |
| 1361 | 587,30 | 2,22 | |
| 1362 | 546,20 | 2,01 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,63 (с, 1H), 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,69-7,57 (м, 1H), 7,52-7,40 (м, 2H), 7,35 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,52 (с, 2H), 5,32 (д, J=54,8 Гц, 1H), 4,64 (т, J=6,6 Гц, 1H), 3,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,34-3,15 (м, 2H), 2,36-2,15 (м, 1H), 2,05 (дт, J=13,2, 5,3 Гц, 1H), 1,99-1,83 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1363 | 525,50 | 1,65 | |
| 1364 | 522,30 | 1,85 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,25 (с, 1H), 7,62 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,45-7,32 (м, 3H), 7,36-7,24 (м, 3H), 7,18 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 6,45 (с, 2H), 2,60-2,51 (м, 2H), 2,21 (дdт, J=17,6, 11,9, 6,4 Гц, 1H), 1,86 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,58 (д, J=8,4 Гц, 6H), 1,46-1,35 (м, 1H), 1,13 (с, 9H), 0,90-0,79 (м, 3H). |
| 1365 | 593,20 | 2,40 | |
| 1366 | 580,50 | 1,89 | |
| 1367 | 550,40 | 2,69 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,55 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,20 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,05 (кв, J=7,9 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 3H), 4,01 (дд, J=15,5, 9,3 Гц, 3H), 3,79 (кв, J=14,0, 13,4 Гц, 4H), 2,45 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,31 (с, 6H), 2,23 (с, 3H), 1,61 (с, 3H), 1,52 (п, J=7,4 Гц, 2H), 1,24 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,91 (т, J=7,4 Гц, 3H). |
| 1368 | 583,20 | 2,10 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,61 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,58-7,49 (м, 2H), 7,21 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,95 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,79-6,68 (м, 1H), 6,54 (с, 2H), 5,90 (с, 1H), 3,86 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,32 (с, 1H), 2,42 (с, 2H), 1,22 (с, 6H), 1,15 (с, 6H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1369 | 500,30 | 1,27 | |
| 1370 | 521,50 | 2,27 | |
| 1371 | 571,40 | 1,57 | |
| 1372 | 509,00 | 1,34 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,10 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,25 (с, 2H), 6,97 (с, 3H), 6,87 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 4,40 (с, 1H), 4,17 (с, 2H), 4,04 (с, 2H), 2,44 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 1,85 (с, 2H), 1,32 (с, 3H), 1,15 (д, J=6,1 Гц, 1H). |
| 1373 | 472,50 | 1,50 | |
| 1374 | 557,08 | 2,48 | |
| 1375 | 527,20 | 1,99 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,54 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,6, 4,5 Гц, 2H), 5,38 (гепт, J=6,2 Гц, 1H), 3,94 (кв, J=6,4 Гц, 2H), 2,34 (дdт, J=9,8, 7,1, 3,7 Гц, 2H), 2,11-1,89 (м, 2H), 1,38 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,34-1,22 (м, 6H). |
| 1376 | 509,30 | 2,27 | |
| 1377 | 528,60 | 1,89 | |
| 1378 | 484,30 | 1,57 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,31 (с, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,58-6,37 (м, 3H), 3,23-3,11 (м, 1H), 2,62-2,53 (м, 2H, перекрывается пиком растворителя), 2,28 (с, 1H), 2,25-2,12 (м, 1H), 1,88-1,69 (м, 3H), 1,54 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 7H), 1,47-1,03 (м, 7H), 0,87 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1379 | 456,20 | 1,38 | |
| 1380 | 594,50 | 1,84 | |
| 1381 | 570,45 | 1,21 | |
| 1382 | 541,40 | 0,80 | |
| 1383 | 552,50 | 1,18 | |
| 1384 | 466,30 | 1,45 | |
| 1385 | 556,30 | 2,20 | |
| 1386 | 430,30 | 1,14 | |
| 1387 | 595,30 | 2,32 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,41 (с, 1H), 8,09 (с, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,55-7,47 (м, 2H), 7,13 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=10,3 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 6,20 (с, 1H), 3,86 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,62 (с, 1H), 2,82-2,71 (м, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,16 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1388 | 653,40 | 1,88 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,81 (д, J=13,5 Гц, 1H), 7,78-7,66 (м, 1H), 7,35 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,6, 5,6 Гц, 1H), 5,93 (дд, J=12,2, 5,1 Гц, 1H), 4,45 (с, 1H), 4,39 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,77-3,51 (м, 1H), 3,27-3,16 (м, 1H), 3,00 (дд, J=20,5, 12,5 Гц, 1H), 2,67 (с, 1H), 2,28 (с, 1H), 2,17 (тд, J=13,3, 7,0 Гц, 1H), 2,04 (с, 2H), 1,92 (с, 1H), 1,85-1,69 (м, 1H), 1,52 (д, J=5,2 Гц, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,45-1,35 (м, 12H), 1,23-1,12 (м, 3H). |
| 1389 | 584,40 | 1,34 | |
| 1390 | 481,30 | 2,02 | |
| 1391 | 590,60 | 2,05 | |
| 1392 | 499,00 | 1,23 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,91 (с, 1H), 7,43 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,32 (д, J=16,0 Гц, 2H), 7,21-7,09 (м, 3H), 7,05 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,52 (с, 4H), 4,09 (с, 2H), 2,55 (с, 3H), 1,92 (с, 3H), 1,33 (с, 3H). |
| 1393 | 532,00 | 1,84 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,63 (с, 1H), 10,77 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,64 (с, 2H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,83 (с, 3H), 6,67 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 3,97 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,73 (с, 1H), 3,57 (с, 3H), 2,23 (д, J=15,3 Гц, 9H), 2,07 (с, 1H), 1,56 (с, 3H), 1,23 (с, 3H). |
| 1394 | 526,00 | 1,67 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,45 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 3H), 6,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,52 (с, 1H), 4,08 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,83 (д, J=19,7 Гц, 3H), 2,34 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 2,08 (с, 1H), 1,64 (с, 3H), 1,25 (с, 3H). |
| 1395 | 557,36 | 2,50 | |
| 1396 | 540,00 | 3,26 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09-7,95 (м, 2H), 7,79-7,70 (м, 2H), 7,70-7,61 (м, 2H), 7,48 (дд, J=2,3, 1,4 Гц, 1H), 7,40 (ддд, J=10,2, 2,4, 1,4 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 3,92-3,67 (м, 3H), 2,43 (т, J=10,3 Гц, 1H), 2,36 (дд, J=10,1, 7,0 Гц, 1H), 2,08 (дdт, J=32,6, 13,3, 6,3 Гц, 2H), 1,83 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,57 (д, J=17,5 Гц, 6H), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,1 Гц, 5H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,66 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1397 | 538,30 | 1,25 | |
| 1398 | 524,30 | 1,17 | |
| 1399 | 538,30 | 1,25 | |
| 1400 | 558,34 | 2,73 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (с, 1H), 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,51-7,46 (м, 1H), 7,40 (дт, J=9,9, 1,9 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=22,1, 7,6 Гц, 2H), 6,89 (дт, J=10,9, 2,3 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,26-2,13 (м, 1H), 2,05 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,94-1,83 (м, 1H), 1,60 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1401 | 430,00 | 1,49 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,40 (с, 1H), 7,69-7,49 (м, 2H), 7,24-7,07 (м, 1H), 6,82-6,61 (м, 2H), 4,84 (с, 2H), 3,46 (с, 4H), 2,42 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,12-2,00 (м, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,23 (дд, J=6,7, 2,7 Гц, 2H). |
| 1402 | 561,40 | 2,07 | |
| 1403 | 541,00 | 1,79 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,64 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 3H), 4,24-3,99 (м, 6H), 3,84 (с, 3H), 2,40 (с, 6H), 2,25 (с, 4H), 2,07 (с, 1H), 1,75 (с, 3H), 1,24 (с, 3H). |
| 1404 | 661,40 | 1,84 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (с, 1H), 7,67 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,43-7,27 (м, 6H), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,11 (с, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,39 (кв, J=16,4, 13,3 Гц, 1H), 3,12 (т, J=10,2 Гц, 1H), 2,57 (с, 1H), 2,40 (с, 2H), 2,09 (дд, J=12,5, 6,8 Гц, 1H), 1,72 (т, J=11,8 Гц, 1H), 1,53 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,39 (с, 9H), 1,11 (д, J=6,5 Гц, 3H). |
| 1405 | 568,39 | 1,26 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,70 (дд, J=8,5, 7,3 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,36 (дд, J=7,3, 0,8 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=8,6, 0,8 Гц, 1H), 5,93 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,10 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,95 (т, J=10,3 Гц, 1H), 2,71-2,57 (м, 2H), 2,46 (дд, J=11,1, 6,4 Гц, 1H), 2,36 (д, J=2,1 Гц, 2H), 2,02 (дд, J=12,2, 6,2 Гц, 1H), 1,62 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,57 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,40 (с, 9H), 1,17 (д, J=1,3 Гц, 6H), 1,04 (д, J=6,5 Гц, 3H). |
| 1406 | 529,20 | 2,32 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,90-7,84 (м, 1H), 7,54 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,51-7,40 (м, 3H), 7,07 (дт, J=7,3, 2,6 Гц, 1H), 6,85 (дт, J=10,7, 2,2 Гц, 1H), 6,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,13 (с, 2H), 5,07 (дкв, J=119,9, 7,4 Гц, 1H), 3,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,46-2,18 (м, 2H), 2,14-2,01 (м, 3H), 2,01-1,76 (м, 2H), 1,36-1,21 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,7 Гц, 2H), 1,05-0,91 (м, 7H). |
| 1407 | 542,50 | 1,65 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (с, 1H), 7,82 (широкий с, 1H), 7,59 (шир. с, 1H), 7,16 (шир. с, 1H), 6,89 (шир. с, 1H), 6,64 (шир. с, 1H), 6,45 (шир. с, 2H), 5,80 (с, 1H), 3,89 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,67 (шир. с, 2H), 2,20 (шир. с, 1H), 2,02 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,86 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 1,53 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,39 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,87 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1408 | 481,00 | 1,15 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,95 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,34 (с, 5H), 7,14 (д, J=42,4 Гц, 2H), 6,96 (с, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 4,08 (с, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,90 (с, 3H), 1,35 (с, 3H). |
| 1409 | 556,50 | 2,19 | |
| 1410 | 547,50 | 2,33 | |
| 1411 | 512,50 | 1,78 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 13,85 (шир. с, 1H), 8,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,70-7,59 (м, 2H), 6,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,28 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,61 (шир. с, 1H), 3,24 (шир. т, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,58 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,14 (дд, J=12,4, 7,7 Гц, 1H), 1,97-2,04 (м, 1H), 1,78 (шир. т, J=11,0 Гц, 1H), 1,42 (с, 3H), 1,29-1,19 (м, 6H), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 6H). |
| 1412 | 481,40 | 1,77 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,86 (с, 1H), 7,97 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,13 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,53-6,45 (м, 2H), 4,43 (т, J=9,6 Гц, 2H), 2,69-2,62 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,00 (с, 6H). |
| 1413 | 509,00 | 1,17 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,66 (с, 1H), 8,34 (с, 2H), 8,12 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,04-6,86 (м, 4H), 4,14 (д, J=84,4 Гц, 7H), 2,40 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 1,77 (с, 3H), 1,25 (с, 3H). |
| 1414 | 590,60 | 1,63 | |
| 1415 | 551,00 | 1,46 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,77 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,12 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,99 (с, 2H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 4,06 (с, 2H), 2,42 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,32 (с, 3H). |
| 1416 | 512,30 | 3,06 | |
| 1417 | 552,60 | 1,19 | |
| 1418 | 543,20 | 2,40 | |
| 1419 | 471,50 | 1,79 | |
| 1420 | 404,30 | 1,03 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,33 (с, 1H), 7,66-7,55 (м, 2H), 7,18 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 6,46 (д, J=7,8 Гц, 1H), 2,55-2,50 (м, 2H, перекрывается пиком растворителя), 2,31 (с, 3H), 2,21-2,13 (м, 1H), 1,82 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,51 (д, J=9,4 Гц, 6H), 1,37 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1421 | 515,00 | 1,27 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,72 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,11 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,95 (дд, J=18,9, 8,7 Гц, 2H), 6,84 (дд, J=19,9, 9,2 Гц, 2H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=49,8, 18,9 Гц, 7H), 3,80 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,28 (с, 3H). |
| 1422 | 534,00 | 1,72 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,67-7,54 (м, 2H), 7,23 (с, 1H), 6,96 (с, 2H), 6,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,75 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,30 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,07 (д, J=26,0 Гц, 5H), 3,60 (с, 2H), 3,00 (с, 2H), 2,42 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 2,03 (с, 1H), 1,79 (с, 3H), 1,31 (с, 3H). |
| 1423 | 430,30 | 1,27 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,89 (с, 1H), 5,35 (с, 1H), 2,66-2,56 (м, 2H), 2,25-2,20 (м, 1H), 2,11 (с, 3H), 1,87 (дд, J=12,1, 5,7 Гц, 1H), 1,53 (д, J=2,5 Гц, 6H), 1,45-1,34 (м, 1H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1424 | 572,30 | 1,50 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,57-12,38 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,53-7,45 (м, 1H), 7,45-7,34 (м, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,90 (дт, J=10,6, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,64-6,10 (с, 1H), 3,80 (с, 2H), 2,67-2,56 (м, 2H), 2,33-2,15 (м, 1H), 1,94-1,82 (м, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,60 (с, 3H), 1,50-1,34 (м, 1H), 1,21 (с, 6H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1425 | 511,00 | 1,71 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,77 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,30 (д, J=23,3 Гц, 2H), 7,02-6,90 (м, 4H), 4,28-4,12 (м, 4H), 4,07-4,01 (м, 2H), 2,39 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 1,76 (с, 3H), 1,24 (с, 3H). |
| 1426 | 565,34 | 2,30 | |
| 1427 | 537,30 | 2,11 | |
| 1428 | 518,00 | 1,43 | |
| 1429 | 662,20 | 2,07 | |
| 1430 | 558,30 | 1,84 | |
| 1431 | 512,50 | 1,56 | |
| 1432 | 565,50 | 1,94 | |
| 1433 | 485,00 | 1,12 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,35 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,60 (с, 2H), 7,28 (с, 4H), 7,16 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 4,32 (с, 3H), 4,15-4,02 (м, 5H), 1,63 (с, 3H), 1,27 (т, J=6,9 Гц, 3H). |
| 1434 | 566,06 | 1,77 | |
| 1435 | 562,50 | 1,62 | |
| 1436 | 525,30 | 1,89 | |
| 1437 | 551,20 | 1,81 | |
| 1438 | 472,50 | 1,31 | |
| 1439 | 516,30 | 1,40 | |
| 1440 | 557,30 | 2,44 | |
| 1441 | 526,60 | 1,33 | |
| 1442 | 538,30 | 1,25 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,49 (д, J=9,8 Гц, 2H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=13,1, 7,6 Гц, 3H), 6,72 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,09-3,95 (м, 2H), 3,87 (шир. с, 1H), 1,95 (п, J=8,0 Гц, 2H), 1,83 (h, J=6,8 Гц, 1H), 1,67 (дд, J=9,4, 5,6 Гц, 2H), 1,18 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,07 (дд, J=6,3, 2,3 Гц, 6H), 0,95 (дд, J=12,0, 6,7 Гц, 6H). |
| 1443 | 528,40 | 1,83 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 13,43 (с, 1H), 8,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,67-7,59 (м, 3H), 7,53 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,65 (п, J=3,8 Гц, 1H), 4,66 (с, 2H), 3,72 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,50-3,37 (м, 1H), 3,15 (дд, J=10,4, 8,1 Гц, 1H), 2,61 (д, J=6,5 Гц, 1H), 2,16-2,02 (м, 2H), 1,73 (дд, J=12,3, 9,9 Гц, 1H), 1,47 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,21 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,03 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1444 | 556,30 | 1,69 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (с, 1H), 8,26 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52-7,46 (м, 1H), 7,46-7,37 (м, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 6,72 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,39 (с, 6H), 2,15 (с, 1H), 2,05 (дт, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,87 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,59 (д, J=14,2 Гц, 6H), 1,40 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,76 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1445 | 576,60 | 1,63 | |
| 1446 | 501,20 | 2,12 | |
| 1447 | 562,60 | 1,61 | |
| 1448 | 556,60 | 1,68 | |
| 1449 | 494,00 | 1,33 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,48 (с, 1H), 8,83 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,99 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,09 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,93 (с, 3H), 4,34 (с, 10H), 4,04 (с, 4H), 2,40 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 1,82 (с, 3H), 1,25 (с, 3H). |
| 1450 | 542,81 | 2,48 | |
| 1451 | 529,10 | 2,41 | |
| 1452 | 570,00 | 2,19 | |
| 1453 | 509,00 | 1,64 | |
| 1454 | 508,00 | 1,44 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,03 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,91 (с, 4H), 4,10 (д, J=78,6 Гц, 6H), 2,37 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 1,73 (с, 3H), 1,25 (с, 3H). |
| 1455 | 458,50 | 1,10 | |
| 1456 | 579,45 | 3,55 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,43 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,18-7,15 (д, 1H), 6,98 (с, 2H), 6,89-6,85 (м, 3H), 6,71 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 3,80-3,77 (д, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,05 (с, 6H), 0,97-0,94 (д, 3H) |
| 1457 | 508,00 | 1,66 | |
| 1458 | 551,20 | 2,14 | |
| 1459 | 584,60 | 1,54 | |
| 1460 | 523,20 | 1,89 | |
| 1461 | 568,60 | 1,54 | |
| 1462 | 512,30 | 1,36 | |
| 1463 | 552,30 | 1,42 | |
| 1464 | 531,08 | 2,14 | |
| 1465 | 571,30 | 2,55 | |
| 1466 | 525,30 | 1,84 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,14 (с, 1H), 7,99 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,70 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 3,59-3,52 (м, 2H), 2,94-2,83 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,97 (с, 6H), 1,56-1,43 (м, 2H), 1,34-1,20 (м, 2H), 1,14 (с, 3H), 1,06 (с, 3H). |
| 1467 | 548,60 | 1,59 | |
| 1468 | 416,16 | 2,91 | |
| 1469 | 584,60 | 1,57 | |
| 1470 | 523,00 | 1,73 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,46 (с, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,09 (д, J=6,2 Гц, 1H), 6,99 (с, 2H), 6,92 (дд, J=11,5, 8,0 Гц, 2H), 4,41 (с, 2H), 4,27 (д, J=13,0 Гц, 2H), 4,04 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,45 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 2,03 (с, 1H), 1,90 (с, 3H), 1,32 (с, 3H |
| 1471 | 526,28 | 1,08 | |
| 1472 | 570,30 | 1,88 | |
| 1473 | 514,50 | 1,40 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 15,64 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,69-7,58 (м, 2H), 6,64 (дд, J=7,0, 2,1 Гц, 1H), 5,71 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,67 (шир. с, 2H), 4,28 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,76 (т, J=9,3 Гц, 1H), 3,21 (дд, J=10,1, 7,3 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H) перекрывалось с 2,65-2,72 (м, 1H), 2,21 (дд, J=12,5, 8,2 Гц, 1H), 1,79 (дд, J=12,5, 9,0 Гц, 1H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,26 (с, 6H). Обнаружены некоторые смазанные сигналы. |
| 1474 | 494,00 | 1,48 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,99 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,98 (с, 2H), 7,51 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,04 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 3H), 4,21 (с, 1H), 4,13 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 2,38 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 1,75 (с, 3H), 1,25 (с, 3H). |
| 1475 | 523,20 | 2,37 | |
| 1476 | 510,00 | 1,37 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,26 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,57 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,99 (с, 2H), 6,88 (дд, J=19,2, 7,9 Гц, 2H), 6,44 (с, 1H), 4,54 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,33 (дд, J=33,8, 9,1 Гц, 1H), 4,13 (с, 2H), 4,08-3,99 (м, 2H), 2,50 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 1,82 (с, 3H), 1,32 (с, 3H). |
| 1477 | 542,96 | 2,48 | |
| 1478 | 504,50 | 2,19 | |
| 1479 | 605,20 | 2,43 | |
| 1480 | 508,00 | 1,65 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,63 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,18 (с, 1H), 6,84 (д, J=11,3 Гц, 3H), 6,64 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,99 (с, 4H), 3,73 (с, 3H), 2,29 (с, 6H), 2,23 (с, 3H), 2,07 (с, 1H), 1,76 (с, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,24 (с, 3H). |
| 1481 | 468,20 | 2,80 | |
| 1482 | 585,30 | 2,29 | |
| 1483 | 571,00 | 3,17 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,85 (с, 1H), 8,04 (дд, J=8,4, 7,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=7,3, 0,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,4, 0,5 Гц, 1H), 6,90 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,50-2,36 (м, 2H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,05 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,87 (дд, J=11,8, 5,5 Гц, 1H), 1,59 (д, J=1,3 Гц, 6H), 1,40 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,77 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1484 | 554,60 | 2,01 | |
| 1485 | 528,34 | 1,30 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,94 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,77-7,70 (м, 1H), 7,69-7,62 (м, 1H), 7,37 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,20-4,09 (м, 2H), 3,62 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,37 (т, J=10,0 Гц, 1H), 3,15-3,02 (м, 2H), 2,90 (дт, J=17,7, 7,3 Гц, 1H), 2,73 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,56 (с, 1H), 2,19 (тд, J=6,4, 4,0 Гц, 2H), 2,09 (дд, J=12,5, 6,6 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,92 (дкв, J=12,4, 6,3 Гц, 3H), 1,77 (ддд, J=14,3, 8,9, 5,4 Гц, 2H), 1,72-1,64 (м, 2H), 1,63 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,54 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,43 (с, 8H), 1,35 (с, 9H), 1,10 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,2 Гц, 3H). (два набора пиков из-зи смеси 1:1 олефина и геми-ацеталя) |
| 1486 | 483,20 | 2,14 | |
| 1487 | 528,34 | 1,21 | |
| 1488 | 524,28 | 1,21 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,19 (т, J=7,4 Гц, 2H), 6,82 (т, J=1,9 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 4,07 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,63-2,55 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,23 (тд, J=13,6, 13,1, 6,9 Гц, 1H), 1,87 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,61 (д, J=4,4 Гц, 6H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,34 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1489 | 460,30 | 1,56 | |
| 1490 | 544,60 | 1,79 | |
| 1491 | 525,30 | 1,90 | |
| 1492 | 537,30 | 1,84 | |
| 1493 | 553,50 | 2,20 | |
| 1494 | 510,30 | 2,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,59 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,94 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,45 (с, 2H), 6,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,69 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,05 (с, 6H), 1,96-1,85 (м, 2H), 1,57 (кв, J=9,5, 8,6 Гц, 2H), 0,92 (с, 6H). |
| 1495 | 528,50 | 1,43 | |
| 1496 | 518,22 | 2,99 | ДМСО(д6) δ 8,86-8,84 (д, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,54-8,51 (д, 1H), 8,17-8,14 (д, 1H), 8,01-7,99 (д, 1H), 7,84 (т, J=7,81, 1H), 7,01-6,84 (м, 4H), 5,44 (с, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,03 (с, 6H), 1,13 (с, 9H) |
| 1497 | 573,10 | 1,77 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,03 (дд, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,5, 7,3 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,3, 7,1 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 6,93-6,82 (м, 2H), 6,82-6,74 (м, 2H), 3,92 (т, J=9,4 Гц, 1H), 3,79 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,23 (дд, J=12,6, 7,3 Гц, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,87 (т, J=11,7 Гц, 1H), 1,38 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,04 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1498 | 495,00 | 1,23 | |
| 1499 | 545,03 | 2,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,84 (с, 1H), 7,98 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,52 (т, J=5,6 Гц, 2H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=10,8, 2,1 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 4,48 (дд, J=10,4, 6,5 Гц, 1H), 4,38 (дд, J=10,4, 7,8 Гц, 1H), 3,86 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,85-3,76 (м, 2H), 3,74-3,66 (м, 1H), 3,66-3,58 (м, 1H), 2,71 (дт, J=14,5, 7,4 Гц, 1H), 2,04 (квд, J=13,5, 7,5 Гц, 2H), 1,76 (дт, J=14,3, 6,8 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1500 | 474,30 | 1,34 | |
| 1501 | 514,24 | 2,00 | |
| 1502 | 567,40 | 2,39 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,66-7,59 (м, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,39 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,78-6,72 (м, 2H), 5,64 (с, 1H), 3,82 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,75 (с, 2H), 1,38 (с, 6H), 1,09-1,00 (м, 12H). |
| 1503 | 475,30 | 1,27 | |
| 1504 | 553,00 | 1,76 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,43 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,31 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,20 (с, 2H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 2,60 (д, J=9,6 Гц, 2H), 2,22 (с, 1H), 1,87 (с, 1H), 1,60 (с, 6H), 1,42 (с, 1H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1505 | 432,30 | 1,31 | |
| 1506 | 538,30 | 1,29 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,61-8,48 (м, 2H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,01 (h, J=5,6 Гц, 2H), 3,56 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,28 (с, 3H), 2,15-2,02 (м, 1H), 1,96 (квкв, J=6,6, 3,2 Гц, 2H), 1,68 (ткв, J=8,5, 5,2, 4,7 Гц, 2H), 1,08 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H). |
| 1507 | 418,30 | 1,17 | |
| 1508 | 576,60 | 1,61 | |
| 1509 | 509,00 | 1,70 | |
| 1510 | 458,30 | 1,48 | |
| 1511 | 446,20 | 1,49 | |
| 1512 | 525,30 | 2,31 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,64-7,58 (м, 2H), 7,51-7,44 (м, 1H), 7,42 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,60 (т, J=1,1 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,24 (с, 2H), 4,40 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,93 (дт, J=21,0, 10,6 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,09 (шир. с, 1H), 1,81 (дд, J=11,6, 5,6 Гц, 1H), 1,64 (с, 3H), 1,58 (с, 3H), 1,35 (т, J=6,9 Гц, 4H), 0,79 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1513 | 507,50 | 2,16 | |
| 1514 | 525,30 | 1,92 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,23 (с, 1H), 7,89 (дд, J=7,8, 2,1 Гц, 1H), 7,70-7,55 (м, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,0, 2,7 Гц, 1H), 6,71 (д, J=10,0 Гц, 2H), 5,28 (h, J=6,2 Гц, 1H), 3,94 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 1,99 (п, J=7,4 Гц, 2H), 1,70-1,55 (м, 2H), 1,30 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,07 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 1515 | 556,50 | 1,83 | |
| 1516 | 510,30 | 2,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,56 (с, 1H), 7,72-7,57 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,93 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,45 (с, 2H), 3,76-3,60 (м, 2H), 3,53 (дт, J=10,1, 6,8 Гц, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,82 (ддд, J=11,4, 6,6, 3,2 Гц, 2H), 1,74-1,59 (м, 1H), 1,37 (тд, J=9,9, 4,0 Гц, 1H), 0,62 (д, J=6,1 Гц, 3H). |
| 1517 | 511,20 | 1,92 | |
| 1518 | 505,20 | 2,18 | |
| 1519 | 563,20 | 2,13 | |
| 1520 | 676,60 | 2,46 | |
| 1521 | 560,50 | 1,61 | |
| 1522 | 627,44 | 1,34 | |
| 1523 | 540,00 | 1,67 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,56 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,54 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,23 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,64 (с, 2H), 2,19 (д, J=38,0 Гц, 2H), 1,89 (с, 1H), 1,62 (с, 6H), 1,44 (с, 1H), 1,03 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,89 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1524 | 472,30 | 1,23 | |
| 1525 | 504,30 | 2,22 | |
| 1526 | 557,30 | 2,22 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,56-7,45 (м, 2H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,98 (дт, J=10,9, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,55 (с, 2H), 3,85 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,72-2,63 (м, 1H), 2,59 (т, J=10,6 Гц, 1H), 2,23 (с, 1H), 2,06 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,92 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 1,62 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,47 (т, J=12,2 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,89 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1527 | 552,30 | 1,42 | |
| 1528 | 535,50 | 1,76 | |
| 1529 | 540,30 | 2,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,58 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 2H), 7,33 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,54 (с, 4H), 2,46 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,06 (ддд, J=19,9, 9,8, 4,6 Гц, 3H), 1,26 (дд, J=6,6, 2,6 Гц, 2H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1530 | 555,20 | 2,34 | |
| 1531 | 569,50 | 2,01 | |
| 1532 | 542,60 | 1,89 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 14,55 (шир. с, 1H), 8,31 (шир. с, 1H), 7,93 (шир. с, 1H), 7,57 (шир. м, 3H), 6,59 (шир. с, 1H), 4,75 и 5,49 (шир. м, 2H), 4,04 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,55 (шир. с, 1H), 3,17 (шир. с, 1H), 2,66 (шир. с, 1H), 2,11 (дкв, J=13,4, 6,7 Гц, 2H), 2,00 (с, 3H), 1,82 (шир. с, 1H), 1,42-1,36 (шир. м, 6H), 1,21 (шир. с, 3H), 1,02 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1533 | 604,60 | 2,10 | |
| 1534 | 460,30 | 1,03 | |
| 1535 | 578,60 | 1,78 | |
| 1536 | 420,20 | 1,09 | |
| 1537 | 539,30 | 2,17 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=17,4, 8,5 Гц, 2H), 4,08 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,96 (кв, J=5,9 Гц, 2H), 2,08-1,93 (м, 3H), 1,73-1,56 (м, 2H), 1,08 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1538 | 484,30 | 1,65 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,58-12,52 (с, 1H), 10,09 (с, 1H), 8,38-7,93 (м, 2H), 7,78-7,69 (м, 2H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=10,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,90-6,36 (м, 1H), 2,48-2,26 (м, 2H), 2,18-2,08 (м, 1H), 1,91-1,70 (м, 1H), 1,58 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,66 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1539 | 493,00 | 1,72 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,93 (с, 2H), 7,50 (д, J=32,1 Гц, 3H), 7,26 (с, 1H), 6,98 (с, 2H), 6,91 (с, 2H), 4,31 (д, J=65,9 Гц, 4H), 4,05 (с, 2H), 2,44 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 2,03 (с, 1H), 1,87 (с, 3H), 1,32 (с, 3H). |
| 1540 | 564,50 | 1,69 | |
| 1541 | 510,00 | 1,37 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,26 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,57 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,99 (с, 2H), 6,88 (дд, J=19,4, 7,9 Гц, 2H), 6,44 (с, 1H), 4,54 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,33 (дд, J=34,0, 9,6 Гц, 1H), 4,13 (с, 2H), 4,08-3,99 (м, 2H), 2,50 (с, 6H), 2,31 (с, 3H), 1,82 (с, 3H), 1,32 (с, 3H). |
| 1542 | 500,00 | 1,45 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,88 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 3H), 4,27-4,12 (м, 3H), 4,05-3,97 (м, 3H), 2,40 (с, 7H), 2,25 (с, 3H), 1,76 (с, 3H), 1,25 (т, J=6,9 Гц, 3H). |
| 1543 | |||
| 1544 | 524,40 | 1,89 | |
| 1545 | 577,60 | 2,29 | |
| 1546 | 500,00 | 1,49 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,50 (с, 1H), 7,86 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,82 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=12,8 Гц, 3H), 4,34 (с, 2H), 4,06 (с, 2H), 2,42 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 1,84 (с, 3H), 1,23 (с, 3H). |
| 1547 | 516,50 | 1,47 | |
| 1548 | 572,20 | 1,99 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 15,07 (с, 1H), 8,28 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,4, 7,4 Гц, 1H), 7,59-7,50 (м, 2H), 7,31-7,19 (м, 1H), 6,99 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,71 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,38 (с, 2H), 3,93 (ддд, J=13,4, 6,0, 2,9 Гц, 1H), 3,87 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,76 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,63 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,39-3,27 (м, 1H), 3,02 (дд, J=12,5, 2,6 Гц, 1H), 2,06 (дкв, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,52 (с, 3H), 1,18 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,07-0,95 (м, 9H). |
| 1549 | 578,55 | 3,75 | 7,61-7,58 (д, 1H), 7,46 (т, J=7,15, 1H), 7,21-7,18 (д, 1H), 7,04-7,01 (д, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,80-6,68 (м, 2H), 6,51-6,47 (д, 1H),6,32-6,28 (д,3H), 3,76-3,74 (д, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,03 (с, 6H), 0,96 -0,93 (д, 6H) |
| 1550 | 458,30 | 1,75 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,62 (с, 1H), 8,47 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,52 (с, 2H), 2,65-2,52 (м, 2H), 2,22-2,17 (м, 1H), 1,92-1,82 (м, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1551 | 456,38 | 3,05 | |
| 1552 | 569,30 | 2,40 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,63 (с, 1H), 7,91 (дд, J=20,4, 8,2 Гц, 2H), 7,66 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,51 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 3,86 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,58 (дд, J=12,2, 6,5 Гц, 1H), 2,55 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,06 (дт, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 1,63 (дд, J=12,4, 6,4 Гц, 1H), 1,50 (д, J=13,0 Гц, 1H), 1,39 (д, J=12,9 Гц, 1H), 1,15 (с, 3H), 1,08-0,93 (м, 9H), 0,80 (с, 3H), 0,69 (с, 3H). |
| 1553 | 496,50 | 1,95 | |
| 1554 | 562,60 | 1,59 | |
| 1555 | 557,00 | 1,46 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,27 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,05 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,93 (с, 3H), 4,22 (дд, J=26,1, 10,6 Гц, 4H), 4,03 (д, J=7,4 Гц, 3H), 2,43 (с, 6H), 2,25 (с, 4H), 2,14 (с, 3H), 1,77 (с, 3H), 1,23 (с, 3H). |
| 1556 | 458,30 | 1,72 | |
| 1557 | 548,50 | 1,60 | |
| 1558 | 551,50 | 1,75 | |
| 1559 | 621,30 | 2,35 | |
| 1560 | 611,50 | 2,06 | |
| 1561 | 500,30 | 1,73 | |
| 1562 | 550,40 | 2,60 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,48 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,26-7,07 (м, 3H), 6,86 (д, J=6,7 Гц, 3H), 6,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,09-3,94 (м, 3H), 3,79 (д, J=16,5 Гц, 4H), 3,00 (п, J=6,8 Гц, 1H), 2,31 (с, 6H), 2,23 (с, 3H), 1,63 (с, 3H), 1,24 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,14 (дд, J=6,8, 3,0 Гц, 6H). |
| 1563 | 571,20 | 2,73 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,35-7,20 (м, 2H), 7,01 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,65 (дт, J=10,4, 2,3 Гц, 1H), 3,79 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,02-2,90 (м, 1H), 2,18 (дтд, J=12,0, 9,2, 7,9, 4,3 Гц, 1H), 2,08 (дh, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,83 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,50-1,38 (м, 1H), 1,39-1,23 (м, 6H), 1,04 (д, J=6,7 Гц, 6H), |
| 1564 | 415,20 | 1,49 | |
| 1565 | 502,00 | 1,13 | |
| 1566 | 616,50 | 1,99 | |
| 1567 | 572,40 | 1,48 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,57-7,45 (м, 1H), 7,45-7,34 (м, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93-6,80 (м, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,03 (дд, J=9,4, 6,0 Гц, 1H), 3,90 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,46-3,39 (м, 2H), 2,64-2,55 (м, 2H), 2,28-2,14 (м, 1H), 2,06-1,95 (м, 1H), 1,95-1,80 (м, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1568 | 444,00 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,04 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,78 (с, 2H), 5,48 (с, 2H), 3,75 (с, 3H), 2,16 (д, J=21,1 Гц, 9H), 1,14 (с, 9H). |
| 1569 | 578,30 | 2,63 | |
| 1570 | 558,98 | 2,36 | |
| 1571 | 456,40 | 1,44 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,39 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,61 (д, J=13,8 Гц, 2H), 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 6,36 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=15,9, 9,0 Гц, 1H), 2,17 (с, 1H), 1,82 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,55 (дкв, J=8,8, 4,7, 4,2 Гц, 1H), 1,48 (д, J=5,3 Гц, 6H), 1,36 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,81-0,71 (м, 2H), 0,50 (дкв, J=8,8, 5,5, 3,7 Гц, 2H). |
