RU2734876C2 - Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе - Google Patents

Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе Download PDF

Info

Publication number
RU2734876C2
RU2734876C2 RU2017115711A RU2017115711A RU2734876C2 RU 2734876 C2 RU2734876 C2 RU 2734876C2 RU 2017115711 A RU2017115711 A RU 2017115711A RU 2017115711 A RU2017115711 A RU 2017115711A RU 2734876 C2 RU2734876 C2 RU 2734876C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ring
alkyl
independently
heteroaryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2017115711A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017115711A (ru
RU2734876C9 (ru
RU2017115711A3 (ru
Inventor
Марк Томас МИЛЛЕР
Кори АНДЕРСОН
Виджаялаксми АРУМУГАМ
Брайан Ричард БЕАР
Хэйли Мари БИНЧ
Джереми Дж. КЛЕМЕНС
Томас КЛИВЛЕНД
Эрика КОНРОЙ
Тимоти Ричард Кун
Брайан А. ФРИМАН
Петер Дидерик Ян ГРОТЕНХЕЙС
Рэймонд Стэнли ГРОСС
Сара Сабина АДИДА-РУА
Харипада КХАТУЯ
Прамод Вирупакс ДЖОШИ
Пол Джон КРЕНИТСКИ
Чун-Чиех ЛИН
Гулин Эрдоган МАРЕЛИУС
Вито МЕЛИЛЛО
Джейсон МАККАРТНИ
Джорджия Макгохи НИКОЛЛЗ
Фабрис Жан Денис ПЬЕР
Алина Силина
Андреас П. ТЕРМИН
Джонни Ю
Цзинлань ЧЖОУ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55631997&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2734876(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2017115711A publication Critical patent/RU2017115711A/ru
Publication of RU2017115711A3 publication Critical patent/RU2017115711A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2734876C2 publication Critical patent/RU2734876C2/ru
Publication of RU2734876C9 publication Critical patent/RU2734876C9/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • A61J1/035—Blister-type containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C07D209/49—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к неконденсированным производным пиридина формулы Ib-iii и к его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированному производному любого из них, где кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR; кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу; и R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил; R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O; R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O; R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R; R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил; n и p равно 0, 1, 2 или 3; q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; где каждая из конкретных групп для переменных R1-R4 необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9 алкилен)-E, где до 4 звеньев CH2 независимо заменены на O, S, SO2, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF3, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси; и когда две алкокси группы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкокси группы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны; и где «амино» относится к группе NH2, которая необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе одного из указанных соединений, способу лечения кистозного фиброза. Технический результат: получены новые соединения, полезные для лечения заболеваний, опосредованных регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR). 8 н. и 39 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

Description

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2420‐541900RU/085
МОДУЛЯТОРЫ РЕГУЛЯТОРА ТРАНСМЕМБРАННОЙ ПРОВОДИМОСТИ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.C 119 предварительных заявок на патент США номер 62/060182, подана 6 октября 2014 года; номер 62/114767, подана 11 февраля 2015 года; и номер 62/153120, подана 27 апреля 2015 года, содержание всех заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к модуляторам регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), к фармацевтическим композициям, к способам лечения и наборам, их содержащим.
Уровень техники
Муковисцидоз (кистозный фиброз, CF) является рецессивным генетическим заболеванием, которое поражает приблизительно 30000 детей и взрослых в Соединенных Штатах и приблизительно 30000 детей и взрослых в Европе. Несмотря на прогресс в лечении, лекарства от CF не существует.
У пациентов с CF мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемым в респираторный эпителий, приводят к снижению апикальной анионной секреции, вызывая дисбаланс в переносе ионов и транспорте жидкости. Происходящее снижение транспорта анионов способствует усилению накопления слизи в легких и сопутствующих микробных инфекций, что в конечном итоге приводит к смерти пациентов с CF. Помимо респираторных заболеваний, пациенты с CF обычно страдают желудочно-кишечными расстройствами и недостаточностью поджелудочной железы, что, в отсутствие лечения, приводит к смертельному итогу. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом бесплодны, а у женщин с муковисцидозом снижается фертильность. В отличие от тяжелых эффектов двух копий CF-ассоциированного гена, индивидуумы с одной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную устойчивость к холере и к дегидратации, вызванной диареей, что возможно объясняет относительно высокую частоту гена CF в популяции.
Анализ последовательности гена CFTR хромосом CF выявил ряд мутаций, вызывающих заболевание (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451). На сегодняшний день было выявлено более 1000 вызывающих болезнь мутаций в гене CF (http://cftr2.org). Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и обычно обозначается как F508del. Эта мутация встречается примерно в 70% случаев муковисцидоза и связана с тяжелым течением заболевания.
Удаление остатка 508 в F508del предотвращает правильную укладку образующегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выйти из ER и двигаться к плазматической мембране. В результате количество каналов, присутствующих в мембране, намного меньше, чем в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. В дополнение к нарушенной миграции мутация приводит к нарушенному воротному механизму ионных каналов. Одновременно, уменьшенное число каналов в мембране и нарушенный воротный механизм приводят к снижению анионного транспорта через эпителий, что ведет к нарушенному переносу ионов и жидкости. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Однако, исследования показали, что сниженное число F508del в мембране является функциональным, хотя и меньше, чем CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., выше; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Кроме F508del, другие вызывающие болезнь мутации в CFTR, которые приводят к нарушенной миграции, синтезу и/или патологическому воротному механизму, могут быть активированы или ингибированы для изменения анионной секреции и изменения прогрессирования заболевания и/или его тяжести.
Соответственно, существует необходимость в новых способах лечения CFTR-опосредованных заболеваний.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В изобретении предложено соединение формулы I:
Figure 00000001
I
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо A представляет собой C6-C10 арильное кольцо; C3-C10 циклоалкильное кольцо или C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо B представляет собой C3-C10 циклоалкильное кольцо; C6-C10 арильное кольцо или C4-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо; C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, NR, O или S; или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
W представляет собой O, NR или S;
X представляет собой O или NR;
Y независимо представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
Z представляет собой NR или CHR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 необязательно и независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; OH; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
Figure 00000002
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые могут содержать дополнительные агенты, и к способам лечения CFTR-опосредованных заболеваний, таких как муковисцидоз, включающим введение соединения формулы I нуждающемуся в этом индивиду. Настоящее изобретение также относится к наборам, содержим соединение формулы I.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1 раскрыт список мутаций CFTR по названию, названию белка и устаревшему названию, мутаций, которыми в одном из аспектов изобретения может обладать пациент, и которые могут поддаваться лечению соединениями и композициями по настоящему изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Как используется в настоящем документе, «CFTR» означает регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе.
Как используется в настоящем документе, «мутации» могут относиться к мутациям в гене CFTR или белке CFTR. «Мутация CFTR» относится к мутации в гене CFTR, и «мутация CFTR» относится к мутации в белке CFTR. Генетический дефект, или мутация, или изменение в нуклеотидах в гене, как правило, приводят к мутации в белке CFTR, транслированном из этого гена.
Как используется в настоящем документе, «мутация F508del» или «F508del» представляет собой специфическую мутацию в белке CFTR. Мутация представляет собой делецию трех нуклеотидов, которые содержат кодон аминокислоты фенилаланина в положении 508, что дает белок CFTR, в котором отсутствует остаток фенилаланина.
Термин «мутация CFTR в канале», как используется в настоящем документе, означает мутацию CFTR, которая приводит к белку CFTR, преобладающий дефект которого проявляется в низкой вероятности открытия канала по сравнению с нормальным CFTR (Van Goor, F., Hadida S. and Grootenhuis P., «Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis», Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). Мутации канала включают, но не ограничиваются ими, G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.
Как используется в настоящем документе, пациент, который является «гомозиготным» по определенной мутации, например, F508del, имеет одну и ту же мутацию в каждом аллеле.
Как используется в настоящем документе, пациент, который является «гетерозиготным» по определенной мутации, например, F508del, имеет эту мутацию в одном аллеле и другую мутацию в другом аллеле.
Как используется в настоящем документе, термин «модулятор» относится к соединению, которое повышает активность биологического соединения, такого как белок. Например, модулятор CFTR представляет собой соединение, которое повышает активность CFTR. Усиление активности в результате действия модулятора CFTR может осуществляться через корректорный механизм или потенциирующий механизм, как описано ниже.
Как используется в настоящем изобретении, «корректор CFTR» относится к соединению, которое увеличивает количество функционального белка CFTR на поверхности клетки, что приводит к усиленному ионному переносу.
Как используется в настоящем документе, «усилитель CFTR» относится к соединению, которое увеличивает активность канала белка CFTR, расположенного на поверхности клетки, что приводит к усиленному ионному переносу.
Как используется в настоящем документе, термин «индуцирующая», как, например, во фразе «CFTR-индуцирующая активность», относится к повышенной активности CFTR, неважно за счет корректора, усилителя или за счет другого механизма.
Как используется в настоящем документе, термин «активный фармацевтический ингредиент» или «API» относится к биологически активному соединению.
«Пациент», «индивид» или «индивидуум» используются взаимозаменяемо и относятся к человеку или животному. Термин охватывает млекопитающих, например, людей.
Термины «эффективная доза» или «эффективное количество» используются в настоящем описании взаимозаменяемо и относятся к такому количеству, которое дает желаемый эффект, для достижения которого его вводят (например, улучшение CF или симптома CF или ослабление тяжести течения CF или симптома CF). Точное количество будет зависеть от цели лечения и будет установлено специалистом в данной области, используя известные методики (см., например, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
Как используется в настоящем документе, термины «лечение», «лечить» и тому подобное, как правило, означают улучшение сотояния при CF или его симптомов или ослабление тяжести течения CF или его симптомов у индивида. Термин «лечение», как он используется в настоящем документе, включает, но этим не ограничивается, следующее: увеличение роста индивида, увеличение массы тела, уменьшение слизи в легких, улучшение функции поджелудочной железы и/или печени, уменьшение случаев инфекции дыхательных путей и/или уменьшение кашля или одышки. Улучшение или ослабление тяжести любого из этих состояний можно легко оценить в соответствии со стандартными способами и методиками, известными в данной области.
Как используется в настоящем документе, термин «в комбинации с», в контексте двух или более соединений или агентов, означает, что порядок введения включает соединения или агенты, вводимые пациенту до, одновременно или после друг друга.
Как используется в настоящем документе, фраза «необязательно замещенный» используется взаимозаменяемо с фразой «замещенный или незамещенный».
Как описано в настоящем документе, соединения в композициях по изобретению могут необязательно быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как в общих чертах проиллюстрированы выше, или как показано примерами конкретных классов, подклассов и видов изобретения (такие как соединения, перечисленные в таблице 1). Как описано в настоящем документе в формулах I-Id-ii, переменные R1-R4 в формулах I-Id-ii охватывают конкретные группы, такие как, например, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил и арил и т.д. Если не указано иное, каждая из конкретных групп для переменных R1-R4 необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9алкилен)-E, где до 4 звеньев CH2 независимо заменены на O, S, SO2, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF3, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, комбинациями заместителей, предусмотренными настоящим изобретением, являются такие комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически осуществимых соединений. Используемый в настоящем документе термин «стабильный» относится к соединениям, которые существенно не изменяются при воздействии условий, позволяющих осуществить их получение, обнаружение и, предпочтительно, их выделение, очистку, а также при использовании с одной или несколькими целями, раскрытыми в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически осуществимое соединение представляет собой соединение, которое существенно не изменяется при хранении при температуре 40°С или ниже при отсутствии влаги или других химически активных условий в течение по меньшей мере недели. Когда две алкокси группы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкокси группы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны.
Как описано в настоящем документе, заместители или переменные (такие как R и R1-R4 в формуле I-Id-ii) могут быть выбраны из более чем одной конкретной группы. В той степени, в которой одна конкретная группа переменных может включать в себя или накладываться на другую конкретную группу той же самой переменной, более узкая конкретная группа исключается из более широкой конкретной группы. Другими словами, не может существовать двойное включение.
Обычно термин «замещенный», либо с предшествующим термином «необязательно», либо без него, относится к замене водородных радикалов в данной структуре на радикал конкретного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и их примерах. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и, когда более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть либо одинаковыми, либо разными в каждом положении. Как будет понятно специалисту в данной области техники, комбинации заместителей, предусмотренные этим изобретением, представляют собой комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически осуществимых соединений.
Термин «до», как используется в настоящем документе, относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше числа после фразы. Например, «до 3» означает любое из 0, 1, 2 и 3.
Термины «примерно» и «приблизительно», когда они используются в связи с дозами, количествами или массовым процентом ингредиентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или массовый процент, которые являются известными для среднего специалиста в данной области техники в целях обеспечения фармакологического эффекта, эквивалентного эффекту, достигаемому указанной дозой, количеством или массовыми процентами. В частности, термин «примерно» или «приблизительно» означает допустимую ошибку для конкретного значения, определенного средним специалистом в данной области, которая частично зависит от того, как измеряется или определяется значение. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от заданного значения или диапазона.