| 1572 | 590,20 | 2,24 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,63 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74-7,61 (м, 2H), 7,41-7,33 (м, 2H), 7,27-7,20 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,86 (дт, J=10,6, 2,3 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,52 (с, 2H), 3,70 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,33 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,08-1,96 (м, 1H), 1,91 (с, 3H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 7H). |
| 1573 | 448,20 | 1,32 | |
| 1574 | 566,20 | 1,43 | |
| 1575 | 474,20 | 1,13 | |
| 1576 | 509,00 | 1,41 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,47 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 3H), 7,09 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=19,4, 7,9 Гц, 2H), 6,64 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,20 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,05 (д, J=24,9 Гц, 4H), 2,93 (с, 1H), 2,07 (с, 1H), 1,57 (с, 3H), 1,26 (с, 9H). |
| 1577 | 538,40 | 1,91 | |
| 1578 | 579,52 | 1,50 | |
| 1579 | 573,35 | 2,17 | |
| 1580 | 515,02 | 2,35 | |
| 1581 | 556,50 | 1,83 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,62-12,53 (с,1H), 8,17-7,93 (м, 2H), 7,78-7,71 (м, 2H), 7,71-7,61 (м, 2H), 7,52-7,44 (м, 1H), 7,43-7,35 (м, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (дт, J=10,6, 2,4 Гц, 1H), 3,80 (с, 2H), 2,48-2,26 (м, 2H), 2,26-2,10 (м, 1H), 1,84 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,60 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,38 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,21 (с, 6H), 0,66 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1582 | 509,00 | 1,34 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,52 (с, 1H), 7,24 (с, 2H), 6,97 (с, 3H), 6,87 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 4,39 (с, 1H), 4,16 (с, 2H), 4,03 (с, 2H), 2,44 (с, 6H), 2,29 (с, 3H), 1,85 (с, 3H), 1,32 (с, 4H), 1,15 (д, J=6,1 Гц, 1H). |
| 1583 | 488,00 | 1,31 | |
| 1584 | 536,40 | 2,49 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,41 (с, 1H), 7,19 (дт, J=30,9, 7,9 Гц, 3H), 6,85 (д, J=22,6 Гц, 4H), 4,16-3,92 (м, 4H), 3,82 (д, J=14,9 Гц, 4H), 2,33 (с, 6H), 2,23 (с, 3H), 1,64 (с, 3H), 1,24 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,13 (тд, J=7,5, 2,5 Гц, 3H). |
| 1585 | 441,50 | 2,01 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,96-8,85 (м, 2H), 7,96-7,87 (м, 2H), 6,94 (с, 1H), 6,73 (с, 2H), 5,44 (с, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,05 (с, 6H), 1,15 (с, 9H). |
| 1586 | 604,60 | 2,09 | |
| 1587 | 542,00 | 1,75 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,28 (с, 1H), 7,35 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,29-7,22 (м, 2H), 6,96 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 6,89 (д, J=7,2 Гц, 4H), 5,70 (с, 2H), 4,13 (д, J=12,7 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=33,5, 9,7 Гц, 5H), 2,36 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 1,68 (с, 3H), 1,25 (с, 3H). |
| 1588 | 617,30 | 2,64 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,2, 4,0 Гц, 2H), 7,47-7,33 (м, 5H), 7,08 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,39 (гепт, J=6,2 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,96-3,68 (м, 2H), 2,29 (дdт, J=9,6, 6,7, 3,6 Гц, 2H), 2,03 (д, J=13,7 Гц, 2H), 1,38 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,27 (дд, J=6,8, 2,8 Гц, 6H). |
| 1589 | 524,30 | 2,17 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,54 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,67-7,59 (м, 1H), 7,21 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,93 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,99 (п, J=6,1, 5,7 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,04 (с, 6H), 1,84 (пт, J=6,6, 3,0 Гц, 2H), 1,61-1,48 (м, 2H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 1590 | 458,20 | 1,54 | |
| 1591 | 509,00 | 1,20 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,52 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,05 (д, J=27,3 Гц, 4H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,50 (с, 2H), 4,33 (д, J=45,1 Гц, 2H), 4,06 (с, 2H), 2,49 (с, 6H), 2,31 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,33 (с, 3H). |
| 1592 | 531,09 | 2,15 | |
| 1593 | 556,30 | 1,69 | |
| 1594 | 472,30 | 1,10 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,36 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,22-7,15 (м, 1H), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,75-6,69 (м, 1H), 6,67 (д, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 6,47 (с, 2H), 4,26 (кв, J=2,8 Гц, 2H), 3,81 (дкв, J=14,5, 5,6 Гц, 2H), 2,59-2,54 (м, 2H, перекрытый растворителем), 2,21-2,16 (м, 1H), 1,83 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,22-1,11 (м, 1H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1595 | 474,40 | 1,12 | |
| 1596 | 543,00 | 1,48 | |
| 1597 | 544,00 | 1,64 | |
| 1598 | 535,20 | 1,92 | |
| 1599 | 446,40 | 1,44 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,47-7,32 (м, 2H), 6,99 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,21 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,01 (с, 2H), 3,04-2,90 (м, 2H), 2,44-2,28 (м, 2H), 2,17-2,00 (м, 2H), 1,76 (дд, J=11,6, 5,7 Гц, 1H), 1,50 (д, J=5,4 Гц, 6H), 1,34 (т, J=5,9 Гц, 1H), 0,92-0,79 (м, 9H). |
| 1600 | 640,60 | 2,11 | |
| 1601 | 526,60 | 1,78 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,79 (с, 1H), 7,60 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,56 (тт, J=3,6, 1,7 Гц, 1H), 3,60 (дд, J=11,2, 8,3 Гц, 1H), 3,21 (дд, J=11,2, 9,0 Гц, 1H), 2,66 (дт, J=13,8, 8,4 Гц, 1H), 2,30-2,22 (м, 2H), 2,20-2,15 (м, 2H), 2,15-2,10 (м, 1H), 1,83-1,75 (м, 3H), 1,75-1,67 (м, 2H), 1,52 (с, 3H), 1,42 (с, 9H), 1,40 (с, 3H), 1,15 (д, J=6,7 Гц, 3H). |
| 1602 | 468,20 | 2,80 | |
| 1603 | 424,00 | 1,75 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,54 (с, 1H), 8,27-8,00 (м, 1H), 7,72-7,54 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 2,55 (с, 2H), 2,17 (дкв, J=13,0, 7,1, 6,7 Гц, 1H), 1,83 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,47 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,37 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1604 | 559,30 | 2,18 | |
| 1605 | 566,32 | 1,68 | |
| 1606 | 500,00 | 1,47 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,64 (с, 1H), 8,12 (с, 2H), 7,77 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 3H), 4,27 (с, 3H), 4,04 (с, 3H), 2,39 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 1,79 (с, 3H), 1,24 (с, 3H). |
| 1607 | 408,20 | 0,98 | |
| 1608 | 563,60 | 2,13 | |
| 1609 | 537,20 | 1,97 | |
| 1610 | 567,50 | 1,91 | |
| 1611 | 570,30 | 2,02 | |
| 1612 | 570,30 | 2,02 | |
| 1613 | 528,60 | 1,85 | |
| 1614 | 562,60 | 1,61 | |
| 1615 | 535,50 | 1,75 | |
| 1616 | 605,00 | 1,67 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,12 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,99 (с, 2H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,26 (д, J=33,1 Гц, 2H), 4,05 (с, 2H), 2,43 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,31 (с, 3H). |
| 1617 | 514,30 | 1,89 | |
| 1618 | 539,00 | 1,66 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,54 (с, 1H), 8,27 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,58 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,09 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,61 (с, 2H), 2,23 (с, 1H), 2,07 (с, 1H), 1,88 (с, 1H), 1,60 (д, J=7,4 Гц, 6H), 1,43 (с, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1619 | 533,30 | 2,40 | |
| 1620 | 528,50 | 1,77 | 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 13,87 (широкий с, 1H), 8,29 (д, J=8,0 Гц, 1H) 8,21 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,65 (п, J=3,8 Гц, 1H), 5,95 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,80 (широкий с, 2H), 4,02 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,52-3,41 (м, 1H), 3,15 (дд, J=10,5, 8,1 Гц, 1H), 2,69-2,50 (м, 1H), 2,18-2,02 (м, 2H), 1,72 (дд, J=12,3, 9,7 Гц, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,19 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,02 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1621 | 504,23 | 1,97 | |
| 1622 | 573,14 | 2,40 | |
| 1623 | 525,30 | 1,89 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,90 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,70 (т, J=8,6 Гц, 2H), 5,31 (п, J=6,2 Гц, 1H), 3,95 (кв, J=5,9 Гц, 2H), 2,04-1,93 (м, 5H), 1,71-1,57 (м, 3H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,07 (д, J=6,2 Гц, 6H). |
| 1624 | 571,40 | 1,55 | |
| 1625 | 566,32 | 1,67 | |
| 1626 | 516,60 | 1,58 | |
| 1627 | 430,30 | 1,19 | |
| 1628 | 524,40 | 1,65 | |
| 1629 | 557,03 | 2,48 | |
| 1630 | 535,30 | 2,43 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,08 (с, 1H), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,24-7,16 (м, 2H), 6,91 (с, 2H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,57-6,44 (м, 3H), 2,38-2,30 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,19-2,05 (м, 2H), 1,99 (с, 6H), 1,88-1,76 (м, 2H), 1,44 (h, J=6,9 Гц, 1H), 1,25-1,09 (м, 2H), 0,85 (дд, J=6,8, 4,7 Гц, 6H). |
| 1631 | 537,30 | 1,80 | |
| 1632 | 474,30 | 1,18 | |
| 1633 | 540,60 | 1,91 | |
| 1634 | 515,30 | 0,95 | |
| 1635 | 472,30 | 1,79 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,70 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 6,56 (с, 2H), 2,60 (с, 2H), 1,75 (с, 2H), 1,55 (с, 6H), 0,97 (с, 6H). |
| 1636 | 500,20 | 1,27 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (с, 1H), 10,50-9,90 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,26-7,17 (м, 2H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,64 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,65-2,53 (м, 2H), 2,29-2,11 (м, 1H), 1,88 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,60 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,42 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1637 | 539,40 | 2,47 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,65-7,56 (м, 2H), 7,48 (дд, J=8,2, 7,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=7,4, 0,8 Гц, 1H), 6,60-6,46 (м, 2H), 6,28 (с, 2H), 5,38 (п, J=6,2 Гц, 1H), 3,00-2,83 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,09 (дкв, J=11,6, 6,0 Гц, 1H), 1,81 (дд, J=12,0, 5,7 Гц, 1H), 1,65 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,41-1,29 (м, 8H), 0,78 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1638 | 472,30 | 1,82 | |
| 1639 | 571,36 | 2,49 | |
| 1640 | 534,30 | 2,08 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,26 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53-7,48 (м, 1H), 7,43 (дд, J=9,9, 1,9 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,91 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 4,47 (с, 1H), 4,18-3,97 (м, 2H), 3,92-3,82 (м, 3H), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,09 (кв, J=10,6 Гц, 1H), 2,94-2,82 (м, 1H), 2,40-2,18 (м, 3H), 2,06 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 2,01-1,93 (м, 1H), 1,68 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,63 (с, 3H), 1,56 (тд, J=12,3, 3,7 Гц, 1H), 1,05 (дд, J=6,4, 3,2 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1641 | 590,00 | 3,06 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,59 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,27-7,18 (м, 1H), 7,10-6,99 (м, 2H), 6,93 (дт, J=11,0, 2,3 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 3,80 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,65-2,53 (м, 2H), 2,22 (дт, J=11,5, 5,9 Гц, 1H), 2,08-1,96 (м, 1H), 1,84 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 1,57-1,33 (м, 7H), 0,97 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1642 | 510,00 | 1,52 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,48 (с, 1H), 7,37 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,8 Гц, 3H), 4,24 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 2,39 (с, 6H), 2,24 (с, 3H), 1,78 (с, 3H), 1,24 (с, 3H). |
| 1643 | 494,60 | 1,06 | |
| 1644 | 529,20 | 2,30 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,84 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,50 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,47-7,36 (м, 3H), 7,06 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 6,84 (дт, J=10,7, 2,2 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,2, 0,7 Гц, 1H), 6,07 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,44-2,31 (м, 2H), 2,24 (дд, J=10,0, 6,9 Гц, 2H), 2,06 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,83-1,71 (м, 2H), 1,68 (с, 3H), 1,01 (т, J=8,3 Гц, 6H). |
| 1645 | 567,50 | 1,78 | |
| 1646 | 552,32 | 1,39 | |
| 1647 | 584,42 | 1,36 | |
| 1648 | 549,60 | 2,10 | |
| 1649 | 536,50 | 1,49 | |
| 1650 | 549,30 | 2,44 | |
| 1651 | 512,30 | 1,86 | |
| 1652 | 598,00 | 2,83 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,68 (с, 1H), 10,87 (с, 1H), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,17-8,05 (м, 1H), 7,88-7,80 (м, 2H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,42 (ддд, J=10,2, 2,4, 1,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,60 (дд, J=10,2, 7,2 Гц, 1H), 2,52 (д, J=5,3 Гц, 1H), 2,14 (с, 4H), 2,07-2,00 (м, 1H), 1,87 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,59 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,41 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,77 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1653 | 455,40 | 2,05 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,04 (с, 1H), 7,65-7,59 (м, 2H), 6,95 (с, 1H), 6,76 (с, 2H), 6,67-6,61 (м, 2H), 6,19 (с, 2H), 5,45 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,10 (с, 6H), 1,13 (с, 9H). |
| 1654 | 566,32 | 1,68 | |
| 1655 | 512,00 | 1,60 | |
| 1656 | 553,40 | 2,62 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,47 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69-7,59 (м, 2H), 7,54 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,78-6,62 (м, 2H), 4,15 (дд, J=6,6, 1,7 Гц, 2H), 2,70-2,56 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,29-2,16 (м, 1H), 2,07 (гепт, J=6,7 Гц, 1H), 1,88 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,62 (д, J=5,9 Гц, 6H), 1,43 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,89 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1657 | 554,20 | 2,05 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,47 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=12,0 Гц, 2H), 7,27 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,46 (с, 2H), 4,29 (с, 1H), 3,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,86 (с, 2H), 2,03 (дд, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 1,86-1,75 (м, 3H), 1,54 (ддд, J=36,2, 22,1, 10,7 Гц, 6H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1658 | 472,20 | 1,71 | |
| 1659 | 553,50 | 1,69 | |
| 1660 | 525,30 | 1,38 | |
| 1661 | 545,09 | 2,22 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,70 (с, 1H), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,53 (т, J=5,3 Гц, 2H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,02-6,93 (м, 1H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,53 (с, 2H), 4,50 (квд, J=11,1, 4,8 Гц, 2H), 4,26 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,93-3,78 (м, 3H), 3,68 (дд, J=13,9, 7,0 Гц, 1H), 2,13-1,98 (м, 2H), 1,98-1,74 (м, 3H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1662 | 526,00 | 1,21 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,53 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,15 (дд, J=97,7, 47,9 Гц, 7H), 5,31 (с, 1H), 4,50 (д, J=44,1 Гц, 3H), 4,11 (с, 2H), 1,83 (с, 3H), 1,40 (д, J=29,2 Гц, 10H). |
| 1663 | 553,00 | 1,81 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,45 (с, 1H), 7,91-7,78 (м, 3H), 7,64 (с, 1H), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 2,62 (с, 2H), 2,23 (с, 1H), 1,88 (с, 1H), 1,62 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,43 (с, 1H), 1,04 (с, 9H), 0,89 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1664 | 538,30 | 1,62 | |
| 1665 | 512,60 | 1,67 | |
| 1666 | 532,00 | 1,72 | |
| 1667 | 593,20 | 2,15 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,60 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,54-7,47 (м, 2H), 7,26-7,16 (м, 1H), 6,95 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,56 (с, 2H), 5,81 (с, 1H), 3,86 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,35 (с, 1H), 2,73-2,60 (м, 1H), 2,47-2,37 (м, 1H), 2,25 (дт, J=9,1, 4,0 Гц, 1H), 2,08-1,98 (м, 3H), 1,49 (квд, J=12,2, 5,5 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1668 | 529,00 | 2,40 | |
| 1669 | 494,00 | 1,38 | |
| 1670 | 469,40 | 1,60 | |
| 1671 | 538,29 | 1,27 | |
| 1672 | 540,30 | 1,58 | |
| 1673 | 519,30 | 1,59 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14,11 (с, 1H), 7,73-7,46 (м, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 3,79 (дт, J=11,0, 6,2 Гц, 1H), 3,31 (тд, J=10,8, 3,7 Гц, 2H), 2,96 (т, J=9,6 Гц, 1H), 2,41-2,27 (м, 2H), 1,99 (ддд, J=23,1, 12,1, 6,4 Гц, 2H), 1,58-1,50 (м, 2H), 1,49 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,34 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,04 (дд, J=6,5, 1,9 Гц, 6H). |
| 1674 | 592,30 | 1,42 | |
| 1675 | 586,20 | 1,95 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,79 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,4 Гц, 1H), 7,58-7,46 (м, 2H), 7,24 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,98 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,44 (с, 2H), 3,87 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,14 (с, 2H), 2,06 (дкв, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,26 (д, J=19,1 Гц, 12H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 1676 | 498,00 | 1,43 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,60 (д, J=113,0 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,39-7,07 (м, 7H), 6,94 (с, 1H), 4,29 (д, J=27,5 Гц, 3H), 4,04 (с, 3H), 2,44 (с, 6H), 1,81 (с, 3H), 1,26 (с, 3H). |
| 1677 | 458,30 | 1,49 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,32 (с, 1H), 7,80-7,55 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,34-5,83 (м, 2H), 2,75-2,58 (м, 2H), 2,53 (д, J=8,9 Гц, 2H), 2,17 (дд, J=13,5, 7,1 Гц, 1H), 1,82 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,59-1,49 (м, 8H), 1,39 (дд, J=26,5, 14,4 Гц, 1H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,69 (ддд, J=12,8, 7,9, 4,9 Гц, 1H), 0,43-0,32 (м, 2H), 0,07-0,00 (м, 2H). |
| 1678 | 491,50 | 1,74 | |
| 1679 | 519,20 | 1,78 | |
| 1680 | 573,30 | 2,25 | |
| 1681 | 557,00 | 1,66 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,84 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,13-7,01 (м, 2H), 6,92 (с, 2H), 6,80 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,08 (д, J=30,9 Гц, 4H), 3,89 (с, 2H), 3,79 (с, 2H), 2,01 (с, 1H), 1,50 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6H). |
| 1682 | 542,60 | 1,97 | |
| 1683 | 444,30 | 1,32 | |
| 1684 | 557,40 | 1,56 | |
| 1685 | 529,29 | 2,29 | |
| 1686 | 593,37 | 2,47 | |
| 1687 | 594,20 | 1,66 | |
| 1688 | 594,20 | 1,64 | |
| 1689 | 593,33 | 2,44 | |
| 1690 | 594,20 | 1,67 | |
| 1691 | 580,35 | 1,74 | |
| 1692 | 569,33 | 2,06 | |
| 1693 | 580,32 | 1,71 | |
| 1694 | 579,34 | 2,39 | |
| 1695 | 583,30 | 1,48 | |
| 1696 | 613,50 | 1,62 | |
| 1697 | 474,40 | 1,35 | |
| 1698 | 474,40 | 1,35 | |
| 1699 | 472,30 | 1,21 | |
| 1700 | 569,40 | 1,65 | |
| 1701 | 480,21 | 1,62 | |
| 1702 | 539,30 | 1,56 | |
| 1703 | 583,50 | 1,74 | |
| 1704 | 513,41 | 2,61 | |
| 1705 | 526,16 | 1,40 | |
| 1706 | 496,31 | 1,14 | |
| 1707 | 526,18 | 1,24 | |
| 1708 | 520,32 | 2,43 | |
| 1709 | 514,30 | 1,65 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,35 (с, 1H), 8,19 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,49 (широкий с, 2H), 6,07 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,86 (гепт, J=6,0 Гц, 1H), 2,57 (шир. м, 2H), 2,21 (шир. с, 1H), 1,87 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,56 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,44-1,35 (м, 1H), 1,33 (дд, J=6,1, 3,1 Гц, 6H), 0,87 (д, J=6,1 Гц, 3H) |
| 1710 | 541,30 | 1,64 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,47 (д, J=23,3 Гц, 2H), 8,22 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=13,0, 7,1 Гц, 2H), 2,65 (д, J=9,1 Гц, 2H), 2,58 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,35-2,12 (м, 2H), 1,97 (д, J=11,7 Гц, 3H), 1,92-1,78 (м, 2H), 1,64-1,47 (м, 8H), 1,46-1,32 (м, 3H), 0,89 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1711 | 446,18 | 2,53 | |
| 1712 | 482,24 | 0,73 | |
| 1713 | 494,57 | 1,08 | |
| 1714 | 506,20 | 1,15 | |
| 1715 | 613,50 | 1,58 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=10,5, 7,4 Гц, 2H), 6,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,09 (д, J=4,6 Гц, 2H), 4,44 (дд, J=5,7, 3,9 Гц, 2H), 3,77 (дд, J=5,8, 4,0 Гц, 2H), 3,59 (дд, J=5,8, 3,8 Гц, 2H), 3,49 (дд, J=5,9, 3,7 Гц, 2H), 3,42 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,06-2,93 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,16-2,04 (м, 2H), 1,81 (дд, J=11,5, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,37 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,08 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 4H). |
| 1716 | 494,31 | 1,52 | |
| 1717 | 524,52 | 2,49 | |
| 1718 | 447,08 | 2,71 | |
| 1719 | 511,31 | 2,49 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,91 (с, 1H), 8,20-8,14 (м, 2H), 7,92-7,89 (д, 1H), 7,53-7,50 (дд, 1H), 7,33-7,30 (д, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,59-6,55 (м, 3H), 3,70(с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,26-2,17 (м, 1H), 1,89-1,82 (м, 1 H), 1,50 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,45-1,35 (м, 1H), 0,88-0,86 (д, 3H) |
| 1720 | 492,10 | 2,12 | |
| 1721 | 534,18 | 1,98 | |
| 1722 | 508,31 | 2,64 | |
| 1723 | 586,30 | 2,00 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,01-11,30 (м, 1H), 8,27 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,56-7,42 (м, 2H), 7,22 (т, J=8,2 Гц, 2H), 6,91 (д, J=10,6 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,58 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,65 (с, 2H), 2,13-1,99 (м, 1H), 1,37 (с, 2H), 1,13 (с, 6H), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 6H), 0,46 (с, 2H), 0,28 (с, 2H). |
| 1724 | 556,20 | 2,02 | |
| 1725 | 458,30 | 1,36 | |
| 1726 | 522,35 | 1,65 | |
| 1727 | 525,30 | 2,35 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,63 (с, 3H), 8,09 (с, 3H), 7,61-7,53 (м, 4H), 7,48-7,37 (м, 4H), 6,99 (дкв, J=13,5, 6,1 Гц, 7H), 6,52-6,38 (м, 4H), 6,17-6,02 (м, 6H), 4,37 (кв, J=7,1 Гц, 6H), 3,07-2,88 (м, 7H), 2,19 (с, 8H), 2,17-2,04 (м, 1H), 1,81 (кв, J=8,4, 7,7 Гц, 3H), 1,61 (с, 8H), 1,57 (с, 8H), 1,41-1,30 (м, 11H), 0,84 (д, J=6,0 Гц, 9H). |
| 1728 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,61 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,11-8,01 (м, 1H), 7,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,97 (т, J=6,9 Гц, 2H), 6,48 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,20 (с, 2H), 5,16 (h, J=6,2 Гц, 1H), 2,98 (т, J=10,6 Гц, 1H), 2,92-2,82 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,10 (т, J=8,0 Гц, 1H), 1,81 (дд, J=11,4, 5,6 Гц, 1H), 1,75-1,64 (м, 2H), 1,61 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,36 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,81 (д, J=6,3 Гц, 3H). | ||
| 1729 | 570,20 | 2,07 | |
| 1730 | 534,30 | 1,91 | |
| 1731 | 496,30 | 1,29 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,79 (с, 1H), 8,26 (дд, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,70-2,53 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,23-2,12 (м, 1H), 1,89 (дд, J=12,1, 5,5 Гц, 1H), 1,51 (д, J=2,0 Гц, 6H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,77 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1732 | 513,00 | 1,12 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80 (с, 1H), 8,30 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=4,7, 1,9 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 2H), 6,10 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,98 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,92 (д, J=5,4 Гц, 2H), 2,05 (дкв, J=13,4, 6,8 Гц, 1H), 1,94-1,84 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 2H), 0,97 (дд, J=7,9, 6,4 Гц, 12H). |
| 1733 | 527,22 | 1,46 | |
| 1734 | 474,09 | 2,57 | |
| 1735 | 496,20 | 1,53 | |
| 1736 | 486,33 | 1,49 | |
| 1737 | 568,20 | 2,00 | |
| 1738 | 496,31 | 1,14 | |
| 1739 | 552,40 | 1,70 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,57-12,26 (м, 2H), 7,69 (с, 0H), 7,57-7,36 (м, 3H), 7,19-7,02 (м, 7H), 6,93 (с, 3H), 6,74-5,97 (м, 4H), 3,52 (кв, J=6,9 Гц, 12H), 2,35 (с, 9H), 2,18 (с, 4H), 1,85 (дд, J=11,6, 5,7 Гц, 3H), 1,62 (с, 9H), 1,59 (с, 8H), 1,40 (т, J=12,1 Гц, 3H), 1,13 (т, J=6,9 Гц, 18H), 0,87 (д, J=6,2 Гц, 9H), 3,05-2,58 (м, 6H). |
| 1740 | 538,22 | 1,37 | |
| 1741 | 553,40 | 2,75 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,02 (с, 2H), 6,51 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,23 (с, 2H), 4,10 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,87 (с, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,19-1,98 (м, 2H), 1,82 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,37 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,83 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 1742 | 544,30 | 1,32 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,8 Гц, 0H), 8,26 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1H), 6,14 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,35-4,28 (м, 2H), 3,74-3,67 (м, 2H), 3,50 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,46 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,22-2,03 (м, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,44-1,33 (м, 1H), 1,13 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1743 | 543,30 | 1,95 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,51 (широкий д, 1H), 12,47 (с, 1H), 8,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,81 (шир. т, J=6,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,44 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,01 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,69 (д, J=9,2 Гц, 2H), 2,21 (шир. м, 1H), 2,07 (heп, J= 6,6 Гц, 1H), 1,95 (с, 3H), 1,88 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,57 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 5H), 0,89 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1744 | 539,53 | 2,10 | |
| 1745 | 526,21 | 1,18 | |
| 1746 | 568,50 | 1,99 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,43 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=9,7, 1,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=7,3, 0,6 Гц, 1H), 6,90 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=8,4, 0,6 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,69 (с, 2H), 2,12-1,98 (м, 1H), 1,77 (с, 2H), 1,69 (с, 6H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,49 (д, J=12,5 Гц, 4H). |
| 1747 | 510,16 | 1,47 | |
| 1748 | 511,20 | 1,34 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,11 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,13 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,01 (т, J=9,2 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,12 (с, 1H), 1,82 (дд, J=11,6, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,37 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,84 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1749 | 486,40 | 2,76 | |
| 1750 | 556,00 | 2,08 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,30 (с, 1H), 10,56 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,39 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,88 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,45 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,36 (с, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,83 (с, 1H), 1,57 (д, J=18,9 Гц, 6H), 1,41 (д, J=12,1 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,71 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1751 | 517,32 | 2,45 | |
| 1752 | 527,30 | 1,38 | |
| 1753 | 429,07 | 1,97 | |
| 1754 | 554,20 | 1,98 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,57 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дт, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,35 (т, J=9,1 Гц, 2H), 7,22 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,92-6,85 (м, 1H), 6,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,94 (дд, J=10,2, 6,9 Гц, 1H), 2,60 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1H), 2,26 (дд, J=14,1, 7,0 Гц, 1H), 2,00 (ддд, J=14,6, 11,5, 6,1 Гц, 3H), 1,87 (дд, J=11,9, 6,4 Гц, 1H), 1,66 (дд, J=11,8, 8,2 Гц, 1H), 0,99 (т, J=5,2 Гц, 10H), 0,68-0,38 (м, 2H). |
| 1755 | 534,42 | 2,82 | |
| 1756 | 522,42 | 2,92 | |
| 1757 | 509,21 | 1,36 | 1H ЯМР (ДМСО(д6)) δ 12,85 (с, 1H), 10,07 (с, 1H), 8,16-8,14 (дд, 1H), 8,00-7,97 (д, 2H), 7,89 (т, J=7,80, 1H), 7,75-7,72 (дд, 1H), 7,69-7,66 (д, 2H), 7,54-7,51 (д, 1H), 7,17-7,14 (д, 1H), 6,60- 6,57 (дд, 1H), 2,44-2,40 (м, 1H), 1,92-1,84 (м, 1H), 1,77-1,70 (м, 1H), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,29 (т, J=11,86, 1H), 0,70-0,68 (д, 3H) |
| 1758 | 542,60 | 1,63 | |
| 1759 | 590,40 | 2,09 | |
| 1760 | 529,40 | 1,68 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,38 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,67 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,55-6,47 (м, 1H), 4,54 (с, 1H), 3,74-3,70 (м, 2H), 2,92 (с, 2H), 2,31 (с, 1H), 2,04 (дд, J=13,2, 6,7 Гц, 1H), 1,92 (дд, J=11,8, 6,0 Гц, 1H), 1,64 (с, 6H), 1,01 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 6H), 0,97 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1761 | 527,22 | 2,10 | |
| 1762 | 670,00 | 3,60 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1H), 8,13 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,57-7,46 (м, 2H), 7,45-7,23 (м, 5H), 7,23-7,04 (м, 5H), 6,83 (дт, J=10,9, 2,3 Гц, 1H), 6,33 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 3,61 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,05 (с, 6H), 1,98 (дт, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6H). |
| 1763 | 542,29 | 1,64 | |
| 1764 | 475,29 | 1,95 | |
| 1765 | 447,30 | 1,37 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (с, 2H), 8,22 (дд, J=7,3, 2,3 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,43 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,67 (д, J=9,6 Гц, 2H), 2,22 (с, 1H), 1,86 (д, J=5,8 Гц, 1H), 1,54 (д, J=11,1 Гц, 6H), 1,27 (д, J=5,0 Гц, 10H), 0,89 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1766 | 480,28 | 1,36 | |
| 1767 | 487,30 | 2,90 | |
| 1768 | 549,50 | 2,14 | |
| 1769 | 447,98 | 1,58 | |
| 1770 | 516,41 | 2,28 | |
| 1771 | 494,50 | 1,71 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69-7,57 (м, 3H), 7,20 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09-7,04 (м, 1H), 6,68 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 3H), 2,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 2,33 (с, 6H), 2,22 (с, 1H), 1,87 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,60 (д, J=3,6 Гц, 6H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1772 | 466,29 | 1,96 | |
| 1773 | 559,34 | 2,56 | |
| 1774 | 525,50 | 1,68 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,82 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,44 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,69 (п, J=6,0 Гц, 1H), 2,72 (д, J=9,2 Гц, 2H), 2,23 (с, 1H), 1,88 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (с, 6H), 1,44 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,0 Гц, 6H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1775 | 523,32 | 1,90 | |
| 1776 | 512,51 | 3,00 | |
| 1777 | 548,23 | 2,54 | |
| 1778 | 545,23 | 2,58 | 1H ЯМР ДМСО(д6) δ 12,76 (с, 1H), 8,18-8,16 (дд, 1H), 8,06 (т, J=7,80, 1H), 7,81-7,75 (м, 2H), 7,58-7,56 (м, 2H), 7,16-7,13 (д, 1H), 6,94-6,91 (д, 1H), 6,64-6,61 (дд, 1H), 5,30 (кв, J=11,76, 2H ), 3,64 (с, 3H), 1,89-1,81 (м, 2H), 1,75-1,69 (м, 1H), 1,49 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,24 (т, J=11,86, 1H), 0,58-0,56 (д, 3H) |
| 1779 | 515,15 | 1,72 | |
| 1780 | 515,21 | 1,61 | |
| 1781 | 556,00 | 1,85 | |
| 1782 | 491,20 | 2,41 | |
| 1783 | 613,30 | 1,36 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,62 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,94 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 6,29 (с, 2H), 4,48-4,39 (м, 2H), 3,81-3,74 (м, 2H), 3,63-3,57 (м, 2H), 3,51-3,46 (м, 2H), 3,42 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,94 (п, J=10,5 Гц, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,08 (д, J=10,6 Гц, 1H), 1,80 (дд, J=11,4, 5,7 Гц, 1H), 1,58 (д, J=12,5 Гц, 6H), 1,35 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,78 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1784 | 501,30 | 1,48 | |
| 1785 | 550,30 | 1,71 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (с, 1H), 8,19-8,11 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,22 (т, J=7,5 Гц, 2H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 2,65-2,56 (м, 2H), 2,23 (д, J=9,1 Гц, 1H), 1,88 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 1,60 (д, J=4,6 Гц, 6H), 1,43 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1786 | 527,36 | 0,99 | |
| 1787 | 671,60 | 1,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,63 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,48-7,39 (м, 1H), 6,98 (дд, J=7,5, 3,9 Гц, 2H), 6,47 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,16 (с, 2H), 4,48-4,42 (м, 2H), 3,80-3,74 (м, 2H), 3,62-3,58 (м, 2H), 3,53 (ддд, J=7,5, 5,3, 2,7 Гц, 3H), 3,48 (дд, J=5,7, 3,7 Гц, 2H), 3,45-3,42 (м, 2H), 3,04-2,88 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,11 (дд, J=11,6, 5,8 Гц, 1H), 1,81 (дд, J=11,5, 5,7 Гц, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,36 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,1 Гц, 6H), 0,82 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1788 | 610,30 | 2,23 | |
| 1789 | 561,60 | 2,32 | |
| 1790 | 484,27 | 0,92 | |
| 1791 | 501,40 | 1,61 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,63 (с, 1H), 12,54 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 8,08 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,01 (дт, J=7,4, 1,7 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=6,7, 4,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,57-7,47 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,82-2,64 (м, 2H), 2,31-2,17 (м, 0H), 1,89 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (д, J=1,7 Гц, 6H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1792 | 496,27 | 1,48 | |
| 1793 | 514,30 | 1,25 | |
| 1794 | 430,27 | 1,70 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,18-8,16 (дд, 1H), 7,73-7,70 (дд, 1H), 7,865 (т, J=7,80, 1H), 7,20-7,17 (д, 1H), 6,74-6,71 (д, 1H), 6,69-6,69 (дд, 1H), 2,94-2,84 (м, 21H), 2,72-2,65 (м, 1H), 1,99-1,92 ( м, 1H), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,67-1,54 (м, 1H), 1,46 (с, 3H), 1,26 (с, 3H), 1,21-1,06 (м, 2H), 0,74-0,65 (м, 1H), 0,51-0,34 (м, 2H), 0,09-0,03 (м, 2H) |
| 1795 | 548,20 | 2,27 | |
| 1796 | 520,32 | 2,35 | |
| 1797 | 581,20 | 1,77 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,40 (с, 1H), 8,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,21-7,13 (м, 4H), 7,13-7,07 (м, 1H), 6,83 (дт, J=10,6, 2,3 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 4,56 (с, 1H), 3,83 (дд, J=9,4, 6,2 Гц, 1H), 3,69 (дд, J=9,5, 6,2 Гц, 1H), 3,46-3,35 (м, 3H), 2,06 (с, 6H), 1,95 (дп, J=12,7, 6,3 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,7 Гц, 3H). |
| 1798 | 499,31 | 2,48 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,81 (с, 1H), 8,19-8,17 (дд, 1H), 8,06 (т, J=7,91, 1H), 7,81-7,73 (м, 3H), 7,53-7,50 (дд, 1H), 7,38-7,21 (м, 3H), 6,64-6,61 (дд, 1H), 5,41 (с, 2H), 2,30-2,15 (м, 2H), 2,02- 1,93 (м, 1H), 1,80-1,73 (м, 1H), 1,50 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,30 (т, J=11,86, 1H), 0,65-0,63 (д, 3H) |
| 1799 | 535,30 | 1,72 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,66 (с, 1H), 12,54 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,29-8,19 (м, 3H), 7,91-7,74 (м, 4H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,83-2,64 (м, 2H), 2,31-2,18 (м, 1H), 1,90 (дд, J=12,0, 5,5 Гц, 1H), 1,61 (д, J=3,9 Гц, 6H), 1,46 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,92 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1800 | 501,41 | 3,06 | |
| 1801 | 533,31 | 1,16 | |
| 1802 | 529,20 | 1,58 | |
| 1803 | 517,40 | 1,64 | |
| 1804 | 524,30 | 1,69 | |
| 1805 | 502,31 | 2,38 | |
| 1806 | 535,02 | 2,67 | |
| 1807 | 485,50 | 1,53 | |
| 1808 | 528,19 | 1,48 | |
| 1809 | 508,28 | 1,78 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (с, 1H), 8,50 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,63 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 2,92 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,28-2,12 (м, 1H), 1,85 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,40 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,24 (д, J=7,0 Гц, 6H), 0,87 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1810 | 494,60 | 1,63 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,24 (с, 1H), 7,66-7,55 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,40 (с, 2H), 5,02 (тд, J=6,1, 3,1 Гц, 1H), 2,56 (д, J=10,6 Гц, 1H), 2,20 (дт, J=11,7, 6,0 Гц, 1H), 1,88 (дdт, J=30,9, 11,8, 6,0 Гц, 2H), 1,51 (д, J=2,8 Гц, 3H), 1,45 (д, J=5,1 Гц, 3H), 1,37 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,22 (дд, J=19,8, 6,3 Гц, 3H), 0,97-0,82 (м, 9H). |