Термин «смежный», как используется в настоящем документе, относится к положениям на кольце, где два кольцевых атома связаны друг с другом. Два кольцевых атома с промежуточным атомом кольца не считаются смежными, даже если этот промежуточный атом не допускает замещения из-за валентности.
Термин «алифатический», «алифатическая группа», как используется в настоящем документе, означает линейную (то есть неразветвленную) или разветвленную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в еще других вариантах алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы.
Термин «спиро», как используется в настоящем документе, означает двухкольцевую систему, в которой оба кольца имеют только один общий атом.
Термин «циклоалифатический» или «циклоалкил» означает моноциклический, бициклический (конденсированный или спиро), трициклический (конденсированный или спиро) или пропеллановый углеводород, который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы, и который является полностью насыщенным или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но ни одно из отдельных колец в моноциклическом, бициклическом или трициклическом углеводороде не является ароматическим. Одна точка присоединения может быть на насыщенном или ненасыщенном углероде. В некоторых вариантах осуществления термин «циклоалифатический» или «циклоалкил» относится к моноциклическому C3-C8 углеводороду или бициклическому C8-C12 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но ни одно из отдельных колец в моноциклическом C3-C8 углеводороде или конденсированном бициклическом C8-C12 углеводороде не является ароматическим, и который имеет единственную точку присоединения к остальной части молекулы, где любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов.
Как используется в настоящем документе, группа «алкил» относится к насыщенной углеводородной группе, содержащей 1-20 (например, 1-6 или 1-12) атомов углерода. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил или 2-этилгексил.
Как используется в настоящем документе, группа «алкенил» относится к углеводородной группе, которая содержит 2-20 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Подобно алкильной группе, алкенильная группа может быть прямой или разветвленной. Точка присоединения может быть на насыщенном атоме углерода или на ненасыщенном атоме углерода. Примерами алкенильной группы являются, но не ограничиваются ими, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил.
Как используется в настоящем документе, группа «алкинил» относится к углеводородной группе, которая содержит 2-20 (например, 2-12, 2-6 или 2-4) атомов углерода и имеет по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть прямой или разветвленной. Точка присоединения может быть на насыщенном атоме углерода или на ненасыщенном атоме углерода. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничиваются ими, пропаргил и бутинил.
Как используется в настоящем документе, группа «алкокси» относится к -O-алкилу, O-алкенилу или O-алкенилу, где алкил, алкенил и алкинил являются такими, как определено выше.
Как используется в настоящем документе, «фторалкил» или «фторалкокси» относится к алкилу или алкокси, где один или более атомов водорода заменены на фтор.
Как используется в настоящем документе, «амино» относится к NH2, который необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила.
Термин «электроноакцепторная группа», как используется в настоящем документе, означает атом или группу, которые являются электроотрицательными по отношению к водороду. См., например, «Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure», Jerry March, 4th Ed., John Wiley & Sons (1992), например, стр. 14-16, 18-19 и т.д. Примеры таких заместителей включают галоген, такой как Cl, Br или F, CN, COOH, CF3 и т.д.
Если не оговорено особо, термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический», «гетероциклоалкил» или «гетероциклический», как используется в настоящем документе, означает моноциклическую, бициклическую (конденсированную или спиро), трициклическую (конденсированную или спиро) или пропеллановую кольцевую систему, в которой один или несколько кольцевых атомов в одном или нескольких членах кольца представляют собой независимо выбранный гетероатомом, и ни одно из отдельных колец в системе не является ароматическим. Гетероциклические кольца могут быть насыщенными или содержать одну или несколько ненасыщенных связей. В некоторых вариантах осуществления «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатическая», «гетероциклоалкильная» или «гетероциклическая» группа содержат от трех до четырнадцати членов кольца, в которых один или несколько членов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в кольцевой системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Точка присоединения может быть на углероде или на гетероатоме.
Термин «гетероатом» означает кислород, серу, азот, фосфор или кремний (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния, кватернизованную форму любого основного азота или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
Термин «ненасыщенный», как используется в настоящем документе, означает, что фрагмент имеет одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматическим.
Термин «алкокси» или «тиоалкил», как используется в настоящем документе, относится к алкильной группе, как определено ранее, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода («алкокси») или серы («тиоалкил»).
Термин «арил», используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в «аралкиле», «аралкокси» или «арилоксиалкиле», относится к моноциклическим, бициклическим (конденсированным) и трициклическим (конденсированным или спиро) углеводородным циклическим системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати атомов углерода кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов углерода кольца. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо».
Термин «гетероарил», используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в «гетероариле» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклическим, бициклическим (конденсированным) и трициклическим (конденсированным или спиро) кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов кольца, причем по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов, и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин «гетероарил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».
Термин «алкилен» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая может быть полностью насыщенной или иметь одну или несколько единиц ненасыщенности и имеет две точки присоединения к остальной части молекулы.
Термин «пролекарство», как используется в настоящем документе, обозначает соединение, которое in vivo преобразуется в соединение любой из приведенных в настоящем документе формул. Такое преобразование может быть осуществлено, например, гидролизом в крови или ферментативным превращением пролекарственной формы в исходную форму в крови или в ткани. Пролекарства соединений по изобретению могут быть, например, амидами. Амиды, которые могут быть использованы в качестве пролекарств по настоящему изобретению, представляют собой фениламиды, алифатические (C1-C24) амиды, ацилоксиметиламиды, мочевины, карбаматы и амиды аминокислот. Например, соединение по изобретению, которое содержит группу NH, может быть ацилировано в этом положении в его пролекарственной форме. Другие пролекарственные формы включают сложные эфиры, такие как, например, фениловые эфиры, алифатические (C1-C24) сложные эфиры, ацилоксиметиловые сложные эфиры, карбонаты, карбаматы и сложные эфиры кислот. Подробное обсуждение пролекарств представлено в работе T. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, и в работе Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996, каждая из которых полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к пролекарству любых из приведенных здесь формул или соединений.
Термин «изостеры» или «биоизостеры», как используется в настоящем документе, относится к соединениям, являющимся результатом обмена атома или группы атомов с целью создания нового соединения с биологическими свойствами, подобными свойствам исходного соединения. Биоизостерическое замещение может быть на физико-химической или топологической основе. Например, изостерическая замена карбоновой кислоты представляет собой CONHSO2(алкил или арил), такой как CONHSO2Me. Дальнейшее обсуждение изостеричности приведено в работе R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, second edition, Elsevier Academic Press, 2004, полностью включенной в настоящем документе в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к изостере какой-либо одной из формул или соединений, перечисленных в данном описании.
В формулах и чертежах линия, пересекающая кольцо и связанная с группой R, такой как, например, R2 в следующей формуле
Figure 00000003
,
означает, что группа R может быть связана с любым атомом углерода или, если применимо, с гетероатомом, таким как N, этого кольца, включая любое конденсированное кольцо, насколько позволяет валентность.
В определении такого термина, как, например, от R1 до R3, когда звено СН2 или, взаимозаменяемо, метиленовое звено, может быть заменено на O, CO, S, SO, SO2 или NR, подразумевается, что он включает любое звено СН2, включая CH2 в концевой метильной или метиленовой группе. Примером является -CH2CH2CH2SH в определении C1-C9 алкилена-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, поскольку звено СН2 концевой метильной группы заменено на S. Подобным же образом это относится к таким определениям, как -CH2CH2OH, -CH2CH2CN или -CH2CH2NH2.
Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) виды структур; например, конфигурации R и S для каждого асимметричного центра, изомеры двойной связи (Z) и (E) и конформационные изомеры (Z) и (E). Таким образом, в объем настоящего изобретения входят отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений. Если энантиомеры рацемической смеси были разделены, но абсолютная химия еще не определена, структура соединения изображается с волнистой линией.
Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению входят в объем изобретения. Таким образом, в объем изобретения включены таутомеры соединений формул от I до Id-ii.
Если определение в настоящей заявке отличается от какого-либо определения в заявке, включенной посредством ссылки, то определение в настоящей заявке его заменяет.
CFTR представляет собой цАМФ/ATФ-опосредованный анионный канал, который экспрессируется в различных типах клеток, включая абсорбирующие и секретирующие эпителиальные клетки, в которых он регулирует анионный поток через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В клетках эпителия нормальное функционирование CFTR имеет решающее значение для поддержания транспорта электролитов по всему организму, включая респираторную и пищеварительную ткань. CFTR состоит приблизительно из 1480 аминокислот, которые кодируют белок, состоящий из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидный связывающий домен. Два трансмембранных домена связаны большим, полярным, регуляторным (R)-доменом с многочисленными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность каналов и клеточный трафик.
У пациентов с муковисцидозом мутации в эндогенно экспрессируемом CFTR приводят к уменьшению апикальной анионной секреции, вызывая дисбаланс в транспорте ионов и жидкости. В результате снижение транспорта анионов способствует усилению накопления слизи в легких и сопутствующих микробных инфекций, которые в конечном итоге приводят к смерти пациентов с CF. Кроме респираторных заболеваний, пациенты с CF обычно страдают от желудочно-кишечных расстройств и недостаточности поджелудочной железы, что, в отсутствие лечения, приводит к смерти. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом бесплодны, а у женщин с муковисцидозом снижается фертильность. В отличие от тяжелых эффектов двух копий CF-ассоциированного гена, индивидуумы с одной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную устойчивость к холере и к дегидратации, вызванной диареей, что возможно объясняет относительно высокую частоту гена CF в популяции.
Анализ последовательности гена CFTR хромосом CF выявил ряд мутаций, вызывающих заболевание (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451). На сегодняшний день идентифицировано более 1000 вызывающих болезнь мутаций в гене CF, как сообщается в научной и медицинской литературе. Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и обычно обозначается как F508del. Эта мутация встречается примерно в 70 процентов случаев муковисцидоза и связана с тяжелым течением заболевания. Более полный список идентифицированных мутаций можно найти на сайте www.cftr2.org.
Эти элементы работают вместе с достижением направленного транспорта через эпителий посредством их селективной экспрессии и локализации внутри клетки. Хлоридное поглощение происходит благодаря координированной активности ENaC и CFTR, представленной на апикальной мембране, и Na+-K+-АТФазного насоса и С-каналов, экспрессированных на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида с внутренней стороны ведет к накоплению внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно покидать клетку посредством Cl-каналов, что приводит к направленному транспорту. Расположение Na+/2Cl-/K+ ко-транспортера, Na+-K+-ATФазного насоса и базолатеральных мембранных K+ каналов на базолатератной поверхности и CFTR на внутренней стороне координирует секрецию хлорида посредством CFTR на внутренней стороне. Поскольку вода, вероятно, никогда не переносится сама по себе, ее поток через эпителий зависит от ничтожных трансэпителиальных осмотических градиентов, образуемых объемным потоком натрия и хлорида.
Соединения формулы I
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
Figure 00000004
I,
или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая:
кольцо A представляет собой C6-C10 арильное кольцо; C3-C10 циклоалкильное кольцо или C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо B представляет собой C3-C10 циклоалкильное кольцо; C6-C10 арильное кольцо или C4-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо; C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, NR, O или S; или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
W представляет собой O, NR или S;
X представляет собой O или NR;
Y независимо представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
Z представляет собой NR или CHR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; OH; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
Figure 00000005
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.
В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению имеют формулу I и соответствующие определения, при условии, что: i) когда кольцо А является индолом, n не равно нулю, и кольца B и C представляют собой арил, незамещенный CF3 или галогеном; ii) когда кольцо А представляет собой пиразол, n не равно нулю; iii) когда кольцо A представляет собой пиридил, фрагменты кольца B и кольца C замещены во 2- и 3- положениях пиридильного кольца, взаимозаменяемо; и iv) когда кольцо А представляет собой имидазол, фрагмент кольца В замещен в положении 2 имидазольного кольца.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению находятся в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой C6-C10 арильное кольцо, такое как фенил, индан, 1,2,3,4-тетрагидронафталин или нафталин. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой C3-C11 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR, такое как пиридильное индольное, индолиновое, изоиндолиновое, пиразольное, пиримидиновое, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое, хинолиновое, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, пирролидиновое, аза-индольное, пиррольное, оксазольное, пиразиновое, триазольное, индазольное 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепиновое, 1H-бензо[d]имидазольное или имидазольное кольцо.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо A представляет собой
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
или
Figure 00000010
.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой циклоалкильное кольцо, такое как циклопропан, циклобутан, циклопентан или циклогексан. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо, такое как фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой гетероарил или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR, такое как пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, индолин, тиофен, дигидробензофуран, тетрагидрофуран, фуран, пиразин, индазол, тиазол, пиридин-4(1H)-он, пирролидинон, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, (1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, пирролидин, азетидин, пиперидин, пиперазин или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
или
Figure 00000016
.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой C6-C10 арильное кольцо, такое как фенил, индан или нафталин. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой C3-C10 циклоалкильное кольцо, такое как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан или (1s,4s)-бицикло[2.2.1]гептан. В некоторых вариантах осуществления кольцо С представляет собой C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какие-либо из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, NR, O или S, такое как индол, изоиндолин, индолин, пиридил, пирролидин, 2,5-дигидро-1H-пиррол, морфолин, тетрагидро-2H-пиран, тетрагидрофуран, oxetane, пиперидин, пиперазин, азепан, азетидин, октагидроциклопента[c]пиррол, октагидроциклопента[b]пиррол, октагидро-1H-индол, октагидро-1H-циклопента[b]пиридин, (1s,4s)-7-азабицикло[2.2.1]гептан, 2-азабицикло[4.1.0]гептан, (1S,4R)-2-азабицикло[2.2.1]гептан, (1R,5S)-8-азабицикло[3.2.1]октан, 3,6-дигидро-2H-пиран или (1R,5S)-3-азабицикло[3.2.1]октан.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
или
Figure 00000021
.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CRR, такой как CH2, CH(C1-C6 алкил), CH(CH3) или CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6 алкинил) или N(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления (Y)o представляет собой связь, O, NH, (CH2)m, O-(CH2)m, где m=1-4, CH(CH3), O-CH(CH3), O-CH(CH2CH3), O-CH(CH3)CH2, O-C(CH3)2CH2, O-CH2CH2CH(CH3), N(CH3), NH-CH2, N(CH3)-CH2, NCH(CH3)2-CH2, N(CH2CH2CH3)-CH2, NH-CH(CH3), N(CH3)-CH(CH3) или N(CH2CCH)-CH2CH2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, азетидиновое, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
или
Figure 00000029
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов углерода независимо представляет собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 необязательно и независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
или
Figure 00000037
.
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000038
, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000039
, n равно 1, и R1 представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000040
, n равно 1, и R1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000041
, n равно 1, R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000042
, n равно 1, R1 представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000043
, кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, R2 представляет собой амино, и R3 представляет собой CH3.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000044
, n равно 1, и R1 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000045
, n равно 1, R1 представляет собой пиридил и o равно 0. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000046
, кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000047
, n равно 1, и R1 представляет собой пиразол. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000048
, n равно 1, R1 представляет собой пиразол, и o равно 0.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000049
, n равно 1, и R1 представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000050
, n равно 1, R1 представляет собой циклоалкил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000051
, кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой циклоалкил, R2 представляет собой алкокси, и R3 представляет собой CH3.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000052
, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000053
, n равно 1, и R1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000054
), n равно 1, и R1 представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000055
, n равно 1, R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000056
, n равно 1, R1 представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой O. В одном варианте осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000057
, кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000058
, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000059
, n равно 1, и R1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000060
, n равно 1, и R1 представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000061
, n равно 1, R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000062
, n равно 1, R1 представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000063
, кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000064
, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000065
, n равно 1, и R1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000066
, n равно 1, и R1 представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000067
, n равно 1, R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000068
, n равно 1, R1 представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой O. В одном варианте осуществления кольцо A представляет собой
Figure 00000069
, кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I-i:
Figure 00000070
I-i,
или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая:
кольцо A представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
Z представляет собой NR или CHR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I-i существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой пиридильное, индольное, индолиновое, изоиндолиновое, пиразольное, пиримидиновое, хинолиновое, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, пирролидиновое, аза-индольное, пиррольное, оксазольное, пиразиновое, триазольное, индазольное или имидазольное кольцо.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо A представляет собой
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
или
Figure 00000075
.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран, тиазол, пирролидинон или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
или
Figure 00000079
.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, тетрагидро-2H-пиран, азепан, тетрагидрофуран, пирролидин, нафталин, пиперидин, азетидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
или
Figure 00000085
.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, азетидиновое, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
или
Figure 00000095
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR; и (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2,
NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000096
Figure 00000097
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси, C6-C10 арил, или C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
или
Figure 00000101
.
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы I-ii:
Figure 00000102
I-ii,
или его фармацевтически приемлемую соль, где независимо для каждого случая:
кольцо A представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
Z представляет собой NR или CHR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что фрагменты, содержащие кольцо В и кольцо С, замещены в смежных положениях кольца А.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I-ii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой пиридильное, индольное, индолиновое, изоиндолиновое, пиразольное, пиримидиновое, хинолиновое, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновое, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое, пирролидиновое, аза-индольное, пиррольное, оксазольное, пиразиновое, триазольное, индазольное или имидазольное кольцо.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо A представляет собой
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
или
Figure 00000108
.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин, пиперидин, азетидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
или
Figure 00000114
.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O. В еще одном варианте осуществления X представляет собой NR. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6 алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, азетидиновое, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
или
Figure 00000121
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси, C6-C10 арил, или C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000126
Figure 00000127
или
Figure 00000128
.
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ia:
Figure 00000129
Ia
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, или 2;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ia существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
или
Figure 00000133
.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин, пиперидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C is является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
или
Figure 00000139
.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенил, пиридил, пиримидин, индол, аза-индол, пиразол, или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
или
Figure 00000148
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
или
Figure 00000155
.
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил, и R1 представляет собой трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил, R1 представляет собой трет-Bu, и Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления кольцо B, кольцо C и R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой CH2.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ia-i:
Figure 00000156
Ia-i
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой O, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, или 2;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ia-i существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
или
Figure 00000161
.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин, пиперидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
или
Figure 00000166
.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
или
Figure 00000175
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000176
Figure 00000177
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
или
Figure 00000181
.
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ia-ii:
Figure 00000182
Ia-ii
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
X представляет собой O или NR;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, или 2;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ia-ii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, пирролидин, нафталин, пиперидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
или
Figure 00000188
.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
или
Figure 00000195
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2 трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
или
Figure 00000203
.
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I is соединение формулы Ib:
Figure 00000204
Ib
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 моно- или бициклическое циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
или
Figure 00000208
.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, нафталин, пирролидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
или
Figure 00000214
.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
или
Figure 00000223
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
или
Figure 00000230
.
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B и кольцо C представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, и кольцо C представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B, кольцо C, и R1 представляют собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой фенил, и R1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B, кольцо C и R1 представляют собой фенил, и Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления кольцо B, кольцо C и R1 представляют собой фенил, и Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой фенил, R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой фенил, R1 представляет собой фенил, и Y представляет собой O.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C является гетероциклическим. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой пирролидин. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой пиперидин. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C является гетероциклическим. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой гетероциклоалкил, и R1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, кольцо C представляет собой гетероциклоалкил, и R1 представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой пирролидин, и R1 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой пирролидин, и R1 представляет собой пиразол. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой пирролидин, и R1 представляет собой гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, кольцо C представляет собой гетероциклоалкил, и R1 представляет собой пиридил.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил, и R1 представляет собой циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-i:
Figure 00000231
Ib-i
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-i существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
или
Figure 00000235
.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, нафталин, пирролидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
или
Figure 00000240
.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
или
Figure 00000250
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000251
Figure 00000252
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
или
Figure 00000257
.
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-ii:
Figure 00000258
Ib-ii
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
кольцо C представляет собой C6-C10 арильное кольцо, C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, или C3-C10 циклоалкильное кольцо;
Y представляет собой CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-ii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой фенил, индол, циклоалкил, пиридил, нафталин, пирролидин или дигидроинден.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
или
Figure 00000264
.
В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(C1-C6 алкил). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CH(CH2CH3). В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой NR, такой как NH, N(C1-C6алкинил) или N(C1-C6 алкил).
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
или
Figure 00000273
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000274
Figure 00000275
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
или
Figure 00000279
.
В некоторых вариантах осуществления o равно 0. В некоторых вариантах осуществления o равно 1. В некоторых вариантах осуществления o равно 2.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iii:
Figure 00000280
Ib-iii
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iii существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
или
Figure 00000284
.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
или
Figure 00000288
.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
или
Figure 00000296
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
или
Figure 00000303
.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iii-1:
Figure 00000304
Ib-iii-1
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца независимо представляет собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iii-1 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
или
Figure 00000308
.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
или
Figure 00000313
.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
или
Figure 00000321
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000325
Figure 00000326
или
Figure 00000327
.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iii-2:
Figure 00000328
Ib-iii-2
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
o равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iii-2 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
или
Figure 00000333
.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
или
Figure 00000341
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
или
Figure 00000349
.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iv:
Figure 00000350
Ib-iv
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iv существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
или
Figure 00000355
.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
или
Figure 00000360
.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, тиофен, пиридин или пиразол.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363
Figure 00000364
Figure 00000365
Figure 00000366
Figure 00000367
Figure 00000368
или
Figure 00000369
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000370
Figure 00000371
Figure 00000372
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000373
Figure 00000374
Figure 00000375
или
Figure 00000376
.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iv-1:
Figure 00000377
Ib-iv-1
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца независимо представляет собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
Figure 00000378
Figure 00000379
Figure 00000380
или
Figure 00000381
.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iv-1 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
или
Figure 00000386
.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, тиофен, пиридин или пиразол.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой
Figure 00000387
Figure 00000388
Figure 00000389
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
или
Figure 00000394
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000398
Figure 00000399
Figure 00000400
или
Figure 00000401
.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-iv-2:
Figure 00000402
Ib-iv-2
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-iv-2 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил или нафталин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо C представляет собой индол, пиперидин, азепан, азетадин, индолин, изоиндолин или пирролидин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо С является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо C представляет собой
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
или
Figure 00000406
.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, тиофен, пиридин или пиразол.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой
Figure 00000407
Figure 00000408
Figure 00000409
Figure 00000410
Figure 00000411
Figure 00000412
или
Figure 00000413
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000414
Figure 00000415
Figure 00000416
Figure 00000417
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000418
Figure 00000419
Figure 00000420
или
Figure 00000421
.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-v:
Figure 00000422
Ib-v
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-v существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000425
Figure 00000426
или
Figure 00000427
.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
или
Figure 00000435
.
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой галоген, OH, CN, азид, амино, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклическое кольцо, где до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
В некоторых вариантах осуществления R2 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R2 представляет собой Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
Figure 00000439
или CO2H.
В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил или фторалкил, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
В некоторых вариантах осуществления R3 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R3 представляет собой Cl, I, дейтерий, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000440
Figure 00000441
Figure 00000442
или
Figure 00000443
.
В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.
В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 2.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R3 представляет собой алкил, такой как метил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение формулы Ib-v-1:
Figure 00000444
Ib-v-1
или его фармацевтически приемлемая соль, где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C3-C10 гетероарильное кольцо, где какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца независимо представляет собой O, S, N или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C1-C6 алкенил; C1-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ib-v-1 существует в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B представляет собой пиридил пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, кольцо B представляет собой
Figure 00000445
Figure 00000446
Figure 00000447
Figure 00000448
или
Figure 00000449
.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
В некоторых вариантах осуществления R1 является группой, представленной соответствующими фрагментами, показанными в соединениях таблицы 1. Например, R1 представляет собой CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000450
Figure 00000451
Figure 00000452
Figure 00000453

Claims (141)

1. Соединение формулы Ib-iii:
Figure 00000454
его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из них,
где:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
и где независимо для каждого случая:
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
где каждая из конкретных групп для переменных R1-R4 необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9 алкилен)-E, где до 4 звеньев CH2 независимо заменены на O, S, SO2, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF3, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси; и
когда две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны; и
где «амино» относится к группе NH2, которая необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила.
2. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором кольцо B представляет собой фенил, пиридил, пиридин-2(1H)-он, пиразол, индол, аза-индол, тиофен, дигидробензофуран или хинолин.
3. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором кольцо B выбрано из
Figure 00000455
,
Figure 00000456
,
Figure 00000457
,
Figure 00000458
,
Figure 00000459
,
Figure 00000460
,
Figure 00000461
,
Figure 00000462
,
Figure 00000463
,
Figure 00000464
,
Figure 00000465
,
Figure 00000466
,
Figure 00000467
,
Figure 00000468
,
Figure 00000469
,
Figure 00000470
,
Figure 00000471
,
Figure 00000472
,
Figure 00000473
,
Figure 00000474
,
Figure 00000475
,
Figure 00000476
,
Figure 00000477
,
Figure 00000478
,
Figure 00000479
,
Figure 00000480
,
Figure 00000481
,
Figure 00000482
,
Figure 00000483
,
Figure 00000484
,
Figure 00000485
,
Figure 00000486
или
Figure 00000487
.
4. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором кольцо C выбрано из индола, пиперидина, азепана, азетадина, индолина, изоиндолина или пирролидина.
5. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором кольцо C выбрано из
Figure 00000488
,
Figure 00000489
,
Figure 00000490
,
Figure 00000491
,
Figure 00000492
,
Figure 00000493
,
Figure 00000494
,
Figure 00000495
,
Figure 00000496
,
Figure 00000497
,
Figure 00000498
,
Figure 00000499
,
Figure 00000500
,
Figure 00000501
,
Figure 00000502
,
Figure 00000503
,
Figure 00000504
,
Figure 00000505
,
Figure 00000506
,
Figure 00000507
,
Figure 00000508
,
Figure 00000509
,
Figure 00000510
,
Figure 00000511
,
Figure 00000512
,
Figure 00000513
,
Figure 00000514
,
Figure 00000515
,
Figure 00000516
,
Figure 00000517
,
Figure 00000518
,
Figure 00000519
,
Figure 00000520
,
Figure 00000521
,
Figure 00000522
,
Figure 00000523
,
Figure 00000524
или
Figure 00000525
.
6. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R1 представляет собой галоген, CN, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C8 циклоалкил, или фенильное, пиридильное, пиримидиновое, индольное, аза-индольное, пиразольное или тиофеновое кольцо, или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR, где все кольца необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкила, C1-C6 фторалкокси, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, амино, амидо, C3-C10 гетероарила и C3-C10 гетероциклоалкила.
7. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R1 выбран из CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, трет-Bu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
Figure 00000526
,
Figure 00000527
,
Figure 00000528
,
Figure 00000529
,
Figure 00000530
,
Figure 00000531
,
Figure 00000532
,
Figure 00000533
,
Figure 00000534
,
Figure 00000535
,
Figure 00000536
,
Figure 00000537
,
Figure 00000538
,
Figure 00000539
,
Figure 00000540
,
Figure 00000541
,
Figure 00000542
,
Figure 00000543
,
Figure 00000544
,
Figure 00000545
,
Figure 00000546
,
Figure 00000547
,
Figure 00000548
,
Figure 00000549
,
Figure 00000550
,
Figure 00000551
,
Figure 00000552
,
Figure 00000553
,
Figure 00000554
,
Figure 00000555
,
Figure 00000556
,
Figure 00000557
,
Figure 00000558
,
Figure 00000559
,
Figure 00000560
,
Figure 00000561
,
Figure 00000562
,
Figure 00000563
,
Figure 00000564
,
Figure 00000565
,
Figure 00000566
,
Figure 00000567
,
Figure 00000568
,
Figure 00000569
,
Figure 00000570
,
Figure 00000571
,
Figure 00000572
,
Figure 00000573
,
Figure 00000574
,
Figure 00000575
,
Figure 00000576
,
Figure 00000577
,
Figure 00000578
,
Figure 00000579
,
Figure 00000580
,
Figure 00000581
,
Figure 00000582
,
Figure 00000583
,
Figure 00000584
,
Figure 00000585
,
Figure 00000586
,
Figure 00000587
,
Figure 00000588
,
Figure 00000589
,
Figure 00000590
,
Figure 00000591
,
Figure 00000592
,
Figure 00000593
,
Figure 00000594
,
Figure 00000595
,
Figure 00000596
,
Figure 00000597
,
Figure 00000598
,
Figure 00000599
,
Figure 00000600
,
Figure 00000601
,
Figure 00000602
,
Figure 00000603
,
Figure 00000604
,
Figure 00000605
,
Figure 00000606
,
Figure 00000607
,
Figure 00000608
,
Figure 00000609
,
Figure 00000610
,
Figure 00000611
,
Figure 00000612
,
Figure 00000613
,
Figure 00000614
,
Figure 00000615
,
Figure 00000616
,
Figure 00000617
,
Figure 00000618
,
Figure 00000619
,
Figure 00000620
,
Figure 00000621
,
Figure 00000622
,
Figure 00000623
,
Figure 00000624
,
Figure 00000625
,
Figure 00000626
,
Figure 00000627
,
Figure 00000628
,
Figure 00000629
,
Figure 00000630
,
Figure 00000631
,
Figure 00000632
,
Figure 00000633
,
Figure 00000634
,
Figure 00000635
,
Figure 00000636
,
Figure 00000637
,
Figure 00000638
,
Figure 00000639
,
Figure 00000640
,
Figure 00000641
,
Figure 00000642
,
Figure 00000643
,
Figure 00000644
,
Figure 00000645
,
Figure 00000646
,
Figure 00000647
,
Figure 00000648
,
Figure 00000649
,
Figure 00000650
,
Figure 00000651
,
Figure 00000652
,
Figure 00000653
,
Figure 00000654
,
Figure 00000655
,
Figure 00000656
или
Figure 00000657
.
8. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R2 выбран из галогена, OH, CN, азида, амино, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или фторалкокси, C3-C10 гетероциклического кольца, в котором до 4 атомов кольца независимо представляют собой O, S, N или NR; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR.
9. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R2 выбран из Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), трет-BuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2трет-Bu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
Figure 00000658
,
Figure 00000659
,
Figure 00000660
,
Figure 00000661
,
Figure 00000662
,
Figure 00000663
,
Figure 00000664
,
Figure 00000665
,
Figure 00000666
,
Figure 00000667
,
Figure 00000668
,
Figure 00000669
,
Figure 00000670
,
Figure 00000671
,
Figure 00000672
,
Figure 00000673
,
Figure 00000674
,
Figure 00000675
,
Figure 00000676
,
Figure 00000677
,
Figure 00000678
,
Figure 00000679
,
Figure 00000680
,
Figure 00000681
или CO2H.
10. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R3 выбран из галогена, CN, C1-C6 алкила или фторалкила, C1-C6 алкокси или C3-C10 гетероарила, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR.
11. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R3 выбран из Cl, I, дейтерия, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2трет-Bu, трет-Bu, =CH2, =O,
Figure 00000682
,
Figure 00000683
,
Figure 00000684
,
Figure 00000685
,
Figure 00000686
,
Figure 00000687
,
Figure 00000688
,
Figure 00000689
,
Figure 00000690
,
Figure 00000691
,
Figure 00000692
,
Figure 00000693
,
Figure 00000694
,
Figure 00000695
,
Figure 00000696
,
Figure 00000697
,
Figure 00000698
,
Figure 00000699
,
Figure 00000700
,
Figure 00000701
,
Figure 00000702
,
Figure 00000703
,
Figure 00000704
,
Figure 00000705
или
Figure 00000706
.
12. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором n равно 0.
13. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором n равно 1.
14. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором n равно 2.
15. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором p равно 0.
16. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором p равно 1.
17. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором p равно 2.
18. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, и n равно 1.
19. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R2 представляет собой амино или алкил, и p равно 0 или 1.
20. Соединение по п.1, соль или его дейтерированное производное, в котором R1 представляет собой фенил, пиридин или пиразол, n равно 1, R3 представляет собой алкил, и q равно 1, 2, 3 или 4.
21. Соединение формулы Ib-iv:
Figure 00000707
его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из них,
где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
кольцо C представляет собой C3-C14 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой N, O или S, и где один атом азота на кольце C является точкой присоединения к пиридиновому кольцу;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
где каждая из конкретных групп для переменных R1-R4 необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9 алкилен)-E, где до 4 звеньев CH2 независимо заменены на O, S, SO2, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF3, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси; и
когда две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны; и
где «амино» относится к группе NH2, которая необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила.
22. Соединение формулы Ib-v:
Figure 00000708
его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из них,
где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
R1 представляет собой галоген; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
n равно 0, 1, 2 или 3;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
где каждая из конкретных групп для переменных R1-R4 необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9 алкилен)-E, где до 4 звеньев CH2 независимо заменены на O, S, SO2, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF3, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси; и
когда две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны; и
где «амино» относится к группе NH2, которая необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила.
23. Соединение формулы Ib-vi:
Figure 00000709
его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из них,
где независимо для каждого случая:
кольцо B представляет собой C6-C10 арильное кольцо или C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором какой-либо из от 1 до 4 атомов кольца необязательно представляет собой O, S, N или NR;
R1 представляет собой C6-C10 арил или C3-C10 гетероарил, где любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR;
R2 представляет собой галоген; OH; NRR; азид; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C13 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R2, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R3 представляет собой галоген; CN; CO2R; C1-C6 алкил или фторалкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C1-C6 алкокси или фторалкокси; или C6-C10 арил; C3-C10 гетероарильное или гетероциклическое кольцо, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; или (C1-C9 алкилен)-R4, где до четырех звеньев СН2 независимо заменены на O, CO, S, SO, SO2 или NR;
или две группы R3, взятые вместе, могут образовывать группу =CH2 или =O;
R4 представляет собой H; азид; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 арил, C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; C3-C10 циклоалкил; NRR, NRCOR, CONRR, CN, галоген или SO2R;
R независимо представляет собой H; OH; CO2H; CO2C1-C6 алкил; C1-C6 алкил; C2-C6 алкенил; C2-C6 алкинил; C6-C10 арил; C3-C10 гетероарил или гетероциклоалкил, в котором любые из от 1 до 4 кольцевых атомов независимо представляют собой О, S, N или NR; или C3-C10 циклоалкил;
p равно 0, 1, 2 или 3; и
q равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
где каждая из конкретных групп для переменных R1-R4 необязательно может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, фосфо, OH, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, фторалкила, алкила, алкенила, алкинила, нитро, CN, гидроксила и (C1-C9 алкилен)-E, где до 4 звеньев CH2 независимо заменены на O, S, SO2, SO, CO, NH, N-алкил, N-алкенил или N-алкинил, и E представляет собой H, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, алкокси, CN или CF3, кроме того, где каждый из арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, алкила, амино, CN, алкенила, алкинила и алкокси; и
когда две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или соседними атомами, две алкоксигруппы могут образовывать кольцо вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны; и
где «амино» относится к группе NH2, которая необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила.
24. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или дейтерированное производное любого из них,
114 171 233
Figure 00000710
Figure 00000711
Figure 00000712
307 321 337
Figure 00000713
Figure 00000714
Figure 00000715
 361 368 371
Figure 00000716
Figure 00000717
Figure 00000718
 373 380 382
Figure 00000719
Figure 00000720
Figure 00000721
 383 384
Figure 00000722
Figure 00000723
 389 390 392
Figure 00000724
Figure 00000725
Figure 00000726
 395 397 398
Figure 00000727
Figure 00000728
Figure 00000729
 400 402 403
Figure 00000730
Figure 00000731
Figure 00000732
 405 408 412
Figure 00000733
Figure 00000734
Figure 00000735
 414 415 418
Figure 00000736
Figure 00000737
Figure 00000738
 419 420 421
Figure 00000739
Figure 00000740
Figure 00000741
 422 424 425
Figure 00000742
Figure 00000743
Figure 00000744
 426 428 431
Figure 00000745
Figure 00000746
Figure 00000747
 432 435 437
Figure 00000748
Figure 00000749
Figure 00000750
 440 441 442
Figure 00000751
Figure 00000752
Figure 00000753
 445 446 447
Figure 00000754
Figure 00000755
Figure 00000756
 453 454 455
Figure 00000757
Figure 00000758
Figure 00000759
 456 458 459
Figure 00000760
Figure 00000761
Figure 00000762
 464 466 470
Figure 00000763
Figure 00000764
Figure 00000765
 471 473 476
Figure 00000766
Figure 00000767
Figure 00000768
 479 481 483
Figure 00000769
Figure 00000770
Figure 00000771
 484 486 487
Figure 00000772
Figure 00000773
Figure 00000774
 488 489 490
Figure 00000775
Figure 00000776
Figure 00000777
 491 492 493
Figure 00000778
Figure 00000779
Figure 00000780
 495 496 497
Figure 00000781
Figure 00000782
Figure 00000783
 498 502 504
Figure 00000784
Figure 00000785
Figure 00000786
 506 507 509
Figure 00000787
Figure 00000788
Figure 00000789
 510 511 519
Figure 00000790
Figure 00000791
Figure 00000792
 520 521 522
Figure 00000793
Figure 00000794
Figure 00000795
 523 526 527
Figure 00000796
Figure 00000797
Figure 00000798
 528 530 532
Figure 00000799
Figure 00000800
Figure 00000801
 534 536 541
Figure 00000802
Figure 00000803
Figure 00000804
 544 547 549
Figure 00000805
Figure 00000806
Figure 00000807
 551 553 555
Figure 00000808
Figure 00000809
Figure 00000810
 556 557 558
Figure 00000811
Figure 00000812
Figure 00000813
 560 563 565
Figure 00000814
Figure 00000815
Figure 00000816
 567 569 571
Figure 00000817
Figure 00000818
Figure 00000819
 572 574 575
Figure 00000820
Figure 00000821
Figure 00000822
 576 578 580
Figure 00000823
Figure 00000824
Figure 00000825
 581 583 587
Figure 00000826
Figure 00000827
Figure 00000828
 588 589 591
Figure 00000829
Figure 00000830
Figure 00000831
 592 593 596
Figure 00000832
Figure 00000833
Figure 00000834
 597 600 601
Figure 00000835
Figure 00000836
Figure 00000837
 605 606 609
Figure 00000838
Figure 00000839
Figure 00000840
 611 613 614
Figure 00000841
Figure 00000842
Figure 00000843
 615 616 617
Figure 00000844
Figure 00000845
Figure 00000846
 619 620 625
Figure 00000847
Figure 00000848
Figure 00000849
 626 630 631
Figure 00000850
Figure 00000851
Figure 00000852
 642 643 644
Figure 00000853
Figure 00000854
Figure 00000855
 647 651 655
Figure 00000856
Figure 00000857
Figure 00000858
 656 657 658
Figure 00000859
Figure 00000860
Figure 00000861
 659 660 663
Figure 00000862
Figure 00000863
Figure 00000864
 664 668 675
Figure 00000865
Figure 00000866
Figure 00000867
 677 678 680
Figure 00000868
Figure 00000869
Figure 00000870
 681 684 687
Figure 00000871
Figure 00000872
Figure 00000873
 688 689 692
Figure 00000874
Figure 00000875
Figure 00000876
 693 694 695
Figure 00000877
Figure 00000878
Figure 00000879
 699 701 703
Figure 00000880
Figure 00000881
Figure 00000882
 704 708 710
Figure 00000883
Figure 00000884
Figure 00000885
 711 712 716
Figure 00000886
Figure 00000887
Figure 00000888
 717 719 720
Figure 00000889
Figure 00000890
Figure 00000891
 721 723 724
Figure 00000892
Figure 00000893
Figure 00000894
 726 728 729
Figure 00000895
Figure 00000896
Figure 00000897
 731 732 733
Figure 00000898
Figure 00000899
Figure 00000900
 734 735 736
Figure 00000901
Figure 00000902
Figure 00000903
 737 739 741
Figure 00000904
Figure 00000905
Figure 00000906
 742 745 749
Figure 00000907
Figure 00000908
Figure 00000909
 751 753 756
Figure 00000910
Figure 00000911
Figure 00000912
 757 760 761
Figure 00000913
Figure 00000914
Figure 00000915
 763 764 770
Figure 00000916
Figure 00000917
Figure 00000918
 772 773 774
Figure 00000919
Figure 00000920
Figure 00000921
 775 776 777
Figure 00000922
Figure 00000923
Figure 00000924
 779 780 781
Figure 00000925
Figure 00000926
Figure 00000927
 788 789 794
Figure 00000928
Figure 00000929
Figure 00000930
 796 802 805
Figure 00000931
Figure 00000932
Figure 00000933
 807 811 814
Figure 00000934
Figure 00000935
Figure 00000936
 818 822 827
Figure 00000937
Figure 00000938
Figure 00000939
 832 833 834
Figure 00000940
Figure 00000941
Figure 00000942
 836 837 842
Figure 00000943
Figure 00000944
Figure 00000945
 843 844 845
Figure 00000946
Figure 00000947
Figure 00000948
 846 847 848
Figure 00000949
Figure 00000950
Figure 00000951
 850 851 852
Figure 00000952
Figure 00000953
Figure 00000954
 857 858 859
Figure 00000955
Figure 00000956
Figure 00000957
 863 864 878
Figure 00000958
Figure 00000959
Figure 00000960
 884 887 889
Figure 00000961
Figure 00000962
Figure 00000963
 890 891 896
Figure 00000964
Figure 00000965
Figure 00000966
 904 905 906
Figure 00000967
Figure 00000968
Figure 00000969
 907 910 912
Figure 00000970
Figure 00000971
Figure 00000972
 913 915 921
Figure 00000973
Figure 00000974
Figure 00000975
 922 924 925
Figure 00000976
Figure 00000977
Figure 00000978
 926 928 931
Figure 00000979
Figure 00000980
Figure 00000981
 934 940 941
Figure 00000982
Figure 00000983
Figure 00000984
 942 944 946
Figure 00000985
Figure 00000986
Figure 00000987
 949 951 952
Figure 00000988
Figure 00000989
Figure 00000990
 953 954 957
Figure 00000991
Figure 00000992
Figure 00000993
 958 960 965
Figure 00000994
Figure 00000995
Figure 00000996
 969 971 972
Figure 00000997
Figure 00000998
Figure 00000999
 973 975 979
Figure 00001000
Figure 00001001
Figure 00001002
 981 985 986
Figure 00001003
Figure 00001004
Figure 00001005
 987 988 990
Figure 00001006
Figure 00001007
Figure 00001008
 991 992 994
Figure 00001009
Figure 00001010
Figure 00001011
 995 997 998
Figure 00001012
Figure 00001013
Figure 00001014
 1001 1004 1005
Figure 00001015
Figure 00001016
Figure 00001017
 1006 1008 1011
Figure 00001018
Figure 00001019
Figure 00001020
 1012 1013 1014
Figure 00001021
Figure 00001022
Figure 00001023
 1017 1020 1021
Figure 00001024
Figure 00001025
Figure 00001026
 1023 1028 1029
Figure 00001027
Figure 00001028
Figure 00001029
 1030 1037 1038
Figure 00001030
Figure 00001031
Figure 00001032
 1040 1041 1042
Figure 00001033
Figure 00001034
Figure 00001035
 1043 1051 1059
Figure 00001036
Figure 00001037
Figure 00001038
 1060 1061 1062
Figure 00001039
Figure 00001040
Figure 00001041
 1063 1065 1067
Figure 00001042
Figure 00001043
Figure 00001044
 1069 1072 1073
Figure 00001045
Figure 00001046
Figure 00001047
 1074 1076 1078
Figure 00001048
Figure 00001049
Figure 00001050
 1080 1081 1083
Figure 00001051
Figure 00001052
Figure 00001053
 1084 1087 1088
Figure 00001054
Figure 00001055
Figure 00001056
 1090 1092 1094
Figure 00001057
Figure 00001058
Figure 00001059
 1095 1097 1098
Figure 00001060
Figure 00001061
Figure 00001062
 1099 1100 1107
Figure 00001063
Figure 00001064
Figure 00001065
 1109 1110 1112
Figure 00001066
Figure 00001067
Figure 00001068
 1114 1116 1119
Figure 00001069
Figure 00001070
Figure 00001071
 1121 1123 1125
Figure 00001072
Figure 00001073
Figure 00001074
 1127 1132 1134
Figure 00001075
Figure 00001076
Figure 00001077
 1135 1141 1142
Figure 00001078
Figure 00001079
Figure 00001080
 1144 1149 1155
Figure 00001081
Figure 00001082
Figure 00001083
 1156 1159 1160
Figure 00001084
Figure 00001085
Figure 00001086
 1162 1164 1166
Figure 00001087
Figure 00001088
Figure 00001089
 1168 1169 1170
Figure 00001090
Figure 00001091
Figure 00001092
 1171 1174 1176
Figure 00001093
Figure 00001094
Figure 00001095
 1180 1181 1182
Figure 00001096
Figure 00001097
Figure 00001098
 1184 1189 1191
Figure 00001099
Figure 00001100
Figure 00001101
 1192 1193 1194
Figure 00001102
Figure 00001103
Figure 00001104
 1197 1198 1200
Figure 00001105
Figure 00001106
Figure 00001107
 1206 1209 1210
Figure 00001108
Figure 00001109
Figure 00001110
 1214 1215 1218
Figure 00001111
Figure 00001112
Figure 00001113
 1222 1224 1230
Figure 00001114
Figure 00001115
Figure 00001116
 1234 1236 1240
Figure 00001117
Figure 00001118
Figure 00001119
 1241 1242 1245
Figure 00001120
Figure 00001121
Figure 00001122
 1247 1248 1252
Figure 00001123
Figure 00001124
Figure 00001125
 1254 1257 1258
Figure 00001126
Figure 00001127
Figure 00001128
 1259 1260 1261
Figure 00001129
Figure 00001130
Figure 00001131
 1262 1264 1266
Figure 00001132
Figure 00001133
Figure 00001134
 1267 1270
Figure 00001135
Figure 00001136
 1271 1274 1279
Figure 00001137
Figure 00001138
Figure 00001139
 1282 1283 1285
Figure 00001140
Figure 00001141
Figure 00001142
 1286 1287 1288
Figure 00001143
Figure 00001144
Figure 00001145
 1289 1293 1298
Figure 00001146
Figure 00001147
Figure 00001148
 1302 1303 1304
Figure 00001149
Figure 00001150
Figure 00001151
 1308 1309 1313
Figure 00001152
Figure 00001153
Figure 00001154
 1315 1316 1319
Figure 00001155
Figure 00001156
Figure 00001157
 1322 1323 1327
Figure 00001158
Figure 00001159
Figure 00001160
 1328 1333 1334
Figure 00001161
Figure 00001162
Figure 00001163
 1335 1339 1340
Figure 00001164
Figure 00001165
Figure 00001166
 1341 1343 1345
Figure 00001167
Figure 00001168
Figure 00001169
 1348 1352 1354
Figure 00001170
Figure 00001171
Figure 00001172
 1356 1359 1360
Figure 00001173
Figure 00001174
Figure 00001175
 1362 1363 1364
Figure 00001176
Figure 00001177
Figure 00001178
 1369 1371 1373
Figure 00001179
Figure 00001180
Figure 00001181
 1375 1377 1378
Figure 00001182
Figure 00001183
Figure 00001184
 1379 1380 1381
Figure 00001185
Figure 00001186
Figure 00001187
 1382 1383 1384
Figure 00001188
Figure 00001189
Figure 00001190
 1387 1388 1391
Figure 00001191
Figure 00001192
Figure 00001193
 1396 1397 1398
Figure 00001194
Figure 00001195
Figure 00001196
 1399 1400 1401
Figure 00001197
Figure 00001198
Figure 00001199
 1404 1405 1407
Figure 00001200
Figure 00001201
Figure 00001202
 1409 1410 1411
Figure 00001203
Figure 00001204
Figure 00001205
 1412 1414 1416
Figure 00001206
Figure 00001207
Figure 00001208
 1417 1419 1420
Figure 00001209
Figure 00001210
Figure 00001211
1423 1424 1429
Figure 00001212
Figure 00001213
Figure 00001214
 1430 1431 1435
Figure 00001215
Figure 00001216
Figure 00001217
 1438 1439 1441
Figure 00001218
Figure 00001219
Figure 00001220
 1442 1443 1444
Figure 00001221
Figure 00001222
Figure 00001223
 1445 1447 1448
Figure 00001224
Figure 00001225
Figure 00001226
 1452 1455 1459
Figure 00001227
Figure 00001228
Figure 00001229
 1461 1462 1463
Figure 00001230
Figure 00001231
Figure 00001232
 1467 1469 1471
Figure 00001233
Figure 00001234
Figure 00001235
 1472 1473 1482
Figure 00001236
Figure 00001237
Figure 00001238
 1483 1484 1485
Figure 00001239
Figure 00001240
Figure 00001241
 1487 1488 1489
Figure 00001242
Figure 00001243
Figure 00001244
 1490 1495 1500
Figure 00001245
Figure 00001246
Figure 00001247
 1503 1504 1505
Figure 00001248
Figure 00001249
Figure 00001250
 1506 1507 1508
Figure 00001251
Figure 00001252
Figure 00001253
 1510 1511 1512
Figure 00001254
Figure 00001255
Figure 00001256
 1514 1515 1520
Figure 00001257
Figure 00001258
Figure 00001259
 1521 1522 1523
Figure 00001260
Figure 00001261
Figure 00001262
 1524 1527 1529
Figure 00001263
Figure 00001264
Figure 00001265
 1532 1533 1534
Figure 00001266
Figure 00001267
Figure 00001268
 1535 1536 1537
Figure 00001269
Figure 00001270
Figure 00001271
 1538 1543 1544
Figure 00001272
Figure 00001273
Figure 00001274
 1545 1547 1548
Figure 00001275
Figure 00001276
Figure 00001277
 1550 1554 1556
Figure 00001278