| 1811 | 531,35 | 1,24 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,63 (с, 1H), 12,55 (с, 1H), 8,27 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,52-7,46 (м, 1H), 7,45 (с, 2H), 6,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,46 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,84-2,73 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,24 (с, 1H), 1,81 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 1H), 1,53-1,37 (м, 7H), 0,92 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1812 | 613,30 | 1,47 | |
| 1813 | 485,20 | 2,18 | |
| 1814 | 524,22 | 1,97 | |
| 1815 | 592,30 | 2,02 | |
| 1816 | 536,22 | 1,85 | |
| 1817 | 570,20 | 2,07 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,44 (с, 1H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,38 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=19,7, 7,6 Гц, 2H), 6,88 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 3,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,63-2,53 (м, 2H), 2,31 (дт, J=17,2, 8,5 Гц, 1H), 2,25-2,12 (м, 1H), 2,05 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,86 (тд, J=14,2, 7,1 Гц, 1H), 1,67 (дд, J=11,7, 6,1 Гц, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,52 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,69 (т, J=7,4 Гц, 3H). |
| 1818 | 514,21 | 1,42 | |
| 1819 | 490,29 | 1,52 | |
| 1820 | 482,24 | 0,76 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,50 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 8,25 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48-7,39 (м, 2H), 7,27 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86-6,81 (м, 1H), 6,78 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 2,14 (с, 1H), 1,85 (дд, J=11,6, 5,6 Гц, 1H), 1,59 (д, J=12,1 Гц, 6H), 1,40 (т, J=12,2 Гц, 1H), 0,76 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1821 | 566,40 | 2,24 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,40 (с, 1H), 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,7, 2,1 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (с, 2H), 4,14 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,66 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,35 (д, J=9,9 Гц, 1H), 2,30 (с, 2H), 2,11 (с, 1H), 2,08-1,99 (м, 1H), 1,54 (д, J=10,1 Гц, 1H), 1,39 (д, J=7,9 Гц, 2H), 1,12 (д, J=10,1 Гц, 1H), 1,04 (с, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,80 (д, J=10,2 Гц, 1H). |
| 1822 | 510,53 | 1,06 | |
| 1823 | 505,31 | 1,34 | |
| 1824 | 491,30 | 1,16 | |
| 1825 | 526,13 | 1,42 | |
| 1826 | 517,32 | 2,03 | |
| 1827 | 494,20 | 2,49 | |
| 1828 | 511,31 | 2,52 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,89 (с, 1H), 8,22-8,15 (м, 2H), 7,92-7,89 (д, 1H), 7,51-7,48 (дд, 1H), 7,37-7,30 (м, 2H), 6,85-6,82 (дд, 1H), 6,74-6,70 (м, 2H), 6,60-6,57 (дд, 1H), 3,94 (кв, J=7,04, 2H), 2,26-2,17 (м, 1H), 1,89-1,82 (м, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,44-1,35 (м, 1H), 1,25 (т, J=6,92, 3H), 0,88-0,86 (д, 3H) |
| 1829 | 480,28 | 0,99 | |
| 1830 | 515,20 | 1,58 | |
| 1831 | 519,12 | 2,38 | |
| 1832 | 541,30 | 1,72 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,19 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,04 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60-7,54 (м, 1H), 7,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,32 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,72-6,65 (м, 1H), 3,80 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,09 (дд, J=16,7, 7,0 Гц, 1H), 2,93 (т, J=10,3 Гц, 1H), 2,36 (с, 1H), 2,16-2,01 (м, 1H), 1,92 (д, J=6,3 Гц, 1H), 1,63 (с, 6H), 1,55 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,03 (дд, J=6,7, 1,9 Гц, 6H), 0,96 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1833 | 545,23 | 2,34 | |
| 1834 | 459,39 | 2,54 | |
| 1835 | 610,20 | 2,22 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,53 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,55-7,48 (м, 2H), 7,46 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,46 (с, 2H), 4,19 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,62 (с, 1H), 3,04 (т, J=12,4 Гц, 1H), 2,66 (с, 1H), 2,12-1,95 (м, 1H), 1,76 (с, 1H), 1,72-1,62 (м, 1H), 1,56 (д, J=17,7 Гц, 2H), 0,97 (дд, J=13,9, 6,7 Гц, 10H). |
| 1836 | 556,00 | 2,13 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,47 (с, 1H), 10,90 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (с, 2H), 7,41 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,88 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,70 (с, 1H), 2,60 (с, 1H), 2,22 (с, 1H), 2,05 (с, 1H), 1,87 (с, 1H), 1,59 (с, 6H), 1,41 (с, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,84 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1837 | 521,30 | 1,64 | |
| 1838 | 492,40 | 2,52 | |
| 1839 | 486,33 | 1,53 | |
| 1840 | 514,40 | 2,00 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,44 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,50-7,47 (м, 1H), 7,47-7,40 (м, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=7,3, 0,6 Гц, 1H), 6,90 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=8,4, 0,6 Гц, 1H), 6,46 (с, 2H), 4,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,61-3,53 (м, 1H), 3,32 (д, J=6,8 Гц, 1H), 2,38-2,26 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,87-1,80 (м, 1H), 1,38 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,00-0,95 (м, 6H). |
| 1841 | 500,21 | 2,37 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,81 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 8,15-8,13 (дд, 1H), 7,93-7,86 (м, 2H), 7,75-7,72 (м, 2H), 7,55-7,52 (д, 1H), 7,26 (т, J=8,13, 1H), 7,12-7,09 (д, 1H), 6,99-6,96 (дд, 1H), 6,55-6,52 (дд, 1H), 1,91 (м, 1H), 1,79-1,72 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,31 (т, J=12,09, 1H), 0,72-0,70 (д, 3H) |
| 1842 | 495,40 | 2,60 | |
| 1843 | 524,29 | 1,74 | |
| 1844 | 514,30 | 1,39 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,44 (с, 1H), 8,24 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=7,8, 2,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,68 (широкий с, 2H), 6,08 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,95-4,77 (м, 1H), 2,44 (м, 2H частично перекрытый пиком растворителя), 2,12 (шир. с, 1H), 1,85 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,54 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,41-1,38 (м, 1H перекрытый следующим сигналом), 1,34-1,31 (м, 6H), 0,74 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1845 | 538,60 | 1,32 | |
| 1846 | 588,50 | 1,65 | |
| 1847 | 528,26 | 1,45 | |
| 1848 | 511,50 | 1,53 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (с, 1H), 12,53 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=7,2, 2,2 Гц, 1H), 7,86-7,79 (м, 1H), 7,73-7,65 (м, 2H), 7,40-7,31 (м, 1H), 7,13 (дд, J=11,0, 8,1 Гц, 2H), 7,04 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,9 Гц, 1H), 4,10 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,77-2,71 (м, 2H), 2,24 (с, 1H), 1,86 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,55 (с, 7H), 1,43 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,34 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1849 | 491,23 | 1,63 | |
| 1850 | 474,30 | 0,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,43 (с, 1H), 8,24 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=7,9, 2,3 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,94-6,58 (м, 2H), 6,77 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H, перекрытый предыдущим сигналом), 6,54 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,00-3,85 (м, 2H), 3,53-3,30 (м, 2H), 2,89-2,73 (м, 1H), 2,49-2,37 (м, 2H), 2,17-2,04 (м, 1H), 1,86-1,61 (м, 5H), 1,52 (с, 6H), 1,36 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1851 | 514,22 | 1,39 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (с, 1H), 8,24 (дд, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,91-7,81 (м, 2H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,53 (д, J=10,6 Гц, 1H), 2,14 (с, 1H), 2,06 (с, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,58 (д, J=12,2 Гц, 7H), 1,39 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,75 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1852 | 522,20 | 1,64 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,38 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61-7,53 (м, 1H), 7,34-7,26 (м, 2H), 7,21 (дд, J=7,1, 5,5 Гц, 3H), 7,13 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 2,80 (д, J=11,1 Гц, 2H), 2,62 (дд, J=17,8, 11,4 Гц, 1H), 2,54 (с, 1H), 2,37 (дд, J=27,9, 9,4 Гц, 1H), 2,00 (дд, J=27,6, 18,9 Гц, 1H), 1,57 (с, 5H), 1,48 (с, 3H), 1,28 (с, 9H). |
| 1853 | 528,14 | 1,59 | |
| 1854 | 502,52 | 1,03 | |
| 1855 | 556,20 | 1,85 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82-7,54 (м, 3H), 7,52-7,41 (м, 1H), 7,25-7,16 (м, 1H), 6,96 (дд, J=42,8, 10,7 Гц, 1H), 6,70 (т, J=8,3 Гц, 1H), 6,37 (с, 1H), 3,86 (дд, J=12,1, 6,6 Гц, 2H), 3,58 (д, J=9,5 Гц, 2H), 3,26 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,82 (дт, J=24,3, 11,1 Гц, 1H), 2,06-1,99 (м, 3H), 1,93-1,74 (м, 1H), 1,73-1,48 (м, 2H), 1,41-1,27 (м, 2H), 1,01-0,81 (м, 14H). |
| 1856 | 515,40 | 1,69 | |
| 1857 | 516,23 | 1,51 | |
| 1858 | 515,17 | 1,58 | |
| 1859 | 469,40 | 1,55 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,03 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 2,83-2,64 (м, 1H), 2,59-2,53 (м, 1H, перекрывается пиком растворителя), 2,43 (с, 3H), 2,28-2,13 (м, 1H), 1,84 (дд, J=11,8, 5,8 Гц, 1H), 1,60 (д, J=3,7 Гц, 6H), 1,37 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,78 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1860 | 524,25 | 1,63 | |
| 1861 | 497,27 | 1,58 | |
| 1862 | 495,40 | 1,68 | |
| 1863 | 556,20 | 2,01 | |
| 1864 | 556,00 | 1,85 | |
| 1865 | 487,30 | 1,88 | |
| 1866 | 511,15 | 1,33 | |
| 1867 | 529,36 | 1,13 | |
| 1868 | 458,40 | 1,69 | |
| 1869 | 514,15 | 1,45 | |
| 1870 | 476,19 | 2,17 | |
| 1871 | 494,60 | 1,45 | |
| 1872 | 500,21 | 2,64 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,70 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,25-8,22 (д, 1H), 8,15-8,13 (дд, 1H), 7,88 (т, J=7,91, 1H), 7,62-7,59 (дд, 1H), 7,53-7,48 (м, 2H), 7,35-7,32 (д, 1H), 7,27 (т, J=7,91, 1H), 7,08 (т, J=7,91, 1H), 6,53-6,50 (дд, 1H), 2,03-1,94 (м, 1H), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,46 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,33 (т, J=11,91, 1H), 0,79-0,77 (д, 3H) |
| 1873 | 484,27 | 0,94 | |
| 1874 | 487,30 | 2,59 | |
| 1875 | 518,22 | 1,47 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,28-9,26 (дд, 1H), 9,17-9,14 (д, 1H), 8,44-8,41 (д, 1H), 8,33 (т, J=7,80, 1H), 8,23-8,22 (д, 1H), 8,14-8,12 (дд, 1H), 8,06-8,00 (м, 2H), 7,82-7,78 (дд, 1H), 6,75-6,72 (д, 1H), 7,50 -7,47 (дд, 1H), 6,53-6,50 (дд, 1H), 2,33-2,22 (м, 1H), 1,88-1,81 (м, 1H), 1,48 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,39- 1,34 (м, 1H), 0,89-0,87 (д, 3H) |
| 1876 | 570,00 | 2,23 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,39 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,40 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,89 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 2,41 (с, 1H), 2,32 (с, 1H), 2,04 (с, 2H), 1,84 (д, J=11,9 Гц, 1H), 1,57 (д, J=18,4 Гц, 6H), 1,38 (с, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,65 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1877 | 549,43 | 1,81 | |
| 1878 | 527,20 | 1,47 | |
| 1879 | 537,43 | 1,63 | |
| 1880 | 511,14 | 1,59 | |
| 1881 | 445,28 | 2,38 | |
| 1882 | 591,60 | 1,39 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (с, 1H), 7,74-7,66 (м, 1H), 7,66-7,59 (м, 1H), 7,18 (дд, J=7,2, 2,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,69 (дд, J=10,1, 8,0 Гц, 1H), 4,19 (кв, J=18,4, 17,6 Гц, 2H), 3,35 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,95 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 2,41 (с, 2H), 2,12 (дкв, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,85 (дд, J=11,7, 5,7 Гц, 1H), 1,53 (д, J=7,3 Гц, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,39-1,33 (м, 1H), 1,17 (т, J=7,3 Гц, 1H), 1,05 (с, 1H), 1,03 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,99-0,92 (м, 1H), 0,89 (т, J=3,1 Гц, 1H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1883 | 562,40 | 1,54 | |
| 1884 | 473,19 | 2,73 | |
| 1885 | 556,00 | 2,04 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,48 (с, 1H), 10,18 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=25,5 Гц, 5H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,39 (с, 1H), 2,08 (д, J=42,4 Гц, 2H), 1,84 (с, 1H), 1,58 (д, J=17,2 Гц, 6H), 1,39 (с, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,72 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1886 | 497,27 | 1,36 | |
| 1887 | 535,40 | 1,59 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (с, 1H), 8,23 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,68 (широкий с, 2H), 6,12 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,97 (с, 2H), 2,46 (д, J=7,8 Гц, 2H), 2,20-2,02 (шир. м, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,38 (т, J=12,2 Гц, 1H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1888 | 482,30 | 1,59 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,03 (т, J=2,5 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=4,0, 2,5 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,08 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,01 (с, 2H), 2,97 (ддд, J=31,6, 19,5, 11,1 Гц, 3H), 2,09 (д, J=15,9 Гц, 1H), 1,85-1,63 (м, 3H), 1,48 (дт, J=4,5, 2,5 Гц, 7H), 1,43-1,25 (м, 2H), 1,25-0,91 (м, 3H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1889 | 538,34 | 1,78 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,44 (с, 1H), 8,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=17,8 Гц, 2H), 6,87-6,58 (м, 2H), 6,48 (с, 2H), 4,69 (п, J=6,1 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,20 (с, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,40 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,0 Гц, 6H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1890 | 581,20 | 1,76 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,39 (с, 1H), 8,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,21-7,14 (м, 4H), 7,14-7,07 (м, 1H), 6,84 (дт, J=10,6, 2,3 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 4,61 (с, 1H), 3,61 (с, 2H), 2,07 (с, 1H), 2,06 (с, 6H), 1,19 (с, 6H). |
| 1891 | 536,50 | 1,35 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,24 (с, 1H), 7,66-7,55 (м, 2H), 7,17 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 6,44 (с, 2H), 5,03 (дт, J=10,8, 6,2 Гц, 1H), 3,86 (с, 2H), 3,28 (дд, J=12,8, 10,6 Гц, 2H), 2,63-2,51 (м, 1H), 2,43 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,19 (дкв, J=11,9, 6,2 Гц, 1H), 1,83 (дд, J=12,0, 5,9 Гц, 2H), 1,72-1,51 (м, 2H), 1,51 (с, 3H), 1,47-1,19 (м, 9H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1892 | 494,20 | 2,42 | |
| 1893 | 563,60 | 2,26 | |
| 1894 | 552,39 | 1,98 | |
| 1895 | 528,20 | 1,52 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,48 (с, 1H), 8,24 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,92 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=7,7, 4,8 Гц, 1H), 3,74 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,14 (с, 1H), 2,01 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,86 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,56 (д, J=5,3 Гц, 6H), 1,39 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,96 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,75 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1896 | 529,30 | 1,80 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (с, 2H), 8,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,87-7,72 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,44 (широкий т, 1H), 6,11 (д, J=2,6 Гц, 1H), 3,98 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,72-2,70 (м, 2H), 2,22 (шир. с, 1H), 2,05 (септ, J=8,0 1H), 1,88 (дд, J=11,8, 5,5 Гц, 1H), 1,56 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,43 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,89 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1897 | 516,36 | 1,50 | |
| 1898 | 480,10 | 2,33 | |
| 1899 | 533,22 | 2,84 | |
| 1900 | 526,30 | 1,59 | |
| 1901 | 570,50 | 2,10 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,55 (с, 1H), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,47-7,38 (м, 1H), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,24-7,17 (м, 1H), 6,88 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,73-6,67 (м, 1H), 6,48 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,16 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,55 (д, J=4,7 Гц, 2H), 1,45 (с, 2H), 1,35-1,25 (м, 2H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,83 (с, 6H). |
| 1902 | 509,21 | 2,59 | |
| 1903 | 524,34 | 1,50 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,51 (с, 1H), 8,25 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,78 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 4,69 (дт, J=12,0, 6,0 Гц, 1H), 2,57-2,51 (м, 2H), 2,15 (с, 1H), 1,85 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,60 (с, 3H), 1,58 (с, 3H), 1,40 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,29 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 0,76 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1904 | 533,31 | 1,12 | |
| 1905 | 494,20 | 2,32 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,41 (с, 1H), 8,19-8,15 (м, 1H), 7,80-7,77 (д, 1H), 7,63-7,54 (м, 1H), 7,45-7,42 (д, 2H), 7,33-7,06 (м, 4H), 6,75-6,53 (м, 2H), 5,14-5,12 (д, 1H), 2,21 (т, J=10,66, 1H), 1. 88-1,81 (м, 1H), 1,72-1,65 (м, 1H), 1,52-1,43 (м, 9H), 1,22 (т, J=11,65, 1H), 0,85-0,83 (д, 1H), 0,56-0,54 (д, 2H) |
| 1906 | 534,12 | 2,82 | |
| 1907 | 552,50 | 1,08 | |
| 1908 | 473,19 | 2,70 | |
| 1909 | 506,21 | 2,75 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,71 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,15-8,13 (дд, 1H), 7,83-7,70 (м, 3H), 7,47-7,44 (дд, 1H), 7,42-7,39 (д, 1H), 7,10-7,07 (д, 1H), 7,05-7,02 (д, 1H), 6,52-6,49 (дд, 1H), 2,80-2,6 1 (м, 3H), 1,96-1,90 (м, 2H), 1,75-1,69 (м, 2H), 1,45 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,29 (т, J=11,91, 1H), 0,72-0,70 (д, 3H) |
| 1910 | 498,23 | 1,63 | |
| 1911 | 460,40 | 1,34 | |
| 1912 | 512,40 | 1,82 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,49 (с, 1H), 8,02-7,97 (м, 2H), 7,92 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,76-7,71 (м, 1H), 7,70-7,63 (м, 3H), 7,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,73 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,43 (т, J=10,4 Гц, 1H), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,10 (дкв, J=12,0, 6,1 Гц, 1H), 2,01 (дкв, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,54 (д, J=8,1 Гц, 6H), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,96 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,66 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1913 | 533,31 | 1,09 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,67 (с, 1H), 12,54 (с, 1H), 8,88 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 8,04 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,49-6,42 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,73 (тт, J=16,6, 8,3 Гц, 2H), 2,25 (д, J=4,1 Гц, 1H), 1,90 (дд, J=12,0, 5,5 Гц, 1H), 1,61 (д, J=2,4 Гц, 6H), 1,46 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1914 | 533,31 | 1,18 | |
| 1915 | 552,30 | 1,63 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,72 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=13,6, 7,5 Гц, 2H), 6,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,11 (с, 2H), 3,23 (кв, J=6,8 Гц, 4H), 3,04-2,88 (м, 2H), 2,27 (д, J=5,1 Гц, 3H), 2,12 (квд, J=12,2, 11,5, 5,2 Гц, 1H), 1,83-1,75 (м, 1H), 1,62 (с, 2H), 1,57 (с, 2H), 1,35 (д, J=11,9 Гц, 1H), 1,05 (т, J=6,9 Гц, 6H), 0,84 (д, J=6,3 Гц, 4H). |
| 1916 | 472,30 | 1,70 | |
| 1917 | 495,40 | 2,60 | |
| 1918 | 550,38 | 1,88 | |
| 1919 | 501,41 | 3,02 | |
| 1920 | 500,50 | 1,44 | |
| 1921 | 534,25 | 1,75 | |
| 1922 | 498,50 | 1,67 | |
| 1923 | 510,16 | 1,36 | |
| 1924 | 511,31 | 2,48 | |
| 1925 | 485,50 | 1,56 | |
| 1926 | 523,32 | 2,90 | |
| 1927 | 497,40 | 1,40 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,59 (с, 1H), 12,53 (с, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66-7,57 (м, 2H), 7,40 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05-6,96 (м, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,79-2,65 (м, 2H), 2,30-2,17 (м, 1H), 1,89 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,62 (д, J=1,7 Гц, 6H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1928 | 528,40 | 2,25 | |
| 1929 | 549,13 | 2,85 | |
| 1930 | 498,23 | 1,65 | |
| 1931 | 538,40 | 2,65 | |
| 1932 | 472,29 | 2,49 | |
| 1933 | 517,32 | 1,70 | |
| 1934 | 551,50 | 1,82 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,64 (с, 1H), 12,56-12,50 (м, 1H), 8,28-8,21 (м, 1H), 8,10-8,02 (м, 2H), 7,83 (т, J=6,3 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,7 Гц, 1H), 2,81-2,65 (м, 2H), 2,25 (с, 1H), 1,90 (дд, J=12,2, 5,5 Гц, 1H), 1,60 (д, J=3,6 Гц, 6H), 1,45 (т, J=12,2 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1935 | 548,60 | 1,72 | |
| 1936 | 473,19 | 2,85 | |
| 1937 | 545,23 | 1,42 | |
| 1938 | 480,10 | 2,21 | |
| 1939 | 489,10 | 2,19 | |
| 1940 | 524,52 | 2,48 | |
| 1941 | 518,22 | 2,63 | |
| 1942 | 618,70 | 1,47 | |
| 1943 | 554,34 | 1,46 | |
| 1944 | 498,53 | 1,05 | |
| 1945 | 510,31 | 1,42 | |
| 1946 | 499,50 | 1,60 | |
| 1947 | 494,28 | 1,44 | |
| 1948 | 569,30 | 1,49 | |
| 1949 | 508,31 | 2,00 | |
| 1950 | 534,28 | 1,80 | |
| 1951 | 494,57 | 1,10 | |
| 1952 | 542,60 | 1,99 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,35 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,62 (широкий с, 1H), 7,18 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,50 (шир. с, 2H), 6,13 (с, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,59 (шир. с, 2H), 2,20 (шир. с, 1H), 1,93-1,82 (м, 1H), 1,56 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,41 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,00 (с, 9H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1953 | 549,43 | 2,72 | |
| 1954 | 503,30 | 1,52 | |
| 1955 | 521,22 | 2,49 | |
| 1956 | 569,50 | 2,27 | |
| 1957 | 502,31 | 2,10 | |
| 1958 | 466,28 | 1,33 | |
| 1959 | 496,60 | 2,30 | |
| 1960 | 535,30 | 1,53 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,63 (с, 1H), 12,55 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,88-7,78 (м, 2H), 7,76-7,71 (м, 2H), 7,64 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,78-2,65 (м, 2H), 2,28-2,14 (м, 1H), 1,82 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,48-1,35 (м, 7H), 0,90 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1961 | 553,20 | 2,26 | |
| 1962 | 496,28 | 0,92 | |
| 1963 | 514,21 | 1,82 | |
| 1964 | 524,25 | 1,54 | |
| 1965 | 511,31 | 2,52 | |
| 1966 | 520,40 | 1,80 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,23 (с, 1H), 7,66-7,54 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,09 (тд, J=6,4, 3,8 Гц, 1H), 2,59-2,51 (м, 1H), 2,43 (дд, J=10,7, 5,8 Гц, 1H), 2,15 (дт, J=16,6, 8,6 Гц, 3H), 1,83 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,70 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,52 (д, J=17,4 Гц, 7H), 1,44 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,38 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,1 Гц, 2H), 1,23 (д, J=6,2 Гц, 2H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1967 | 490,32 | 1,50 | |
| 1968 | 548,23 | 2,62 | |
| 1969 | 538,40 | 2,66 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,43 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (кв, J=7,4, 6,9 Гц, 3H), 7,38 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=7,6, 5,4 Гц, 2H), 7,00 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 3,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,64-2,57 (м, 2H), 2,22 (дт, J=13,4, 7,1 Гц, 1H), 2,04 (дкв, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,88 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,62 (с, 3H), 1,61 (с, 3H), 1,42 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1970 | 528,40 | 1,62 | |
| 1971 | 528,42 | 2,68 | |
| 1972 | 511,31 | 2,45 | |
| 1973 | 583,70 | 1,68 | |
| 1974 | 472,50 | 1,58 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,35 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,1 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,77-6,56 (м, 2H), 6,42 (с, 2H), 2,79 (с, 1H), 2,66 (дд, J=12,3, 10,5 Гц, 1H), 1,69 (д, J=20,9 Гц, 2H), 1,56 (с, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,27 (с, 9H), 1,17-1,05 (м, 1H), 0,73-0,63 (м, 1H), 0,58-0,47 (м, 1H), 0,40 (дд, J=8,2, 3,9 Гц, 1H), 0,24 (дд, J=9,0, 4,1 Гц, 1H), 0,07 (дд, J=9,0, 4,0 Гц, 1H). |
| 1975 | 542,30 | 1,65 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (с, 1H), 8,24 (дд, J=4,7, 1,9 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,69 (широкий с, 2H), 6,14 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,45 (д, J=8,9 Гц, 2H), 2,12 (шир. с, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,4 Гц, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,43-1,33 (м, 1H), 1,00 (с, 9H), 0,74 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1976 | 567,00 | 2,19 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,85 (с, 1H), 8,67 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53-7,42 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,31 (п, J=6,3 Гц, 1H), 2,41 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,18 (дт, J=16,2, 7,6 Гц, 1H), 1,88 (дд, J=12,1, 5,8 Гц, 1H), 1,55 (д, J=4,4 Гц, 6H), 1,42 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,1 Гц, 6H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1977 | 550,33 | 2,61 | |
| 1978 | 508,31 | 2,63 | |
| 1979 | 538,30 | 1,77 | |
| 1980 | 497,20 | 1,30 | |
| 1981 | 521,61 | 1,73 | |
| 1982 | 506,25 | 1,26 | |
| 1983 | 514,31 | 2,67 | |
| 1984 | 609,60 | 1,41 | |
| 1985 | 529,32 | 1,98 | |
| 1986 | 542,23 | 2,86 | |
| 1987 | 534,12 | 2,79 | |
| 1988 | 487,30 | 2,88 | |
| 1989 | 518,22 | 2,19 | |
| 1990 | 495,40 | 1,54 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,59 (с, 1H), 12,53 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=6,5, 3,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,19-7,06 (м, 3H), 6,64 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,79-2,69 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,24 (с, 4H), 1,84 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,49 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,41 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 1991 | 508,32 | 1,12 | |
| 1992 | 487,30 | 2,39 | |
| 1993 | 556,00 | 1,85 | |
| 1994 | 526,18 | 1,38 | |
| 1995 | 570,20 | 1,86 | |
| 1996 | 500,51 | 2,65 | |
| 1997 | 497,50 | 1,07 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,94 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,84-7,74 (м, 1H), 7,66-7,53 (м, 1H), 7,39 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,19-5,99 (м, 1H), 5,26-5,08 (м, 1H), 4,54 (с, 2H), 3,18-3,09 (м, 1H), 3,05 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,20-2,08 (м, 1H), 1,81 (дд, J=11,2, 5,6 Гц, 1H), 1,60 (д, J=16,0 Гц, 6H), 1,37 (т, J=11,9 Гц, 1H), 0,86 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 1998 | 532,16 | 1,49 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,51 (с, 1H), 8,26 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,76-7,59 (м, 2H), 7,34 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 6,90-6,65 (м, 3H), 3,96 (д, J=1,6 Гц, 3H), 2,16 (с, 1H), 1,86 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,58 (с, 3H), 1,41 (т, J=12,2 Гц, 1H), 0,76 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 1999 | 496,19 | 1,21 | |
| 2000 | 499,40 | 1,55 | |
| 2001 | 499,31 | 2,89 | |
| 2002 | 552,40 | 1,87 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,58 (с, 1H), 7,52-7,33 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,43 (д, J=22,8 Гц, 2H), 6,11 (с, 2H), 3,55 (кв, J=7,0 Гц, 4H), 3,09-2,90 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,19-2,05 (м, 2H), 1,82 (дд, J=12,1, 5,7 Гц, 1H), 1,63 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,38 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,15 (т, J=6,9 Гц, 6H), 0,85 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 2003 | 506,21 | 2,00 | |
| 2004 | 486,40 | 2,18 | |
| 2005 | 509,21 | 1,46 | |
| 2006 | 532,16 | 1,46 | |
| 2007 | 517,15 | 1,70 | |
| 2008 | 528,21 | 1,28 | |
| 2009 | 682,20 | 2,26 | |
| 2010 | 553,40 | 2,43 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,48 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,27 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 4,05 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,60 (кв, J=10,6, 8,9 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,28-2,12 (м, 1H), 2,05 (дп, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,88 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,59 (с, 3H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,97 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2011 | 512,51 | 2,69 | |
| 2012 | 524,52 | 2,10 | |
| 2013 | 511,31 | 2,08 | |
| 2014 | 560,25 | 1,88 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,47 (с, 1H), 8,42 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,67-7,61 (м, 1H), 7,37 (д, J=16,5 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,19 (д, J=16,5 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (с, 2H), 2,69-2,59 (м, 1H), 2,59-2,52 (м, 1H), 2,29-2,11 (м, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,53 (с, 6H), 1,38 (д, J=12,1 Гц, 1H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2015 | 485,20 | 2,31 | |
| 2016 | 490,32 | 1,47 | |
| 2017 | 494,31 | 1,52 | |
| 2018 | 528,19 | 1,54 | |
| 2019 | 515,51 | 3,21 | |
| 2020 | 494,30 | 1,64 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,25 (с, 1H), 7,66-7,55 (м, 2H), 7,17 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=8,4, 0,7 Гц, 1H), 6,44 (с, 2H), 5,02 (п, J=6,2 Гц, 1H), 2,56 (д, J=10,6 Гц, 1H), 2,44 (т, J=8,7 Гц, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), 1,88 (дdкв, J=24,1, 11,8, 6,1, 5,5 Гц, 2H), 1,51 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,37 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,24 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,89 (дд, J=6,8, 4,5 Гц, 6H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2021 | 511,18 | 1,33 | |
| 2022 | 472,50 | 1,55 | 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,20 (с, 1H), 8,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,41 (дд, J=12,8, 7,7 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 1H), 2,53-2,37 (м, 1H), 2,22-2,03 (м, 1H), 1,80 (дд, J=18,4, 9,3 Гц, 1H), 1,56 (с, 3H), 1,27 (д, J=13,6 Гц, 9H), 1,25-1,16 (м, 3H), 0,70 (д, J=4,1 Гц, 1H), 0,53 (д, J=7,6 Гц, 2H), 0,15 (с, 2H). |
| 2023 | 542,23 | 2,65 | |
| 2024 | 488,20 | 2,49 | |
| 2025 | 474,99 | 2,98 | |
| 2026 | 472,29 | 1,98 | |
| 2027 | 613,50 | 1,72 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,26 (с, 1H), 7,66-7,57 (м, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,46 (с, 2H), 5,54 (с, 1H), 4,82 (h, J=6,1 Гц, 1H), 4,12-3,84 (м, 2H), 3,67-3,51 (м, 2H), 2,56 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,41-2,24 (м, 2H), 2,24-2,11 (м, 1H), 1,83 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,54 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,41-1,32 (м, 2H), 1,31 (с, 9H), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2028 | 501,30 | 1,62 | |
| 2029 | 542,29 | 1,62 | |
| 2030 | 472,29 | 2,57 | |
| 2031 | 496,24 | 1,57 | |
| 2032 | 489,40 | 2,07 | |
| 2033 | 514,21 | 1,40 | |
| 2034 | 496,60 | 1,57 | |
| 2035 | 520,17 | 1,49 | |
| 2036 | 512,50 | 1,56 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,48 (широкий с, 1H), 8,27 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,69 (шир. с, 2H), 6,41 (д, J=2,6 Гц, 1H), 2,52 (подобно д, 2H, частично перекрывалось с ДМСО), 2,46 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,13 (шир. м, 1H), 1,95 (дт, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 1,85 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 1,56 (с, 3H), 1,54 (с, 3H), 1,39 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,93 (д, J=2,2 Гц, 3H), 0,92 (д, J=2,1 Гц, 3H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2037 | 495,40 | 1,55 | |
| 2038 | 501,41 | 2,98 | |
| 2039 | 553,40 | 2,25 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,55 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,68-7,60 (м, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,49 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,01-6,84 (м, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,55 (с, 2H), 5,62 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,66 (ддд, J=14,3, 7,4, 1,8 Гц, 1H), 2,03 (дд, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 1,95 (дд, J=12,1, 7,5 Гц, 1H), 1,38-1,28 (м, 4H), 1,25 (с, 3H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,93 (д, J=6,9 Гц, 3H). |
| 2040 | 534,22 | 1,01 | |
| 2041 | 526,02 | 2,29 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,56 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 8,15-8,13 (дд, 1H), 7,78 (т, J=7,80, 1H), 7,67-7,64 (д, 1H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,33-7,30 (дд, 1H), 7,0-6,97 (д, 1H), 6,83-6,80 (д, 1H), 6,53-6. 50 (дд, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 1,99-1,94 (м, 1H), 1,80-1,73 (м, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,32 (т, J=11,91, 1H), 0,77-0,74 (д, 3H) |
| 2042 | 533,50 | 1,47 | |
| 2043 | 496,30 | 1,53 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,51 (с, 1H), 11,99 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,76-6,65 (м, 3H), 2,68 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,32-2,14 (м, 1H), 2,07 (с, 2H), 1,90 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,52 (д, J=3,1 Гц, 6H), 1,44 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2044 | 458,18 | 2,35 | |
| 2045 | 476,25 | 1,38 | |
| 2046 | 500,18 | 1,40 | |
| 2047 | 516,40 | 1,23 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,26-8,11 (м, 2H), 7,89 (дд, J=12,7, 7,8 Гц, 1H), 6,90-6,73 (м, 2H), 3,28-3,13 (м, 1H), 3,07-2,93 (м, 1H), 2,92-2,75 (м, 1H), 2,57-2,40 (м, 1H), 2,09-1,96 (м, 1H), 1,94-1,81 (м, 1H), 1,77-1,35 (м, 12H), 1,17-0,89 (м, 9H). |
| 2048 | 534,22 | 1,08 | |
| 2049 | 544,33 | 2,68 | |
| 2050 | 502,33 | 1,44 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,06 (с, 1H), 8,15 (с, 3H), 7,73 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40-7,34 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,09-7,03 (м, 1H), 4,11 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,88-3,79 (м, 1H), 3,76 (дд, J=10,2, 6,6 Гц, 1H), 3,72-3,62 (м, 1H), 3,58 (дд, J=15,0, 8,8 Гц, 1H), 3,41 (дд, J=10,2, 4,8 Гц, 1H), 3,09 (т, J=10,1 Гц, 1H), 2,98-2,89 (м, 1H), 2,35 (дд, J=10,9, 5,8 Гц, 1H), 2,28-2,16 (м, 1H), 1,96 (ддд, J=17,2, 12,6, 6,5 Гц, 2H), 1,61 (с, 3H), 1,58 (с, 3H), 1,52 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,34 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2051 | 529,36 | 1,13 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,59 (с, 1H), 12,53 (с, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=9,9, 3,2 Гц, 1H), 7,25-7,17 (м, 2H), 7,14 (дд, J=9,1, 4,7 Гц, 1H), 6,49-6,42 (м, 1H), 4,09 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,81-2,68 (м, 2H), 2,23 (с, 1H), 1,87 (дд, J=11,8, 5,5 Гц, 1H), 1,55 (с, 6H), 1,43 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,34 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2052 | 498,53 | 1,08 | |
| 2053 | 458,49 | 2,14 | |
| 2054 | 505,20 | 1,37 | |
| 2055 | 512,51 | 2,62 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,69 (с, 1H), 8,16-8,14 (дд, 1H), 7,88 (т, J=8,02, 1H), 7,68-7,65 (д, 1H), 7,50-7,47 (дд, 1H), 7,06-7,03 (дд, 1H), 6,61-6,58 (дд, 1H), 4,95 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,46-3,39 ( м, 1H), 2,11 (м, 5H), 1,87-1,77 (м, 1H), 1,51-1,29 (м, 7H), 0,78-0,75 (д, 1,5H), 0,71-0,68 (д, 1,5H) |
| 2056 | 494,30 | 1,06 | |
| 2057 | 501,11 | 3,27 | |
| 2058 | 570,20 | 1,99 | |
| 2059 | 527,22 | 3,17 | |
| 2060 | 538,33 | 2,62 | |
| 2061 | 535,02 | 2,71 | |
| 2062 | 556,20 | 1,96 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,66 (с, 1H), 7,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (т, J=10,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=11,6 Гц, 3H), 7,20 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,70 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,44 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,50 (с, 1H), 3,38 (с, 1H), 3,12 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,96 (с, 1H), 2,08-1,98 (м, 1H), 1,80 (с, 2H), 1,41-1,37 (м, 1H), 1,30-1,22 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 7H), 0,86 (д, J=6,5 Гц, 4H), 0,76 (д, J=6,6 Гц, 3H). |
| 2063 | 498,34 | 1,82 | |
| 2064 | 514,31 | 2,39 | |
| 2065 | 526,18 | 1,43 | |
| 2066 | 500,23 | 1,42 | |
| 2067 | 499,40 | 1,50 | |
| 2068 | 467,19 | 1,43 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,68 (с, 1H), 8,32-8,30 (дд, 1H), 8,18-8,16 (дд, 1H), 8,11-8,08 (д, 1H), 8,01 (т, J=7,91, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,66-7,63 (дд, 2H), 7,06 (т, J=6,26, 1H), 6,62-6,59 (дд, 1 H), 2,46-2,43(д, 1H), 1,93-1,89 (м, 1H), 1,78-1,72 (м, 1H), 1,44 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,27 (т, J=11,91, 1H), 0,68-0,66 (д, 3H) |
| 2069 | 574,40 | 1,51 | |
| 2070 | 542,29 | 1,53 | |
| 2071 | 528,22 | 1,53 | |
| 2072 | 524,22 | 2,30 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,49 (с, 1H), 8,15-8,13 (дд, 1H), 7,69-7,66 (дд, 1H), 7,60 (т, J=7,80, 1H), 7,25-7,15 (м, 4H), 6,85-6,82 (д, 2H), 6,74-6,71 (д, 1H), 6,53-6,50 (дд, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,45- 3,36 (м, 2H), 2,79 (т, J=7,47, 2H), 2,12-2,08 (м, 1H), 1,85-1,78 (м, 1H), 1,50 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 1,36 (т, J=11,65, 1H), 0,82-0,80 (д, 3H) |
| 2073 | 495,30 | 1,53 | |
| 2074 | 517,32 | 1,36 | |
| 2075 | 461,19 | 2,68 | |
| 2076 | 492,40 | 2,00 | |
| 2077 | 540,40 | 1,46 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,50 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=5,9, 1,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=7,7, 5,8 Гц, 1H), 3,74 (т, J=10,0 Гц, 1H), 3,33-3,25 (м, 1H, перекрывается пиком растворителя), 2,88-2,68 (м, 2H), 2,28-2,18 (м, 2H), 2,14-2,06 (м, 4H), 1,92-1,82 (м, 1H), 1,75-1,60 (м, 2H), 1,57-1,45 (м, 6H), 1,36 (с, 3H), 1,21 (д, J=6,6 Гц, 3H). |
| 2078 | 550,33 | 2,02 | |
| 2079 | 583,30 | 1,59 | |
| 2080 | 497,40 | 1,36 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,54 (с, 1H), 8,24 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 8,05-7,97 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09-7,00 (м, 2H), 6,44 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,81 (с, 2H), 2,76-2,66 (м, 2H), 2,22 (с, 1H), 1,88 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (с, 6H), 1,44 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2081 | 553,20 | 2,26 | |
| 2082 | 481,30 | 1,56 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,99 (с, 1H), 8,22-8,18 (м, 2H), 8,06 (т, J=8,13, 1H), 7,81-7,62 (м, 4H), 7,00-6,98 (д, 1H), 6,65-6,62 (дд, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,87-1,72 (м, 2H), 1,45 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1. 26 (т, J=11,87, 1H), 0,65-0,63 (д, 3H) |
| 2083 | 523,32 | 2,14 | |
| 2084 | 499,40 | 1,59 | |
| 2085 | 538,29 | 1,23 | |
| 2086 | 511,30 | 2,13 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,65 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,49-7,36 (м, 1H), 6,98 (дд, J=7,5, 2,8 Гц, 2H), 6,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,17 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,04-2,85 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,09 (д, J=17,6 Гц, 1H), 1,81 (дд, J=11,6, 5,5 Гц, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,36 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,82 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2087 | 549,43 | 2,09 | |
| 2088 | 496,24 | 1,27 | |
| 2089 | 538,34 | 1,88 | |
| 2090 | 524,52 | 2,54 | |
| 2091 | 527,16 | 1,45 | |
| 2092 | 450,50 | 1,84 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,55 (с, 1H), 8,02 (дdт, J=9,9, 7,2, 1,6 Гц, 4H), 7,77-7,70 (м, 2H), 7,70-7,62 (м, 2H), 7,53-7,46 (м, 2H), 7,46-7,40 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,45 (т, J=10,3 Гц, 1H), 2,36 (дд, J=10,2, 7,1 Гц, 1H), 2,19-2,08 (м, 1H), 1,83 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 1,58 (д, J=15,4 Гц, 6H), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,67 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2093 | 494,31 | 1,69 | |
| 2094 | 520,32 | 2,62 | |
| 2095 | 538,34 | 1,84 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,84 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=12,2 Гц, 2H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 3,97 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 2,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,84 (дд, J=11,8, 5,7 Гц, 1H), 1,76 (п, J=7,0 Гц, 2H), 1,54 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,39 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,02 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2096 | 491,40 | 1,17 | |
| 2097 | 484,30 | 1,41 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,42 (с, 1H), 8,23 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,9, 3,2 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=7,9, 5,9 Гц, 1H), 3,24-3,14 (м, 1H), 2,46-2,39 (м, 2H, перекрывается пиком растворителя), 2,31-2,24 (м, 1H), 2,20-2,04 (м, 1H), 1,89-1,67 (м, 3H), 1,59-1,54 (м, 1H), 1,52 (д, J=5,1 Гц, 6H), 1,49-0,95 (м, 7H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2098 | 506,21 | 2,66 | |
| 2099 | 517,32 | 2,55 | |
| 2100 | 492,30 | 1,57 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,28 (с, 1H), 7,66-7,50 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,45-5,31 (м, 1H), 2,58-2,53 (м, 1H), 2,47-2,40 (м, 1H), 2,20 (дп, J=18,4, 6,1 Гц, 1H), 1,99-1,79 (м, 4H), 1,78-1,65 (м, 4H), 1,65-1,55 (м, 2H), 1,53 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,37 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,85 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2101 | 498,30 | 1,37 | |
| 2102 | 484,30 | 2,09 | |
| 2103 | 528,17 | 1,51 | |
| 2104 | 546,23 | 1,23 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,45 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,0 Гц, 2H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 2,63-2,56 (м, 2H), 2,21 (кв, J=9,7, 7,7 Гц, 2H), 1,88 (дд, J=11,8, 5,5 Гц, 1H), 1,60 (д, J=5,4 Гц, 6H), 1,42 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,88 (д, J=6,1 Гц, 3H). |
| 2105 | 502,26 | 1,41 | |
| 2106 | 520,32 | 2,21 | |
| 2107 | 548,23 | 2,68 | |
| 2108 | 509,21 | 2,57 | |
| 2109 | 473,19 | 2,72 | |
| 2110 | 494,31 | 1,45 | |
| 2111 | 547,33 | 2,45 | |
| 2112 | 536,50 | 1,40 | |
| 2113 | 532,50 | 2,29 | |
| 2114 | 512,30 | 1,18 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65-7,59 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,99 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,03 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,91 (т, J=10,3 Гц, 1H), 2,41 (с, 1H), 2,29-2,16 (м, 1H), 1,97 (дд, J=13,3, 7,1 Гц, 1H), 1,63-1,53 (м, 7H), 1,34 (д, J=9,5 Гц, 1H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 6H). |
| 2115 | 539,23 | 2,51 | |
| 2116 | 458,18 | 2,27 | |
| 2117 | 514,40 | 2,02 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,48-7,40 (м, 2H), 7,32 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,23-7,15 (м, 1H), 6,90 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 3,85 (дд, J=14,4, 7,6 Гц, 4H), 3,30 (дд, J=8,9, 5,8 Гц, 2H), 2,72-2,59 (м, 1H), 2,03 (д, J=6,7 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 2118 | 547,33 | 2,32 | |
| 2119 | 522,42 | 2,59 | |
| 2120 | 516,36 | 1,53 | |
| 2121 | 557,20 | 1,71 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,53 (с, 1H), 7,73 (с, 3H), 7,70-7,63 (м, 1H), 7,59 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=10,6 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,86 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,86-2,74 (м, 1H), 2,69 (т, J=10,9 Гц, 1H), 2,34-2,18 (м, 1H), 2,13-1,99 (м, 1H), 1,95 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,63 (д, J=23,9 Гц, 6H), 1,50 (т, J=12,2 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,90 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2122 | 538,33 | 2,56 | |
| 2123 | 534,42 | 2,52 | |
| 2124 | 514,15 | 1,42 | |
| 2125 | 505,22 | 1,38 | |
| 2126 | 530,24 | 1,57 | |
| 2127 | 494,31 | 1,53 | |
| 2128 | 518,30 | 1,93 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,55 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=15,7, 7,4 Гц, 1H), 7,57-7,33 (м, 3H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,92 (дт, J=10,7, 2,2 Гц, 1H), 6,76-6,66 (м, 1H), 6,51 (с, 2H), 5,38 (ддд, J=61,0, 5,7, 2,8 Гц, 1H), 4,12 (ддд, J=17,3, 11,5, 5,4 Гц, 2H), 3,85 (д, J=6,5 Гц, 4H), 2,04 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 2129 | 571,38 | 1,58 | |
| 2130 | 475,29 | 2,83 | |
| 2131 | 474,09 | 1,63 | |
| 2132 | 480,28 | 0,99 | |
| 2133 | 480,50 | 2,09 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,25 (с, 1H), 12,66 (с, 1H), 8,04-7,99 (м, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,77-7,70 (м, 2H), 7,70-7,63 (м, 2H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,84-6,78 (м, 1H), 2,62-2,51 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,14 (кв, J=5,8 Гц, 1H), 1,89 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,50 (д, J=3,3 Гц, 6H), 1,41 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,66 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2134 | 568,33 | 1,62 | |
| 2135 | 462,39 | 1,74 | |
| 2136 | 516,41 | 2,64 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,67 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,24-8,09 (м, 3H), 7,96-7,94 (дд, 1H), 7,86 (т, J=8,02, 1H), 7,70-7,67 (д, 1H), 7,60-7,43 (м, 5H), 7,27-7,24 (д, 1H), 6,45-6,42 (дд, 1H), 2,07-1,91 (м, 1H), 1,77-1,73 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,33 (т, J=11,91, 1H), 0,79-0,77 (д, 3H) |
| 2137 | 512,51 | 2,56 | |
| 2138 | 529,20 | 1,64 | |
| 2139 | 516,20 | 1,31 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,48 (с, 1H), 7,70-7,52 (м, 2H), 7,17 (дд, J=7,3, 0,5 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=9,7, 8,5 Гц, 2H), 5,19 (с, 2H), 3,84 (тд, J=11,1, 3,7 Гц, 2H), 3,38-3,18 (м, 2H), 2,84 (т, J=10,0 Гц, 1H), 2,68-2,55 (м, 1H), 2,07 (с, 4H), 1,81 (т, J=6,4 Гц, 1H), 1,65 (дд, J=30,6, 10,5 Гц, 2H), 1,55 (д, J=8,6 Гц, 6H), 1,49 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 10H). |
| 2140 | 525,42 | 1,65 | |
| 2141 | 534,60 | 1,23 | |
| 2142 | 522,42 | 2,85 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,63 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,13-8,11 (дд, 1H), 8,01-7,98 (д, 1H), 7,81 (т, J=7,80, 1H), 7,71-7,68 (дд, 1H), 7,45-7,42 (д, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,17 (т, J=7,92, 1H), 7,06-6,97 (м, 2H), 6,52-6,49 (дд, 1H), 1,86-1,70 (м, 2H), 1,45 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,28 (м, 10H), 0,74-0,72 (д, 3H) |
| 2143 | 550,33 | 2,55 | |
| 2144 | 535,50 | 1,76 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,65 (д, J=4,1 Гц, 1H), 12,53 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 7,78 (дdт, J=24,0, 15,6, 7,9 Гц, 4H), 7,35-7,30 (м, 1H), 6,54-6,35 (м, 1H), 2,82-2,63 (м, 2H), 2,24 (с, 1H), 1,90 (дд, J=12,0, 5,7 Гц, 1H), 1,61 (д, J=3,3 Гц, 6H), 1,46 (т, J=12,3 Гц, 1H), 0,91 (т, J=7,0 Гц, 3H). |
| 2145 | 501,11 | 2,34 | |
| 2146 | 500,21 | 2,30 | |
| 2147 | 471,39 | 2,56 | |
| 2148 | 497,30 | 1,49 | |
| 2149 | 528,19 | 1,49 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,58 (с, 1H), 8,26 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=6,3, 3,2 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=11,1, 9,0 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=7,9, 2,2 Гц, 1H), 7,01 (дт, J=9,0, 3,5 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 3H), 4,04 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,55 (дд, J=10,1, 7,3 Гц, 2H), 2,15 (тд, J=11,6, 10,3, 5,8 Гц, 1H), 1,84 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,57 (с, 3H), 1,54 (с, 3H), 1,40 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,33 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,76 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2150 | 446,40 | 1,27 | 1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d3) δ 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=5,3, 1,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=7,7, 5,3 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=11,5, 8,8 Гц, 1H), 3,24 (дд, J=11,5, 8,2 Гц, 1H), 2,81-2,71 (м, 1H), 2,69 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,23-2,11 (м, 3H), 1,86 (дд, J=12,7, 10,2 Гц, 1H), 1,49 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,20 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 2151 | 531,12 | 2,71 | |
| 2152 | 488,50 | 2,10 | |
| 2153 | 539,50 | 1,87 | |
| 2154 | 495,40 | 1,59 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,55 (с, 1H), 12,52 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,44 (т, J=6,9 Гц, 1H), 2,77-2,64 (м, 2H), 2,38-2,13 (м, 8H), 1,88 (дд, J=12,1, 5,7 Гц, 1H), 1,61 (с, 6H), 1,44 (т, J=12,4 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2155 | 536,30 | 2,01 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,65 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,59-7,46 (м, 3H), 7,22 (дд, J=7,3, 0,6 Гц, 1H), 6,93 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,76-6,68 (м, 1H), 6,54 (с, 2H), 4,15 (т, J=12,5 Гц, 4H), 3,85 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,05 (дт, J=13,3, 4,4 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 2156 | 516,36 | 1,55 | |
| 2157 | 506,21 | 1,34 | |
| 2158 | 512,16 | 1,32 | |
| 2159 | 503,30 | 1,51 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,64 (с, 1H), 12,54 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1H), 7,91 (тд, J=8,9, 6,7 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=7,1, 4,6 Гц, 1H), 7,77-7,71 (м, 1H), 7,37 (ддд, J=11,9, 9,3, 2,6 Гц, 1H), 7,25 (тд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=7,8, 2,5 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,81-2,63 (м, 2H), 2,30-2,14 (м, 1H), 1,91-1,81 (м, 1H), 1,54 (д, J=1,9 Гц, 6H), 1,43 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 2160 | 495,40 | 2,16 | |
| 2161 | 501,11 | 2,53 | |
| 2162 | 503,40 | 1,52 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,67 (с, 1H), 12,55 (с, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=7,5, 3,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дdт, J=8,2, 6,7, 1,6 Гц, 1H), 7,55-7,45 (м, 1H), 7,35 (тдд, J=8,1, 5,1, 1,5 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=7,9, 2,3 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,81-2,68 (м, 2H), 2,25 (тт, J=11,7, 6,4 Гц, 1H), 1,87 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,54 (с, 6H), 1,44 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2163 | 508,16 | 1,42 | |
| 2164 | 496,28 | 0,93 | |
| 2165 | 519,12 | 2,58 | |
| 2166 | 480,10 | 2,02 | |
| 2167 | 447,08 | 2,52 | |
| 2168 | 510,41 | 2,20 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,49 (с, 1H), 8,16-8,14 (дд, 1H), 7,68-7,60 (м, 3H), 7,23-7,20 (д, 1H), 7,16-7,13 (д, 1H), 6,97-6,93 (м, 2H), 6,79-6,73 (m 2H), 6,57-6,54 (дд, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 2,44-2,33 (м, 1H), 2,05-1,98 (м, 1H), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,50 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,33 (т, J=12,09, 1H), 0,76-0,74 (д, 3H) |
| 2169 | 525,42 | 2,44 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,82 (с, 1H), 8,19-8,17 (дд, 1H), 8,03 (т, J=7,80, 1H), 7,77-7,74 (д, 2H), 7,16-7,13 (д, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,05-7,02 (дд, 1H), 6,83-6,80 (д, 1H), 6,64-6,61 (дд, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,94 (с, 1H), 5,26, (с, 1H), 5,25 (с, 1H), 2,27 (с, 1H), 2,24 (с, 1H), 2,09-2,01 (м, 1H), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,35 (т, J=11,86, 1H), 0,67-0,65 (д, 3H) |
| 2170 | 539,40 | 2,55 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,09 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,60 (шир. с, 1H), 7,49 (шир. с, 1H), 7,01 (шир. с, 2H), 6,52 (шир. с, 1H), 6,24 (шир. с, 2H), 5,32 (п, J=6,1 Гц, 1H), 3,01-2,73 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,82 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,42-1,33 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,82 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2171 | 570,50 | 2,19 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,51 (с, 1H), 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,44 (ддд, J=10,1, 2,2, 1,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=7,3, 0,6 Гц, 1H), 6,93-6,83 (м, 1H), 6,72 (дд, J=8,4, 0,6 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,23 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,14-3,04 (м, 2H), 2,05 (дд, J=11,8, 5,1 Гц, 1H), 1,72 (с, 2H), 1,57-1,49 (м, 2H), 1,30-1,20 (м, 2H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,83 (с, 6H). |
| 2172 | 508,31 | 1,55 | |
| 2173 | 515,51 | 3,19 | |
| 2174 | 497,30 | 1,48 | |
| 2175 | 550,33 | 1,25 | |
| 2176 | 481,50 | 1,52 | |
| 2177 | 526,02 | 2,42 | |
| 2178 | 556,20 | 1,96 | |
| 2179 | 526,32 | 2,25 | |
| 2180 | 522,40 | 1,86 | |
| 2181 | 487,30 | 2,37 | |
| 2182 | 533,22 | 2,72 | |
| 2183 | 500,23 | 1,49 | |
| 2184 | 480,50 | 1,57 | |
| 2185 | 492,18 | 1,47 | |
| 2186 | 495,40 | 2,60 | |
| 2187 | 522,42 | 2,86 | |
| 2188 | 459,39 | 2,57 | |
| 2189 | 514,17 | 1,42 | |
| 2190 | 524,52 | 2,32 | |
| 2191 | 528,50 | 1,50 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (широкий с, 1H), 8,25 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,70 (шир. с, перекрытый предшествующим сигналом, 2H), 6,12 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,98 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,45 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,20-2,01 (м, 2H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,38 (т, J=12,2 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2192 | 544,40 | 1,15 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (с, 1H), 8,23 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,8, 4,7 Гц, 1H), 6,67 (широкий с, 2H), 6,11 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,57 (шир. с, 1H), 4,19 (ддд, J=9,9, 5,9, 2,4 Гц, 1H), 4,03 (ддд, J=9,8, 6,5, 3,2 Гц, 1H), 3,41 (шир. с, 2H), 2,47 (д, J=8,4 Гц, 2H), 2,19-2,06 (м, 1H), 2,06-1,92 (м, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,96 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2193 | 519,42 | 2,24 | |
| 2194 | 540,20 | 1,67 | |
| 2195 | 526,13 | 1,39 | |
| 2196 | 470,30 | 1,25 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,27 (с, 1H), 7,69 (дд, J=8,5, 7,3 Гц, 1H), 7,62-7,54 (м, 1H), 7,38-7,30 (м, 2H), 7,26 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,09-2,98 (м, 1H), 2,77 (т, J=9,9 Гц, 1H), 2,34-2,29 (м, 1H), 1,93 (дд, J=11,9, 6,0 Гц, 1H), 1,57 (д, J=13,2 Гц, 6H), 1,47 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,93 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2197 | 460,29 | 2,34 | |
| 2198 | 537,43 | 1,62 | |
| 2199 | 490,32 | 1,45 | |
| 2200 | 432,37 | 2,23 | |
| 2201 | 584,40 | 2,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,55 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,38 (дд, J=18,8, 10,8 Гц, 2H), 7,06 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,79 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,01 (с, 2H), 3,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,39 (т, J=10,7 Гц, 1H), 3,23-3,14 (м, 1H), 2,05 (дт, J=13,4, 6,8 Гц, 1H), 1,86 (д, J=11,5 Гц, 1H), 1,79 (с, 1H), 1,61 (д, J=22,2 Гц, 6H), 1,45 (т, J=11,4 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,86 (дд, J=16,6, 6,5 Гц, 6H). |
| 2202 | 500,21 | 2,74 | |
| 2203 | 496,60 | 1,72 | |
| 2204 | 614,20 | 2,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,60 (с, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,37 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 4,51 (дд, J=7,7, 3,8 Гц, 1H), 3,84 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,96-2,72 (м, 2H), 2,27-2,10 (м, 1H), 2,09-1,98 (м, 1H), 1,97-1,86 (м, 1H), 1,80 (квд, J=10,5, 5,7 Гц, 2H), 1,29 (с, 9H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 2205 | 498,53 | 1,05 | |
| 2206 | 510,41 | 2,30 | |
| 2207 | 511,30 | 1,48 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (д, J=10,1 Гц, 2H), 8,24 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,82 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,06-6,95 (м, 2H), 6,44 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,09 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,71 (дд, J=12,1, 8,5 Гц, 2H), 2,23 (с, 1H), 1,88 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (с, 6H), 1,44 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,34 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2208 | 535,32 | 2,08 | |
| 2209 | 598,30 | 1,63 | |
| 2210 | 558,25 | 1,85 | |
| 2211 | 527,22 | 3,22 | |
| 2212 | 529,20 | 0,81 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,31 (с, 1H), 8,87-8,78 (м, 2H), 7,92 (дд, J=19,3, 6,1 Гц, 2H), 7,69 (дд, J=10,6, 1,5 Гц, 1H), 7,60 (ддд, J=8,4, 7,3, 3,4 Гц, 1H), 7,20-7,12 (м, 1H), 6,66 (дт, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,14 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 2,50-2,33 (м, 2H), 2,20-2,03 (м, 1H), 1,80-1,62 (м, 4H), 1,43 (д, J=19,0 Гц, 3H), 1,35-1,12 (м, 1H), 0,86-0,73 (м, 6H). |
| 2213 | 570,20 | 1,97 | |
| 2214 | 510,41 | 2,57 | |
| 2215 | 485,20 | 1,23 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,01-6,55 (м, 4H), 2,16 (с, 1H), 1,83 (дд, J=12,1, 5,7 Гц, 1H), 1,48 (д, J=4,1 Гц, 6H), 1,36 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,75 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2216 | 614,20 | 2,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,60 (с, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,37 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,89 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 4,63-4,34 (м, 1H), 3,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,83 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,27-2,11 (м, 1H), 2,10-1,98 (м, 1H), 1,93 (тт, J=10,8, 5,6 Гц, 1H), 1,86-1,69 (м, 2H), 1,29 (с, 9H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 2217 | 534,12 | 2,88 | |
| 2218 | 486,40 | 2,53 | |
| 2219 | 515,20 | 1,65 | |
| 2220 | 526,34 | 1,63 | |
| 2221 | 476,19 | 2,36 | |
| 2222 | 515,20 | 1,57 | |
| 2223 | 550,22 | 1,10 | |
| 2224 | 554,20 | 2,12 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,59 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (т, J=6,7 Гц, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=10,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,52 (д, J=11,3 Гц, 2H), 3,40 (д, J=11,3 Гц, 3H), 2,30 (д, J=4,4 Гц, 2H), 2,24 (дд, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 1,92 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,25 (д, J=9,3 Гц, 1H), 1,04-0,94 (м, 6H), 0,74 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2225 | 486,33 | 1,45 | |
| 2226 | 529,32 | 1,56 | |
| 2227 | 538,32 | 1,22 | |
| 2228 | 551,60 | 2,40 | |
| 2229 | 494,28 | 1,50 | |
| 2230 | 466,30 | 1,38 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,26 (с, 1H), 7,66-7,55 (м, 2H), 7,17 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 6,41 (с, 2H), 5,26 (п, J=6,1 Гц, 1H), 2,60-2,51 (м, 1H), 2,49-2,40 (м, 1H), 2,33 (п, J=1,8 Гц, 0H), 2,20 (с, 1H), 1,84 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,43-1,30 (м, 4H), 1,29 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2231 | 512,20 | 1,35 | |
| 2232 | 496,40 | 1,20 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,40 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=5,1, 2,9 Гц, 2H), 7,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,84-6,19 (м, 5H), 2,60 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,26-2,14 (м, 1H), 1,87 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,65-1,53 (м, 6H), 1,42 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2233 | 527,22 | 2,22 | |
| 2234 | 551,50 | 1,82 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,62 (с, 1H), 12,54 (с, 1H), 8,28-8,22 (м, 1H), 8,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,84 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,7 Гц, 1H), 2,75 (кв, J=10,2 Гц, 2H), 2,24 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,89 (дд, J=12,2, 5,5 Гц, 1H), 1,61 (с, 6H), 1,45 (т, J=11,9 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2235 | 511,30 | 1,52 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,59 (с, 1H), 12,53 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 7,83 (тд, J=6,2, 2,1 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,3, 1,4 Гц, 2H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,01-6,96 (м, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,10 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,74 (дд, J=16,1, 9,7 Гц, 2H), 2,24 (с, 1H), 1,93-1,85 (м, 1H), 1,62 (д, J=1,4 Гц, 6H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2236 | 502,50 | 1,66 | |
| 2237 | 574,60 | 1,59 | |
| 2238 | 542,50 | 1,44 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (с, 1H), 8,24 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,69 (широкий с, 2H), 5,83 (с, 1H), 3,90 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,14 (шир. с, 1H), 2,02 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 1,85 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,36 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,24 (шир. с, 1H), 0,95 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,88-0,82 (м, 1H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2239 | 497,51 | 2,12 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,83 (с, 1H), 8,18-8,12 (м, 2H), 7,88-7,85 (д, 1H), 7,50-7,47 (д, 1H), 7,31-7,28 (д, 1H), 7,14-6,99 (м, 4H), 6,63-6,60 (дд, 1H), 3,78 (с, 3H), 2,30-2,21 (м, 1H), 1,89-1,82 (м, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,46-1,35 (м, 1H), 0,89-0,87 (д, 3H) |
| 2240 | 488,33 | 1,38 | |
| 2241 | 524,24 | 1,55 | |
| 2242 | 486,20 | 1,58 | |
| 2243 | 707,50 | 1,57 | |
| 2244 | 497,20 | 1,30 | |
| 2245 | 550,22 | 1,10 | |
| 2246 | 430,40 | 1,80 | |
| 2247 | 527,30 | 1,47 | |
| 2248 | 514,40 | 1,44 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,40 (с, 1H), 8,23 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,8, 4,7 Гц, 1H), 6,68 (широкий с, 2H), 4,29 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,45 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,12 (шир. с, 1H), 1,94 (д, J=0,9 Гц, 3H), 1,84 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,54 (с, 3H), 1,40-1,33 (м, 4H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2249 | 525,42 | 2,42 | |
| 2250 | 472,29 | 2,32 | |
| 2251 | 518,22 | 2,48 | |
| 2252 | 487,30 | 2,84 | |
| 2253 | 545,23 | 2,34 | |
| 2254 | 537,43 | 2,28 | |
| 2255 | 492,40 | 2,73 | |
| 2256 | 525,30 | 1,57 | |
| 2257 | 482,24 | 0,90 | |
| 2258 | 570,00 | 3,40 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67-7,54 (м, 2H), 7,49 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,40 (дт, J=10,2, 1,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,64 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,43 (с, 3H), 2,82 (с, 1H), 2,64 (с, 1H), 2,34-2,22 (м, 1H), 2,05 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 1,91 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,62 (д, J=4,4 Гц, 6H), 1,46 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,94 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2259 | 502,24 | 1,76 | |
| 2260 | 536,22 | 2,32 | |
| 2261 | 549,43 | 2,69 | |
| 2262 | 528,12 | 2,54 | |
| 2263 | 549,43 | 2,30 | |
| 2264 | 515,21 | 2,70 | |
| 2265 | 440,40 | 1,17 | |
| 2266 | 516,20 | 1,31 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,48 (с, 1H), 7,70-7,52 (м, 2H), 7,17 (дд, J=7,3, 0,5 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=9,7, 8,5 Гц, 2H), 5,19 (с, 2H), 3,84 (тд, J=11,1, 3,7 Гц, 2H), 3,38-3,18 (м, 2H), 2,84 (т, J=10,0 Гц, 1H), 2,68-2,55 (м, 1H), 2,07 (с, 4H), 1,81 (т, J=6,4 Гц, 1H), 1,65 (дд, J=30,6, 10,5 Гц, 2H), 1,55 (д, J=8,6 Гц, 6H), 1,49 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 10H). |
| 2267 | 539,60 | 1,90 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,59 (с, 1H), 12,53 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=6,5, 3,5 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,37 (тд, J=8,4, 3,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,02-6,96 (м, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,79-2,69 (м, 2H), 2,24 (с, 1H), 2,05 (дт, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 1,89 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,62 (д, J=1,9 Гц, 6H), 1,45 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,99 (дд, J=6,8, 2,9 Гц, 6H), 0,91 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 2268 | 497,13 | 1,40 | |
| 2269 | 568,20 | 2,00 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,50 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,47 (д, J=9,9 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,61 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,49 (кв, J=9,8 Гц, 1H), 2,71-2,51 (м, 2H), 2,38-2,19 (м, 1H), 2,03 (дд, J=13,2, 6,7 Гц, 2H), 1,98-1,86 (м, 1H), 1,86-1,73 (м, 2H), 1,61 (дт, J=22,9, 10,5 Гц, 2H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,91 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 2270 | 531,12 | 2,72 | |
| 2271 | 610,30 | 2,23 | |
| 2272 | 502,52 | 1,05 | |
| 2273 | 515,21 | 2,62 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,81 (с, 1H), 8,19-8,17 (дд, 1H), 8,06 (т, J=7,91, 1H), 7,81-7,66 (м, 3H), 7,43-7,34 (м, 1H), 7,29-7,09 (м, 3H), 6,64-6,61 (дд, 1H), 5,44 (с, 2H), 2,37-2,14 (м, 2H), 2,00-1,94 (м, 1H), 1,80-1,73 (м, 1H), 1,49 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,30 (т, J=11,86, 1H), 0,67-0,65 (д, 3H) |
| 2274 | 517,32 | 1,37 | |
| 2275 | 466,29 | 1,87 | |
| 2276 | 527,40 | 1,62 | |
| 2277 | 444,60 | 1,40 | |
| 2278 | 529,20 | 1,71 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,62 (с, 1H), 12,53 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=6,4, 4,3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=10,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,74 (дд, J=17,6, 10,2 Гц, 2H), 2,25 (с, 1H), 1,89 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,60 (д, J=1,9 Гц, 6H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2279 | 566,30 | 1,82 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,70 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=17,9, 7,5 Гц, 2H), 6,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,12 (с, 2H), 3,11-2,91 (м, 4H), 2,83 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,13 (дкв, J=17,3, 9,3, 8,4 Гц, 1H), 1,90 (т, J=6,8 Гц, 1H), 1,81 (дд, J=11,6, 5,5 Гц, 1H), 1,62 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,37 (т, J=11,9 Гц, 1H), 0,88-0,81 (м, 10H). |
| 2280 | 516,23 | 1,54 | |
| 2281 | 494,30 | 1,08 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,29 (с, 1H), 7,66-7,57 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,41 (с, 2H), 5,55-5,48 (м, 1H), 3,94-3,83 (м, 2H), 3,83-3,76 (м, 2H), 2,56 (д, J=10,6 Гц, 1H), 2,44 (т, J=8,7 Гц, 1H), 2,32-2,16 (м, 1H), 2,10-2,02 (м, 1H), 1,84 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,53 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,37 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2282 | 502,31 | 2,63 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,93 (с, 1H), 10,03 (с, 1H), 8,16-8,14 (дд, 1H), 7,93 (т, J=7,80, 1H), 7,74-7,71 (дд, 1H), 7,61-7,58 (д, 1H), 7,54-7,49 (м, 2H), 7,13-7,10 (д, 1H), 6,80-6,72 (м, 1H), 6,56- 6,53 (дд, 1H), 2,04-1,93 (м, 1H), 1,81-1,74 (м, 1H), 1,45 (с, 6H), 1,32 (т, J=11,87, 1H), 0,73-0,71 (д, 3H) |
| 2283 | 524,22 | 1,65 | |
| 2284 | 503,30 | 1,56 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,62 (с, 1H), 12,53 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 8,04 (ддд, J=12,0, 8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,92 (дт, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 7,83 (дт, J=7,0, 3,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (дт, J=10,5, 8,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,73 (дд, J=9,6, 7,8 Гц, 2H), 2,30-2,16 (м, 1H), 1,89 (дд, J=12,0, 5,5 Гц, 1H), 1,60 (д, J=2,0 Гц, 6H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2285 | 550,33 | 1,49 | |
| 2286 | 537,43 | 3,02 | |
| 2287 | 494,50 | 1,63 | |
| 2288 | 509,22 | 1,23 | |
| 2289 | 570,30 | 2,21 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,52 (с, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=9,7, 1,7 Гц, 1H), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=7,3, 0,6 Гц, 1H), 6,88 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=8,4, 0,6 Гц, 1H), 6,46 (с, 2H), 3,83 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,47 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,68 (д, J=7,2 Гц, 3H), 2,05 (дт, J=13,3, 4,3 Гц, 1H), 1,76 (с, 1H), 1,61 (д, J=11,7 Гц, 5H), 1,12 (т, J=9,5 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,95-0,80 (м, 2H). |
| 2290 | 498,23 | 1,27 | |
| 2291 | 502,26 | 1,39 | |
| 2292 | 534,12 | 2,70 | |
| 2293 | 527,22 | 2,36 | |
| 2294 | 496,30 | 1,44 | |
| 2295 | 501,30 | 1,46 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,20 (с, 1H), 11,69 (с, 1H), 8,00-7,88 (м, 1H), 7,78-7,61 (м, 2H), 7,55-7,40 (м, 1H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,09-7,00 (м, 1H), 6,85 (дд, J=8,9, 5,1 Гц, 1H), 6,27-6,13 (м, 1H), 3,23-3,07 (м, 2H), 2,22-2,11 (м, 1H), 1,87 (дд, J=11,8, 5,7 Гц, 1H), 1,50 (д, J=3,4 Гц, 6H), 1,41 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,88 (д, J=6,1 Гц, 3H). |
| 2296 | 534,20 | 1,70 | |
| 2297 | 548,23 | 2,70 | |
| 2298 | 501,11 | 2,43 | |
| 2299 | 506,21 | 2,30 | |
| 2300 | 497,30 | 1,62 | |
| 2301 | 522,30 | 2,22 | |
| 2302 | 532,22 | 1,41 | |
| 2303 | 512,23 | 1,56 | |
| 2304 | 491,23 | 1,61 | |
| 2305 | 474,39 | 2,52 | |
| 2306 | 539,40 | 2,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,63 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,13 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,06 (с, 2H), 6,52 (с, 1H), 6,23 (с, 2H), 5,26 (п, J=6,2 Гц, 1H), 2,91 (с, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,18 (т, J=7,4 Гц, 1H), 1,83 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,47 (кв, J=6,6, 6,1 Гц, 1H), 1,38 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,30 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,83 (д, J=5,9 Гц, 3H). |
| 2307 | 460,29 | 2,51 | |
| 2308 | 471,39 | 2,51 | |
| 2309 | 527,22 | 2,12 | |
| 2310 | 510,41 | 2,25 | |
| 2311 | 474,40 | 1,00 | |
| 2312 | 500,30 | 1,62 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (с, 1H), 8,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,68-7,53 (м, 2H), 7,51-7,43 (м, 1H), 7,46-7,34 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,48 (с, 2H), 2,22 (с, 1H), 1,86 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,55 (д, J=10,4 Гц, 6H), 1,41 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,87 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2313 | 564,42 | 1,95 | |
| 2314 | 482,20 | 1,34 | |
| 2315 | 541,30 | 1,54 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,64-12,32 (м, 2H), 8,22 (дд, J=7,2, 2,2 Гц, 1H), 7,85-7,77 (м, 1H), 7,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,53 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,43 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,81-2,72 (м, 1H), 2,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,48-2,39 (м, перекрывается пиком растворителя),2,21 (с, 1H), 2,07 (с, 1H), 1,84 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,78-1,60 (м, 6H), 1,51 (д, J=10,8 Гц, 6H), 1,39 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,89 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2316 | 509,21 | 2,17 | |
| 2317 | 457,28 | 2,40 | |
| 2318 | 460,29 | 2,31 | |
| 2319 | 510,19 | 1,02 | |
| 2320 | 481,30 | 2,30 | |
| 2321 | 550,33 | 2,40 | |
| 2322 | 536,50 | 2,01 | |
| 2323 | 544,27 | 1,17 | |
| 2324 | 474,09 | 2,01 | |
| 2325 | 610,70 | 1,93 | |
| 2326 | 588,30 | 1,32 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,50 (с, 1H), 8,29-8,18 (м, 2H), 8,07 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,90-6,63 (м, 0H), 6,79 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,14 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,36-4,29 (м, 2H), 3,79-3,71 (м, 2H), 3,62-3,54 (м, 2H), 3,52-3,47 (м, 2H), 3,43 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,46 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,13 (м, J=5,8 Гц, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,44-1,33 (м, 1H), 1,09 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,74 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2327 | 488,29 | 1,36 | |
| 2328 | 508,31 | 1,79 | |
| 2329 | 503,21 | 2,21 | |
| 2330 | 472,29 | 2,57 | |
| 2331 | 580,00 | 3,15 | |
| 2332 | 485,20 | 2,20 | |
| 2333 | 518,22 | 1,47 | |
| 2334 | 532,16 | 1,44 | |
| 2335 | 561,14 | 2,31 | |
| 2336 | 487,30 | 2,89 | |
| 2337 | 534,25 | 1,83 | |
| 2338 | 506,21 | 2,08 | |
| 2339 | 472,30 | 1,46 | |
| 2340 | 484,30 | 2,52 | |
| 2341 | 502,31 | 1,84 | |
| 2342 | 445,28 | 2,29 | |
| 2343 | 490,30 | 2,55 | |
| 2344 | 625,60 | 1,71 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,29 (с, 1H), 7,65-7,59 (м, 1H), 7,33-7,24 (м, 1H), 7,22-7,14 (м, 1H), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,53 (с, 1H), 4,19-4,02 (м, 2H), 2,54 (с, 1H), 2,31 (с, 2H), 2,28 (д, J=5,3 Гц, 1H), 2,19 (д, J=6,7 Гц, 1H), 1,83 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,54 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,40-1,32 (м, 2H), 1,31 (с, 9H), 1,18 (с, 2H), 1,02 (с, 9H), 0,98 (с, 1H), 0,85 (д, J=6,2 Гц, 3H) (ротамеры амида). |
| 2345 | 498,53 | 1,09 | |
| 2346 | 474,09 | 2,70 | |
| 2347 | 561,60 | 2,32 | |
| 2348 | 499,40 | 1,59 | |
| 2349 | 500,17 | 1,29 | |
| 2350 | 453,98 | 1,90 | |
| 2351 | 474,30 | 1,15 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (с, 1H), 8,24 (дд, J=5,0, 1,9 Гц, 1H), 8,04 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 2H), 6,68 (д, J=7,8 Гц, 2H), 4,21 (дд, J=38,7, 11,0 Гц, 1H), 4,02 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,63-3,44 (м, 1H), 2,47-2,36 (м, 2H), 2,18-2,04 (м, 1H), 2,04-1,91 (м, 1H), 1,91-1,73 (м, 2H), 1,72-1,58 (м, 1H), 1,53 (с, 2H), 1,51-1,42 (м, 6H), 1,43-1,24 (м, 2H), 0,73 (д, J=6,1 Гц, 3H). |
| 2352 | 519,04 | 1,49 | |
| 2353 | 524,52 | 2,49 | |
| 2354 | 462,39 | 1,84 | |
| 2355 | 514,17 | 1,43 | |
| 2356 | 515,22 | 1,77 | |
| 2357 | 526,32 | 2,22 | |
| 2358 | 554,70 | 1,81 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,51 (с, 1H), 8,24 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,22 (широкий с, 1H), 8,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,78-6,70 (м, 1H), 6,65 (шир. с, 2H), 6,16 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,50 (шир. д, J=9,9 Гц, 1H), 3,39 (шир. д, J=8,8 Гц, 1H), 2,48-2,38 (шир. м, 2H), 2,26 (дд, J=11,8, 5,2 Гц, 1H), 1,92-1,90 (шир. м, 2H), 1,80-1,75 (шир. м, 2H), 1,61 (шир. с, 1H), 1,51 (т, J=11,5 Гц, 1H), 1,01 (с, 9H), 0,78 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 2359 | 495,40 | 1,34 | |
| 2360 | 515,40 | 1,63 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (с, 2H), 8,23 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,87-7,71 (м, 2H), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,44 (широкий с, 1H), 6,07 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,85 (септ, J=6,2 Гц, 1H), 2,71 (шир. с, 2H), 2,22 (шир. с, 1H), 1,88 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 1,56 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,43 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,33 (д, J=2,9 Гц, 3H), 1,32 (д, J=2,9 Гц, 3H), 0,89 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2361 | 484,30 | 1,74 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,96 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,98 (с, 3H), 5,88 (с, 1H), 3,05-2,96 (м, 2H), 2,24 (д, J=19,4 Гц, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,64 (с, 2H), 1,48 (д, J=5,0 Гц, 7H), 0,97 (д, J=6,4 Гц, 4H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 4H). |
| 2362 | 552,60 | 1,24 | |
| 2363 | 481,23 | 1,10 | |
| 2364 | 525,30 | 2,04 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,49 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 4,32 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,71-2,58 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,29-2,13 (м, 1H), 1,87 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,60 (с, 3H), 1,59 (с, 2H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,88 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2365 | 549,43 | 2,57 | |
| 2366 | 550,30 | 1,72 | |
| 2367 | 500,20 | 1,04 | |
| 2368 | 508,32 | 1,13 | |
| 2369 | 511,15 | 1,63 | |
| 2370 | 562,40 | 1,58 | |
| 2371 | 445,28 | 2,37 | |
| 2372 | 502,50 | 1,59 | |
| 2373 | 492,30 | 1,51 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,26 (с, 1H), 7,65-7,55 (м, 2H), 7,17 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 6,45 (с, 2H), 4,88-4,57 (м, 1H), 2,63-2,51 (м, 1H), 2,43 (т, J=8,8 Гц, 1H), 2,17 (с, 1H), 1,82 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,49-1,26 (м, 10H), 1,19 (дтд, J=13,5, 9,0, 8,5, 5,1 Гц, 1H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,62-0,44 (м, 2H), 0,32-0,21 (м, 2H). |
| 2374 | 569,30 | 2,39 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,87 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,70 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,82 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,67 (дд, J=12,3, 6,3 Гц, 1H), 2,66 (т, J=12,5 Гц, 1H), 2,11 (дт, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 1,69 (дд, J=12,5, 6,3 Гц, 1H), 1,57-1,40 (м, 2H), 1,18 (с, 3H), 1,05 (д, J=6,9 Гц, 9H), 0,81 (с, 3H), 0,75 (с, 3H). |
| 2375 | 556,30 | 2,43 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,84-11,49 (м, 1H), 8,30 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,26-8,05 (м, 0H), 7,66 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,50 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,59 (с, 2H), 3,84 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,35 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,10-1,97 (м, 1H), 1,64 (д, J=21,5 Гц, 6H), 1,24-1,04 (м, 3H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,94 (д, J=10,5 Гц, 2H). |
| 2376 | 540,20 | 2,11 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,50 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,46-7,38 (м, 2H), 7,34 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 6,88 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 6,71-6,67 (м, 1H), 6,45 (с, 2H), 4,21 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,60 (т, J=11,5 Гц, 1H), 2,47-2,39 (м, 1H), 2,10-1,95 (м, 1H), 1,86 (дд, J=12,8, 6,3 Гц, 1H), 1,73 (д, J=12,8 Гц, 1H), 1,58 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,17 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 2H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,69 (дт, J=9,3, 5,7 Гц, 1H), -0,11 (т, J=7,8 Гц, 1H). |
| 2377 | 541,20 | 1,63 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9,19 (с, 1H), 8,80 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,48 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,1, 4,9 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=10,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,81 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,98 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,86 (т, J=10,0 Гц, 1H), 2,42 (с, 1H), 2,05 (ддд, J=19,8, 13,3, 7,1 Гц, 3H), 1,58 (д, J=17,4 Гц, 6H), 1,03 (дд, J=7,5, 3,4 Гц, 6H), 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 2378 | 528,12 | 2,64 | |
| 2379 | 510,17 | 1,51 | |
| 2380 | 510,15 | 1,46 | |
| 2381 | 534,12 | 2,50 | |
| 2382 | 506,21 | 2,34 | |
| 2383 | 529,32 | 1,55 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,56 (с, 1H), 10,51 (с, 1H), 8,18-8,16 (дд, 1H), 7,79-7,69 (м, 2H), 7,26-7,23 (д, 1H), 7,13-7,10 (д, 1H), 6,63-6,60 (дд, 1H), 4,44-4,35 (м, 1H), 3,05 (м, 2H), 2,83-2,80 (м, 2 H), 2,72 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,23-2,12 (м, 1H), 1,83-1,73 (м, 3H), 1,60 (м, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,37 (т, J=11,98, 1H), 1,09 (м, 2H), 0,79-0,77 (д, 3H) |
| 2384 | 511,25 | 1,47 | |
| 2385 | 526,02 | 2,69 | |
| 2386 | 500,60 | 1,53 | |
| 2387 | 523,32 | 1,90 | |
| 2388 | 532,21 | 1,49 | |
| 2389 | 506,21 | 1,37 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,03-9,00 (д, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,40-8,30 (м, 2H), 8,18-8,16 (дд, 1H), 8,08-8,05 (дд, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,87-7,84 (дд, 1H), 7,63-7,60 (дд, 1H), 6,66-6,63 (дд, 1H), 2,28-2. 24 (д, 2H), 1,65-1,47 (м, 2H), 1,47 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,17 (т, J=11,09, 1H), 0,15-0,13 (д, 3H) |
| 2390 | 549,13 | 2,70 | |
| 2391 | 494,20 | 2,42 | |
| 2392 | 534,30 | 1,67 | |
| 2393 | 462,39 | 1,80 | |
| 2394 | 498,50 | 1,58 | |
| 2395 | 522,30 | 1,86 | |
| 2396 | 475,29 | 1,93 | |
| 2397 | 534,12 | 2,50 | |
| 2398 | 549,50 | 2,03 | |
| 2399 | 500,19 | 1,68 | |
| 2400 | 547,33 | 2,26 | |
| 2401 | 519,27 | 1,44 | |
| 2402 | 549,13 | 2,81 | |
| 2403 | 528,19 | 1,46 | |
| 2404 | 569,50 | 1,59 | |
| 2405 | 441,40 | 1,13 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (с, 1H), 12,57 (с, 1H), 8,27 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62-7,48 (м, 2H), 7,20 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,46 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,01 (т, J=8,5 Гц, 1H), 2,76 (т, J=10,1 Гц, 1H), 2,30-2,17 (м, 1H), 1,88 (дд, J=11,8, 5,7 Гц, 1H), 1,63 (с, 6H), 1,44 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,92 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2406 | 542,20 | 1,66 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 2H), 2,46 (с, 1H), 2,13 (с, 1H), 1,86 (дд, J=12,0, 5,7 Гц, 1H), 1,56 (д, J=4,4 Гц, 6H), 1,39 (т, J=12,2 Гц, 1H), 0,98 (с, 9H), 0,75 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2407 | 549,43 | 2,09 | |
| 2408 | 513,41 | 2,62 | |
| 2409 | 499,31 | 2,49 | |
| 2410 | 525,30 | 1,62 | |
| 2411 | 481,50 | 1,83 | |
| 2412 | 461,19 | 2,69 | |
| 2413 | 510,17 | 1,46 | |
| 2414 | 476,29 | 1,42 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,09 (с, 1H), 8,14 (с, 3H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,56 (тд, J=8,0, 6,2 Гц, 1H), 7,33-7,25 (м, 2H), 3,78 (ддд, J=16,8, 10,7, 6,2 Гц, 2H), 3,71-3,62 (м, 1H), 3,62-3,53 (м, 1H), 3,41 (дд, J=10,0, 4,7 Гц, 1H), 3,10 (т, J=10,2 Гц, 1H), 2,99-2,91 (м, 1H), 2,36 (дд, J=13,6, 9,2 Гц, 1H), 2,28-2,16 (м, 1H), 1,97 (дд, J=12,2, 5,8 Гц, 2H), 1,68 (с, 3H), 1,64 (с, 3H), 1,56 (дд, J=15,4, 8,1 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2415 | 523,32 | 2,92 | |
| 2416 | 538,17 | 1,49 | |
| 2417 | 645,50 | 1,63 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,28 (с, 1H), 7,65-7,57 (м, 1H), 7,25 (ддд, J=34,6, 18,8, 7,3 Гц, 7H), 6,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,50 (д, J=19,3 Гц, 1H), 4,26-3,97 (м, 2H), 3,81 (с, 1H), 3,77 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,73-3,51 (м, 3H), 2,30-2,04 (м, 2H), 1,82 (дд, J=12,0, 5,7 Гц, 1H), 1,53 (с, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,37 (д, J=10,9 Гц, 2H), 1,27 (с, 9H), 1,17 (с, 1H), 0,84 (д, J=6,3 Гц, 3H) (ротамеры). |
| 2418 | 517,14 | 1,14 | |
| 2419 | 471,30 | 1,19 | |
| 2420 | 497,51 | 2,15 | |
| 2421 | 516,41 | 2,36 | |
| 2422 | 515,20 | 1,60 | |
| 2423 | 543,43 | 1,87 | |
| 2424 | 481,40 | 1,50 | |
| 2425 | 516,20 | 1,31 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,47 (с, 1H), 7,70-7,52 (м, 2H), 7,17 (дд, J=7,3, 0,5 Гц, 1H), 6,78-6,59 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 3,84 (д, J=3,5 Гц, 2H), 3,30 (д, J=10,7 Гц, 2H), 2,84 (т, J=10,0 Гц, 1H), 2,68-2,55 (м, 1H), 2,07 (с, 4H), 1,87-1,73 (м, 1H), 1,65 (дд, J=30,6, 10,5 Гц, 2H), 1,55 (д, J=8,6 Гц, 6H), 1,49 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 10H). |
| 2426 | 496,60 | 1,33 | |
| 2427 | 549,60 | 2,10 | |
| 2428 | 511,31 | 2,44 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,79 (с, 1H), 8,19-8,17 (дд, 1H), 8,01 (т, J=7,80, 1H), 7,80-7,74 (м, 2H), 7,50-7,47 (д, 2H), 7,14-7,11 (д, 1H), 6,82-6,79 (д, 2H), 6,64-6,61 (дд, 1H), 5,35-5,22 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 2,18-1,87 (м, 3H), 1,77-1,70 (м, 1H), 1,49 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,31- 1,21 (м, 1H), 0,60-0,58 (д, 3H) |
| 2429 | 500,20 | 1,70 | |
| 2430 | 405,36 | 1,83 | |
| 2431 | 514,21 | 1,67 | |
| 2432 | 540,40 | 1,36 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,55 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=6,0, 1,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,08-6,99 (м, 1H), 3,91 (дд, J=11,5, 8,5 Гц, 1H), 3,47-3,34 (м, 1H), 3,14-3,05 (м, 1H), 2,91-2,75 (м, 1H), 2,48-2,32 (м, 0H), 2,33-2,17 (м, 3H), 1,98-1,76 (м, 7H), 1,55 (с, 3H), 1,33 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,6 Гц, 3H). |
| 2433 | 524,52 | 1,75 | |
| 2434 | 459,39 | 2,51 | |
| 2435 | 484,24 | 0,94 | |
| 2436 | 526,40 | 1,22 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,53 (с, 1H), 8,25 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=7,7, 1,9 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,16 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,13-7,06 (м, 2H), 6,78 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,53 (с, 2H), 2,15 (с, 1H), 1,82 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,53 (с, 3H), 1,50 (с, 3H), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,76 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2437 | 491,40 | 1,17 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,58 (с, 1H), 8,26 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,24-8,15 (м, 2H), 8,05 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 8,01-7,93 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90-6,52 (м, 3H), 2,60-2,40 (м, 24H), 2,22-2,05 (м, 1H), 1,86 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,60 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,40 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,76 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2438 | 481,30 | 1,50 | |
| 2439 | 587,25 | 2,39 | |
| 2440 | 511,16 | 1,69 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,73-12,37 (м, 1H), 8,25 (дд, J=7,2, 2,2 Гц, 1H), 7,85-7,78 (м, 1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,67 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,57-7,51 (м, 1H), 7,24 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,46 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,79-2,66 (м, 2H), 2,29-2,16 (м, 4H), 1,89 (дд, J=11,7, 5,5 Гц, 1H), 1,63 (д, J=2,7 Гц, 6H), 1,49-1,41 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2441 | 533,22 | 1,45 | |
| 2442 | 516,41 | 2,47 | |
| 2443 | 510,41 | 1,84 | |
| 2444 | 516,19 | 1,61 | |
| 2445 | 467,40 | 1,13 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,59 (с, 1H), 12,53 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=7,2, 2,2 Гц, 1H), 8,08-8,02 (м, 2H), 7,83 (дт, J=6,6, 3,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54-7,46 (м, 2H), 7,46-7,40 (м, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,82-2,63 (м, 2H), 2,30-2,18 (м, 1H), 1,89 (дд, J=11,8, 5,5 Гц, 1H), 1,62 (с, 6H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2446 | 500,50 | 1,27 | |
| 2447 | 502,48 | 1,03 | |
| 2448 | 538,38 | 1,61 | |
| 2449 | 517,32 | 1,62 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (с, 1H), 10,37 (с, 1H), 9,22-9,21 (д, 1H), 9,08-9,07 (д, 1H), 8,13-8,11 (дд, 1H), 8,02-7,93 (м, 2H), 7,87-7,84 (д, 1H), 7,81-7,78 (дд, 1H), 7,63-7,44 (м, 3H), 7,28-7,2 5 (д, 1H), 6,49-6,46 (дд, 1H), 2,46-2,42 (м, 2H), 1,63-1,57 (м, 1H), 1,50-1,43 (м, 1H), 1,38 (с, 3H), 1,23-1,13 (м, 1H), 1,12 (с, 3H), 0,61-0,59 (д, 3H) |
| 2450 | 524,26 | 1,52 | |
| 2451 | 556,00 | 1,85 | |
| 2452 | 502,31 | 2,82 | |
| 2453 | 476,19 | 2,13 | |
| 2454 | 498,15 | 1,43 | |
| 2455 | 532,50 | 2,52 | |
| 2456 | 499,30 | 1,56 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,58 (с, 1H), 12,53 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=7,2, 2,2 Гц, 1H), 8,02-7,94 (м, 1H), 7,91 (тд, J=5,5, 2,7 Гц, 1H), 7,88-7,80 (м, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,21 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,76-2,65 (м, 2H), 2,31 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,89 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (с, 6H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2457 | 532,16 | 1,46 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,55 (с, 1H), 8,26 (дд, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,90-7,69 (м, 3H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 3H), 3,99 (д, J=1,0 Гц, 3H), 2,17 (дкв, J=15,9, 6,5 Гц, 1H), 1,86 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 1,60 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,41 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,76 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2458 | 542,40 | 1,77 | |
| 2459 | 529,20 | 1,62 | |
| 2460 | 481,30 | 2,30 | |
| 2461 | 501,41 | 2,35 | |
| 2462 | 517,32 | 2,56 | |
| 2463 | 522,35 | 1,85 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,48 (с, 1H), 8,50 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 2,56 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,28-2,10 (м, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,40 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,32 (с, 9H), 0,87 (д, J=6,1 Гц, 3H). |
| 2464 | 460,29 | 1,76 | |
| 2465 | 524,52 | 2,33 | |
| 2466 | 535,32 | 2,20 | |
| 2467 | 447,30 | 1,39 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,50 (с, 1H), 12,44 (с, 1H), 8,22 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,47-6,37 (м, 2H), 2,66 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,48-2,38 (м, 2H), 2,25-2,14 (м, 1H), 2,14 (с, 1H), 2,13-2,03 (м, 1H), 1,83 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,52 (д, J=11,0 Гц, 6H), 1,39 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,93-0,83 (м, 9H). |
| 2468 | 532,41 | 1,35 | |
| 2469 | 511,16 | 1,64 | |
| 2470 | 509,21 | 2,73 | |
| 2471 | 455,40 | 1,22 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,89 (с, 1H), 12,57 (с, 1H), 8,27 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,85 (дд, J=6,4, 2,2 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,48-7,39 (м, 2H), 6,46 (дд, J=7,2, 6,4 Гц, 1H), 3,04-2,95 (м, 1H), 2,76 (т, J=10,1 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,31-2,18 (м, 1H), 1,87 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,61 (д, J=3,8 Гц, 6H), 1,44 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2472 | 490,32 | 1,50 | |
| 2473 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,62 (с, 1H), 7,73 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,23 (дд, J=15,3, 8,6 Гц, 2H), 6,96 (дт, J=10,8, 2,4 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 3,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,69-2,52 (м, 2H), 2,22 (с, 1H), 2,05 (гепт, J=6,6 Гц, 1H), 1,87 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,54 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,41 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 6H), 0,87 (д, J=6,3 Гц, 3H). | ||
| 2474 | 514,21 | 1,42 | |
| 2475 | 588,50 | 1,62 | |
| 2476 | 550,33 | 2,40 | |
| 2477 | 582,60 | 1,82 | |
| 2478 | 505,22 | 1,36 | |
| 2479 | 570,40 | 2,14 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,46 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 1H), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=7,3, 0,6 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=8,4, 0,6 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 3,89-3,75 (м, 3H), 3,15 (дд, J=9,8, 4,4 Гц, 1H), 2,75 (ддд, J=18,0, 13,7, 7,5 Гц, 2H), 2,03 (тд, J=13,3, 6,6 Гц, 2H), 1,68-1,47 (м, 3H), 1,34 (д, J=7,5 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,88 (дт, J=23,3, 11,7 Гц, 7H). |
| 2480 | 483,40 | 1,38 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,67 (с, 1H), 12,53 (с, 1H), 11,94 (с, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,89-7,81 (м, 2H), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,26 (ддд, J=8,5, 7,2, 1,7 Гц, 1H), 6,95-6,86 (м, 2H), 6,50-6,41 (м, 1H), 2,85-2,74 (м, 2H), 2,32-2,18 (м, 1H), 1,91 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,54 (д, J=5,3 Гц, 6H), 1,46 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2481 | 540,20 | 1,67 | |
| 2482 | 514,21 | 1,43 | |
| 2483 | 509,50 | 1,84 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,56 (с, 1H), 12,55-12,49 (м, 1H), 8,24 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,83 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,44 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,93 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,78-2,69 (м, 2H), 2,24 (с, 1H), 1,88 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,61 (с, 6H), 1,44 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6H), 0,91 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2484 | 491,20 | 2,10 | |
| 2485 | 497,30 | 1,33 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,58 (с, 2H), 8,24 (дд, J=7,2, 2,2 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,72-7,64 (м, 2H), 7,38 (тд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,2, 6,5 Гц, 2H), 6,45 (т, J=6,7 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,78-2,66 (м, 2H), 2,22 (д, J=12,7 Гц, 1H), 1,85 (дд, J=12,0, 5,7 Гц, 1H), 1,54 (с, 6H), 1,42 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2486 | 509,21 | 2,53 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,85 (с, 1H), 8,21-8,15 (м, 2H), 7,91-7,88 (д, 1H), 7,44-7,26 (м, 5H), 7,03-7,01 (дд, 1H), 6,61-6,58 (дд, 1H), 3,05-2,94 (м, 1H), 2,63-2,59 (м, 1H), 2,26-2,19 (м, 1H), 1,90 -1,83 (м, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,47-1,36 (м, 1H), 1,12-1,09 (д, 3H), 1,10-1,07 (д, 3H), 0,89-0,87 (д, 3H) |
| 2487 | 499,20 | 0,64 | |
| 2488 | 530,22 | 2,14 | |
| 2489 | 494,28 | 1,47 | |
| 2490 | 490,32 | 1,45 | |
| 2491 | 499,40 | 1,51 | |
| 2492 | 569,30 | 2,41 | 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,46-7,38 (м, 2H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (дт, J=10,5, 2,3 Гц, 1H), 3,82 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,67 (дд, J=12,3, 6,4 Гц, 1H), 2,66 (т, J=12,5 Гц, 1H), 2,11 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,69 (дд, J=12,6, 6,3 Гц, 1H), 1,49 (дд, J=38,8, 13,1 Гц, 2H), 1,18 (д, J=5,6 Гц, 3H), 1,10-1,00 (м, 9H), 0,81 (с, 3H), 0,75 (с, 3H). |
| 2493 | 524,52 | 2,39 | |
| 2494 | 510,16 | 1,42 | |
| 2495 | 518,22 | 2,30 | |
| 2496 | 533,31 | 1,15 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,62 (с, 1H), 12,54 (с, 1H), 11,31 (с, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54-7,49 (м, 1H), 7,47 (т, J=5,8 Гц, 2H), 7,23-7,18 (м, 1H), 7,11 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,45 (т, J=6,9 Гц, 1H), 2,84-2,70 (м, 2H), 2,25 (с, 1H), 1,87 (дд, J=11,5, 5,3 Гц, 1H), 1,59 (д, J=3,9 Гц, 6H), 1,45 (т, J=11,7 Гц, 1H), 0,92 (д, J=6,3 Гц, 3H).. |
| 2497 | 569,30 | 1,39 | |
| 2498 | 509,50 | 1,84 | |
| 2499 | 510,31 | 1,62 | |
| 2500 | 552,60 | 1,33 | |
| 2501 | 467,19 | 2,63 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,23 (с, 1H), 8,23-8,21 (дд, 1H), 7,90-7,87 (дд, 1H), 7,74-7,62 (м, 4H), 7,48 (т, J=7,47, 1H), 7,25-7,22 (д, 1H), 7,06-7,03 (дд, 1H), 6,74-6,71 (д, 1H), 6,55-6,49 (м, 3H), 1,56-1,53 (д, 3H) |
| 2502 | 508,31 | 2,50 | |
| 2503 | 531,12 | 2,53 | |
| 2504 | 550,33 | 1,74 | |
| 2505 | 498,53 | 1,09 | |
| 2506 | 517,32 | 1,87 | |
| 2507 | 471,39 | 2,22 | |
| 2508 | 599,60 | 2,25 | |
| 2509 | 467,19 | 2,14 | |
| 2510 | 538,31 | 1,68 | |
| 2511 | 548,30 | 2,27 | |
| 2512 | 523,36 | 1,74 | |
| 2513 | 502,31 | 2,51 | |
| 2514 | 551,30 | 1,60 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,63 (с, 1H), 12,55 (с, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=6,4, 2,2 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1H), 7,60-7,43 (м, 3H), 6,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,81-2,65 (м, 2H), 2,30-2,14 (м, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,51 (д, J=8,1 Гц, 6H), 1,43 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2515 | 524,34 | 1,50 | |
| 2516 | 525,30 | 1,30 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,62-12,42 (м, 2H), 8,24 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 7,87-7,78 (м, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61-7,51 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,44 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,28 (с, 4H), 2,79-2,68 (м, 2H), 1,88 (дд, J=11,5, 5,4 Гц, 1H), 1,60 (с, 6H), 1,44 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2517 | 509,21 | 1,51 | |
| 2518 | 524,22 | 2,59 | |
| 2519 | 454,30 | 1,27 | |
| 2520 | 652,60 | 1,67 | |
| 2521 | 533,22 | 1,61 | |
| 2522 | 524,19 | 1,36 | |
| 2523 | 535,32 | 2,19 | |
| 2524 | 499,31 | 2,49 | |
| 2525 | 502,33 | 1,46 | |
| 2526 | 510,41 | 2,54 | |
| 2527 | 515,30 | 1,53 | |
| 2528 | 433,27 | 2,30 | |
| 2529 | 504,11 | 2,45 | |
| 2530 | 511,15 | 1,59 | |
| 2531 | 537,43 | 1,46 | |
| 2532 | 556,20 | 2,00 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,66 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50-7,41 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,47 (с, 1H), 3,85 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,40 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,13 (д, J=11,8 Гц, 1H), 2,97 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,06 (д, J=9,3 Гц, 1H), 1,89-1,72 (м, 2H), 1,42 (с, 2H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,87 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3H). |
| 2533 | 517,32 | 2,55 | |
| 2534 | 565,50 | 1,97 | |
| 2535 | 404,46 | 1,96 | |
| 2536 | 544,33 | 2,76 | |
| 2537 | 559,04 | 2,32 | |
| 2538 | 598,50 | 2,21 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,38 (дд, J=17,3, 9,4 Гц, 2H), 7,05 (дд, J=14,0, 7,6 Гц, 2H), 6,79 (д, J=10,6 Гц, 1H), 6,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,99 (с, 2H), 3,82 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,59 (т, J=10,8 Гц, 1H), 3,08-2,98 (м, 1H), 2,05 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 2H), 1,58 (дд, J=26,1, 16,0 Гц, 8H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,87 (д, J=24,3 Гц, 9H). |
| 2539 | 550,26 | 1,03 | |
| 2540 | 624,30 | 0,89 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,04 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,98-7,89 (м, 2H), 7,56 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,4 Гц, 2H), 4,21 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,10 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,73 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,64-2,47 (м, 4H), 2,11 (д, J=2,8 Гц, 2H), 2,00-1,85 (м, 4H), 1,34 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,25 (с, 6H), 1,11 (т, J=7,4 Гц, 5H), 0,93-0,79 (м, 3H). |
| 2541 | 525,40 | 1,55 | |
| 2542 | 485,50 | 1,52 | |
| 2543 | 546,27 | 1,16 | |
| 2544 | 488,20 | 2,47 | |
| 2545 | 530,14 | 1,78 | |
| 2546 | 533,22 | 1,98 | |
| 2547 | 524,30 | 1,28 | |
| 2548 | 454,30 | 1,27 | |
| 2549 | 525,60 | 1,72 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,59 (с, 1H), 12,53 (с, 1H), 8,24 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,58 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,00-6,93 (м, 1H), 6,45 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,66 (п, J=6,1 Гц, 1H), 2,75 (кв, J=9,8, 9,0 Гц, 2H), 2,24 (с, 1H), 1,89 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,62 (с, 6H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2550 | 512,51 | 1,80 | |
| 2551 | 497,51 | 2,16 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (с, 1H), 8,21-8,15 (м, 2H), 7,92-7,89 (д, 1H), 7,50-7,47 (дд, 1H) 7,39-7,33 (м, 2H), 6,87-6,84 (дд, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,75-6,72 (д, 1H), 6,61-6,58 (дд, 1H), 3,73 (с, 3H ), 2,27-2,18 (м, 1H), 1,89-1,82 (м, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,47-1,35 (м, 1H), 0,89-0,87 (д, 3H) |
| 2552 | 568,20 | 2,00 | |
| 2553 | 458,40 | 1,26 | |
| 2554 | 490,30 | 1,86 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,27 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,00 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,15-3,04 (м, 2H), 2,41 (дд, J=11,2, 5,6 Гц, 1H), 1,98 (дд, J=11,9, 5,8 Гц, 1H), 1,67 (д, J=13,8 Гц, 6H), 1,61 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,36 (ддд, J=9,5, 7,0, 4,7 Гц, 1H), 1,28-1,13 (м, 2H), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 4H), 1,04 (с, 9H). |
| 2555 | 482,60 | 1,46 | |
| 2556 | 511,33 | 0,90 | |
| 2557 | 510,30 | 1,54 | |
| 2558 | 552,39 | 1,97 | |
| 2559 | 502,50 | 1,61 | |
| 2560 | 542,32 | 3,22 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,57 (с, 1H), 8,06-7,96 (м, 2H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,67 (дд, J=8,4, 6,8 Гц, 2H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,40 (дт, J=10,1, 1,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,8, 2,2 Гц, 1H), 3,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,07 (дdт, J=23,2, 13,3, 6,4 Гц, 2H), 1,83 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,57 (д, J=18,0 Гц, 6H), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,66 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2561 | 444,38 | 2,06 | |
| 2562 | 514,20 | 1,38 | |
| 2563 | 532,32 | 2,58 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (с, 1H), 8,23-8,13 (м, 2H), 7,92-7,89 (д, 1H), 7,69-7,65 (д, 2H), 7,49-7,38 (м, 4H), 7,28-7,24 (д, 2H), 6,57-6,54 (дд, 1H), 6,28 (т, J=2,20, 2H), 2,28-2,18 (м, 1H), 1. 89-1,82 (м, 1H), 1,51 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,46-1,34 (м, 1H), 0,90-0,87 (д, 3H) |
| 2564 | 511,09 | 1,41 | |
| 2565 | 529,32 | 1,96 | |
| 2566 | 484,50 | 1,52 | |
| 2567 | 533,30 | 1,52 | |
| 2568 | 570,40 | 1,30 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,40 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,5, 7,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,80 (дкв, J=4,3, 1,8 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,70 (с, 1H), 4,20 (кв, J=2,4 Гц, 2H), 3,39-3,32 (м, 2H), 2,55 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,27 (с, 2H), 2,18 (дд, J=12,7, 6,4 Гц, 1H), 1,84 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,53 (с, 6H), 1,40 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,26 (с, 9H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2569 | 509,21 | 1,98 | |
| 2570 | 502,29 | 1,47 | |
| 2571 | 530,22 | 2,49 | |
| 2572 | 480,10 | 2,68 | |
| 2573 | 610,20 | 2,23 | |
| 2574 | 430,27 | 1,81 | |
| 2575 | 525,37 | 1,08 | |
| 2576 | 553,40 | 2,74 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,61 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,08 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=7,4, 3,2 Гц, 2H), 6,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,23 (с, 2H), 5,16 (h, J=6,3 Гц, 1H), 2,97 (т, J=10,6 Гц, 1H), 2,91-2,81 (м, 1H), 2,17 (с, 3H), 2,09 (квт, J=11,8, 7,9, 6,2 Гц, 1H), 1,81 (дд, J=11,5, 5,6 Гц, 1H), 1,75-1,64 (м, 2H), 1,61 (с, 3H), 1,56 (с, 3H), 1,36 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,80 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2577 | 472,50 | 1,57 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,35 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,14 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,73-6,58 (м, 2H), 6,43 (с, 2H), 2,79 (с, 1H), 2,62 (с, 1H), 1,80-1,59 (м, 2H), 1,56 (с, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,27 (с, 9H), 1,13-1,03 (м, 1H), 0,71-0,58 (м, 1H), 0,56-0,46 (м, 1H), 0,46-0,33 (м, 1H), 0,24 (тд, J=9,2, 5,0 Гц, 1H), 0,12-0,01 (м, 1H). |
| 2578 | 543,40 | 1,92 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,52 (с, 2H), 8,23 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,87-7,74 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,51-6,38 (м, 1H), 6,13 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,71 (широкий д, J=8,6 Гц, 2H), 2,22 (шир. с, 1H), 1,88 (дд, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 1,56 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,43 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,00 (с, 9H), 0,89 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2579 | 510,41 | 2,16 | |
| 2580 | 510,11 | 2,33 | |
| 2581 | 570,20 | 1,88 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,65-7,49 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,01 (д, J=10,9 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,87 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,18 (д, J=10,9 Гц, 1H), 2,06 (дт, J=13,2, 6,6 Гц, 2H), 2,01-1,59 (м, 4H), 1,58 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 0,99 (т, J=6,9 Гц, 9H). |
| 2582 | 555,10 | 1,47 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,41 (с, 0H), 3,32-3,32 (м, 6H), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 2H), 8,14 (д, J=2,4 Гц, 2H), 7,68 (с, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,12 (с, 4H), 6,60 (с, 1H), 6,33 (с, 0H), 4,52-4,39 (м, 5H), 3,74-3,65 (м, 5H), 2,86-2,61 (м, 1H), 2,21 (с, 7H), 2,19-2,10 (м, 5H), 1,85 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 2H), 1,61 (с, 7H), 1,58 (с, 7H), 1,40 (т, J=11,9 Гц, 2H), 0,86 (д, J=6,3 Гц, 8H). |
| 2583 | 509,20 | 1,57 | |
| 2584 | 491,30 | 1,51 | |
| 2585 | 515,21 | 2,65 | |
| 2586 | 521,30 | 1,72 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,62 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=14,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,73 (т, J=4,9 Гц, 2H), 3,48-3,42 (м, 2H), 3,33 (с, 2H), 2,70-2,54 (м, 2H), 2,27-2,15 (м, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,9 Гц, 1H), 1,51-1,32 (м, 8H), 1,18 (д, J=10,2 Гц, 7H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2587 | 490,32 | 1,52 | |
| 2588 | 586,35 | 1,88 | |
| 2589 | 582,20 | 2,05 | |
| 2590 | 496,27 | 1,11 | |
| 2591 | 519,12 | 2,49 | |
| 2592 | 496,60 | 1,45 | |
| 2593 | 534,22 | 1,07 | |
| 2594 | 554,50 | 1,78 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,51 (широкий с, 1H), 8,25-8,23 (м, 2H), 8,02 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,8, 4,7 Гц, 1H), 6,67 (шир. с, 2H), 6,16 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,49 (шир. д, J=9,9 Гц, 1H), 3,39 (шир. д, J=8,9 Гц, 1H), 2,47-2,30 (м, 2H), 2,26 (дд, J=11,8, 5,2 Гц, 1H), 1,92-1,90 (м, 2H), 1,85-1,72 (м, 2H), 1,61 (шир. с, 1H), 1,51 (т, J=11,5 Гц, 1H), 1,01 (с, 9H), 0,78 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 2595 | 537,43 | 2,64 | |
| 2596 | 651,50 | 1,82 | |
| 2597 | 470,49 | 1,34 | |
| 2598 | 519,12 | 2,54 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (с, 1H), 8,27-8,17 (м, 2H), 7,97-7,94 (д, 1H), 7,59-7,38 (м, 5H), 6,65-6,62 (дд, 1H), 2,63-2,54 (м, 1H), 2,28-2,20 (м, 1H), 1,89-1,82 (м, 1H), 1,50 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,40- 1,35 (м, 1H), 0,89-0,87 (д, 3H) |
| 2599 | 458,18 | 1,80 | |
| 2600 | 546,13 | 2,70 | |
| 2601 | 541,33 | 1,65 | |
| 2602 | 476,19 | 2,38 | |
| 2603 | 542,20 | 1,85 | |
| 2604 | 540,20 | 1,67 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,50 (с, 1H), 8,25 (дд, J=4,8, 2,1 Гц, 2H), 8,03 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,75 (дт, J=26,8, 13,4 Гц, 3H), 6,15 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,99 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,49 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,40 (дт, J=27,2, 9,9 Гц, 2H), 2,26 (дд, J=11,8, 4,8 Гц, 1H), 2,10-2,01 (м, 1H), 1,91 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 2H), 1,78 (дд, J=12,4, 7,5 Гц, 2H), 1,67-1,56 (м, 1H), 1,52 (т, J=11,5 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,78 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2605 | 486,33 | 1,53 | |
| 2606 | 515,40 | 1,46 | |
| 2607 | 524,23 | 1,48 | |
| 2608 | 560,27 | 1,30 | |
| 2609 | 458,18 | 2,31 | |
| 2610 | 505,01 | 2,51 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,82 (с, 1H), 8,19-8,17 (дд, 1H), 8,05 (т, J=7,91, 1H), 7,79-7,72 (м, 2H), 7,56-7,53 (д, 2H), 7,42-7,39 (д, 2H), 7,21-7,18 (д, 1H), 6,64-6,61 (дд, 1H), 5,38 (с, 2H), 4,18 (с, 1H), 2,26-2,10 (м, 2H), 2,00-1,89 (м, 1H), 1,79-1,72 (м, 1H), 1,50 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,28 (т, J=11,86, 1H), 0,61-0,59 (д, 3H) |
| 2611 | 517,32 | 2,42 | |
| 2612 | 569,70 | 1,44 | |
| 2613 | 498,53 | 1,07 | |
| 2614 | 512,18 | 1,25 | |
| 2615 | 438,07 | 1,77 | |
| 2616 | 498,50 | 1,58 | |
| 2617 | 419,16 | 2,05 | |
| 2618 | 549,43 | 2,73 | |
| 2619 | 481,30 | 2,47 | |
| 2620 | 529,32 | 1,56 | |
| 2621 | 537,43 | 1,79 | |
| 2622 | 557,40 | 1,39 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,39 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,80 (h, J=6,1 Гц, 1H), 4,35 (д, J=16,5 Гц, 2H), 3,49 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,55 (д, J=8,9 Гц, 1H), 2,35-2,27 (м, 2H), 2,26-2,08 (м, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,53 (д, J=2,6 Гц, 6H), 1,39 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,21 (д, J=1,8 Гц, 1H), 1,19 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 0,87 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2623 | 524,57 | 1,04 | |
| 2624 | 557,40 | 1,82 | |
| 2625 | 513,41 | 2,78 | |
| 2626 | 495,40 | 1,62 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,57 (с, 1H), 12,52 (с, 1H), 8,24 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,44 (т, J=6,9 Гц, 1H), 2,77-2,63 (м, 2H), 2,33 (с, 6H), 2,29-2,15 (м, 1H), 1,88 (дд, J=11,7, 5,5 Гц, 1H), 1,61 (с, 6H), 1,51-1,37 (м, 2H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2627 | 539,23 | 2,51 | |
| 2628 | 515,21 | 1,38 | |
| 2629 | 539,50 | 1,78 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,55 (д, J=13,7 Гц, 2H), 8,24 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,85-7,78 (м, 1H), 7,73 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=8,6, 7,3, 1,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,4, 1,1 Гц, 1H), 7,08-7,01 (м, 1H), 6,44 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,84 (дд, J=6,4, 2,2 Гц, 2H), 2,76-2,65 (м, 2H), 2,23 (с, 1H), 2,10-1,98 (м, 1H), 1,86 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,55 (д, J=4,8 Гц, 6H), 1,48-1,38 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2630 | 487,30 | 2,91 | |
| 2631 | 578,20 | 2,10 | |
| 2632 | 528,12 | 2,32 | |
| 2633 | 595,70 | 1,57 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,40 (с, 1H), 7,69 (дд, J=8,1, 2,7 Гц, 1H), 7,62 (т, 1H), 7,19 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,1 Гц, 0,5 H), 6,86 (д, J=8,1 Гц, 0,5 H), 6,83-6,74 (м, 1H), 6,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,43 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,55 (д, J=8,9 Гц, 1H), 2,34 (д, J=6,2 Гц, 1H), 2,25 (д, J=6,7 Гц, 3H), 2,20 (с, 1H), 1,85 (ддд, J=11,9, 8,8, 5,6 Гц, 1H), 1,70-1,58 (м, 6H), 1,55 (два синглета, 3H), 1,53 ((два синглета, 3H), 1,39 (тд, J=12,2, 3,8 Гц, 2H), 1,30-1,05 (м, 4H), 1,05-0,88 (м, 3H), 0,87 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2634 | 573,20 | 1,73 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,69 (с, 1H), 7,32 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,08 (дд, J=7,3, 0,8 Гц, 1H), 6,62-6,51 (м, 2H), 6,44 (дд, J=19,3, 9,7 Гц, 2H), 3,58 (с, 1H), 3,49 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,52 (т, J=0,8 Гц, 1H), 2,45 (с, 1H), 1,90 (с, 1H), 1,82-1,69 (м, 2H), 1,53 (с, 1H), 1,04 (с, 3H), 0,92 (с, 6H), 0,74 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 2635 | 509,30 | 1,63 | |
| 2636 | 506,19 | 1,26 | |
| 2637 | 497,51 | 2,10 | |
| 2638 | 498,50 | 1,65 | |
| 2639 | 466,29 | 2,26 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,75 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,14-8,12 (дд, 1H), 7,87-7,70 (м, 4H), 7,47-7,44 (д, 1H), 7,26 (т, J=7,91, 2H), 7,09-7,06 (д, 1H), 6,94 (т, J=7,36, 1H), 6,53-6,50 (дд, 1H), 2,47 -2,43 (м, 1H), 1,87-1,70 (м, 2H), 1,45 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,29 (т, J=11,86, 1H), 0,73-0,71 (д, 3H) |
| 2640 | 516,41 | 2,36 | |
| 2641 | 526,32 | 2,54 | |
| 2642 | 538,33 | 2,48 | |
| 2643 | 532,32 | 1,45 | |
| 2644 | 516,30 | 1,29 | |
| 2645 | 545,23 | 2,66 | |
| 2646 | 497,22 | 1,31 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,27 (ддд, J=11,0, 5,1, 2,6 Гц, 2H), 8,06 (дт, J=7,8, 2,3 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=7,9, 2,9 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,34 (дд, J=7,8, 2,9 Гц, 1H), 6,97-6,56 (м, 4H), 3,97-3,85 (м, 3H), 2,59 (с, 2H), 2,16 (с, 1H), 1,85 (с, 1H), 1,58 (дд, J=15,1, 2,8 Гц, 6H), 1,40 (т, J=12,3 Гц, 1H), 0,76 (дд, J=6,3, 3,0 Гц, 3H). |
| 2647 | 486,33 | 1,80 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,41 (с, 1H), 8,16 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,50 (с, 2H), 6,35-6,27 (м, 1H), 6,16-6,07 (м, 1H), 2,56 (тд, J=10,3, 7,0 Гц, 2H), 2,17 (кв, J=7,1 Гц, 3H), 1,82 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,60 (дh, J=13,4, 6,8, 6,4 Гц, 1H), 1,50 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 1,39-1,29 (м, 3H), 0,90 (д, J=6,6 Гц, 6H), 0,85 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2648 | 459,09 | 2,52 | |
| 2649 | 550,24 | 1,80 | |
| 2650 | 569,50 | 1,41 | |
| 2651 | 525,20 | 1,44 | |
| 2652 | 503,40 | 1,60 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,66 (с, 1H), 12,54 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H), 7,83 (тд, J=6,4, 2,2 Гц, 1H), 7,79-7,70 (м, 3H), 7,36-7,28 (м, 2H), 6,45 (т, J=6,8 Гц, 1H), 2,81-2,68 (м, 2H), 2,24 (дкв, J=11,6, 6,2 Гц, 1H), 1,90 (дд, J=11,9, 5,6 Гц, 1H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2653 | 500,12 | 1,43 | |
| 2654 | 521,22 | 2,44 | |
| 2655 | 547,60 | 1,65 | |
| 2656 | 501,11 | 1,72 | |
| 2657 | 605,32 | 1,71 | |
| 2658 | 513,20 | 0,64 | |
| 2659 | 491,20 | 2,48 | |
| 2660 | 498,53 | 1,05 | |
| 2661 | 574,40 | 1,55 | |
| 2662 | 540,43 | 2,40 | |
| 2663 | 535,02 | 2,76 | |
| 2664 | 526,18 | 1,32 | |
| 2665 | 528,19 | 1,48 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,53 (с, 1H), 8,25 (дд, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,92-7,69 (м, 2H), 7,62 (ддд, J=8,5, 4,3, 2,1 Гц, 1H), 7,37-7,17 (м, 2H), 6,78 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 3H), 4,19 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,54 (д, J=10,2 Гц, 2H), 2,15 (с, 1H), 1,85 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 1H), 1,61 (с, 3H), 1,57 (с, 3H), 1,38 (т, J=6,9 Гц, 4H), 0,76 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2666 | 488,33 | 1,33 | |
| 2667 | 496,27 | 1,33 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,51 (с, 1H), 8,25 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,04-7,98 (м, 2H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 2H), 6,78 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,56-2,51 (м, 2H), 2,15 (с, 1H), 1,85 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,60 (с, 3H), 1,58 (с, 3H), 1,40 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,76 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2668 | 498,24 | 1,23 | |
| 2669 | 669,52 | 0,76 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,43 (с, 1H), 8,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,72 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,58 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,56-7,56 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,01 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,77-6,70 (м, 1H), 6,66 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,74 (с, 2H), 3,60 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,28 (с, 6H), 2,10-1,96 (м, 1H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H). |
| 2670 | 610,20 | 0,83 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,67 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 8,32 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 6,01 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,92 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,76-3,65 (м, 4H), 3,34 (д, J=1,9 Гц, 5H), 2,04 (п, J=5,9 Гц, 4H), 1,85-1,70 (м, 2H), 1,03 (д, J=1,9 Гц, 9H). |
| 2671 | 691,40 | 0,83 | 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,76-7,68 (м, 1H), 7,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,47 (с, 2H), 7,04-6,95 (м, 3H), 6,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,63 (дт, J=10,3, 2,2 Гц, 1H), 3,56 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,13-2,06 (м, 6H), 1,01 (т, J=6,6 Гц, 6H), 0,85 (т, J=6,7 Гц, 3H), 0,47 (с, 1H). |
| 2672 | 474,50 | 1,18 | |
| 2673 | 557,40 | 2,15 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,58 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,62-7,53 (м, 1H), 7,11 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,88-6,79 (м, 2H), 6,75-6,69 (м, 1H), 6,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,52 (с, 2H), 3,83 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,74 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,12 (т, J=10,4 Гц, 1H), 2,47-2,35 (м, 1H), 2,02 (дд, J=12,8, 6,3 Гц, 2H), 1,61 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,56 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,8 Гц, 6H). |
| 2674 | 480,20 | 1,97 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,50 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,95-7,87 (м, 2H), 7,84 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,46-7,38 (м, 2H), 7,36 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 6,94-6,88 (м, 1H), 3,18-3,01 (м, 2H), 2,51-2,35 (м, 1H), 2,01 (дд, J=11,8, 5,8 Гц, 1H), 1,76-1,66 (м, 6H), 1,63 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,39 (дт, J=8,7, 5,3 Гц, 1H), 1,26-1,14 (м, 2H), 1,10 (дд, J=8,7, 5,4 Гц, 4H). |
| 2675 | 474,50 | 1,17 | |
| 2676 | 466,20 | 1,78 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,60 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,97-7,90 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,48-7,40 (м, 2H), 7,39-7,33 (м, 1H), 6,94 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,20 (кв, J=6,1 Гц, 2H), 3,09 (тт, J=8,1, 4,7 Гц, 1H), 2,30-2,19 (м, 2H), 1,90-1,79 (м, 2H), 1,33-1,25 (м, 8H), 1,18-1,10 (м, 2H). |
| 2677 | 562,60 | 1,75 | |
| 2678 | 478,40 | 1,25 | |
| 2679 | 556,40 | 1,47 | |
| 2680 | 574,40 | 1,27 | |
| 2681 | 626,20 | 1,12 | |
| 2682 | 582,30 | 1,12 | |
| 2683 | 568,40 | 1,00 | |
| 2684 | 552,40 | 1,14 | |
| 2685 | 538,30 | 0,97 | |
| 2686 | 539,30 | 1,04 | |
| 2687 | 541,30 | 1,04 | |
| 2688 | 555,00 | 2,01 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,32 (с, 1H), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,33-8,26 (м, 1H), 7,89 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,39-5,25 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 2,15 (с, 1H), 1,85 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,59 (д, J=11,4 Гц, 6H), 1,41 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,76 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2689 | 540,40 | 1,18 | |
| 2690 | 540,40 | 1,62 | |
| 2691 | 526,40 | 1,47 | |
| 2692 | 558,50 | 1,30 | |
| 2693 | 544,50 | 1,26 | |
| 2694 | 556,50 | 1,83 | |
| 2695 | 496,30 | 0,64 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,66 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,24-8,13 (м, 2H), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16-7,07 (м, 1H), 6,31-6,23 (м, 1H), 3,24 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,10 (т, J=10,1 Гц, 1H), 2,56 (д, J=11,8 Гц, 1H), 2,13 (дд, J=12,4, 6,6 Гц, 1H), 2,01 (дкв, J=11,6, 3,6 Гц, 1H), 1,72 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,56 (дд, J=27,3, 5,2 Гц, 6H), 1,38-1,22 (м, 1H), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,00 (дdт, J=8,4, 4,5, 2,2 Гц, 3H), 0,82 (ддд, J=7,2, 4,9, 2,8 Гц, 3H). |
| 2696 | 532,20 | 0,69 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,59-8,49 (м, 2H), 8,28-8,20 (м, 1H), 8,09 (дд, J=10,7, 5,2 Гц, 1H), 8,02-7,91 (м, 2H), 7,61-7,36 (м, 5H), 7,11-6,94 (м, 2H), 3,11-2,89 (м, 2H), 2,48 (д, J=15,9 Гц, 1H), 2,06 (дд, J=11,8, 6,4 Гц, 1H), 1,63 (дд, J=14,0, 5,6 Гц, 6H), 1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H). |
| 2697 | 551,50 | 1,74 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,48 (широкий с, 1H), 8,24 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 6,70 (шир. с, 2H), 6,14 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 2,43 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,13 (шир. с, 1H), 1,84 (дд, J=11,9, 5,5 Гц, 1H), 1,54 (с, 3H), 1,53 (с, 3H), 1,37 (т, J=12,2 Гц, 1H), 0,73 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2698 | 420,30 | 0,94 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,92 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=7,5, 1,9 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1H), 6,27 (с, 2H), 5,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,90 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,79 (дд, J=10,7, 7,2 Гц, 1H), 2,14-2,00 (м, 1H), 1,76 (дд, J=11,4, 5,7 Гц, 1H), 1,51 (д, J=2,7 Гц, 6H), 1,31 (т, J=12,0 Гц, 1H), 0,76 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 2699 | 478,30 | 1,06 | |
| 2700 | 522,30 | 1,07 | |
| 2701 | 565,30 | 2,34 | |
| 2702 | 563,36 | 2,73 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,53-7,45 (м, 1H), 7,40 (дт, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 3,83 (с, 2H), 2,76-2,54 (м, 3H), 2,22 (с, 1H), 1,88 (дд, J=11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,60 (д, J=5,7 Гц, 6H), 1,42 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,88 (д, J=6,2 Гц, 3H). |
| 2703 | 482,30 | 1,56 | |
| 2704 | 528,50 | 1,60 | |
| 2705 | 528,50 | 1,59 | |
| 2706 | 547,00 | 3,25 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,57 (с, 1H), 8,07-7,95 (м, 2H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,70-7,62 (м, 2H), 7,50-7,45 (м, 1H), 7,40 (ддд, J=10,2, 2,4, 1,3 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (дт, J=10,7, 2,3 Гц, 1H), 3,82 (с, 2H), 2,43 (т, J=10,3 Гц, 1H), 2,36 (дд, J=10,2, 7,1 Гц, 1H), 2,11 (дdт, J=17,5, 11,9, 6,2 Гц, 1H), 1,83 (дд, J=11,8, 5,6 Гц, 1H), 1,59 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,38 (т, J=12,1 Гц, 1H), 0,66 (д, J=6,3 Гц, 3H). |
| 2707 | |||
| 2708 | 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,55 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 3H), 7,72-7,65 (м, 2H), 7,64-7,57 (м, 2H), 7,56 (с, 2H), 7,24 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=18,5, 8,4 Гц, 2H), 5,26 (дт, J=12,3, 6,2 Гц, 2H), 2,14 (с, 6H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 6H). | ||
| 2709 | 520,50 | 1,59 | |
| 2710 | 534,40 | 1,28 | |
| 2711 | 480,00 | 0,53 | 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,84-8,78 (м, 1H), 8,74-8,67 (м, 2H), 8,62-8,57 (м, 1H), 8,04 (ддд, J=7,4, 5,9, 1,3 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,45-7,39 (м, 2H), 3,34 (с, 1H), 3,18-3,06 (м, 2H), 2,51-2,39 (м, 1H), 2,07-1,99 (м, 1H), 1,72 (д, J=14,8 Гц, 6H), 1,65 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,45-1,38 (м, 1H), 1,27-1,15 (м, 2H), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 3H). |
| 2712 | 566,54 | 2,88 | |
| 2713 | 567,44 | 3,07 | |
| 2714 | 581,25 | 2,98 | |
| 2715 | 501,41 | 3,05 | |
| 2716 | 517,32 | 3,33 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 12,70 (с, 1H), 8,01 (т, J=8,02, 1H), 7,74-7,67 (м, 2H), 7,13-7,10 (д, 1H), 6,67-6,64 (д, 1H), 4,34-4,20 (м, 2H), 2,43-2,40 (м, 2H), 2,14 (м, 1H), 1,85-1,69 (м, 2H), 1,62 (кв, J =6,48, 2H), 1,54 (с, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,35 (т, J=11,97, 1H), 1,26 (с, 9H), 0,92-0,90 (д, 6H), 0,77-0,75 (д, 3H) |
| 2717 | 533,22 | 2,62 | |
| 2718 | 535,02 | 2,64 | |
| 2719 | 519,12 | 2,66 | |
| 2720 | 535,02 | 2,62 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,03-7,95 (м, 2H), 7,77-7,74 (д, 1H), 7,59-7,56 (д, 1H), 7,42 (т, J=8,13, 1H), 7,34-7,31 (дд, 1H), 7,27-7,24 (д, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,46-6,43 (дд, 1H), 2,89 (м, 2H), 2,21-2. 15 (м, 1H), 1,84-1,77 (м, 1H), 1,50 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 1,36 (т, J=12,08, 1H), 0,90-0,88 (д, 3H) |
| 2721 | 495,10 | 2,62 | |
| 2722 | 540,43 | 2,26 | |
| 2723 | 486,40 | 2,71 | |
| 2724 | 446,18 | 2,32 | |
| 2725 | 492,10 | 2,18 | |
| 2726 | 446,18 | 2,32 | |
| 2727 | 509,21 | 2,29 | |
| 2728 | 525,42 | 2,34 | |
| 2729 | 538,33 | 2,22 | |
| 2730 | 509,21 | 2,01 | |
| 2731 | 482,20 | 1,92 | |
| 2732 | 488,20 | 2,10 | |
| 2733 | 521,22 | 2,00 | |
| 2734 | 476,19 | 2,10 | |
| 2735 | 495,40 | 1,35 | |
| 2736 | 502,31 | 1,84 | |
| 2737 | 523,32 | 2,55 | |
| 2738 | 550,33 | 1,73 | |
| 2739 | 539,23 | 2,70 | |
| 2740 | 513,41 | 2,63 | |
| 2741 | 443,18 | 2,20 | |
| 2742 | 434,17 | 2,31 | |
| 2743 | 581,25 | 2,23 | |
| 2744 | 528,12 | 2,51 | |
| 2745 | 474,09 | 2,26 | |
| 2746 | 460,29 | 2,33 | |
| 2747 | 472,29 | 2,31 | |
АНАЛИЗЫ
ПРОТОКОЛ 1
Анализы для детекции и измерения F508del-усиливающих свойств соединений
Оптические способы с мембранным потенциалом для исследования F508del-модулирующих свойств соединений
В анализе использовали флуоресцентный краситель, чувствительный к напряжению в мембранном потенциале, а также флуоресцентный ридер для планшетов (например, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) для считывания данных по усилению функциональных F508del в клетках NIH 3T3. Движущей силой реакции являлось создание градиента ионов хлорида в сочетании с активацией каналов с помощью стадии добавления жидкости одной порцией, после того как клетки предварительно обрабатывали соединениями, а затем нагружали красителем, чувствительным к напряжению.
Идентификация соединений-потенциаторов
Для идентификации потенциаторов F508del был разработан анализ в формате двойного добавления HTS. В этом анализе HTS для определения изменений мембранного потенциала на FLIPR III в качестве инструмента по измерению увеличения воротного механизма (проводимости) F508del в терморегулируемых клетках F508del NIH 3T3 использовались флуоресцентные красители, чувствительные к напряжению. Движущей силой для ответа являлся градиент иона Cl- в сочетании с активацией канала форсколином на стадии добавления жидкости одной порцией с использованием флюоресцентного ридера планшетов, такого как FLIPR III, после того как клетки предварительно обрабатывали соединениями-потенциаторами (или носителем ДМСО в качестве контроля) и затем нагружали красителем с перераспределением.
Растворы
Омывающий раствор №1: (в мМ) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 с NaOH.
Омывающий раствор, не содержащий хлоридов: соли хлоридов в омывающем растворе №1 (выше) заменяли на глюконатные соли.
Культура клеток
Для оптических измерений мембранного потенциала использовались фибробласты мыши NIH3T3, стабильно экспрессирующие F508del. Клетки поддерживали при температуре 37°C в 5% СО2 и при 90% влажности в модифицированной по Дульбекко среде Игла с добавлением 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1×NEAA, β-ME, 1×пен./стреп. и 25 мМ HEPES в 175 см2 культуральных флаконах. Для всех оптических анализов клетки высевали в количестве ~20000/лунка в 384-луночные планшеты, покрытые матригелем, и для анализа потенциатора культивировали в течение 2 часов при температуре 37°C, затем культивировали при температуре 27°C в течение 24 часов. Для коррекционных анализов клетки культивировали при температуре 27°C или 37°C с соединениями и без них в течение 16-24 часов.
Электрофизиологические анализы для определения F508del-модулирующих свойств соединений.
Анализ с камерой Ussing
Эксперименты с использованием камеры Ussing проводили на поляризованных эпителиальных клетках дыхательных путей, экспрессирующих F508del, чтобы дополнительно охарактеризовать усилители или индукторы F508del, идентифицированные в оптических исследованиях. Эпителий дыхательных путей без CF и CF выделяли из бронхиальной ткани, культивировали, как описано ранее (Galietta, LJV, Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, GA, и Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481) и высевали на фильтры Costar® SnapwellТМ, которые предварительно покрывали средой, кондиционированной NIH3T3. Через четыре дня апикальную среду удаляли, и клетки выращивали на границе раздела водной и воздушной сред в течение >14 дней перед использованием. Это приводило к получению монослоя полностью дифференцированных столбчатых клеток, которые были реснитчатыми и характерными для эпителия дыхательных путей. HBE без CF выделяли у некурящих индивидуумов, у которых не было известных заболеваний легких. CF-HBE выделяли у пациентов, гомозиготных по F508del.
HBE, выращенный на вставках для культуральной культуры Costar® SnapwellТМ, устанавливали в камере Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) и измеряли трансэпителиальное сопротивление и ток короткого замыкания в присутствии базолатерального и апикального градиента Cl- (ISC), используя систему с фиксацией потенциала (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA). Вкратце, HBE исследовали в условиях записи с фиксацией потенциала (Vhold=0 мВ) при температуре 37°C. Базолатеральный раствор содержал (в мм) 145 NaCl, 0,83 K2HPO4, 3,3 KH2PO4, 1,2 MgCl2, 1,2 CaCl2, 10 глюкозы, 10 HEPES (рН доводили до 7,35 с помощью NaOH), и апикальной раствор содержал (в мм) 145 Na глюконата, 1,2 MgCl2, 1,2 CaCl2, 10 глюкозы, 10 HEPES (рН доводили до 7,35 с помощью NaOH).
Идентификация соединений-потенциаторов
В типичном протоколе использовали градиент концентрации Cl- от базолатеральной к апикальной мембране. Для установки этого градиента на базолатеральной мембране были использованы нормальный раствор Рингера, тогда как апикальный NaCl заменяли на эквимолярный раствор глюконата натрия (титровали до рН 7,4 с помощью NaOH) с получением большей концентрации Cl- через эпителий. К апикальной стороне вставок клеточной культуры добавляли форсколин (10 мкМ) и все тестируемые соединения. Эффективность предполагаемых потенциаторов F508del сравнивали с эффективностью потенциатора генистеина.
Данные фиксации потенциала
Общий ток Cl- в клетках F508del-NIH3T3 контролировали, используя конфигурацию с перфорированным пэтч-клампом, как описано ранее (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26). Данные фиксации напряжения получали при температуре 22°C, используя амплификатор патч-кламп Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Раствор для пипетирования содержал (в мМ) 150 N-метил-d-глюкамин (NMDG) -Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES и 240 мкг/мл амфотерицина-B (pH доводили до 7,35 с помощью HCl). Внеклеточная среда содержала (в мМ) 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, NMDG-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES (pH доводили до 7,35 с помощью HCl). Генерация импульса, сбор данных и анализ выполняли, используя ПК, оснащенный интерфейсом Digidata 1320 A/D совместно с Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Чтобы активировать F508del в баню добавляли 10 мкM форсколина и 20 мкM генистеина, и соотношение тока и напряжения контролировали каждый 30 сек.
Идентификация соединений-потенциаторов
Способность потенциаторов F508del увеличивать микроскопический ток F508del Cl- (IF508del) в клетках NIH3T3, стабильно экспрессирующих F508del, также исследовали с помощью методик перфорированного пэтч-клампа. Потенциаторы, определенные при оптических анализах, вызывали дозозависимое увеличение IΔF508 с аналогичной наблюдаемым при оптических анализах силой и эффективностью. Во всех исследованных клетках потенциал реверсии до и во время применения потенциометра составлял около -30 мВ, что соответствовало вычисленному ECl (-28 мВ).
Культура клеток
Для получения данных с цельных клеток использовали фибробласты мыши NIH3T3, стабильно экспрессирующие F508del. Клетки поддерживали при температуре 37°C в 5% CO2 и при влажности 90% в модифицированной по Дульбекко среде Игла с добавлением 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1×NEAA, β-ME, 1×пен./стреп. и 25 мM HEPES в 175 см2 культуральных флаконах. Для получения данных с цельных клеток на покровные стекла, покрытые поли-L-лизином, высевали 2500-5000 клеток и культивировали в течение 24-48 ч при температуре 27°C перед использованием для проверки активности потенциатров; и инкубировали вместе или без корректирующего соединения при температуре 37°C для измерения активности корректоров.
Одноканальная регистрация
Воротную активность wt-CFTR и F508del с температурной коррекцией, экспрессируемых клетками NIH3T3, наблюдали с использованием вырезанных изнутри мембранных патчей, как описано ранее (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526-528), используя патч-кламп амплификатор Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Пипетка содержала (в мМ): 150 NMDG, 150 аспарагиновой кислоты, 5 CaCl2, 2 MgCl2 и 10 HEPES (рН доводили до 7,35 с помощью основания Tris). Баня содержала (в мМ): 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 5 EGTA, 10 TES и 14 основание Tris (pH доводили до 7,35 с помощью HCl). После эксцизии оба wt- и F508del активировали, добавляя 1 мM Mg-ATP, 75 нM каталитической субъединицы цАМФ-зависимой протеинкиназы (PKA; Promega Corp. Madison, WI) и 10 мM NaF для ингибирования протеинфосфатазы, что предотвращало спад до нуля. Потенциал пипетки поддерживали на уровне 80 мВ. Активность канала анализировали из мембранных патчей, содержащих ≤2 активных канала. Максимальное число одновременных открытий определяло количество активных каналов в ходе эксперимента. Для определения амплитуды тока в одноканальном канале данные, записанные от 120 сек активности F508del, фильтровали «в автономном режиме» при 100 Гц и затем использовали для построения гистограмм амплитуд по всем точкам, которые были оснащены мультигаузными функциями, с использованием программного обеспечения Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France). Общий микроскопический ток и открытую вероятность (Pо) определяли из 120 сек активности канала. PO определяли, используя программное обеспечение Bio-Patch или из соотношения Pо=I/i (N), где I=средний ток, i=одноканальная амплитуда тока, N=количество активных каналов в патче.
Культура клеток
Для фиксации данных патч-кламп с иссеченной мембраной использовали фибробласты мыши NIH3T3, стабильно экспрессирующие F508del. Клетки поддерживали при температуре 37°C в 5% СО2 и при 90% влажности в модифицированной по Дульбекко среде Игла с добавлением 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1×NEAA, β-ME, 1×пен./стреп. и 25 мМ HEPES в 175 см2 культуральных флаконах. Для одноканальных записей на покровные стекла, покрытые поли-L-лизином, высевали 2500-5000 клеток и культивировали в течение 24-48 часов при температуре 27°C перед использованием.
ПРОТОКОЛ 2
Анализы для детекции и измерения F508del-корректирующих свойств соединений
Оптические способы с мембранным потенциалом для исследования F508del-модулирующих свойств соединений
В анализе оптического мембранного потенциала использовали чувствительные к напряжению датчики FRET, описанные Gonzalez и Tsien (см. Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) «Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells» Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) «Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer» Chem Biol 4(4): 269-77), в сочетании с аппартом для измерения флуоресцентных изменений, таких как ридер напряжение/ионный зонд (VIPR) (см., Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) «Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets» Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Эти чувствительные к напряжению анализы основаны на изменении флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET) между растворимым в мембране чувствительным к напряжению красителем DiSBAC2(3) и флуоресцентным фосфолипидом CC2-DMPE, который прикреплен к наружному листу плазматической мембраны и действует как донор FRET. Изменения мембранного потенциала (Vm) дают отрицательно заряженному DiSBAC2(3) перераспределиться через плазматическую мембрану, а количеству энергии перераспределиться от изменений CC2-DMPE, соответственно. Изменения флуоресцентной эмиссии контролировали, используя VIPRТМ II, который представляет собой интегрированный обработчик жидкостной манимулятор и флуоресцентный детектор, предназначенный для проведения клеточных скринингов в 96- или 384-луночных микротитрационных планшетах.
Идентификация коррекционных соединений
Для того, чтобы идентифицировать небольшие молекулы, которые исправляют дефект, связанный с F508del, был разработан формат HTS-анализа одной порцией. Клетки инкубировали в бессывороточной среде в течение 16 ч при температуре 37°C в присутствии или в отсутствие (отрицательный контроль) тестируемого соединения. В качестве положительного контроля клетки, высеянные в 384-луночные планшеты, инкубировали в течение 16 ч при температуре 27°C до «температурной коррекции» F508del. Затем клетки промывали 3 раза раствором Кребса-Рингера и нагружали чувствительными к напряжению красителями. Для активации F508del в каждую лунку добавляли 10 мкM форсколина и потенциатора CFTR, генистеин (20 мкM), вместе со средой без Cl-. Добавление среды без Cl- приводило к оттоку из клетки в ответ на активацию F508del, и полученную деполяризацию мембраны оптически контролировали, используя FRET на основе красителей, чувствительных к напряжению.
Идентификация соединений-потенциаторов
Для идентификации потенциаторов F508del был разработан анализ в формате двойного добавления HTS. При первом добавлении в каждую лунку добавляли среду без Cl- вместе с или без тестируемого соединения. Через 22 сек проводили второе добавление среды без Cl-, содержащей 2-10 мкM форсколина для активации F508del. Внеклеточная концентрация Cl- после обоих добавлений составляла 28 мМ, что способствовало оттоку Cl- из клетки в ответ на активацию F508del, и полученную деполяризацию мембраны оптически контролировали, используя FRET на основе красителей, чувствительных к напряжению.
Растворы
Омывающий раствор №1: (в мМ) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 с NaOH.
Омывающий раствор, не содержащий хлоридов: соли хлоридов в омывающем растворе №1 (выше) заменяли на глюконатные соли.
CC2-DMPE: получали в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО и хранили при температуре -20°C.
DiSBAC2(3): получали в виде 10 мМ в ДМСО и хранили при температуре -20°C.
Культура клеток
Для оптических измерений мембранного потенциала использовали фибробласты мыши NIH3T3, стабильно экспрессирующие F508del. Клетки поддерживали при температуре 37°C в 5% СО2 и при 90% влажности в модифицированной по Дульбекко среде Игла с добавлением 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1×NEAA, β-ME, 1×пен./стреп. и 25 мМ HEPES в 175 см2 культуральных флаконах. Для всех оптических анализов клетки высевали в количестве ~20000/лунка в 384-луночные планшеты, покрытые матригелем, и для анализа потенциатора перед культивированием при температуре 27°C в течение 24 часов культивировали в течение 2 часов при температуре 37°C. Для коррекционных анализов клетки культивировали при температуре 27°C или 37°C с соединениями и без них в течение 16-24 часов.
Электрофизиологические анализы для определения F508del- модулирующих свойств соединений.
Анализ с камерой Ussing
Эксперименты с использованием камеры Using проводили на поляризованных эпителиальных клетках, экспрессирующих F508del, чтобы дополнительно охарактеризовать усилители или индукторы F508del, идентифицированные в оптических исследованиях. Эпителиальные клетки FRT F508del, выращенные на вставках клеточной культуры Costar Snapwell, помещали в камеру Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), и монослои подвергали непрерывному короткому замыканию с помощью системы фиксации напряжения (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, и Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Трансэпителиальное сопротивление измеряли, применяя импульс 2 мВ. В этих условиях эпителий FRT демонстрировал сопротивление 4 КОм/см2 или больше. Растворы поддерживали при температуре 27°C и барботировали воздух. Поправочный коэффициент смещения электрода и сопротивление текучести скорректировали, используя бесклеточную вставку. В этих условиях ток отражал поток Cl- через F508del, экспрессированный на апикальной мембране. ISC получали цифровым способом, используя интерфейс MP100A-CE и программное обеспечение AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Идентификация коррекционных соединений
В типичном протоколе использовали градиент концентрации Cl- от базолатеральной к апикальной мембране. Для установки этого градиента на базолатеральной мембране были использованы нормальный раствор Рингера, тогда как апикальный NaCl заменяли на эквимолярный раствор глюконата натрия (титровали до рН 7,4 с помощью NaOH) с получением большей концентрации Cl- через эпителий. Все эксперименты проводили с интактными монослоями. Чтобы полностью активировать F508del, наносили форсколин (10 мкM) и ингибитор PDE, IBMX (100 мкМ), а затем добавляли потенциометр CFTR, генистеина (50 мкM).
Как наблюдали на других типах клеток, инкубация при низких температурах FRT-клеток, стабильно экспрессирующих F508del, увеличивала функциональную плотность CFTR в плазматической мембране. Для определения активности корректирующих соединений клетки инкубировали с 10 мкМ тестируемого соединения в течение 24 часов при температуре 37°C и затем промывали 3× перед снятием данных. цАМФ- и генистеин-опосредованный Isc в обработанных соединением клетках нормализовывали до температур 27°C и 37°C и выражали как процент активности. Предварительная инкубация с коррекционными соединениями достоверно увеличивала цАМФ- и генистеин-зависимый ток по сравнению с контролями при 37°C.
Идентификация соединений-потенциаторов
В типичном протоколе использовали градиент концентрации Cl- от базолатеральной к апикальной мембране. Для установки этого градиента на базолатеральной мембране был использован нормальный раствор Рингера, и ее пермеабилизировали нистатином (360 мкг/мл), тогда как апикальный NaCl заменяли на эквимолярный раствор глюконата натрия (титровали до рН 7,4 с помощью NaOH) с получением большей концентрации Cl- через эпителий. Все эксперименты проводили через 30 мин после пермеабилизации нистатином. Форсколин (10 мкМ) и все тестируемые соединения добавляли к обоим сторонам вставок клеточной культуры. Эффективность предполагаемых потенциаторов F508del сравнивали с эффективностью потенциатора генистеина.
Растворы
Базолатеральный раствор (в мМ): NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2HPO4 (2,4), КHPO4 (0,6), N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфокислота (HEPES) (10) и декстроза (10). Раствор титровали до рН 7,4 с помощью NaOH.
Апикальный раствор (в мМ): Тот же, что и базолатеральный раствор, но NaCl заменяли на Na глюконат (135).
Культура клеток
Эпителиальные клетки крысы Fisher (FRT), экспрессирующие F508del (FRT F508del), использовали для экспериментов с камерой Ussing для предполагаемых усилителей или индукторов F508del, идентифицированных при оптических анализах. Клетки культивировали на вставках культуры клеток Costar Snapwell, и культивировали в течение пяти дней при температуре 37 C и 5% CO2 в модифицированной среде Хэна F-12 Куна, дополненной 5% фетальной телячьей сывороткой, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Перед использованием для характеристики потенцирующей активности соединений клетки инкубировали при температуре 27°C в течение 16-48 часов для коррекции F508del. Для определения активности коррекционных соединений клетки инкубировали при температуре 27°C или 37°C с соединениями и без соединений в течение 24 часов.
Запись данных с цельными клетками
Макроскопический ток F508del (IF508del) в клетках NIH3T3 с коррекцией температуры и с тестируемым соединением, стабильно экспрессирующих F508del, контролировали с использованием перфорированный патч-кламп на цельных клетках. Коротко, данные напряжение-кламп получали на IF508del при комнатной температуре, используя амплификатор патч-кламп Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Все записи получали с частотой дискретизации 10 кГц и при низкочастотном фильтре при 1 кГц. Пипетки имели сопротивление 5-6 МΩ при заполнении внутриклеточным раствором. В этих условиях снятия данных рассчитанный потенциал реверсии для Cl- (ECl) при комнатной температуре составлял -28 мВ. Все записи имели сопротивление уплотнительного кольца >20 GΩ и последовательное сопротивление <15 МΩ. Генерация импульса, сбор данных и анализ выполняли, используя ПК, оснащенный интерфейсом Digidata 1320 A/D совместно с Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Баня содержала <250 мкл физиологического раствора и непрерывно заливалась со скоростью 2 мл/мин, используя перфузионную систему с гравитационным приводом.
Идентификация коррекционных соединений
Для определения активности коррекционных соединений для увеличения плотности функционального F508del в плазматической мембране были использованы описанные выше методики перфорированного патча-клампа для измерения плотности тока после 24-часовой обработки коррекционными соединениями. Для полной активации F508del в клетки добавляли 10 мкМ форсколина и 20 мкМ генистеина. В условиях регистрации плотность тока после 24-часовой инкубации при температуре 27°C была выше, чем при 24-часовой инкубации при температуре 37°C. Эти результаты согласовывались с известными эффектами низкотемпературной инкубации на плотность F508del в плазматической мембране. Для определения влияния корректирующих соединений на плотность тока CFTR клетки инкубировали с 10 мкМ испытуемого соединения в течение 24 часов при температуре 37°C, и плотность тока сравнивали при температурах 27°C и 37°C (% активности). Перед записью клетки 3× промывали средой для внеклеточной регистрации для удаления любого оставшегося тестируемого соединения. Предварительная инкубация с 10 мкМ коррекционных соединений достоверно увеличивала цАМФ- и генистеин-зависимый ток по сравнению с контролями при 37°C.
Идентификация соединений-потенциаторов
Способность потенциаторов F508del увеличить микроскопический ток F508del Cl- (IF508del) в клетках NIH3T3, стабильно экспрессирующих F508del, также исследовали с помощью методик перфорированного пэтч-клампа. Потенциаторы, определенные при оптических анализах, вызывали дозозависимое увеличение IF508del с аналогичной силой и эффективностью, наблюдаемой при оптических анализах. Во всех исследованных клетках потенциал реверсии до и во время применения потенциометра составлял около -30 мВ, что соответствовало вычисленному ECl (-28 мВ).
Растворы
Внутриклеточный раствор (в мМ): Cs-аспартат (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10) и 240 мкг/мл амфотерицин-B (рН доводили до 7,35 с помощью CsOH).
Внеклеточный раствор (в мМ): N-метил-D-глюкамин (NMDG) -Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (рН доводили до 7,35 с помощью HCl).
Культура клеток
Для получения данных с цельных клеток использовали фибробласты мыши NIH3T3, стабильно экспрессирующие F508del. Клетки поддерживали при температуре 37°C в 5% СО2 и при 90% влажности в модифицированной по Дульбекко среде Игла с добавлением 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1×NEAA, β-ME, 1×пен./стреп. и 25 мМ HEPES в 175 см2 культуральных флаконах. Для получения данных с цельных клеток на покровные стекла, покрытые поли-L-лизином, высевали 2500-5000 клеток и культивировали в течение 24-48 часов при температуре 27°C перед использованием для проверки активности потенциаторов, и инкубировали вместе с или без корректирующего соединения при температуре 37°C для измерения активности корректоров.
Одноканальная регистрация
Одноканальную активность F508del с температурной коррекцией, стабильно экспрессируемого в клетках NIH3T3, и активность соединений-потенциторов наблюдали, используя иссеченную наружную мембрану. Коротко, данные фиксации напряжения одноканальной активности получали при комнатной температуре, используя амплификатор патч-кламп Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Все записи получали с частотой дискретизации 10 кГц и при низкочастотном фильтре при 400 кГц. Патч-пипетки были изготовлены из стекла Corning Kovar Sealing N 7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL), и они имели сопротивление 5-8 МΩ при заполнении внеклеточным раствором. F508del активировали после удаления, добавляя 1 мМ Mg-АТФ и 75 нМ цАМФ-зависимой протеинкиназы, каталитическая субъединица (PKA, Promega Corp. Madison, WI). После стабилизации активности канала патч подвергали перфузии с использованием системы микроперфузии с гравитационным приводом. Поступающий поток располагали рядом с пластырем, что приводило к полному растворению раствора за 1-2 сек. Для поддержания активности F508del во время быстрой перфузии к омывающему раствору добавляли неспецифический ингибитор фосфатазы F- (10 мМ NaF). В этих условиях записи активность канала оставалась постоянной на протяжении всей записи патча (до 60 мин). Токи, создаваемые положительным зарядом, движущимся из внутри- и внеклеточных растворов (анионы, движущиеся в противоположном направлении), показаны как положительные токи. Потенциал пипетки (Vp) поддерживали на уровне 80 мВ.
Активность канала анализировали из мембранных патчей, содержащих≤2 активных каналов. Максимальное число одновременных открытий определяло количество активных каналов в ходе эксперимента. Для определения амплитуды тока в одноканальном канале данные, записанные от 120 сек активности F508del, фильтровали «в автономном режиме» при 100 Гц и затем использовали для построения гистограмм амплитуд по всем точкам, которые были оснащены мультигаузными функциями, с использованием программного обеспечения Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France). Общий микроскопический ток и открытую вероятность (Pо) определяли из 120 сек активности канала. PO определяли, используя программное обеспечение Bio-Patch или из соотношения Pо=I/i (N), где I=средний ток, i=одноканальная амплитуда тока, N=количество активных каналов в патче.
Растворы
Внеклеточный раствор (в мМ): NMDG (150), аспарагиновая кислота (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2) и HEPES (10) (pH доводили до 7,35 с помощью основания Tris).
Внутриклеточный раствор (в мМ): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10) и основание Tris (14) (рН доводили до 7,35 с помощью HCl).
Культура клеток
Для фиксации данных патч-кламп с иссеченной мембраной использовали фибробласты мыши NIH3T3, стабильно экспрессирующие F508del. Клетки поддерживали при температуре 37°C в 5% и при 90% влажности в модифицированной по Дульбекко среде Игла с добавлением 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1×NEAA, β-ME, 1×пен./стреп. и 25 мМ HEPES в 175 см2 культуральных флаконах. Для одноканальных записей на покровные стекла, покрытые поли-L-лизином, высевали 2500-5000 клеток и культивировали в течение 24-48 часов при температуре 27°C перед использованием.
Соединения формулы I эффективны в качестве модуляторов активности CFTR. На таблице 3 ниже показана EC30 и относительная эффективность соединений, указанных в таблице 1. В таблице 3 ниже используются следующие значения. EC30: «+++» означает <3 мкМ; «++» означает от 3 мкМ до 10 мкМ; «+» означает больше 10 мкМ.
| Соединение No. | EC30 (мкМ) | Соединение No. | EC30 (мкМ) | |
| 1 | +++ | 33 | +++ | |
| 2 | +++ | 34 | +++ | |
| 3 | +++ | 35 | +++ | |
| 4 | + | 36 | +++ | |
| 5 | ++ | 37 | +++ | |
| 6 | +++ | 38 | +++ | |
| 7 | +++ | 39 | ++ | |
| 8 | +++ | 40 | +++ | |
| 9 | +++ | 41 | +++ | |
| 10 | +++ | 42 | ++ | |
| 11 | +++ | 43 | +++ | |
| 12 | +++ | 44 | ++ | |
| 13 | ++ | 45 | +++ | |
| 14 | +++ | 46 | ++ | |
| 15 | +++ | 47 | +++ | |
| 16 | +++ | 48 | ++ | |
| 17 | +++ | 49 | +++ | |
| 18 | +++ | 50 | +++ | |
| 19 | +++ | 51 | +++ | |
| 20 | +++ | 52 | +++ | |
| 21 | +++ | 53 | +++ | |
| 22 | +++ | 54 | ++ | |
| 23 | ++ | 55 | ++ | |
| 24 | ++ | 56 | +++ | |
| 25 | ++ | 57 | +++ | |
| 26 | ++ | 58 | ++ | |
| 27 | +++ | 59 | +++ | |
| 28 | +++ | 60 | +++ | |
| 29 | +++ | 61 | +++ | |
| 30 | +++ | 62 | +++ | |
| 31 | ++ | 63 | +++ | |
| 32 | ++ | 64 | ++ | |
| 65 | ++ | 99 | +++ | |
| 66 | +++ | 100 | +++ | |
| 67 | ++ | 101 | +++ | |
| 68 | +++ | 102 | +++ | |
| 69 | +++ | 103 | +++ | |
| 70 | +++ | 104 | +++ | |
| 71 | +++ | 105 | +++ | |
| 72 | ++ | 106 | +++ | |
| 73 | +++ | 107 | +++ | |
| 74 | +++ | 108 | +++ | |
| 75 | ++ | 109 | +++ | |
| 76 | +++ | 110 | +++ | |
| 77 | +++ | 111 | +++ | |
| 78 | +++ | 112 | +++ | |
| 79 | ++ | 113 | ++ | |
| 80 | +++ | 114 | +++ | |
| 81 | +++ | 115 | +++ | |
| 82 | +++ | 116 | ++ | |
| 83 | +++ | 117 | +++ | |
| 84 | +++ | 118 | ++ | |
| 85 | ++ | 119 | +++ | |
| 86 | ++ | 120 | +++ | |
| 87 | +++ | 121 | ++ | |
| 88 | +++ | 122 | ++ | |
| 89 | +++ | 123 | +++ | |
| 90 | +++ | 124 | ++ | |
| 91 | ++ | 125 | ++ | |
| 92 | +++ | 126 | +++ | |
| 93 | +++ | 127 | +++ | |
| 94 | +++ | 128 | +++ | |
| 95 | +++ | 129 | ++ | |
| 96 | +++ | 130 | +++ | |
| 97 | +++ | 131 | +++ | |
| 98 | +++ | 132 | +++ | |
| 133 | +++ | 167 | ++ | |
| 134 | +++ | 168 | +++ | |
| 135 | +++ | 169 | +++ | |
| 136 | +++ | 170 | +++ | |
| 137 | +++ | 171 | +++ | |
| 138 | ++ | 172 | +++ | |
| 139 | +++ | 173 | ++ | |
| 140 | +++ | 174 | ++ | |
| 141 | +++ | 175 | ++ | |
| 142 | +++ | 176 | +++ | |
| 143 | +++ | 177 | ++ | |
| 144 | +++ | 178 | +++ | |
| 145 | +++ | 179 | +++ | |
| 146 | +++ | 180 | +++ | |
| 147 | +++ | 181 | +++ | |
| 148 | +++ | 182 | +++ | |
| 149 | +++ | 183 | +++ | |
| 150 | +++ | 184 | ++ | |
| 151 | +++ | 185 | +++ | |
| 152 | +++ | 186 | +++ | |
| 153 | +++ | 187 | ++ | |
| 154 | +++ | 188 | +++ | |
| 155 | ++ | 189 | +++ | |
| 156 | +++ | 190 | +++ | |
| 157 | ++ | 191 | +++ | |
| 158 | +++ | 192 | +++ | |
| 159 | +++ | 193 | +++ | |
| 160 | +++ | 194 | +++ | |
| 161 | +++ | 195 | +++ | |
| 162 | +++ | 196 | +++ | |
| 163 | +++ | 197 | +++ | |
| 164 | +++ | 198 | +++ | |
| 165 | +++ | 199 | +++ | |
| 166 | +++ | 200 | ++ | |
| 201 | +++ | 235 | +++ | |
| 202 | +++ | 236 | ++ | |
| 203 | +++ | 237 | ++ | |
| 204 | +++ | 238 | +++ | |
| 205 | ++ | 239 | +++ | |
| 206 | +++ | 240 | ++ | |
| 207 | +++ | 241 | +++ | |
| 208 | +++ | 242 | +++ | |
| 209 | +++ | 243 | +++ | |
| 210 | +++ | 244 | +++ | |
| 211 | ++ | 245 | ++ | |
| 212 | +++ | 246 | ++ | |
| 213 | +++ | 247 | +++ | |
| 214 | +++ | 248 | +++ | |
| 215 | +++ | 249 | +++ | |
| 216 | +++ | 250 | +++ | |
| 217 | +++ | 251 | +++ | |
| 218 | ++ | 252 | +++ | |
| 219 | +++ | 253 | +++ | |
| 220 | +++ | 254 | ++ | |
| 221 | +++ | 255 | +++ | |
| 222 | +++ | 256 | +++ | |
| 223 | +++ | 257 | +++ | |
| 224 | +++ | 258 | ++ | |
| 225 | +++ | 259 | +++ | |
| 226 | +++ | 260 | ++ | |
| 227 | ++ | 261 | +++ | |
| 228 | +++ | 262 | +++ | |
| 229 | +++ | 263 | +++ | |
| 230 | ++ | 264 | +++ | |
| 231 | +++ | 265 | +++ | |
| 232 | +++ | 266 | +++ | |
| 233 | +++ | 267 | +++ | |
| 234 | +++ | 268 | +++ | |
| 269 | +++ | 303 | +++ | |
| 270 | +++ | 304 | +++ | |
| 271 | +++ | 305 | +++ | |
| 272 | ++ | 306 | +++ | |
| 273 | +++ | 307 | +++ | |
| 274 | +++ | 308 | +++ | |
| 275 | +++ | 309 | +++ | |
| 276 | +++ | 310 | +++ | |
| 277 | +++ | 311 | +++ | |
| 278 | ++ | 312 | +++ | |
| 279 | +++ | 313 | +++ | |
| 280 | +++ | 314 | +++ | |
| 281 | +++ | 315 | +++ | |
| 282 | ++ | 316 | +++ | |
| 283 | +++ | 317 | +++ | |
| 284 | +++ | 318 | +++ | |
| 285 | +++ | 319 | ++ | |
| 286 | +++ | 320 | +++ | |
| 287 | +++ | 321 | +++ | |
| 288 | +++ | 322 | +++ | |
| 289 | +++ | 323 | +++ | |
| 290 | +++ | 324 | ++ | |
| 291 | ++ | 325 | +++ | |
| 292 | +++ | 326 | +++ | |
| 293 | +++ | 327 | +++ | |
| 294 | +++ | 328 | +++ | |
| 295 | ++ | 329 | +++ | |
| 296 | +++ | 330 | +++ | |
| 297 | ++ | 331 | +++ | |
| 298 | ++ | 332 | +++ | |
| 299 | +++ | 333 | +++ | |
| 300 | +++ | 334 | ++ | |
| 301 | ++ | 335 | +++ | |
| 302 | ++ | 336 | +++ | |
| 337 | +++ | 371 | +++ | |
| 338 | +++ | 372 | ++ | |
| 339 | +++ | 373 | ++ | |
| 340 | +++ | 374 | +++ | |
| 341 | +++ | 375 | +++ | |
| 342 | +++ | 376 | +++ | |
| 343 | +++ | 377 | +++ | |
| 344 | +++ | 378 | +++ | |
| 345 | +++ | 379 | +++ | |
| 346 | +++ | 380 | +++ | |
| 347 | +++ | 381 | ++ | |
| 348 | +++ | 382 | +++ | |
| 349 | ++ | 383 | +++ | |
| 350 | +++ | 384 | +++ | |
| 351 | +++ | 385 | +++ | |
| 352 | +++ | 386 | +++ | |
| 353 | +++ | 387 | +++ | |
| 354 | +++ | 388 | ++ | |
| 355 | +++ | 389 | +++ | |
| 356 | +++ | 390 | +++ | |
| 357 | ++ | 391 | + | |
| 358 | +++ | 392 | ++ | |
| 359 | +++ | 393 | ++ | |
| 360 | +++ | 394 | +++ | |
| 361 | +++ | 395 | +++ | |
| 362 | +++ | 396 | +++ | |
| 363 | +++ | 397 | +++ | |
| 364 | +++ | 398 | +++ | |
| 365 | +++ | 399 | +++ | |
| 366 | +++ | 400 | ++ | |
| 367 | +++ | 401 | +++ | |
| 368 | +++ | 402 | +++ | |
| 369 | +++ | 403 | ++ | |
| 370 | +++ | 404 | +++ | |
| 405 | +++ | 439 | +++ | |
| 406 | +++ | 440 | +++ | |
| 407 | ++ | 441 | +++ | |
| 408 | +++ | 442 | +++ | |
| 409 | + | 443 | + | |
| 410 | +++ | 444 | ++ | |
| 411 | +++ | 445 | + | |
| 412 | +++ | 446 | +++ | |
| 413 | +++ | 447 | +++ | |
| 414 | +++ | 448 | +++ | |
| 415 | +++ | 449 | + | |
| 416 | +++ | 450 | +++ | |
| 417 | ++ | 451 | ++ | |
| 418 | +++ | 452 | +++ | |
| 419 | +++ | 453 | +++ | |
| 420 | +++ | 454 | +++ | |
| 421 | +++ | 455 | +++ | |
| 422 | +++ | 456 | +++ | |
| 423 | +++ | 457 | +++ | |
| 424 | +++ | 458 | +++ | |
| 425 | +++ | 459 | +++ | |
| 426 | +++ | 460 | ++ | |
| 427 | +++ | 461 | ++ | |
| 428 | +++ | 462 | +++ | |
| 429 | +++ | 463 | ++ | |
| 430 | +++ | 464 | +++ | |
| 431 | ++ | 465 | ++ | |
| 432 | +++ | 466 | +++ | |
| 433 | +++ | 467 | ++ | |
| 434 | +++ | 468 | +++ | |
| 435 | +++ | 469 | ++ | |
| 436 | +++ | 470 | +++ | |
| 437 | +++ | 471 | +++ | |
| 438 | +++ | 472 | + | |
| 473 | +++ | 507 | +++ | |
| 474 | +++ | 508 | ++ | |
| 475 | +++ | 509 | +++ | |
| 476 | ++ | 510 | +++ | |
| 477 | +++ | 511 | +++ | |
| 478 | ++ | 512 | ++ | |
| 479 | +++ | 513 | ++ | |
| 480 | +++ | 514 | + | |
| 481 | +++ | 515 | +++ | |
| 482 | +++ | 516 | +++ | |
| 483 | +++ | 517 | ++ | |
| 484 | 518 | +++ | ||
| 485 | +++ | 519 | ++ | |
| 486 | ++ | 520 | +++ | |
| 487 | ++ | 521 | ++ | |
| 488 | +++ | 522 | +++ | |
| 489 | +++ | 523 | +++ | |
| 490 | +++ | 524 | ++ | |
| 491 | +++ | 525 | ++ | |
| 492 | +++ | 526 | +++ | |
| 493 | +++ | 527 | +++ | |
| 494 | +++ | 528 | +++ | |
| 495 | ++ | 529 | ++ | |
| 496 | +++ | 530 | +++ | |
| 497 | +++ | 531 | +++ | |
| 498 | +++ | 532 | ++ | |
| 499 | ++ | 533 | +++ | |
| 500 | +++ | 534 | ++ | |
| 501 | +++ | 535 | +++ | |
| 502 | +++ | 536 | +++ | |
| 503 | +++ | 537 | +++ | |
| 504 | +++ | 538 | +++ | |
| 505 | ++ | 539 | + | |
| 506 | +++ | 540 | + | |
| 541 | +++ | 575 | +++ | |
| 542 | +++ | 576 | +++ | |
| 543 | ++ | 577 | ++ | |
| 544 | +++ | 578 | +++ | |
| 545 | ++ | 579 | +++ | |
| 546 | ++ | 580 | +++ | |
| 547 | +++ | 581 | +++ | |
| 548 | +++ | 582 | ++ | |
| 549 | +++ | 583 | +++ | |
| 550 | ++ | 584 | ++ | |
| 551 | +++ | 585 | +++ | |
| 552 | ++ | 586 | +++ | |
| 553 | +++ | 587 | +++ | |
| 554 | +++ | 588 | ++ | |
| 555 | +++ | 589 | +++ | |
| 556 | + | 590 | +++ | |
| 557 | +++ | 591 | +++ | |
| 558 | +++ | 592 | +++ | |
| 559 | +++ | 593 | +++ | |
| 560 | +++ | 594 | ++ | |
| 561 | +++ | 595 | +++ | |
| 562 | +++ | 596 | ++ | |
| 563 | +++ | 597 | +++ | |
| 564 | ++ | 598 | ++ | |
| 565 | + | 599 | +++ | |
| 566 | + | 600 | +++ | |
| 567 | ++ | 601 | +++ | |
| 568 | +++ | 602 | +++ | |
| 569 | +++ | 603 | +++ | |
| 570 | +++ | 604 | +++ | |
| 571 | ++ | 605 | +++ | |
| 572 | +++ | 606 | ++ | |
| 573 | +++ | 607 | +++ | |
| 574 | ++ | 608 | ++ | |
| 609 | +++ | 643 | ++ | |
| 610 | +++ | 644 | +++ | |
| 611 | +++ | 645 | ++ | |
| 612 | +++ | 646 | ++ | |
| 613 | +++ | 647 | +++ | |
| 614 | +++ | 648 | +++ | |
| 615 | +++ | 649 | ++ | |
| 616 | +++ | 650 | ++ | |
| 617 | +++ | 651 | +++ | |
| 618 | ++ | 652 | ++ | |
| 619 | +++ | 653 | + | |
| 620 | +++ | 654 | +++ | |
| 621 | +++ | 655 | +++ | |
| 622 | +++ | 656 | +++ | |
| 623 | ++ | 657 | +++ | |
| 624 | ++ | 658 | +++ | |
| 625 | +++ | 659 | ++ | |
| 626 | +++ | 660 | + | |
| 627 | + | 661 | +++ | |
| 628 | +++ | 662 | + | |
| 629 | +++ | 663 | +++ | |
| 630 | +++ | 664 | +++ | |
| 631 | +++ | 665 | +++ | |
| 632 | ++ | 666 | ++ | |
| 633 | +++ | 667 | +++ | |
| 634 | +++ | 668 | +++ | |
| 635 | + | 669 | +++ | |
| 636 | ++ | 670 | ++ | |
| 637 | ++ | 671 | +++ | |
| 638 | ++ | 672 | +++ | |
| 639 | +++ | 673 | +++ | |
| 640 | ++ | 674 | +++ | |
| 641 | +++ | 675 | +++ | |
| 642 | +++ | 676 | +++ | |
| 677 | ++ | 711 | +++ | |
| 678 | +++ | 712 | +++ | |
| 679 | +++ | 713 | ++ | |
| 680 | +++ | 714 | +++ | |
| 681 | +++ | 715 | +++ | |
| 682 | +++ | 716 | +++ | |
| 683 | +++ | 717 | +++ | |
| 684 | +++ | 718 | +++ | |
| 685 | +++ | 719 | +++ | |
| 686 | +++ | 720 | +++ | |
| 687 | ++ | 721 | ++ | |
| 688 | +++ | 722 | + | |
| 689 | +++ | 723 | ++ | |
| 690 | ++ | 724 | +++ | |
| 691 | +++ | 725 | +++ | |
| 692 | +++ | 726 | ++ | |
| 693 | +++ | 727 | + | |
| 694 | +++ | 728 | ++ | |
| 695 | +++ | 729 | ++ | |
| 696 | +++ | 730 | +++ | |
| 697 | +++ | 731 | +++ | |
| 698 | 732 | +++ | ||
| 699 | +++ | 733 | +++ | |
| 700 | +++ | 734 | +++ | |
| 701 | +++ | 735 | +++ | |
| 702 | ++ | 736 | +++ | |
| 703 | +++ | 737 | +++ | |
| 704 | ++ | 738 | +++ | |
| 705 | +++ | 739 | ++ | |
| 706 | +++ | 740 | ++ | |
| 707 | + | 741 | +++ | |
| 708 | +++ | 742 | +++ | |
| 709 | +++ | 743 | +++ | |
| 710 | +++ | 744 | +++ | |
| 745 | ++ | 779 | +++ | |
| 746 | +++ | 780 | +++ | |
| 747 | +++ | 781 | + | |
| 748 | ++ | 782 | +++ | |
| 749 | +++ | 783 | +++ | |
| 750 | +++ | 784 | +++ | |
| 751 | +++ | 785 | +++ | |
| 752 | ++ | 786 | + | |
| 753 | ++ | 787 | +++ | |
| 754 | +++ | 788 | +++ | |
| 755 | ++ | 789 | +++ | |
| 756 | +++ | 790 | +++ | |
| 757 | +++ | 791 | ++ | |
| 758 | ++ | 792 | ++ | |
| 759 | +++ | 793 | +++ | |
| 760 | ++ | 794 | +++ | |
| 761 | +++ | 795 | +++ | |
| 762 | ++ | 796 | +++ | |
| 763 | +++ | 797 | + | |
| 764 | +++ | 798 | +++ | |
| 765 | ++ | 799 | + | |
| 766 | ++ | 800 | ++ | |
| 767 | +++ | 801 | + | |
| 768 | ++ | 802 | +++ | |
| 769 | +++ | 803 | +++ | |
| 770 | ++ | 804 | +++ | |
| 771 | +++ | 805 | +++ | |
| 772 | +++ | 806 | ++ | |
| 773 | +++ | 807 | +++ | |
| 774 | +++ | 808 | ++ | |
| 775 | +++ | 809 | ++ | |
| 776 | +++ | 810 | ++ | |
| 777 | +++ | 811 | +++ | |
| 778 | +++ | 812 | ++ | |
| 813 | +++ | 847 | +++ | |
| 814 | +++ | 848 | +++ | |
| 815 | ++ | 849 | + | |
| 816 | ++ | 850 | +++ | |
| 817 | +++ | 851 | +++ | |
| 818 | +++ | 852 | ++ | |
| 819 | + | 853 | +++ | |
| 820 | + | 854 | ++ | |
| 821 | ++ | 855 | + | |
| 822 | +++ | 856 | ++ | |
| 823 | + | 857 | +++ | |
| 824 | ++ | 858 | ++ | |
| 825 | ++ | 859 | +++ | |
| 826 | +++ | 860 | ++ | |
| 827 | +++ | 861 | ++ | |
| 828 | +++ | 862 | +++ | |
| 829 | +++ | 863 | ++ | |
| 830 | +++ | 864 | +++ | |
| 831 | +++ | 865 | +++ | |
| 832 | +++ | 866 | +++ | |
| 833 | +++ | 867 | +++ | |
| 834 | +++ | 868 | +++ | |
| 835 | ++ | 869 | +++ | |
| 836 | ++ | 870 | ++ | |
| 837 | +++ | 871 | +++ | |
| 838 | ++ | 872 | ++ | |
| 839 | ++ | 873 | +++ | |
| 840 | +++ | 874 | +++ | |
| 841 | +++ | 875 | +++ | |
| 842 | +++ | 876 | +++ | |
| 843 | ++ | 877 | +++ | |
| 844 | ++ | 878 | ++ | |
| 845 | +++ | 879 | + | |
| 846 | +++ | 880 | ++ | |
| 881 | +++ | 915 | +++ | |
| 882 | +++ | 916 | +++ | |
| 883 | ++ | 917 | ++ | |
| 884 | ++ | 918 | +++ | |
| 885 | ++ | 919 | +++ | |
| 886 | +++ | 920 | +++ | |
| 887 | +++ | 921 | ++ | |
| 888 | ++ | 922 | +++ | |
| 889 | ++ | 923 | +++ | |
| 890 | +++ | 924 | +++ | |
| 891 | +++ | 925 | +++ | |
| 892 | ++ | 926 | +++ | |
| 893 | +++ | 927 | ++ | |
| 894 | +++ | 928 | +++ | |
| 895 | +++ | 929 | ++ | |
| 896 | +++ | 930 | ++ | |
| 897 | +++ | 931 | +++ | |
| 898 | +++ | 932 | + | |
| 899 | +++ | 933 | +++ | |
| 900 | +++ | 934 | +++ | |
| 901 | ++ | 935 | ++ | |
| 902 | +++ | 936 | ++ | |
| 903 | ++ | 937 | +++ | |
| 904 | +++ | 938 | ++ | |
| 905 | +++ | 939 | +++ | |
| 906 | +++ | 940 | +++ | |
| 907 | +++ | 941 | +++ | |
| 908 | + | 942 | +++ | |
| 909 | +++ | 943 | + | |
| 910 | +++ | 944 | +++ | |
| 911 | +++ | 945 | +++ | |
| 912 | +++ | 946 | ++ | |
| 913 | ++ | 947 | +++ | |
| 914 | +++ | 948 | +++ | |
| 949 | +++ | 983 | ++ | |
| 950 | +++ | 984 | +++ | |
| 951 | +++ | 985 | +++ | |
| 952 | +++ | 986 | ++ | |
| 953 | +++ | 987 | +++ | |
| 954 | +++ | 988 | +++ | |
| 955 | ++ | 989 | +++ | |
| 956 | +++ | 990 | +++ | |
| 957 | +++ | 991 | +++ | |
| 958 | +++ | 992 | +++ | |
| 959 | +++ | 993 | +++ | |
| 960 | ++ | 994 | +++ | |
| 961 | +++ | 995 | +++ | |
| 962 | ++ | 996 | +++ | |
| 963 | ++ | 997 | ++ | |
| 964 | +++ | 998 | ++ | |
| 965 | +++ | 999 | ++ | |
| 966 | + | 1000 | +++ | |
| 967 | +++ | 1001 | ++ | |
| 968 | +++ | 1002 | +++ | |
| 969 | +++ | 1003 | + | |
| 970 | 1004 | +++ | ||
| 971 | +++ | 1005 | +++ | |
| 972 | +++ | 1006 | +++ | |
| 973 | +++ | 1007 | +++ | |
| 974 | +++ | 1008 | +++ | |
| 975 | ++ | 1009 | +++ | |
| 976 | ++ | 1010 | +++ | |
| 977 | ++ | 1011 | +++ | |
| 978 | +++ | 1012 | +++ | |
| 979 | +++ | 1013 | +++ | |
| 980 | ++ | 1014 | +++ | |
| 981 | ++ | 1015 | +++ | |
| 982 | ++ | 1016 | +++ | |
| 1017 | ++ | 1051 | +++ | |
| 1018 | ++ | 1052 | +++ | |
| 1019 | +++ | 1053 | ++ | |
| 1020 | +++ | 1054 | +++ | |
| 1021 | +++ | 1055 | ++ | |
| 1022 | ++ | 1056 | +++ | |
| 1023 | +++ | 1057 | + | |
| 1024 | ++ | 1058 | +++ | |
| 1025 | +++ | 1059 | +++ | |
| 1026 | ++ | 1060 | +++ | |
| 1027 | ++ | 1061 | +++ | |
| 1028 | ++ | 1062 | +++ | |
| 1029 | ++ | 1063 | +++ | |
| 1030 | +++ | 1064 | +++ | |
| 1031 | +++ | 1065 | +++ | |
| 1032 | +++ | 1066 | ++ | |
| 1033 | +++ | 1067 | +++ | |
| 1034 | +++ | 1068 | +++ | |
| 1035 | +++ | 1069 | +++ | |
| 1036 | + | 1070 | +++ | |
| 1037 | ++ | 1071 | +++ | |
| 1038 | ++ | 1072 | ++ | |
| 1039 | +++ | 1073 | + | |
| 1040 | +++ | 1074 | ++ | |
| 1041 | +++ | 1075 | +++ | |
| 1042 | +++ | 1076 | +++ | |
| 1043 | +++ | 1077 | +++ | |
| 1044 | +++ | 1078 | ++ | |
| 1045 | ++ | 1079 | +++ | |
| 1046 | ++ | 1080 | +++ | |
| 1047 | +++ | 1081 | ++ | |
| 1048 | +++ | 1082 | + | |
| 1049 | +++ | 1083 | +++ | |
| 1050 | ++ | 1084 | ++ | |
| 1085 | +++ | 1119 | ++ | |
| 1086 | ++ | 1120 | +++ | |
| 1087 | +++ | 1121 | +++ | |
| 1088 | +++ | 1122 | ++ | |
| 1089 | +++ | 1123 | +++ | |
| 1090 | +++ | 1124 | +++ | |
| 1091 | +++ | 1125 | ++ | |
| 1092 | ++ | 1126 | + | |
| 1093 | ++ | 1127 | +++ | |
| 1094 | +++ | 1128 | ++ | |
| 1095 | ++ | 1129 | ++ | |
| 1096 | ++ | 1130 | ++ | |
| 1097 | +++ | 1131 | +++ | |
| 1098 | +++ | 1132 | +++ | |
| 1099 | +++ | 1133 | +++ | |
| 1100 | +++ | 1134 | +++ | |
| 1101 | +++ | 1135 | +++ | |
| 1102 | +++ | 1136 | +++ | |
| 1103 | +++ | 1137 | ++ | |
| 1104 | +++ | 1138 | +++ | |
| 1105 | + | 1139 | +++ | |
| 1106 | + | 1140 | +++ | |
| 1107 | +++ | 1141 | ++ | |
| 1108 | +++ | 1142 | ++ | |
| 1109 | ++ | 1143 | ++ | |
| 1110 | +++ | 1144 | +++ | |
| 1111 | +++ | 1145 | +++ | |
| 1112 | ++ | 1146 | ++ | |
| 1113 | +++ | 1147 | ++ | |
| 1114 | 1148 | +++ | ||
| 1115 | + | 1149 | +++ | |
| 1116 | ++ | 1150 | +++ | |
| 1117 | +++ | 1151 | ++ | |
| 1118 | +++ | 1152 | + | |
| 1153 | +++ | 1187 | +++ | |
| 1154 | ++ | 1188 | +++ | |
| 1155 | ++ | 1189 | +++ | |
| 1156 | +++ | 1190 | +++ | |
| 1157 | +++ | 1191 | ++ | |
| 1158 | +++ | 1192 | +++ | |
| 1159 | +++ | 1193 | +++ | |
| 1160 | +++ | 1194 | +++ | |
| 1161 | +++ | 1195 | + | |
| 1162 | +++ | 1196 | ++ | |
| 1163 | +++ | 1197 | +++ | |
| 1164 | ++ | 1198 | +++ | |
| 1165 | ++ | 1199 | ++ | |
| 1166 | +++ | 1200 | ++ | |
| 1167 | +++ | 1201 | +++ | |
| 1168 | +++ | 1202 | +++ | |
| 1169 | ++ | 1203 | + | |
| 1170 | +++ | 1204 | + | |
| 1171 | +++ | 1205 | +++ | |
| 1172 | ++ | 1206 | ++ | |
| 1173 | +++ | 1207 | +++ | |
| 1174 | +++ | 1208 | +++ | |
| 1175 | +++ | 1209 | +++ | |
| 1176 | +++ | 1210 | +++ | |
| 1177 | ++ | 1211 | ++ | |
| 1178 | +++ | 1212 | +++ | |
| 1179 | ++ | 1213 | ++ | |
| 1180 | +++ | 1214 | ++ | |
| 1181 | +++ | 1215 | ++ | |
| 1182 | ++ | 1216 | +++ | |
| 1183 | + | 1217 | + | |
| 1184 | +++ | 1218 | +++ | |
| 1185 | +++ | 1219 | ++ | |
| 1186 | +++ | 1220 | +++ | |
| 1221 | +++ | 1255 | +++ | |
| 1222 | +++ | 1256 | ++ | |
| 1223 | +++ | 1257 | ++ | |
| 1224 | ++ | 1258 | +++ | |
| 1225 | +++ | 1259 | +++ | |
| 1226 | +++ | 1260 | +++ | |
| 1227 | +++ | 1261 | +++ | |
| 1228 | ++ | 1262 | ++ | |
| 1229 | +++ | 1263 | +++ | |
| 1230 | ++ | 1264 | +++ | |
| 1231 | +++ | 1265 | ++ | |
| 1232 | +++ | 1266 | +++ | |
| 1233 | ++ | 1267 | +++ | |
| 1234 | +++ | 1268 | +++ | |
| 1235 | +++ | 1269 | +++ | |
| 1236 | ++ | 1270 | +++ | |
| 1237 | ++ | 1271 | +++ | |
| 1238 | +++ | 1272 | +++ | |
| 1239 | +++ | 1273 | +++ | |
| 1240 | +++ | 1274 | +++ | |
| 1241 | +++ | 1275 | +++ | |
| 1242 | +++ | 1276 | ++ | |
| 1243 | +++ | 1277 | +++ | |
| 1244 | +++ | 1278 | + | |
| 1245 | + | 1279 | +++ | |
| 1246 | +++ | 1280 | +++ | |
| 1247 | +++ | 1281 | ++ | |
| 1248 | +++ | 1282 | +++ | |
| 1249 | +++ | 1283 | +++ | |
| 1250 | +++ | 1284 | +++ | |
| 1251 | ++ | 1285 | +++ | |
| 1252 | +++ | 1286 | +++ | |
| 1253 | ++ | 1287 | +++ | |
| 1254 | +++ | 1288 | ++ | |
| 1289 | +++ | 1323 | + | |
| 1290 | +++ | 1324 | +++ | |
| 1291 | ++ | 1325 | +++ | |
| 1292 | + | 1326 | ++ | |
| 1293 | ++ | 1327 | +++ | |
| 1294 | +++ | 1328 | +++ | |
| 1295 | +++ | 1329 | ++ | |
| 1296 | + | 1330 | +++ | |
| 1297 | +++ | 1331 | + | |
| 1298 | ++ | 1332 | +++ | |
| 1299 | ++ | 1333 | +++ | |
| 1300 | +++ | 1334 | +++ | |
| 1301 | ++ | 1335 | +++ | |
| 1302 | ++ | 1336 | +++ | |
| 1303 | +++ | 1337 | +++ | |
| 1304 | +++ | 1338 | ++ | |
| 1305 | +++ | 1339 | +++ | |
| 1306 | +++ | 1340 | +++ | |
| 1307 | ++ | 1341 | +++ | |
| 1308 | +++ | 1342 | +++ | |
| 1309 | +++ | 1343 | +++ | |
| 1310 | +++ | 1344 | ++ | |
| 1311 | +++ | 1345 | +++ | |
| 1312 | ++ | 1346 | +++ | |
| 1313 | +++ | 1347 | +++ | |
| 1314 | +++ | 1348 | +++ | |
| 1315 | +++ | 1349 | +++ | |
| 1316 | +++ | 1350 | + | |
| 1317 | +++ | 1351 | ++ | |
| 1318 | +++ | 1352 | +++ | |
| 1319 | +++ | 1353 | + | |
| 1320 | +++ | 1354 | +++ | |
| 1321 | ++ | 1355 | ++ | |
| 1322 | ++ | 1356 | +++ | |
| 1357 | +++ | 1391 | +++ | |
| 1358 | +++ | 1392 | +++ | |
| 1359 | 1393 | +++ | ||
| 1360 | +++ | 1394 | +++ | |
| 1361 | +++ | 1395 | +++ | |
| 1362 | +++ | 1396 | +++ | |
| 1363 | +++ | 1397 | +++ | |
| 1364 | +++ | 1398 | ++ | |
| 1365 | +++ | 1399 | +++ | |
| 1366 | +++ | 1400 | +++ | |
| 1367 | +++ | 1401 | +++ | |
| 1368 | +++ | 1402 | +++ | |
| 1369 | +++ | 1403 | +++ | |
| 1370 | +++ | 1404 | +++ | |
| 1371 | +++ | 1405 | +++ | |
| 1372 | +++ | 1406 | +++ | |
| 1373 | +++ | 1407 | +++ | |
| 1374 | +++ | 1408 | +++ | |
| 1375 | ++ | 1409 | +++ | |
| 1376 | +++ | 1410 | +++ | |
| 1377 | +++ | 1411 | +++ | |
| 1378 | +++ | 1412 | +++ | |
| 1379 | +++ | 1413 | +++ | |
| 1380 | +++ | 1414 | +++ | |
| 1381 | ++ | 1415 | +++ | |
| 1382 | + | 1416 | +++ | |
| 1383 | +++ | 1417 | ++ | |
| 1384 | +++ | 1418 | +++ | |
| 1385 | +++ | 1419 | +++ | |
| 1386 | ++ | 1420 | ++ | |
| 1387 | +++ | 1421 | +++ | |
| 1388 | +++ | 1422 | +++ | |
| 1389 | +++ | 1423 | +++ | |
| 1390 | +++ | 1424 | +++ | |
| 1425 | +++ | 1459 | +++ | |
| 1426 | +++ | 1460 | +++ | |
| 1427 | +++ | 1461 | +++ | |
| 1428 | +++ | 1462 | +++ | |
| 1429 | +++ | 1463 | +++ | |
| 1430 | +++ | 1464 | +++ | |
| 1431 | +++ | 1465 | +++ | |
| 1432 | +++ | 1466 | ++ | |
| 1433 | ++ | 1467 | +++ | |
| 1434 | +++ | 1468 | +++ | |
| 1435 | +++ | 1469 | ++ | |
| 1436 | ++ | 1470 | +++ | |
| 1437 | ++ | 1471 | +++ | |
| 1438 | +++ | 1472 | +++ | |
| 1439 | ++ | 1473 | +++ | |
| 1440 | +++ | 1474 | +++ | |
| 1441 | ++ | 1475 | +++ | |
| 1442 | +++ | 1476 | +++ | |
| 1443 | +++ | 1477 | +++ | |
| 1444 | +++ | 1478 | +++ | |
| 1445 | +++ | 1479 | +++ | |
| 1446 | +++ | 1480 | +++ | |
| 1447 | +++ | 1481 | +++ | |
| 1448 | 1482 | +++ | ||
| 1449 | +++ | 1483 | +++ | |
| 1450 | +++ | 1484 | +++ | |
| 1451 | +++ | 1485 | +++ | |
| 1452 | +++ | 1486 | +++ | |
| 1453 | +++ | 1487 | +++ | |
| 1454 | +++ | 1488 | +++ | |
| 1455 | +++ | 1489 | +++ | |
| 1456 | +++ | 1490 | +++ | |
| 1457 | +++ | 1491 | ++ | |
| 1458 | +++ | 1492 | ++ | |
| 1493 | +++ | 1527 | +++ | |
| 1494 | +++ | 1528 | ++ | |
| 1495 | +++ | 1529 | +++ | |
| 1496 | +++ | 1530 | +++ | |
| 1497 | +++ | 1531 | ++ | |
| 1498 | +++ | 1532 | +++ | |
| 1499 | ++ | 1533 | +++ | |
| 1500 | +++ | 1534 | ++ | |
| 1501 | +++ | 1535 | +++ | |
| 1502 | +++ | 1536 | ++ | |
| 1503 | ++ | 1537 | +++ | |
| 1504 | +++ | 1538 | + | |
| 1505 | +++ | 1539 | +++ | |
| 1506 | +++ | 1540 | + | |
| 1507 | ++ | 1541 | +++ | |
| 1508 | +++ | 1542 | +++ | |
| 1509 | +++ | 1543 | ||
| 1510 | +++ | 1544 | +++ | |
| 1511 | +++ | 1545 | +++ | |
| 1512 | +++ | 1546 | +++ | |
| 1513 | +++ | 1547 | ++ | |
| 1514 | +++ | 1548 | +++ | |
| 1515 | +++ | 1549 | +++ | |
| 1516 | +++ | 1550 | ++ | |
| 1517 | +++ | 1551 | +++ | |
| 1518 | +++ | 1552 | +++ | |
| 1519 | +++ | 1553 | +++ | |
| 1520 | +++ | 1554 | +++ | |
| 1521 | +++ | 1555 | +++ | |
| 1522 | +++ | 1556 | +++ | |
| 1523 | +++ | 1557 | +++ | |
| 1524 | +++ | 1558 | ++ | |
| 1525 | +++ | 1559 | +++ | |
| 1526 | +++ | 1560 | +++ | |
| 1561 | +++ | 1595 | +++ | |
| 1562 | +++ | 1596 | +++ | |
| 1563 | +++ | 1597 | +++ | |
| 1564 | ++ | 1598 | +++ | |
| 1565 | + | 1599 | +++ | |
| 1566 | +++ | 1600 | +++ | |
| 1567 | +++ | 1601 | +++ | |
| 1568 | +++ | 1602 | +++ | |
| 1569 | +++ | 1603 | ++ | |
| 1570 | +++ | 1604 | +++ | |
| 1571 | +++ | 1605 | +++ | |
| 1572 | +++ | 1606 | +++ | |
| 1573 | +++ | 1607 | ++ | |
| 1574 | ++ | 1608 | +++ | |
| 1575 | ++ | 1609 | +++ | |
| 1576 | +++ | 1610 | +++ | |
| 1577 | +++ | 1611 | +++ | |
| 1578 | +++ | 1612 | +++ | |
| 1579 | +++ | 1613 | +++ | |
| 1580 | +++ | 1614 | +++ | |
| 1581 | +++ | 1615 | +++ | |
| 1582 | +++ | 1616 | +++ | |
| 1583 | ++ | 1617 | +++ | |
| 1584 | +++ | 1618 | +++ | |
| 1585 | +++ | 1619 | +++ | |
| 1586 | +++ | 1620 | +++ | |
| 1587 | +++ | 1621 | +++ | |
| 1588 | +++ | 1622 | +++ | |
| 1589 | +++ | 1623 | +++ | |
| 1590 | +++ | 1624 | +++ | |
| 1591 | +++ | 1625 | ++ | |
| 1592 | +++ | 1626 | +++ | |
| 1593 | +++ | 1627 | +++ | |
| 1594 | +++ | 1628 | +++ | |
| 1629 | +++ | 1663 | +++ | |
| 1630 | +++ | 1664 | +++ | |
| 1631 | ++ | 1665 | +++ | |
| 1632 | ++ | 1666 | +++ | |
| 1633 | +++ | 1667 | ++ | |
| 1634 | ++ | 1668 | +++ | |
| 1635 | +++ | 1669 | +++ | |
| 1636 | ++ | 1670 | ++ | |
| 1637 | +++ | 1671 | +++ | |
| 1638 | +++ | 1672 | +++ | |
| 1639 | +++ | 1673 | +++ | |
| 1640 | +++ | 1674 | +++ | |
| 1641 | +++ | 1675 | ++ | |
| 1642 | +++ | 1676 | +++ | |
| 1643 | ++ | 1677 | +++ | |
| 1644 | +++ | 1678 | + | |
| 1645 | +++ | 1679 | +++ | |
| 1646 | +++ | 1680 | +++ | |
| 1647 | +++ | 1681 | +++ | |
| 1648 | +++ | 1682 | +++ | |
| 1649 | ++ | 1683 | +++ | |
| 1650 | +++ | 1684 | +++ | |
| 1651 | ++ | 1685 | +++ | |
| 1652 | +++ | 1686 | +++ | |
| 1653 | +++ | 1687 | +++ | |
| 1654 | +++ | 1688 | +++ | |
| 1655 | +++ | 1689 | +++ | |
| 1656 | +++ | 1690 | +++ | |
| 1657 | +++ | 1691 | ++ | |
| 1658 | ++ | 1692 | ++ | |
| 1659 | +++ | 1693 | +++ | |
| 1660 | +++ | 1694 | +++ | |
| 1661 | +++ | 1695 | +++ | |
| 1662 | ++ | 1696 | +++ | |
| 1697 | +++ | 1731 | +++ | |
| 1698 | +++ | 1732 | ||
| 1699 | +++ | 1733 | ++ | |
| 1700 | +++ | 1734 | +++ | |
| 1701 | +++ | 1735 | +++ | |
| 1702 | +++ | 1736 | ++ | |
| 1703 | +++ | 1737 | +++ | |
| 1704 | +++ | 1738 | +++ | |
| 1705 | +++ | 1739 | +++ | |
| 1706 | ++ | 1740 | +++ | |
| 1707 | ++ | 1741 | +++ | |
| 1708 | +++ | 1742 | +++ | |
| 1709 | +++ | 1743 | +++ | |
| 1710 | +++ | 1744 | ++ | |
| 1711 | +++ | 1745 | +++ | |
| 1712 | +++ | 1746 | +++ | |
| 1713 | +++ | 1747 | +++ | |
| 1714 | ++ | 1748 | +++ | |
| 1715 | +++ | 1749 | +++ | |
| 1716 | ++ | 1750 | +++ | |
| 1717 | +++ | 1751 | +++ | |
| 1718 | +++ | 1752 | ++ | |
| 1719 | +++ | 1753 | ++ | |
| 1720 | +++ | 1754 | +++ | |
| 1721 | +++ | 1755 | ++ | |
| 1722 | +++ | 1756 | +++ | |
| 1723 | +++ | 1757 | +++ | |
| 1724 | +++ | 1758 | +++ | |
| 1725 | ++ | 1759 | +++ | |
| 1726 | +++ | 1760 | ++ | |
| 1727 | +++ | 1761 | ++ | |
| 1728 | +++ | 1762 | +++ | |
| 1729 | +++ | 1763 | +++ | |
| 1730 | +++ | 1764 | ++ | |
| 1765 | +++ | 1799 | +++ | |
| 1766 | +++ | 1800 | +++ | |
| 1767 | +++ | 1801 | +++ | |
| 1768 | ++ | 1802 | +++ | |
| 1769 | ++ | 1803 | +++ | |
| 1770 | +++ | 1804 | +++ | |
| 1771 | +++ | 1805 | ++ | |
| 1772 | ++ | 1806 | +++ | |
| 1773 | +++ | 1807 | +++ | |
| 1774 | +++ | 1808 | +++ | |
| 1775 | +++ | 1809 | +++ | |
| 1776 | +++ | 1810 | +++ | |
| 1777 | +++ | 1811 | +++ | |
| 1778 | +++ | 1812 | ++ | |
| 1779 | +++ | 1813 | +++ | |
| 1780 | ++ | 1814 | +++ | |
| 1781 | +++ | 1815 | +++ | |
| 1782 | +++ | 1816 | +++ | |
| 1783 | +++ | 1817 | +++ | |
| 1784 | +++ | 1818 | +++ | |
| 1785 | +++ | 1819 | ++ | |
| 1786 | ++ | 1820 | ++ | |
| 1787 | ++ | 1821 | +++ | |
| 1788 | +++ | 1822 | +++ | |
| 1789 | +++ | 1823 | +++ | |
| 1790 | +++ | 1824 | +++ | |
| 1791 | +++ | 1825 | +++ | |
| 1792 | +++ | 1826 | +++ | |
| 1793 | +++ | 1827 | +++ | |
| 1794 | ++ | 1828 | +++ | |
| 1795 | +++ | 1829 | +++ | |
| 1796 | +++ | 1830 | +++ | |
| 1797 | +++ | 1831 | +++ | |
| 1798 | +++ | 1832 | +++ | |
| 1833 | +++ | 1867 | +++ | |
| 1834 | +++ | 1868 | +++ | |
| 1835 | +++ | 1869 | +++ | |
| 1836 | +++ | 1870 | ++ | |
| 1837 | +++ | 1871 | +++ | |
| 1838 | +++ | 1872 | +++ | |
| 1839 | +++ | 1873 | +++ | |
| 1840 | +++ | 1874 | +++ | |
| 1841 | +++ | 1875 | ++ | |
| 1842 | +++ | 1876 | +++ | |
| 1843 | +++ | 1877 | ++ | |
| 1844 | +++ | 1878 | ++ | |
| 1845 | +++ | 1879 | +++ | |
| 1846 | +++ | 1880 | ++ | |
| 1847 | +++ | 1881 | +++ | |
| 1848 | +++ | 1882 | + | |
| 1849 | ++ | 1883 | +++ | |
| 1850 | +++ | 1884 | +++ | |
| 1851 | +++ | 1885 | +++ | |
| 1852 | +++ | 1886 | ++ | |
| 1853 | ++ | 1887 | +++ | |
| 1854 | +++ | 1888 | ++ | |
| 1855 | +++ | 1889 | +++ | |
| 1856 | +++ | 1890 | ++ | |
| 1857 | +++ | 1891 | +++ | |
| 1858 | ++ | 1892 | +++ | |
| 1859 | +++ | 1893 | +++ | |
| 1860 | +++ | 1894 | +++ | |
| 1861 | +++ | 1895 | +++ | |
| 1862 | +++ | 1896 | +++ | |
| 1863 | +++ | 1897 | +++ | |
| 1864 | +++ | 1898 | ++ | |
| 1865 | ++ | 1899 | +++ | |
| 1866 | +++ | 1900 | ++ | |
| 1901 | +++ | 1935 | +++ | |
| 1902 | +++ | 1936 | +++ | |
| 1903 | +++ | 1937 | ++ | |
| 1904 | +++ | 1938 | +++ | |
| 1905 | +++ | 1939 | ++ | |
| 1906 | +++ | 1940 | +++ | |
| 1907 | +++ | 1941 | +++ | |
| 1908 | +++ | 1942 | ++ | |
| 1909 | +++ | 1943 | ++ | |
| 1910 | +++ | 1944 | +++ | |
| 1911 | +++ | 1945 | +++ | |
| 1912 | +++ | 1946 | +++ | |
| 1913 | +++ | 1947 | ++ | |
| 1914 | +++ | 1948 | +++ | |
| 1915 | +++ | 1949 | +++ | |
| 1916 | +++ | 1950 | +++ | |
| 1917 | +++ | 1951 | +++ | |
| 1918 | +++ | 1952 | +++ | |
| 1919 | +++ | 1953 | +++ | |
| 1920 | ++ | 1954 | +++ | |
| 1921 | +++ | 1955 | +++ | |
| 1922 | +++ | 1956 | +++ | |
| 1923 | ++ | 1957 | ++ | |
| 1924 | +++ | 1958 | +++ | |
| 1925 | +++ | 1959 | +++ | |
| 1926 | +++ | 1960 | +++ | |
| 1927 | +++ | 1961 | +++ | |
| 1928 | ++ | 1962 | +++ | |
| 1929 | +++ | 1963 | +++ | |
| 1930 | +++ | 1964 | +++ | |
| 1931 | +++ | 1965 | +++ | |
| 1932 | +++ | 1966 | +++ | |
| 1933 | +++ | 1967 | ++ | |
| 1934 | +++ | 1968 | +++ | |
| 1969 | +++ | 2003 | +++ | |
| 1970 | +++ | 2004 | +++ | |
| 1971 | +++ | 2005 | ++ | |
| 1972 | +++ | 2006 | +++ | |
| 1973 | +++ | 2007 | +++ | |
| 1974 | +++ | 2008 | ++ | |
| 1975 | +++ | 2009 | +++ | |
| 1976 | +++ | 2010 | +++ | |
| 1977 | +++ | 2011 | +++ | |
| 1978 | +++ | 2012 | +++ | |
| 1979 | +++ | 2013 | +++ | |
| 1980 | +++ | 2014 | +++ | |
| 1981 | +++ | 2015 | +++ | |
| 1982 | ++ | 2016 | ++ | |
| 1983 | +++ | 2017 | +++ | |
| 1984 | ++ | 2018 | +++ | |
| 1985 | ++ | 2019 | +++ | |
| 1986 | +++ | 2020 | +++ | |
| 1987 | +++ | 2021 | ++ | |
| 1988 | +++ | 2022 | +++ | |
| 1989 | +++ | 2023 | +++ | |
| 1990 | +++ | 2024 | ++ | |
| 1991 | +++ | 2025 | +++ | |
| 1992 | +++ | 2026 | +++ | |
| 1993 | +++ | 2027 | +++ | |
| 1994 | +++ | 2028 | +++ | |
| 1995 | +++ | 2029 | +++ | |
| 1996 | +++ | 2030 | +++ | |
| 1997 | ++ | 2031 | +++ | |
| 1998 | +++ | 2032 | ++ | |
| 1999 | ++ | 2033 | +++ | |
| 2000 | +++ | 2034 | +++ | |
| 2001 | +++ | 2035 | +++ | |
| 2002 | +++ | 2036 | +++ | |
| 2037 | +++ | 2071 | +++ | |
| 2038 | +++ | 2072 | ++ | |
| 2039 | +++ | 2073 | +++ | |
| 2040 | +++ | 2074 | ++ | |
| 2041 | +++ | 2075 | +++ | |
| 2042 | +++ | 2076 | +++ | |
| 2043 | +++ | 2077 | +++ | |
| 2044 | +++ | 2078 | ++ | |
| 2045 | ++ | 2079 | +++ | |
| 2046 | +++ | 2080 | ++ | |
| 2047 | ++ | 2081 | +++ | |
| 2048 | +++ | 2082 | ++ | |
| 2049 | +++ | 2083 | +++ | |
| 2050 | +++ | 2084 | +++ | |
| 2051 | +++ | 2085 | +++ | |
| 2052 | +++ | 2086 | +++ | |
| 2053 | +++ | 2087 | +++ | |
| 2054 | +++ | 2088 | ++ | |
| 2055 | +++ | 2089 | +++ | |
| 2056 | ++ | 2090 | +++ | |
| 2057 | +++ | 2091 | +++ | |
| 2058 | +++ | 2092 | +++ | |
| 2059 | +++ | 2093 | +++ | |
| 2060 | +++ | 2094 | +++ | |
| 2061 | +++ | 2095 | +++ | |
| 2062 | +++ | 2096 | +++ | |
| 2063 | +++ | 2097 | +++ | |
| 2064 | +++ | 2098 | +++ | |
| 2065 | +++ | 2099 | +++ | |
| 2066 | +++ | 2100 | +++ | |
| 2067 | +++ | 2101 | +++ | |
| 2068 | +++ | 2102 | +++ | |
| 2069 | +++ | 2103 | +++ | |
| 2070 | +++ | 2104 | +++ | |
| 2105 | +++ | 2139 | +++ | |
| 2106 | +++ | 2140 | ++ | |
| 2107 | +++ | 2141 | +++ | |
| 2108 | +++ | 2142 | +++ | |
| 2109 | +++ | 2143 | +++ | |
| 2110 | + | 2144 | +++ | |
| 2111 | +++ | 2145 | +++ | |
| 2112 | ++ | 2146 | +++ | |
| 2113 | +++ | 2147 | +++ | |
| 2114 | +++ | 2148 | ++ | |
| 2115 | +++ | 2149 | +++ | |
| 2116 | +++ | 2150 | +++ | |
| 2117 | +++ | 2151 | +++ | |
| 2118 | +++ | 2152 | ++ | |
| 2119 | +++ | 2153 | +++ | |
| 2120 | +++ | 2154 | +++ | |
| 2121 | +++ | 2155 | ++ | |
| 2122 | +++ | 2156 | +++ | |
| 2123 | +++ | 2157 | + | |
| 2124 | +++ | 2158 | ++ | |
| 2125 | +++ | 2159 | +++ | |
| 2126 | +++ | 2160 | ++ | |
| 2127 | +++ | 2161 | +++ | |
| 2128 | ++ | 2162 | +++ | |
| 2129 | +++ | 2163 | +++ | |
| 2130 | +++ | 2164 | +++ | |
| 2131 | + | 2165 | +++ | |
| 2132 | +++ | 2166 | ++ | |
| 2133 | +++ | 2167 | +++ | |
| 2134 | +++ | 2168 | +++ | |
| 2135 | ++ | 2169 | +++ | |
| 2136 | +++ | 2170 | +++ | |
| 2137 | +++ | 2171 | +++ | |
| 2138 | +++ | 2172 | +++ | |
| 2173 | +++ | 2207 | +++ | |
| 2174 | ++ | 2208 | +++ | |
| 2175 | ++ | 2209 | +++ | |
| 2176 | +++ | 2210 | +++ | |
| 2177 | +++ | 2211 | +++ | |
| 2178 | +++ | 2212 | ++ | |
| 2179 | +++ | 2213 | +++ | |
| 2180 | +++ | 2214 | +++ | |
| 2181 | +++ | 2215 | ++ | |
| 2182 | +++ | 2216 | +++ | |
| 2183 | +++ | 2217 | +++ | |
| 2184 | +++ | 2218 | +++ | |
| 2185 | ++ | 2219 | ++ | |
| 2186 | +++ | 2220 | ++ | |
| 2187 | +++ | 2221 | ++ | |
| 2188 | +++ | 2222 | ++ | |
| 2189 | +++ | 2223 | +++ | |
| 2190 | +++ | 2224 | +++ | |
| 2191 | +++ | 2225 | ++ | |
| 2192 | +++ | 2226 | ++ | |
| 2193 | +++ | 2227 | +++ | |
| 2194 | +++ | 2228 | +++ | |
| 2195 | +++ | 2229 | ++ | |
| 2196 | +++ | 2230 | +++ | |
| 2197 | +++ | 2231 | +++ | |
| 2198 | +++ | 2232 | ++ | |
| 2199 | ++ | 2233 | +++ | |
| 2200 | ++ | 2234 | +++ | |
| 2201 | +++ | 2235 | +++ | |
| 2202 | +++ | 2236 | +++ | |
| 2203 | +++ | 2237 | +++ | |
| 2204 | +++ | 2238 | +++ | |
| 2205 | +++ | 2239 | +++ | |
| 2206 | +++ | 2240 | ++ | |
| 2241 | +++ | 2275 | ++ | |
| 2242 | +++ | 2276 | +++ | |
| 2243 | +++ | 2277 | +++ | |
| 2244 | +++ | 2278 | +++ | |
| 2245 | +++ | 2279 | +++ | |
| 2246 | +++ | 2280 | +++ | |
| 2247 | ++ | 2281 | ++ | |
| 2248 | +++ | 2282 | +++ | |
| 2249 | +++ | 2283 | +++ | |
| 2250 | +++ | 2284 | +++ | |
| 2251 | +++ | 2285 | +++ | |
| 2252 | +++ | 2286 | +++ | |
| 2253 | ++ | 2287 | +++ | |
| 2254 | ++ | 2288 | +++ | |
| 2255 | +++ | 2289 | +++ | |
| 2256 | +++ | 2290 | ++ | |
| 2257 | +++ | 2291 | +++ | |
| 2258 | +++ | 2292 | +++ | |
| 2259 | +++ | 2293 | +++ | |
| 2260 | +++ | 2294 | ++ | |
| 2261 | +++ | 2295 | ++ | |
| 2262 | +++ | 2296 | +++ | |
| 2263 | +++ | 2297 | +++ | |
| 2264 | +++ | 2298 | +++ | |
| 2265 | +++ | 2299 | +++ | |
| 2266 | +++ | 2300 | ++ | |
| 2267 | +++ | 2301 | +++ | |
| 2268 | +++ | 2302 | +++ | |
| 2269 | +++ | 2303 | ++ | |
| 2270 | +++ | 2304 | +++ | |
| 2271 | +++ | 2305 | +++ | |
| 2272 | +++ | 2306 | +++ | |
| 2273 | +++ | 2307 | +++ | |
| 2274 | ++ | 2308 | +++ | |
| 2309 | +++ | 2343 | +++ | |
| 2310 | +++ | 2344 | +++ | |
| 2311 | +++ | 2345 | +++ | |
| 2312 | +++ | 2346 | +++ | |
| 2313 | +++ | 2347 | +++ | |
| 2314 | ++ | 2348 | +++ | |
| 2315 | +++ | 2349 | ++ | |
| 2316 | +++ | 2350 | ++ | |
| 2317 | +++ | 2351 | +++ | |
| 2318 | +++ | 2352 | +++ | |
| 2319 | ++ | 2353 | +++ | |
| 2320 | +++ | 2354 | ++ | |
| 2321 | ++ | 2355 | +++ | |
| 2322 | +++ | 2356 | +++ | |
| 2323 | ++ | 2357 | +++ | |
| 2324 | ++ | 2358 | +++ | |
| 2325 | +++ | 2359 | ++ | |
| 2326 | +++ | 2360 | ++ | |
| 2327 | ++ | 2361 | +++ | |
| 2328 | ++ | 2362 | +++ | |
| 2329 | +++ | 2363 | ++ | |
| 2330 | +++ | 2364 | +++ | |
| 2331 | +++ | 2365 | +++ | |
| 2332 | +++ | 2366 | +++ | |
| 2333 | ++ | 2367 | +++ | |
| 2334 | +++ | 2368 | +++ | |
| 2335 | ++ | 2369 | +++ | |
| 2336 | +++ | 2370 | +++ | |
| 2337 | +++ | 2371 | +++ | |
| 2338 | +++ | 2372 | +++ | |
| 2339 | +++ | 2373 | +++ | |
| 2340 | +++ | 2374 | +++ | |
| 2341 | +++ | 2375 | ++ | |
| 2342 | +++ | 2376 | +++ | |
| 2377 | +++ | 2411 | +++ | |
| 2378 | +++ | 2412 | +++ | |
| 2379 | +++ | 2413 | +++ | |
| 2380 | +++ | 2414 | ++ | |
| 2381 | +++ | 2415 | +++ | |
| 2382 | +++ | 2416 | +++ | |
| 2383 | ++ | 2417 | +++ | |
| 2384 | +++ | 2418 | +++ | |
| 2385 | +++ | 2419 | ++ | |
| 2386 | +++ | 2420 | ++ | |
| 2387 | ++ | 2421 | +++ | |
| 2388 | +++ | 2422 | ++ | |
| 2389 | ++ | 2423 | +++ | |
| 2390 | +++ | 2424 | +++ | |
| 2391 | +++ | 2425 | +++ | |
| 2392 | +++ | 2426 | +++ | |
| 2393 | ++ | 2427 | +++ | |
| 2394 | +++ | 2428 | +++ | |
| 2395 | +++ | 2429 | +++ | |
| 2396 | ++ | 2430 | ++ | |
| 2397 | +++ | 2431 | +++ | |
| 2398 | +++ | 2432 | +++ | |
| 2399 | +++ | 2433 | ++ | |
| 2400 | ++ | 2434 | +++ | |
| 2401 | +++ | 2435 | +++ | |
| 2402 | +++ | 2436 | +++ | |
| 2403 | +++ | 2437 | +++ | |
| 2404 | +++ | 2438 | +++ | |
| 2405 | +++ | 2439 | +++ | |
| 2406 | +++ | 2440 | +++ | |
| 2407 | ++ | 2441 | ++ | |
| 2408 | +++ | 2442 | ++ | |
| 2409 | +++ | 2443 | +++ | |
| 2410 | +++ | 2444 | ++ | |
| 2445 | +++ | 2479 | +++ | |
| 2446 | +++ | 2480 | ++ | |
| 2447 | +++ | 2481 | +++ | |
| 2448 | +++ | 2482 | +++ | |
| 2449 | +++ | 2483 | +++ | |
| 2450 | +++ | 2484 | +++ | |
| 2451 | +++ | 2485 | +++ | |
| 2452 | +++ | 2486 | +++ | |
| 2453 | +++ | 2487 | +++ | |
| 2454 | ++ | 2488 | +++ | |
| 2455 | +++ | 2489 | ++ | |
| 2456 | +++ | 2490 | +++ | |
| 2457 | +++ | 2491 | +++ | |
| 2458 | +++ | 2492 | +++ | |
| 2459 | +++ | 2493 | +++ | |
| 2460 | +++ | 2494 | +++ | |
| 2461 | +++ | 2495 | +++ | |
| 2462 | +++ | 2496 | +++ | |
| 2463 | +++ | 2497 | +++ | |
| 2464 | ++ | 2498 | +++ | |
| 2465 | +++ | 2499 | +++ | |
| 2466 | +++ | 2500 | +++ | |
| 2467 | +++ | 2501 | ++ | |
| 2468 | +++ | 2502 | +++ | |
| 2469 | ++ | 2503 | +++ | |
| 2470 | +++ | 2504 | ++ | |
| 2471 | ++ | 2505 | +++ | |
| 2472 | ++ | 2506 | ++ | |
| 2473 | +++ | 2507 | +++ | |
| 2474 | +++ | 2508 | +++ | |
| 2475 | +++ | 2509 | +++ | |
| 2476 | +++ | 2510 | +++ | |
| 2477 | +++ | 2511 | +++ | |
| 2478 | +++ | 2512 | +++ | |
| 2513 | ++ | 2547 | +++ | |
| 2514 | +++ | 2548 | +++ | |
| 2515 | +++ | 2549 | +++ | |
| 2516 | ++ | 2550 | ++ | |
| 2517 | +++ | 2551 | +++ | |
| 2518 | +++ | 2552 | +++ | |
| 2519 | +++ | 2553 | +++ | |
| 2520 | ++ | 2554 | +++ | |
| 2521 | +++ | 2555 | +++ | |
| 2522 | +++ | 2556 | ++ | |
| 2523 | ++ | 2557 | +++ | |
| 2524 | +++ | 2558 | +++ | |
| 2525 | ++ | 2559 | +++ | |
| 2526 | +++ | 2560 | +++ | |
| 2527 | +++ | 2561 | +++ | |
| 2528 | +++ | 2562 | +++ | |
| 2529 | +++ | 2563 | +++ | |
| 2530 | +++ | 2564 | +++ | |
| 2531 | +++ | 2565 | ++ | |
| 2532 | +++ | 2566 | +++ | |
| 2533 | +++ | 2567 | +++ | |
| 2534 | +++ | 2568 | ++ | |
| 2535 | ++ | 2569 | +++ | |
| 2536 | +++ | 2570 | ++ | |
| 2537 | ++ | 2571 | +++ | |
| 2538 | +++ | 2572 | +++ | |
| 2539 | +++ | 2573 | +++ | |
| 2540 | +++ | 2574 | ++ | |
| 2541 | +++ | 2575 | +++ | |
| 2542 | +++ | 2576 | +++ | |
| 2543 | +++ | 2577 | +++ | |
| 2544 | + | 2578 | +++ | |
| 2545 | +++ | 2579 | +++ | |
| 2546 | +++ | 2580 | +++ | |
| 2581 | +++ | 2615 | ++ | |
| 2582 | +++ | 2616 | +++ | |
| 2583 | ++ | 2617 | ++ | |
| 2584 | ++ | 2618 | +++ | |
| 2585 | +++ | 2619 | +++ | |
| 2586 | ++ | 2620 | ++ | |
| 2587 | ++ | 2621 | ++ | |
| 2588 | +++ | 2622 | +++ | |
| 2589 | +++ | 2623 | ++ | |
| 2590 | +++ | 2624 | ++ | |
| 2591 | +++ | 2625 | +++ | |
| 2592 | +++ | 2626 | +++ | |
| 2593 | +++ | 2627 | +++ | |
| 2594 | +++ | 2628 | +++ | |
| 2595 | +++ | 2629 | +++ | |
| 2596 | +++ | 2630 | +++ | |
| 2597 | ++ | 2631 | +++ | |
| 2598 | +++ | 2632 | +++ | |
| 2599 | ++ | 2633 | ++ | |
| 2600 | +++ | 2634 | +++ | |
| 2601 | ++ | 2635 | +++ | |
| 2602 | ++ | 2636 | + | |
| 2603 | +++ | 2637 | +++ | |
| 2604 | +++ | 2638 | +++ | |
| 2605 | ++ | 2639 | +++ | |
| 2606 | +++ | 2640 | +++ | |
| 2607 | +++ | 2641 | +++ | |
| 2608 | +++ | 2642 | +++ | |
| 2609 | +++ | 2643 | +++ | |
| 2610 | +++ | 2644 | +++ | |
| 2611 | +++ | 2645 | +++ | |
| 2612 | ++ | 2646 | +++ | |
| 2613 | +++ | 2647 | +++ | |
| 2614 | ++ | 2648 | +++ | |
| 2649 | +++ | 2683 | +++ | |
| 2650 | ++ | 2684 | +++ | |
| 2651 | +++ | 2685 | +++ | |
| 2652 | +++ | 2686 | +++ | |
| 2653 | +++ | 2687 | ++ | |
| 2654 | +++ | 2688 | +++ | |
| 2655 | +++ | 2689 | ++ | |
| 2656 | +++ | 2690 | +++ | |
| 2657 | ++ | 2691 | +++ | |
| 2658 | ++ | 2692 | ++ | |
| 2659 | ++ | 2693 | ++ | |
| 2660 | +++ | 2694 | +++ | |
| 2661 | +++ | 2695 | +++ | |
| 2662 | ++ | 2696 | +++ | |
| 2663 | +++ | 2697 | +++ | |
| 2664 | +++ | 2698 | +++ | |
| 2665 | +++ | 2699 | +++ | |
| 2666 | ++ | 2700 | +++ | |
| 2667 | +++ | 2701 | +++ | |
| 2668 | ++ | 2702 | +++ | |
| 2669 | +++ | 2703 | +++ | |
| 2670 | +++ | 2704 | +++ | |
| 2671 | +++ | 2705 | +++ | |
| 2672 | +++ | 2706 | +++ | |
| 2673 | +++ | 2707 | +++ | |
| 2674 | +++ | 2708 | +++ | |
| 2675 | +++ | 2709 | +++ | |
| 2676 | +++ | 2710 | ++ | |
| 2677 | +++ | 2711 | ++ | |
| 2678 | ++ | 2712 | +++ | |
| 2679 | ++ | 2713 | +++ | |
| 2680 | ++ | 2714 | +++ | |
| 2681 | +++ | 2715 | +++ | |
| 2682 | +++ | 2716 | +++ | |
| 2717 | +++ | |||
| 2718 | +++ | |||
| 2719 | +++ | |||
| 2720 | +++ | |||
| 2721 | +++ | |||
| 2722 | +++ | |||
| 2723 | +++ | |||
| 2724 | +++ | |||
| 2725 | +++ | |||
| 2726 | +++ | |||
| 2727 | +++ | |||
| 2728 | +++ | |||
| 2729 | +++ | |||
| 2730 | ++ | |||
| 2731 | ++ | |||
| 2732 | ++ | |||
| 2733 | ++ | |||
| 2734 | ++ | |||
| 2735 | ++ | |||
| 2736 | ++ | |||
| 2737 | +++ | |||
| 2738 | +++ | |||
| 2739 | +++ | |||
| 2740 | +++ | |||
| 2741 | ++ | |||
| 2742 | ++ | |||
| 2743 | +++ | |||
| 2744 | +++ | |||
| 2745 | +++ | |||
| 2746 | +++ | |||
| 2747 | +++ |
Другие варианты осуществления
Все публикации и патенты, упоминаемые в настоящем описании, включены в качестве ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент была конкретно и индивидуальна указана и включена в качестве ссылки. Если значение терминов в любом из патентов или публикаций, включенных в качестве ссылки, противоречит значению терминов, используемых в этом описании, то значение терминов в этом описании является контрольным. Кроме того, в предшествующем обсуждении раскрыты и описаны только примерные варианты осуществления изобретения. Специалисту в данной области не составит труда понять из обсуждения и из прилагаемых чертежей и пунктов формулы, что в них могут быть внесены различные изменения, модификации и вариации, не отходя от сущности и объема изобретения, как определено в следующей формуле изобретения.
Claims (141)
1. Соединение формулы Ib-iii:
его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из них,
где:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
и где независимо для каждого случая:
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
где каждая из конкретных групп для переменных R1-R4 необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9 алкилен)-E, где до 4 звеньев CH2 независимо заменены на O, S, SO2, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF3, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси; и
когда две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны; и
где «амино» относится к группе NH2, которая необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила.
2. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
3. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором кольцо B выбрано из
, , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , или .
4. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором кольцо C выбрано из индола, пиперидина, азепана, азетадина, индолина, изоиндолина или пирролидина.
5. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором кольцо C выбрано из
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , ,, , , , , , , или .
6. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
7. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R1 выбран из CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .
8. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R2 выбран из галогена, OH, CN, азида, амино, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклического кольца, в котором до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
9. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R2 выбран из Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
, , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , ,, ,
или CO2H.
10. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R3 выбран из галогена, CN, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарила, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
11. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R3 выбран из Cl, I, дейтерия, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O, , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , или .
12. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором n равно 0.
13. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором n равно 1.
14. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором n равно 2.
15. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором p равно 0.
16. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором p равно 1.
17. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором p равно 2.
18. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1.
19. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1.
20. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R3 представляет собой алкил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
21. Соединение формулы Ib-iv:
его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из них,
где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
где каждая из конкретных групп для переменных R1-R4 необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9 алкилен)-E, где до 4 звеньев CH2 независимо заменены на O, S, SO2, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF3, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси; и
когда две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны; и
где «амино» относится к группе NH2, которая необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила.
22. Соединение формулы Ib-v:
его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из них,
где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
где каждая из конкретных групп для переменных R1-R4 необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9 алкилен)-E, где до 4 звеньев CH2 независимо заменены на O, S, SO2, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF3, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси; и
когда две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны; и
где «амино» относится к группе NH2, которая необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила.
23. Соединение формулы Ib-vi:
его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из них,
где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
где каждая из конкретных групп для переменных R1-R4 необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9 алкилен)-E, где до 4 звеньев CH2 независимо заменены на O, S, SO2, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF3, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси; и
когда две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны; и
где «амино» относится к группе NH2, которая необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила.
24. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или дейтерированное производное любого из них,
25. Соединение по п.24, соль или его дейтерированное производное, где соединение выбрано из следующих соединений:
26. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредуемых регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-25, соль или его дейтерированное производное и фармацевтически приемлемый носитель.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, содержащая, кроме того, один или несколько дополнительных терапевтических агентов.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, где один или несколько дополнительных терапевтических агентов включают модулятор CFTR.
29. Фармацевтическая композиция по п.27, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
30. Фармацевтическая композиция по п.27, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
31. Фармацевтическая композиция по п.27, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой
и
или их фармацевтически приемлемые соли.
32. Способ лечения кистозного фиброза у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-25, соль или его дейтерированного производного.
33. Способ по п.32, дополнительно включающий введение пациенту одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов до, одновременно или после введения соединения.
34. Способ по п.33, где один или несколько дополнительных терапевтических агентов включают модулятор CFTR.
35. Способ по п.33, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
36. Способ по п.33, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
37. Способ по п.33, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой
и
или их фармацевтически приемлемые соли.
38. Способ по п.32, где пациент является гомозиготным по F508del мутации.
39. Способ по п.32, где пациент является гетерозиготным по F508del мутации.
40. Способ лечения кистозного фиброза у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по п.26.
41. Способ по п.40, дополнительно включающий введение пациенту одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов до, одновременно или после введения фармацевтической композиции.
42. Способ по п.41, где один или несколько дополнительных терапевтических агентов включают модулятор CFTR.
43. Способ по п.41, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
44. Способ по п.41, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
45. Способ по п.41, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой
и
или их фармацевтически приемлемые соли.
46. Способ по п.40, где пациент является гомозиготным по F508del мутации.
47. Способ по п.40, где пациент является гетерозиготным по F508del мутации.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462060182P | 2014-10-06 | 2014-10-06 | |
| US62/060,182 | 2014-10-06 | ||
| US201562114767P | 2015-02-11 | 2015-02-11 | |
| US62/114,767 | 2015-02-11 | ||
| US201562153120P | 2015-04-27 | 2015-04-27 | |
| US62/153,120 | 2015-04-27 | ||
| PCT/US2015/054316 WO2016057572A1 (en) | 2014-10-06 | 2015-10-06 | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020134082A Division RU2020134082A (ru) | 2014-10-06 | 2015-10-06 | Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017115711A RU2017115711A (ru) | 2018-11-20 |
| RU2017115711A3 RU2017115711A3 (ru) | 2018-12-03 |
| RU2734876C2 RU2734876C2 (ru) | 2020-10-23 |
| RU2734876C9 true RU2734876C9 (ru) | 2024-02-28 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002030895A1 (en) * | 2000-10-10 | 2002-04-18 | Smithkline Beecham Corporation | SUBSTITUTED INDOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH INDOLES AND THEIR USE AS PPAR-η BINDING AGENTS |
| WO2009064848A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Schering Corporation | 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof |
| WO2010123822A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002030895A1 (en) * | 2000-10-10 | 2002-04-18 | Smithkline Beecham Corporation | SUBSTITUTED INDOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH INDOLES AND THEIR USE AS PPAR-η BINDING AGENTS |
| WO2009064848A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Schering Corporation | 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof |
| WO2010123822A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10758534B2 (en) | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator | |
| EP3436446B1 (en) | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator | |
| JP2022545359A (ja) | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子モジュレーター | |
| JP2014507417A (ja) | 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用 | |
| CN105745209A (zh) | 三唑并吡啶化合物、组合物及其使用方法 | |
| TWI639601B (zh) | Ｓｙｋ抑制劑 | |
| RU2734876C9 (ru) | Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе | |
| BR112017007167B1 (pt) | Moduladores do regulador de condutância transmembranar de fibrose cística | |
| OA20932A (en) | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. | |
| CN107207477A (zh) | 用于治疗病毒性疾病的亚氨基糖 | |
| CN116390917A (zh) | Mrgx2拮抗剂 |