Figure 00001279
Figure 00001280
 1557 1560 1561
Figure 00001281
Figure 00001282
Figure 00001283
 1563 1564 1566
Figure 00001284
Figure 00001285
Figure 00001286
 1567 1569 1571
Figure 00001287
Figure 00001288
Figure 00001289
 1572 1573 1575
Figure 00001290
Figure 00001291
Figure 00001292
 1577 1578 1581
Figure 00001293
Figure 00001294
Figure 00001295
 1586 1588 1590
Figure 00001296
Figure 00001297
Figure 00001298
 1593 1594 1595
Figure 00001299
Figure 00001300
Figure 00001301
 1599 1600 1601
Figure 00001302
Figure 00001303
Figure 00001304
 1603 1607 1608
Figure 00001305
Figure 00001306
Figure 00001307
 1610 1611 1612
Figure 00001308
Figure 00001309
Figure 00001310
 1613 1614 1617
Figure 00001311
Figure 00001312
Figure 00001313
 1618 1619 1620
Figure 00001314
Figure 00001315
Figure 00001316
 1623 1624 1626
Figure 00001317
Figure 00001318
Figure 00001319
 1627 1628 1632
Figure 00001320
Figure 00001321
Figure 00001322
 1633 1634 1635
Figure 00001323
Figure 00001324
Figure 00001325
 1636 1637 1638
Figure 00001326
Figure 00001327
Figure 00001328
 1640 1641 1645
Figure 00001329
Figure 00001330
Figure 00001331
 1646 1647 1648
Figure 00001332
Figure 00001333
Figure 00001334
 1652 1656 1657
Figure 00001335
Figure 00001336
Figure 00001337
 1658 1659 1660
Figure 00001338
Figure 00001339
Figure 00001340
 1663 1664 1665
Figure 00001341
Figure 00001342
Figure 00001343
 1671 1672 1673
Figure 00001344
Figure 00001345
Figure 00001346
 1674 1675 1677
Figure 00001347
Figure 00001348
Figure 00001349
 1679 1682 1683
Figure 00001350
Figure 00001351
Figure 00001352
 1684 1695
Figure 00001353
Figure 00001354
 1696 1697 1698
Figure 00001355
Figure 00001356
Figure 00001357
 1699 1700 1701
Figure 00001358
Figure 00001359
Figure 00001360
 1702 1703 1704
Figure 00001361
Figure 00001362
Figure 00001363
 1705 1706 1707
Figure 00001364
Figure 00001365
Figure 00001366
 1708 1709 1710
Figure 00001367
Figure 00001368
Figure 00001369
 1711 1712 1713
Figure 00001370
Figure 00001371
Figure 00001372
 1714 1715 1716
Figure 00001373
Figure 00001374
Figure 00001375
 1717 1718 1719
Figure 00001376
Figure 00001377
Figure 00001378
 1720 1721 1722
Figure 00001379
Figure 00001380
Figure 00001381
 1724 1725
Figure 00001382
Figure 00001383
 1726 1727 1728
Figure 00001384
Figure 00001385
Figure 00001386
 1729 1730 1731
Figure 00001387
Figure 00001388
Figure 00001389
 1732 1733 1734
Figure 00001390
Figure 00001391
Figure 00001392
 1735 1736 1737
Figure 00001393
Figure 00001394
Figure 00001395
 1738 1739 1740
Figure 00001396
Figure 00001397
Figure 00001398
1741 1742 1743
Figure 00001399
Figure 00001400
Figure 00001401
 1744 1745 1746
Figure 00001402
Figure 00001403
Figure 00001404
 1747 1748 1749
Figure 00001405
Figure 00001406
Figure 00001407
 1750 1751 1752
Figure 00001408
Figure 00001409
Figure 00001410
 1753 1754 1755
Figure 00001411
Figure 00001412
Figure 00001413
 1756 1757 1758
Figure 00001414
Figure 00001415
Figure 00001416
 1759 1760 1761
Figure 00001417
Figure 00001418
Figure 00001419
 1763 1764
Figure 00001420
Figure 00001421
 1765 1766 1767
Figure 00001422
Figure 00001423
Figure 00001424
 1770
Figure 00001425
 1771 1772 1773
Figure 00001426
Figure 00001427
Figure 00001428
 1774 1775 1776
Figure 00001429
Figure 00001430
Figure 00001431
 1777 1778 1779
Figure 00001432
Figure 00001433
Figure 00001434
 1780 1781 1782
Figure 00001435
Figure 00001436
Figure 00001437
 1783 1784 1785
Figure 00001438
Figure 00001439
Figure 00001440
 1786 1787 1788
Figure 00001441
Figure 00001442
Figure 00001443
 1789 1790 1791
Figure 00001444
Figure 00001445
Figure 00001446
 1792 1793 1794
Figure 00001447
Figure 00001448
Figure 00001449
 1796
Figure 00001450
 1798 1799 1800
Figure 00001451
Figure 00001452
Figure 00001453
 1801 1802 1803
Figure 00001454
Figure 00001455
Figure 00001456
 1804 1805 1806
Figure 00001457
Figure 00001458
Figure 00001459
 1807 1808 1809
Figure 00001460
Figure 00001461
Figure 00001462
 1810 1811 1812
Figure 00001463
Figure 00001464
Figure 00001465
 1813 1814 1815
Figure 00001466
Figure 00001467
Figure 00001468
 1816 1817 1818
Figure 00001469
Figure 00001470
Figure 00001471
 1819 1820 1821
Figure 00001472
Figure 00001473
Figure 00001474
 1822 1823 1824
Figure 00001475
Figure 00001476
Figure 00001477
 1825 1826 1827
Figure 00001478
Figure 00001479
Figure 00001480
 1828 1829 1830
Figure 00001481
Figure 00001482
Figure 00001483
 1831 1832 1833
Figure 00001484
Figure 00001485
Figure 00001486
 1834 1835 1836
Figure 00001487
Figure 00001488
Figure 00001489
 1837 1838 1839
Figure 00001490
Figure 00001491
Figure 00001492
 1840 1841 1842
Figure 00001493
Figure 00001494
Figure 00001495
 1843 1844 1845
Figure 00001496
Figure 00001497
Figure 00001498
 1846 1847 1848
Figure 00001499
Figure 00001500
Figure 00001501
 1849 1850 1851
Figure 00001502
Figure 00001503
Figure 00001504
 1852 1853 1854
Figure 00001505
Figure 00001506
Figure 00001507
 1855 1856 1857
Figure 00001508
Figure 00001509
Figure 00001510
 1858 1860
Figure 00001511
Figure 00001512
 1861 1862 1863
Figure 00001513
Figure 00001514
Figure 00001515
 1864 1865 1866
Figure 00001516
Figure 00001517
Figure 00001518
 1867 1868 1869
Figure 00001519
Figure 00001520
Figure 00001521
 1870 1871 1872
Figure 00001522
Figure 00001523
Figure 00001524
 1873 1874 1875
Figure 00001525
Figure 00001526
Figure 00001527
 1876 1877 1878
Figure 00001528
Figure 00001529
Figure 00001530
 1879 1880 1881
Figure 00001531
Figure 00001532
Figure 00001533
 1882 1883 1884
Figure 00001534
Figure 00001535
Figure 00001536
 1885 1886 1887
Figure 00001537
Figure 00001538
Figure 00001539
 1888 1889
Figure 00001540
Figure 00001541
 1891 1892 1893
Figure 00001542
Figure 00001543
Figure 00001544
 1894 1895 1896
Figure 00001545
Figure 00001546
Figure 00001547
 1897 1898 1899
Figure 00001548
Figure 00001549
Figure 00001550
 1900 1901 1902
Figure 00001551
Figure 00001552
Figure 00001553
 1903 1904 1905
Figure 00001554
Figure 00001555
Figure 00001556
 1906 1907 1908
Figure 00001557
Figure 00001558
Figure 00001559
 1909 1910 1911
Figure 00001560
Figure 00001561
Figure 00001562
 1912 1913 1914
Figure 00001563
Figure 00001564
Figure 00001565
 1915 1916 1917
Figure 00001566
Figure 00001567
Figure 00001568
 1918 1919 1920
Figure 00001569
Figure 00001570
Figure 00001571
 1921 1922 1923
Figure 00001572
Figure 00001573
Figure 00001574
 1924 1925 1926
Figure 00001575
Figure 00001576
Figure 00001577
 1927 1928 1929
Figure 00001578
Figure 00001579
Figure 00001580
 1930 1931 1932
Figure 00001581
Figure 00001582
Figure 00001583
 1933 1934 1935
Figure 00001584
Figure 00001585
Figure 00001586
 1936 1937 1938
Figure 00001587
Figure 00001588
Figure 00001589
 1939 1940 1941
Figure 00001590
Figure 00001591
Figure 00001592
 1942 1943 1944
Figure 00001593
Figure 00001594
Figure 00001595
 1945 1946 1947
Figure 00001596
Figure 00001597
Figure 00001598
 1948 1949 1950
Figure 00001599
Figure 00001600
Figure 00001601
 1951 1952 1953
Figure 00001602
Figure 00001603
Figure 00001604
 1954 1955 1956
Figure 00001605
Figure 00001606
Figure 00001607
 1957 1958 1959
Figure 00001608
Figure 00001609
Figure 00001610
 1960 1962
Figure 00001611
Figure 00001612
 1963 1964 1965
Figure 00001613
Figure 00001614
Figure 00001615
 1966 1967 1968
Figure 00001616
Figure 00001617
Figure 00001618
 1969 1970 1971
Figure 00001619
Figure 00001620
Figure 00001621
 1972 1973 1974
Figure 00001622
Figure 00001623
Figure 00001624
 1975 1976 1977
Figure 00001625
Figure 00001626
Figure 00001627
 1978 1979 1980
Figure 00001628
Figure 00001629
Figure 00001630
 1981 1982 1983
Figure 00001631
Figure 00001632
Figure 00001633
 1984 1985 1986
Figure 00001634
Figure 00001635
Figure 00001636
 1987 1988 1989
Figure 00001637
Figure 00001638
Figure 00001639
 1990 1991 1992
Figure 00001640
Figure 00001641
Figure 00001642
 1993 1994 1995
Figure 00001643
Figure 00001644
Figure 00001645
 1996 1997 1998
Figure 00001646
Figure 00001647
Figure 00001648
 1999 2000 2001
Figure 00001649
Figure 00001650
Figure 00001651
 2002 2003 2004
Figure 00001652
Figure 00001653
Figure 00001654
 2005 2006 2007
Figure 00001655
Figure 00001656
Figure 00001657
 2008 2009 2010
Figure 00001658
Figure 00001659
Figure 00001660
 2011 2012 2013
Figure 00001661
Figure 00001662
Figure 00001663
 2014 2015 2016
Figure 00001664
Figure 00001665
Figure 00001666
 2017 2018 2019
Figure 00001667
Figure 00001668
Figure 00001669
 2020 2021 2022
Figure 00001670
Figure 00001671
Figure 00001672
 2023 2024 2025
Figure 00001673
Figure 00001674
Figure 00001675
 2026 2027 2028
Figure 00001676
Figure 00001677
Figure 00001678
 2029 2030 2031
Figure 00001679
Figure 00001680
Figure 00001681
 2032 2033 2034
Figure 00001682
Figure 00001683
Figure 00001684
 2035 2036 2037
Figure 00001685
Figure 00001686
Figure 00001687
 2038 2040
Figure 00001688
Figure 00001689
 2041 2042 2043
Figure 00001690
Figure 00001691
Figure 00001692
 2044 2045 2046
Figure 00001693
Figure 00001694
Figure 00001695
 2047 2048 2049
Figure 00001696
Figure 00001697
Figure 00001698
 2050 2051 2052
Figure 00001699
Figure 00001700
Figure 00001701
 2053 2054 2055
Figure 00001702
Figure 00001703
Figure 00001704
 2056 2057 2058
Figure 00001705
Figure 00001706
Figure 00001707
 2059 2060 2061
Figure 00001708
Figure 00001709
Figure 00001710
 2062 2063 2064
Figure 00001711
Figure 00001712
Figure 00001713
 2065 2066 2067
Figure 00001714
Figure 00001715
Figure 00001716
 2068 2069 2070
Figure 00001717
Figure 00001718
Figure 00001719
 2071 2072 2073
Figure 00001720
Figure 00001721
Figure 00001722
 2074 2075 2076
Figure 00001723
Figure 00001724
Figure 00001725
 2077 2078 2079
Figure 00001726
Figure 00001727
Figure 00001728
 2080 2082
Figure 00001729
Figure 00001730
 2083 2084 2085
Figure 00001731
Figure 00001732
Figure 00001733
 2086 2087 2088
Figure 00001734
Figure 00001735
Figure 00001736
 2089 2090 2091
Figure 00001737
Figure 00001738
Figure 00001739
 2092 2093 2094
Figure 00001740
Figure 00001741
Figure 00001742
 2095 2096 2097
Figure 00001743
Figure 00001744
Figure 00001745
 2098 2099 2100
Figure 00001746
Figure 00001747
Figure 00001748
 2101 2102 2103
Figure 00001749
Figure 00001750
Figure 00001751
 2104 2105 2106
Figure 00001752
Figure 00001753
Figure 00001754
 2107 2108 2109
Figure 00001755
Figure 00001756
Figure 00001757
 2110 2111 2112
Figure 00001758
Figure 00001759
Figure 00001760
 2114 2115
Figure 00001761
Figure 00001762
 2116 2117 2118
Figure 00001763
Figure 00001764
Figure 00001765
 2119 2120
Figure 00001766
Figure 00001767
 2122 2123 2124
Figure 00001768
Figure 00001769
Figure 00001770
 2125 2126 2127
Figure 00001771
Figure 00001772
Figure 00001773
 2128 2129 2130
Figure 00001774
Figure 00001775
Figure 00001776
 2131 2132 2133
Figure 00001777
Figure 00001778
Figure 00001779
 2134 2135 2136
Figure 00001780
Figure 00001781
Figure 00001782
 2137 2138 2139
Figure 00001783
Figure 00001784
Figure 00001785
 2140 2141 2142
Figure 00001786
Figure 00001787
Figure 00001788
 2143 2144 2145
Figure 00001789
Figure 00001790
Figure 00001791
 2146 2147 2148
Figure 00001792
Figure 00001793
Figure 00001794
 2149 2150 2151
Figure 00001795
Figure 00001796
Figure 00001797
 2152 2153 2154
Figure 00001798
Figure 00001799
Figure 00001800
 2155 2156 2157
Figure 00001801
Figure 00001802
Figure 00001803
 2158 2159 2160
Figure 00001804
Figure 00001805
Figure 00001806
 2161 2162 2163
Figure 00001807
Figure 00001808
Figure 00001809
 2164 2165 2166
Figure 00001810
Figure 00001811
Figure 00001812
 2167 2168 2169
Figure 00001813
Figure 00001814
Figure 00001815
 2170 2171 2172
Figure 00001816
Figure 00001817
Figure 00001818
 2173 2174 2175
Figure 00001819
Figure 00001820
Figure 00001821
 2176 2177 2178
Figure 00001822
Figure 00001823
Figure 00001824
 2179 2180 2181
Figure 00001825
Figure 00001826
Figure 00001827
 2182 2183 2184
Figure 00001828
Figure 00001829
Figure 00001830
 2185 2186 2187
Figure 00001831
Figure 00001832
Figure 00001833
 2188 2189 2190
Figure 00001834
Figure 00001835
Figure 00001836
 2191 2192 2193
Figure 00001837
Figure 00001838
Figure 00001839
 2194 2195
Figure 00001840
Figure 00001841
 2197 2198 2199
Figure 00001842
Figure 00001843
Figure 00001844
 2200 2201 2202
Figure 00001845
Figure 00001846
Figure 00001847
 2203 2204 2205
Figure 00001848
Figure 00001849
Figure 00001850
 2206 2207 2208
Figure 00001851
Figure 00001852
Figure 00001853
 2209 2210 2211
Figure 00001854
Figure 00001855
Figure 00001856
 2212 2213 2214
Figure 00001857
Figure 00001858
Figure 00001859
 2215 2216 2217
Figure 00001860
Figure 00001861
Figure 00001862
 2218 2219 2220
Figure 00001863
Figure 00001864
Figure 00001865
 2221 2222 2223
Figure 00001866
Figure 00001867
Figure 00001868
 2224 2225 2226
Figure 00001869
Figure 00001870
Figure 00001871
 2227 2228 2229
Figure 00001872
Figure 00001873
Figure 00001874
 2230 2231 2232
Figure 00001875
Figure 00001876
Figure 00001877
 2233 2234 2235
Figure 00001878
Figure 00001879
Figure 00001880
 2236 2237 2238
Figure 00001881
Figure 00001882
Figure 00001883
 2239 2240 2241
Figure 00001884
Figure 00001885
Figure 00001886
 2242 2243 2244
Figure 00001887
Figure 00001888
Figure 00001889
 2245 2246 2247
Figure 00001890
Figure 00001891
Figure 00001892
 2248 2249 2250
Figure 00001893
Figure 00001894
Figure 00001895
 2251 2252 2253
Figure 00001896
Figure 00001897
Figure 00001898
 2254 2255 2256
Figure 00001899
Figure 00001900
Figure 00001901
 2257 2258 2259
Figure 00001902
Figure 00001903
Figure 00001904
 2260 2261 2262
Figure 00001905
Figure 00001906
Figure 00001907
 2263 2264
Figure 00001908
Figure 00001909
 2266 2267 2268
Figure 00001910
Figure 00001911
Figure 00001912
 2260 2270 2271
Figure 00001913
Figure 00001914
Figure 00001915
 2273 2273 2274
Figure 00001916
Figure 00001917
Figure 00001918
 2275 2277
Figure 00001919
Figure 00001920
 2278 2279 2280
Figure 00001921
Figure 00001922
Figure 00001923
 2281 2282 2283
Figure 00001924
Figure 00001925
Figure 00001926
 2284 2285 2286
Figure 00001927
Figure 00001928
Figure 00001929
 2287 2288
Figure 00001930
Figure 00001931
 2290 2291 2292
Figure 00001932
Figure 00001933
Figure 00001934
 2293 2294 2295
Figure 00001935
Figure 00001936
Figure 00001937
 2296 2297 2298
Figure 00001938
Figure 00001939
Figure 00001940
 2299 2300
Figure 00001941
Figure 00001942
 2302 2303 2304
Figure 00001943
Figure 00001944
Figure 00001945
 2305 2306 2307
Figure 00001946
Figure 00001947
Figure 00001948
 2308 2309 2310
Figure 00001949
Figure 00001950
Figure 00001951
 2311 2312 2313
Figure 00001952
Figure 00001953
Figure 00001954
 2314 2315 2316
Figure 00001955
Figure 00001956
Figure 00001957
 2317 2318 2319
Figure 00001958
Figure 00001959
Figure 00001960
 2320 2321 2322
Figure 00001961
Figure 00001962
Figure 00001963
 2323 2324 2325
Figure 00001964
Figure 00001965
Figure 00001966
 2326 2327 2328
Figure 00001967
Figure 00001968
Figure 00001969
 2329 2330
Figure 00001970
Figure 00001971
 2332 2333 2334
Figure 00001972
Figure 00001973
Figure 00001974
 2335 2336 2337
Figure 00001975
Figure 00001976
Figure 00001977
 2338 2339 2340
Figure 00001978
Figure 00001979
Figure 00001980
 2341 2342 2343
Figure 00001981
Figure 00001982
Figure 00001983
 2344 2345 2346
Figure 00001984
Figure 00001985
Figure 00001986
 2347 2348 2349
Figure 00001987
Figure 00001988
Figure 00001989
 2350 2351 2352
Figure 00001990
Figure 00001991
Figure 00001992
 2353 2354 2355
Figure 00001993
Figure 00001994
Figure 00001995
 2356 2357 2358
Figure 00001996
Figure 00001997
Figure 00001998
 2359 2360 2361
Figure 00001999
Figure 00002000
Figure 00002001
 2362 2363 2364
Figure 00002002
Figure 00002003
Figure 00002004
 2365 2366 2367
Figure 00002005
Figure 00002006
Figure 00002007
 2368 2369 2370
Figure 00002008
Figure 00002009
Figure 00002010
 2371 2372 2373
Figure 00002011
Figure 00002012
Figure 00002013
 2376
Figure 00002014
 2377 2378 2379
Figure 00002015
Figure 00002016
Figure 00002017
 2380 2381 2382
Figure 00002018
Figure 00002019
Figure 00002020
 2383 2384 2385
Figure 00002021
Figure 00002022
Figure 00002023
 2386 2387 2388
Figure 00002024
Figure 00002025
Figure 00002026
 2389 2390 2391
Figure 00002027
Figure 00002028
Figure 00002029
 2392 2393 2394
Figure 00002030
Figure 00002031
Figure 00002032
 2395 2396 2397
Figure 00002033
Figure 00002034
Figure 00002035
 2398 2399 2400
Figure 00002036
Figure 00002037
Figure 00002038
 2401 2402 2403
Figure 00002039
Figure 00002040
Figure 00002041
 2404 2406
Figure 00002042
Figure 00002043
 2407 2408 2409
Figure 00002044
Figure 00002045
Figure 00002046
 2410 2411 2412
Figure 00002047
Figure 00002048
Figure 00002049
 2413 2414 2415
Figure 00002050
Figure 00002051
Figure 00002052
 2416 2417 2418
Figure 00002053
Figure 00002054
Figure 00002055
 2420 2421
Figure 00002056
Figure 00002057
 2422 2423 2424
Figure 00002058
Figure 00002059
Figure 00002060
 2425 2426 2427
Figure 00002061
Figure 00002062
Figure 00002063
 2428 2429 2430
Figure 00002064
Figure 00002065
Figure 00002066
 2431 2432 2433
Figure 00002067
Figure 00002068
Figure 00002069
 2434 2435 2436
Figure 00002070
Figure 00002071
Figure 00002072
 2437 2438 2439
Figure 00002073
Figure 00002074
Figure 00002075
 2440 2441 2442
Figure 00002076
Figure 00002077
Figure 00002078
 2443 2444 2445
Figure 00002079
Figure 00002080
Figure 00002081
 2446 2447 2448
Figure 00002082
Figure 00002083
Figure 00002084
 2449 2450 2451
Figure 00002085
Figure 00002086
Figure 00002087
 2452 2453 2454
Figure 00002088
Figure 00002089
Figure 00002090
 2456 2457
Figure 00002091
Figure 00002092
 2458 2459 2460
Figure 00002093
Figure 00002094
Figure 00002095
 2461 2462 2463
Figure 00002096
Figure 00002097
Figure 00002098
 2464 2465 2466
Figure 00002099
Figure 00002100
Figure 00002101
 2467 2468 2469
Figure 00002102
Figure 00002103
Figure 00002104
 2470 2472
Figure 00002105
Figure 00002106
 2473 2474 2475
Figure 00002107
Figure 00002108
Figure 00002109
 2476 2477 2478
Figure 00002110
Figure 00002111
Figure 00002112
 2479 2480 2481
Figure 00002113
Figure 00002114
Figure 00002115
 2482 2483 2484
Figure 00002116
Figure 00002117
Figure 00002118
 2485 2486 2487
Figure 00002119
Figure 00002120
Figure 00002121
 2488 2489 2490
Figure 00002122
Figure 00002123
Figure 00002124
 2491 2493
Figure 00002125
Figure 00002126
 2494 2495 2496
Figure 00002127
Figure 00002128
Figure 00002129
 2497 2498 2499
Figure 00002130
Figure 00002131
Figure 00002132
 2500 2502
Figure 00002133
Figure 00002134
 2503 2504 2505
Figure 00002135
Figure 00002136
Figure 00002137
 2506 2507 2508
Figure 00002138
Figure 00002139
Figure 00002140
 2509 2510
Figure 00002141
Figure 00002142
 2512 2513 2514
Figure 00002143
Figure 00002144
Figure 00002145
 2515 2516 2517
Figure 00002146
Figure 00002147
Figure 00002148
 2518 2520
Figure 00002149
Figure 00002150
 2521 2522 2523
Figure 00002151
Figure 00002152
Figure 00002153
 2524 2525 2526
Figure 00002154
Figure 00002155
Figure 00002156
 2527 2528 2529
Figure 00002157
Figure 00002158
Figure 00002159
 2530 2531 2532
Figure 00002160
Figure 00002161
Figure 00002162
 2533 2534 2535
Figure 00002163
Figure 00002164
Figure 00002165
 2536 2537 2538
Figure 00002166
Figure 00002167
Figure 00002168
 2539 2540 2541
Figure 00002169
Figure 00002170
Figure 00002171
 2542 2543
Figure 00002172
Figure 00002173
 2545 2546 2547
Figure 00002174
Figure 00002175
Figure 00002176
 2549 2550
Figure 00002177
Figure 00002178
 2551 2552 2553
Figure 00002179
Figure 00002180
Figure 00002181
 2555 2556
Figure 00002182
Figure 00002183
 2557 2558 2559
Figure 00002184
Figure 00002185
Figure 00002186
 2560 2561 2562
Figure 00002187
Figure 00002188
Figure 00002189
 2563 2564 2565
Figure 00002190
Figure 00002191
Figure 00002192
 2566 2567 2568
Figure 00002193
Figure 00002194
Figure 00002195
 2569 2570 2571
Figure 00002196
Figure 00002197
Figure 00002198
 2572 2573 2574
Figure 00002199
Figure 00002200
Figure 00002201
 2575 2576 2577
Figure 00002202
Figure 00002203
Figure 00002204
 2578 2579 2580
Figure 00002205
Figure 00002206
Figure 00002207
 2581 2582 2583
Figure 00002208
Figure 00002209
Figure 00002210
 2584 2585 2586
Figure 00002211
Figure 00002212
Figure 00002213
 2587 2588 2589
Figure 00002214
Figure 00002215
Figure 00002216
 2590 2591 2592
Figure 00002217
Figure 00002218
Figure 00002219
 2593 2594 2595
Figure 00002220
Figure 00002221
Figure 00002222
 2596 2597 2598
Figure 00002223
Figure 00002224
Figure 00002225
 2600 2601
Figure 00002226
Figure 00002227
 2602 2603 2604
Figure 00002228
Figure 00002229
Figure 00002230
 2605 2606 2607
Figure 00002231
Figure 00002232
Figure 00002233
 2608 2609 2610
Figure 00002234
Figure 00002235
Figure 00002236
 2611 2612 2613
Figure 00002237
Figure 00002238
Figure 00002239
 2614 2615 2616
Figure 00002240
Figure 00002241
Figure 00002242
 2617 2618 2619
Figure 00002243
Figure 00002244
Figure 00002245
 2620 2621 2622
Figure 00002246
Figure 00002247
Figure 00002248
 2623 2624 2625
Figure 00002249
Figure 00002250
Figure 00002251
 2626 2627 2628
Figure 00002252
Figure 00002253
Figure 00002254
 2629 2630 2631
Figure 00002255
Figure 00002256
Figure 00002257
 2632 2633 2634
Figure 00002258
Figure 00002259
Figure 00002260
 2635 2636 2637
Figure 00002261
Figure 00002262
Figure 00002263
 2638 2639 2640
Figure 00002264
Figure 00002265
Figure 00002266
 2641 2642 2643
Figure 00002267
Figure 00002268
Figure 00002269
 2644 2645 2646
Figure 00002270
Figure 00002271
Figure 00002272
 2647 2648 2649
Figure 00002273
Figure 00002274
Figure 00002275
 2650 2651 2652
Figure 00002276
Figure 00002277
Figure 00002278
 2653 2654 2655
Figure 00002279
Figure 00002280
Figure 00002281
 2656 2657 2658
Figure 00002282
Figure 00002283
Figure 00002284
 2659 2660 2661
Figure 00002285
Figure 00002286
Figure 00002287
 2662 2663 2664
Figure 00002288
Figure 00002289
Figure 00002290
 2665 2666 2667
Figure 00002291
Figure 00002292
Figure 00002293
 2668 2670
Figure 00002294
Figure 00002295
 2672
Figure 00002296
 2675
Figure 00002297
 2677 2678 2679
Figure 00002298
Figure 00002299
Figure 00002300
 2680 2681 2682
Figure 00002301
Figure 00002302
Figure 00002303
 2683 2684 2685
Figure 00002304
Figure 00002305
Figure 00002306
 2686 2687 2688
Figure 00002307
Figure 00002308
Figure 00002309
 2689 2690 2691
Figure 00002310
Figure 00002311
Figure 00002312
 2692 2693 2694
Figure 00002313
Figure 00002314
Figure 00002315
 2695 2696 2697
Figure 00002316
Figure 00002317
Figure 00002318
 2698 2699 2700
Figure 00002319
Figure 00002320
Figure 00002321
 2701 2702 2703
Figure 00002322
Figure 00002323
Figure 00002324
 2704 2705 2706
Figure 00002325
Figure 00002326
Figure 00002327
 2707 2709
Figure 00002328
Figure 00002329
 2710 2712
Figure 00002330
Figure 00002331
 2713 2714 2715
Figure 00002332
Figure 00002333
Figure 00002334
 2716 2717 2718
Figure 00002335
Figure 00002336
Figure 00002337
 2719 2720 2721
Figure 00002338
Figure 00002339
Figure 00002340
 2722 2723 2724
Figure 00002341
Figure 00002342
Figure 00002343
 2725 2726 2727
Figure 00002344
Figure 00002345
Figure 00002346
 2728 2729 2730
Figure 00002347
Figure 00002348
Figure 00002349
 2731 2732 2733
Figure 00002350
Figure 00002351
Figure 00002352
 2734 2735 2736
Figure 00002353
Figure 00002354
Figure 00002355
 2737 2738 2739
Figure 00002356
Figure 00002357
Figure 00002358
 2740 2741 2742
Figure 00002359
Figure 00002360
Figure 00002361
 2743 2744 2745
Figure 00002362
Figure 00002363
Figure 00002364
 2746 2747 353
Figure 00002365
Figure 00002366
Figure 00002367
25. Соединение по п.24, соль или его дейтерированное производное, где соединение выбрано из следующих соединений:
368 1356
Figure 00002368
Figure 00002369
26. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредуемых регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-25, соль или его дейтерированное производное и фармацевтически приемлемый носитель.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, содержащая, кроме того, один или несколько дополнительных терапевтических агентов.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, где один или несколько дополнительных терапевтических агентов включают модулятор CFTR.
29. Фармацевтическая композиция по п.27, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой
Figure 00002370
или его фармацевтически приемлемую соль.
30. Фармацевтическая композиция по п.27, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой
Figure 00002371
или его фармацевтически приемлемую соль.
31. Фармацевтическая композиция по п.27, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой
Figure 00002372
и
Figure 00002373
или их фармацевтически приемлемые соли.
32. Способ лечения кистозного фиброза у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-25, соль или его дейтерированного производного.
33. Способ по п.32, дополнительно включающий введение пациенту одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов до, одновременно или после введения соединения.
34. Способ по п.33, где один или несколько дополнительных терапевтических агентов включают модулятор CFTR.
35. Способ по п.33, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой
Figure 00002374
или его фармацевтически приемлемую соль.
36. Способ по п.33, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой
Figure 00002375
или его фармацевтически приемлемую соль.
37. Способ по п.33, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой
Figure 00002376
и
Figure 00002377
или их фармацевтически приемлемые соли.
38. Способ по п.32, где пациент является гомозиготным по F508del мутации.
39. Способ по п.32, где пациент является гетерозиготным по F508del мутации.
40. Способ лечения кистозного фиброза у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по п.26.
41. Способ по п.40, дополнительно включающий введение пациенту одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов до, одновременно или после введения фармацевтической композиции.
42. Способ по п.41, где один или несколько дополнительных терапевтических агентов включают модулятор CFTR.
43. Способ по п.41, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой
Figure 00002378
или его фармацевтически приемлемую соль.
44. Способ по п.41, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой
Figure 00002379
или его фармацевтически приемлемую соль.
45. Способ по п.41, где дополнительные терапевтические агенты представляют собой
Figure 00002380
и
Figure 00002381
или их фармацевтически приемлемые соли.
46. Способ по п.40, где пациент является гомозиготным по F508del мутации.
47. Способ по п.40, где пациент является гетерозиготным по F508del мутации.
RU2017115711A 2014-10-06 2015-10-06 Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе RU2734876C9 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462060182P 2014-10-06 2014-10-06
US62/060,182 2014-10-06
US201562114767P 2015-02-11 2015-02-11
US62/114,767 2015-02-11
US201562153120P 2015-04-27 2015-04-27
US62/153,120 2015-04-27
PCT/US2015/054316 WO2016057572A1 (en) 2014-10-06 2015-10-06 Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020134082A Division RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2015-10-06 Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе

Publications (4)

Publication Number Publication Date
RU2017115711A RU2017115711A (ru) 2018-11-20
RU2017115711A3 RU2017115711A3 (ru) 2018-12-03
RU2734876C2 true RU2734876C2 (ru) 2020-10-23
RU2734876C9 RU2734876C9 (ru) 2024-02-28

Family

ID=

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002030895A1 (en) * 2000-10-10 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation SUBSTITUTED INDOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH INDOLES AND THEIR USE AS PPAR-η BINDING AGENTS
EA011074B1 (ru) * 2004-03-30 2008-12-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Гидразидсодержащие соединения - ингибиторы cftr и их применение
WO2009064848A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
WO2010123822A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002030895A1 (en) * 2000-10-10 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation SUBSTITUTED INDOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH INDOLES AND THEIR USE AS PPAR-η BINDING AGENTS
EA011074B1 (ru) * 2004-03-30 2008-12-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Гидразидсодержащие соединения - ингибиторы cftr и их применение
WO2009064848A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
WO2010123822A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anilkumar G. N. et al.: "II. Novel HCV NS5B polymerase inhibitors: Discovery of indole C2 acyl sulfonamides". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(1), стр. 713-717. doi:10.1016/j.bmcl.2011.10.041. *
Anilkumar G. N. et al.: "II. Novel HCV NS5B polymerase inhibitors: Discovery of indole C2 acyl sulfonamides". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(1), стр. 713-717. doi:10.1016/j.bmcl.2011.10.041. Passarella D. et al.: "Cyclodimerization of indol-2-ylacetylenes. An example of intermolecular enyne-alkyne cycloaddition ". Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2001, 2, стр. 127-129. doi:10.1039/b009154p. Matter H. et al.: "Design and Quantitative Structure−Activity Relationship of 3-Amidinobenzyl-1H-indole-2-carboxamides as Potent, Nonchiral, and Selective Inhibitors of Blood Coagulation Factor Xa". Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45(13), стр. 2749-2769. doi:10.1021/jm0111346. Hopkins C. R. et al.: "Design and synthesis of novel N-sulfonyl-2-indole carboxamides as potent PPAR-γ binding agents with potential application to the treatment of osteoporosis". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16(21), стр. 5659-5663. doi:10.1016/j.bmcl.2006.08. *
Hopkins C. R. et al.: "Design and synthesis of novel N-sulfonyl-2-indole carboxamides as potent PPAR-γ binding agents with potential application to the treatment of osteoporosis". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16(21), стр. 5659-5663. doi:10.1016/j.bmcl.2006.08.003 *
Kettle J. G. et al.: "N-Benzylindole-2-carboxylic acids: potent functional antagonists of the CCR2b chemokine receptor". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(2), стр. 405-408. doi:10.1016/j.bmcl.2003.10.049 *
Matter H. et al.: "Design and Quantitative Structure−Activity Relationship of 3-Amidinobenzyl-1H-indole-2-carboxamides as Potent, Nonchiral, and Selective Inhibitors of Blood Coagulation Factor Xa". Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45(13), стр. 2749-2769. doi:10.1021/jm0111346 *
Passarella D. et al.: "Cyclodimerization of indol-2-ylacetylenes. An example of intermolecular enyne-alkyne cycloaddition ". Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2001, 2, стр. 127-129. doi:10.1039/b009154p *
Winn M. et al.: "2-(Alkylamino)nicotinic acid and analogs. Potent angiotensin II antagonists". Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36(18), стр. 2676-2688. doi:10.1021/jm00070a012 *

Also Published As

Publication number Publication date
RS60906B1 (sr) 2020-11-30
RU2017115711A (ru) 2018-11-20
CN112250627B (zh) 2024-02-02
US20180185364A1 (en) 2018-07-05
MA54649A (fr) 2022-04-27
NZ768373A (en) 2024-03-22
CL2017000824A1 (es) 2018-01-19
TWI735416B (zh) 2021-08-11
AU2015328174B2 (en) 2020-05-21
CN112279808B (zh) 2024-03-08
NZ768368A (en) 2024-03-22
US20170196862A2 (en) 2017-07-13
ES2823850T3 (es) 2021-05-10
TW202140422A (zh) 2021-11-01
EP3798214B1 (en) 2022-09-14
US10758534B2 (en) 2020-09-01
EP3203840B1 (en) 2020-08-05
JP2021138751A (ja) 2021-09-16
SI3203840T1 (sl) 2020-10-30
SG10201913603QA (en) 2020-02-27
KR20170064549A (ko) 2017-06-09
SG10201902963PA (en) 2019-05-30
DK3203840T3 (da) 2020-08-31
LT3203840T (lt) 2020-10-26
AU2015328174A8 (en) 2017-05-04
CN107690281A (zh) 2018-02-13
EP4159717A1 (en) 2023-04-05
CN112250627A (zh) 2021-01-22
US10258624B2 (en) 2019-04-16
US20190269683A1 (en) 2019-09-05
US9782408B2 (en) 2017-10-10
CY1123487T1 (el) 2022-03-24
PL3203840T3 (pl) 2021-01-11
US20160095858A1 (en) 2016-04-07
TW201713617A (zh) 2017-04-16
MX2017004543A (es) 2017-10-04
UA125245C2 (uk) 2022-02-09
RU2017115711A3 (ru) 2018-12-03
EP3203840A1 (en) 2017-08-16
JP2017530167A (ja) 2017-10-12
KR102336926B1 (ko) 2021-12-08
EP3203840A4 (en) 2018-08-15
AU2020220185B2 (en) 2022-12-08
CA2963792A1 (en) 2016-04-14
ZA201703054B (en) 2023-03-29
AU2020220185A1 (en) 2020-09-10
IL251517A0 (en) 2017-05-29
AU2015328174A1 (en) 2017-04-27
MA41051B1 (fr) 2020-11-30
HRP20201603T1 (hr) 2021-02-19
CO2017004538A2 (es) 2017-11-10
WO2016057572A1 (en) 2016-04-14
US20230233560A1 (en) 2023-07-27
JP6896619B2 (ja) 2021-06-30
CN107690281B (zh) 2020-11-17
US11426407B2 (en) 2022-08-30
SG11201702817SA (en) 2017-05-30
RU2020134082A3 (ru) 2021-04-08
EP3798214A1 (en) 2021-03-31
IL279460A (en) 2021-01-31
CN112279808A (zh) 2021-01-29
US20210052584A1 (en) 2021-02-25
BR112017007167A2 (pt) 2018-04-10
NZ730794A (en) 2024-03-22
RU2020134082A (ru) 2020-11-27
AU2023201404A1 (en) 2023-04-06
HUE051972T2 (hu) 2021-04-28
PT3203840T (pt) 2020-10-27
MA41051A (fr) 2017-08-16
MX2021001903A (es) 2021-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3798214A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR102448404B1 (ko) 규소 원자 함유 이바카프터 유사체
ES2622154T3 (es) Moduladores de transportadores de cassete de unión atp-binding
JP5426878B2 (ja) Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターのモジュレーター
JP5885359B2 (ja) Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのイソキノリン調節因子
EP3880197B1 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
ES2778846T3 (es) Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
ES2532753T3 (es) Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
ES2445442T3 (es) Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
BR112020000941A2 (pt) métodos de tratamento para fibrose cística
AU2018346602A1 (en) Compounds, compositions and methods for increasing CFTR activity
US20160166540A1 (en) Modulators for atp-binding cassette transporters
ZA200603515B (en) Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2008515913A (ja) 多発性嚢胞腎の治療のための方法
US4994481A (en) Treatment of AIDS with diphenylhydantoin and its derivatives
JP2022538270A (ja) ３－（５－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）－ｎ－｛（１ｒ）－１－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］エチル｝ベンズアミドのアナログ
RU2796112C2 (ru) Кремнийсодержащие аналоги ивакафтора
NZ624440B2 (en) Modulators of atp-binding cassette transporters
MX2008006002A (en) Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters