TWI639601B - Ｓｙｋ抑制劑 - Google Patents

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馬修Ｃ 路卡斯
費南度 帕迪拉
雷恩 葛瑞 夏歐菲德
彼德 邁可 沃庫里奇
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Abstract

本發明係關於I、II或III之新穎化合物之用途， 其中所有可變取代基如本文中所述定義，該等化合物係SYK抑制劑且可用於治療自體免疫及發炎疾病。

Description

SYK抑制劑
蛋白激酶構成人類酶之最大家族之一且藉由向蛋白質添加磷酸基來調控許多不同信號傳導過程；特定而言，酪胺酸激酶在酪胺酸殘基之醇部分上磷酸化蛋白質。酪胺酸激酶家族包含控制細胞生長、遷移及分化之成員。異常激酶活性與包含癌症、自體免疫及發炎性疾病在內之各種人類疾病有關。由於蛋白激酶係細胞信號傳導之重要調節子之一，因此其提供使用激酶活性之小分子抑制劑調變細胞功能之方式且由此成為良好之藥物設計靶標。除治療激酶介導之疾病過程外，激酶活性之選擇性及有效抑制劑亦可用於研究細胞信號傳導過程及鑑別具有治療興趣之其他細胞靶標。
SYK(脾酪胺酸激酶)係對於經由BCR信號傳導活化B細胞至關重要之非受體酪胺酸激酶。SYK在結合至磷酸化BCR時被活化且由此開始BCR活化後之早期信號傳導事件。SYK缺陷之小鼠在B細胞發育中展現早期阻斷。因此，提出藉由抑制細胞中之SYK酶活性來經由其對自體抗體產生之效應治療自體免疫疾病。
除SYK在BCR信號傳導及B細胞活化中之作用外，其亦在FcεRI介導之肥大細胞脫粒及嗜酸性粒細胞活化中發揮重要作用。因此，SYK與過敏性病症(包含哮喘)有關。SYK經由其SH2結構域結合至FcγRI之磷酸化γ鏈且對下游信號傳導至關重要。SYK缺陷之肥大細胞證實缺陷性脫粒、花生四烯酸及細胞因子分泌。此亦已展示藥理劑在肥大細胞中抑制SYK活性。在哮喘之動物模型中，使用SYK反義寡核苷酸治 療可抑制抗原誘導之嗜酸性粒細胞及嗜中性粒細胞浸潤。SYK缺陷之嗜酸性粒細胞亦展示因應FcεR刺激之受損活化。因此，SYK之小分子抑制劑可用於治療過敏誘導之發炎性疾病(包含哮喘)。
鑒於預計可受益於涉及SYK路徑之調變之治療的多種病狀，可立即明瞭，調變SYK路徑之新化合物及使用該等化合物之方法應為多種患者提供較大治療益處。本文提供藉由靶向SYK路徑或藉由抑制SYK激酶用於治療性治療自體免疫及發炎性疾病之新穎化合物。
本申請案提供式I、II或III之化合物：
其中：R1係H、鹵基或低碳數烷基；R2係低碳數烷基或低碳數羥基烷基；R3係H或低碳數烷基；A係視情況經一或多個A’取代之單環或雙環雜芳基(較佳地係吡啶基、嘧啶基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、噻唑基或吡嗪基)或苯基；且每一A’獨立地係低碳數烷基、鹵基、低碳數烷基磺醯基、低碳數烷基醯胺、醯胺基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、胺基低碳數烷基或氘；或其醫藥上可接受之鹽。
本申請案提供治療發炎性或自體免疫病狀之方法，該方法包括 向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供包括與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合之式I化合物之醫藥組合物。
定義
本文所用之片語「一(a或an)」實體係指一或多個該實體；舉例而言，化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一(a或an)」、「一或多種」及「至少一種」在本文中可互換使用。
如在本說明書中所使用，不管在過渡片語中抑或在申請專利範圍之正文中，術語「包括(comprise(s)及comprising)」應理解為具有開放型含義。亦即，該等術語應理解為與片語「至少具有」或「至少包含」具有相同含義。在用於製程背景中時，術語「包括」意指該製程至少包含所述步驟，但可包含額外步驟。在用於化合物或組合物之背景中時，術語「包括」意指該化合物或組合物至少包含所述特徵或組份，但亦可包含額外特徵或組份。
除非另外具體說明，否則本文所用之詞語「或」係以「及/或(and/or)」之「包含」意義而非「或者/或(either/or)」之「排外」意義使用。
本文所用之術語「獨立地」指示在任一情形中應用之變量與相同化合物內存在或不存在具有相同或不同定義之變量無關。因此，在R”出現兩次且定義為「獨立地係為碳或氮」之化合物中，兩個R”可皆為碳，兩個R”可皆為氮，或可一個R”為碳且另一個為氮。
在任一變量在繪示及闡述本發明所採用或所主張之化合物的任一部分或式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他各次出現時之定義。另外，只有在該等化合物可形成穩定化合物時，取代基及/或變量之組合方可允許。
鍵末端之符號「*」或繪製穿過鍵之「------」各自係指官能基或其他化學部分與該分子之其餘部分之附接點。因此，例如：MeC(=O)OR其中或.
繪製進入環系統中之鍵(與連結於個別點相對)指示鍵可附接至任一適宜環原子。
本文所用之術語「可選」或「視情況」意指隨後所闡述事件或情況可能發生，但不一定發生，且該闡述包含該事件或情況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代」意指視情況經取代之部分可納入氫原子或取代基。
片語「可選鍵」意指該鍵可能存在或可能不存在，且該闡述包含單鍵、雙鍵或三鍵。若取代基指定為「鍵」或「不存在」，則與取代基連接之原子直接連結。
本文所用之術語「約(about)」意指大約(approximately)、在……的附近(in the region of)、概略地(roughly)或左右(around)。在術語「約」與數值範圍一起使用時，其藉由將邊界延伸至高於及低於所述數值來限定此範圍。一般而言，本文使用術語「約」將數值限定為所述值向上及向下變動20%。
某些化合物可展現互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或更多種可相互轉化物質形式存在。質子移變互變異構體係由共價鍵結氫原子在兩個原子之間之遷移產生。互變異構體通常以平衡狀態存在且欲分離出個別互變異構體之嘗試通常會產生化學及物理性質皆與化合物之混合物相符之混合物。平衡位置端視分子內之化學性質而定。舉例而言，在許多脂肪族醛及酮(例如乙醛)中，酮形式佔優勢；而在酚類中，烯醇形式佔優勢。常見質子移變互變異構體包含酮/烯醇(- C(=O)-CH- -C(-OH)=CH-)、醯胺/亞胺基酸(-C(=O)-NH- -C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH- -C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤其常見且本發明涵蓋化合物之所有互變異構體形式。
除非另有定義，否則本文所使用之技術及科學術語皆具有熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解之含義。本文提及為彼等熟習此項技術者所習知之各種方法及材料。闡述藥理學基本原理之標準參考著作包含Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill Companies公司，New York(2001)。彼等熟習此項技術者所習知之任何適宜材料及/或方法皆可用於實施本發明。然而，本文闡述較佳之材料與方法。除非另有說明，否則在下列闡述及實例中所提及之材料、試劑及諸如此類皆可自商業來源獲得。
本文所闡述定義可經增補以形成化學上相關之組合，例如「雜烷基芳基」、「鹵代烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環基」、「烷基羰基」、「烷氧基烷基」及諸如此類。在術語「烷基」用作另一術語後之後綴時，例如在「苯基烷基」或「羥基烷基」中，此欲指經一至兩個選自其他明確命名基團之取代基取代之如上文所定義之烷基。因此，舉例而言，「苯基烷基」係指具有一至兩個苯基取代基之烷基，並由此包含苄基、苯基乙基及聯苯。「烷基胺基烷基」係具有一至兩個烷基胺基取代基之烷基。「羥基烷基」包含2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基及諸如此類。因此，本文所用之術語「羥基烷基」用於定義下文所定義雜烷基之子組。
術語-(芳)烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語(雜)芳基((hetero)aryl或(het)aryl)係指芳基或雜芳基。
本文所用之術語「螺環烷基」意指螺環狀環烷基，例如螺[3.3]庚烷。本文所用之術語螺雜環烷基意指螺環狀雜環烷基，例如2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。
本文所用之術語「醯基」表示式-C(=O)R之基團，其中R係氫或如本文所定義之低碳數烷基。本文所用之術語「烷基羰基」表示式C(=O)R之基團，其中R係如本文所定義之烷基。術語C1-6醯基係指含有6個碳原子之基團-C(=O)R。本文所用之術語「芳基羰基」意指R係芳基之式C(=O)R之基團；本文所用之術語「苯甲醯基」係R為苯基之「芳基羰基」。
本文所用之術語「酯」表示式-C(=O)OR之基團，其中R係如本文所定義之低碳數烷基。
本文所用之術語「烷基」表示含有1至10個碳原子之無支鏈或具支鏈、飽和單價烴殘基。術語「低碳數烷基」表示含有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘基。本文所用之「C1-10烷基」係指包括1至10個碳之烷基。烷基之實例包含但不限於低碳數烷基，包含甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。
在術語「烷基」用作另一術語後之後綴時，例如在「苯基烷基」或「羥基烷基」中，此欲指經一至兩個選自其他明確命名基團之取代基取代之如上文所定義之烷基。因此，舉例而言，「苯基烷基」表示基團R'R"-，其中R'係苯基，且R"係如本文所定義之伸烷基，條件為苯基烷基部分之附接點在伸烷基上。芳基烷基之實例包含但不限於苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。術語「芳基烷基」或「芳烷基」意義類似，只是R'係芳基。術語「(雜)芳基烷基」或「(雜)芳烷基」意義類似，只是R'視情況係芳基或雜芳基。
術語「鹵代烷基」或「鹵代-低碳數烷基」或「低碳數鹵代烷 基」係指含有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘基，其中一或多個碳原子經一或多個鹵素原子取代。
除非另有說明，否則本文所用之術語「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」表示具有1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基團(例如(CH2)n)或具有2至10個碳原子之具支鏈飽和二價烴基團(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除亞甲基之情形外，伸烷基之打開價鍵皆不附接至同一原子。伸烷基之實例包含但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。
本文所用之術語「烷氧基」意指-O-烷基，其中「烷基」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包含該等基團之異構體。本文所用之「低碳數烷氧基」表示具有如前文所定義之「低碳數烷基」之烷氧基。本文所用之「C1-10烷氧基」係指烷基為C1-10之-O-烷基。
術語「鹵代烷氧基」或「鹵代-低碳數烷氧基」或「低碳數鹵代烷氧基」係指低碳數烷氧基，其中一或多個碳原子經一或多個鹵素原子取代。
本文所用之術語「羥基烷基」表示如本文所定義之烷基，其中在不同碳原子上之一至三個氫原子由羥基代替。
本文所用之術語「烷基磺醯基」及「芳基磺醯基」係指式S(=O)2R之基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及芳基係如本文所定義。本文所用之術語「雜烷基磺醯基」在本文中係表示式-S(=O)2R之基團，其中R係如本文所定義之「雜烷基」。
本文所用之術語「低碳數烷基醯胺」係指式CONRaRb之基團，其中Ra及Rb獨立地係H及如本文所定義之低碳數烷基。
本文所用之術語「烷基磺醯基胺基」及「芳基磺醯基胺基」係 指式-NR'S(=O)2R之基團，其中R分別為烷基或芳基，R’係氫或C1-3烷基，且烷基及芳基係如本文所定義。
本文所用之術語「環烷基」係指含有3至8個碳原子之飽和碳環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。本文所用之「C3-7環烷基」係指在碳環中包括3至7個碳之環烷基。
本文所用之術語「羧基-烷基」係指一個氫原子經羧基代替之烷基部分，條件為雜烷基之附接點在碳原子處。術語「羧基(carboxy或carboxyl)」係指-CO2H部分。
本文所用之術語「雜芳基(heteroaryl)」或「雜芳族(heteroaromatic)」意指具有5至12個環原子之單環或雙環基團，該基團具有至少一個每個環含有四至八個原子、納入一或多個N、O或S雜原子而其餘環原子為碳之芳族或部分不飽和環，條件為雜芳基之附接點在芳族或部分不飽和環上。如彼等熟習此項技術者所熟知，雜芳基環較其全部為碳之對應部分具有較少芳族特徵。因此，出於本發明之目的，雜芳基僅需要具有一定程度之芳族特徵。雜芳基部分之實例包含具有5至6個環原子及1至3個雜原子之單環芳族雜環，包含但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、4,5-二氫-噁唑基、5,6-二氫-4H-[1,3]噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑啉基、噻二唑基及噁二唑啉基，其可視情況經一或多個、較佳地一或兩個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低碳數鹵代烷氧基、烷硫基、鹵基、低碳數鹵代烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基及二烷基胺基烷基、硝基、烷氧基羰基及胺甲醯基、烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基及芳基羰基胺基。雙環部分之實例包含但不限於喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、 苯并噻唑基、萘吡啶基、5,6,7,8-四氫-[1,6]萘吡啶基及苯并異噻唑基。雙環部分可在任一環上視情況經取代，然而，附接點在含有雜原子之環上。
除非另外說明，否則本文所用之術語「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環烷基(heterocycloalkyl)」或「雜環(heterocycle)」表示單價飽和環狀基團，其由一或多個環、較佳地一至兩個環組成，包含螺環狀環系統，每個環具有三至八個原子，納入一或多個環雜原子(選自N、O或S(O)0-2)，且可視情況獨立地經一或多個、較佳一或兩個選自以下之取代基取代：羥基、側氧基、氰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵代烷氧基、烷硫基、鹵基、低碳數鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基及其離子形式。雜環基團之實例包含但不限於嗎啉基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫氮呯基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噁唑啶基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、啶基及咪唑啉基及其離子形式。實例亦可為雙環，例如3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜-雙環[2.2.2]辛烷或八氫-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪。
SYK之抑制劑
本申請案提供式I、II或III之化合物：
其中：R1係H、鹵基或低碳數烷基；R2係低碳數烷基或低碳數羥基烷基；R3係H或低碳數烷基；A係視情況經一或多個A’取代之單環或雙環雜芳基(較佳地係吡啶基、嘧啶基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、噻唑基或吡嗪基)或苯基；且每一A’獨立地係低碳數烷基、鹵基、低碳數烷基磺醯基、低碳數烷基醯胺、醯胺基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、胺基低碳數烷基或氘；或其醫藥上可接受之鹽。
特定熱議，本申請案提供式I化合物：
其中：R1係H、鹵基或低碳數烷基； R2係低碳數烷基或低碳數羥基烷基；R3係H或低碳數烷基；A係視情況經一或多個A’取代之單環或雙環雜芳基(較佳地係吡啶基、嘧啶基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、噻唑基或吡嗪基)或苯基；且每一A’獨立地係低碳數烷基、鹵基、低碳數烷基磺醯基、醯胺基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、胺基低碳數烷基或氘；或其醫藥上可接受之鹽。
本申請案提供式I、II或III之化合物，其中R3係低碳數烷基。
本申請案提供式I、II或III之化合物，其中R3係H。
本申請案提供式I、II或III之化合物，其中R2係低碳數烷基。
本申請案提供式I、II或III之化合物，其中R3係H且R2係低碳數烷基。
本申請案提供式I、II或III之化合物，其中R1係H。
本申請案提供式I、II或III之化合物，其中R1係H且R3係H。
本申請案提供式I、II或III之化合物，其中R1係H且R2係低碳數烷基。
本申請案提供式I、II或III之化合物，其中R1係H，R3係H，且R2係低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中A係視情況經一或多個A’取代之單環雜芳基。
本申請案提供式I化合物，其中A係視情況經一或多個A’取代之單環雜芳基，R1係H，R3係H，且R2係低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中A’係低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中A’係氘。
本申請案提供式I化合物，其中A係視情況經一或多個A’取代之 單環雜芳基，R1係H，R3係H，R2係低碳數烷基，且A’係低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中A’係低碳數烷基磺醯基。
本申請案提供式I化合物，其中A係視情況經一或多個A’取代之單環雜芳基，R1係H，R3係H，R2係低碳數烷基，且A’係低碳數烷基磺醯基。
本申請案提供式I化合物，其中A係視情況經一或多個A’取代之苯基。
本申請案提供式I化合物，其中A係視情況經一或多個A’取代之苯基，R1係H，R3係H，且R2係低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中A’係低碳數烷基或低碳數烷基磺醯基。
本申請案提供式I化合物，其中A’係低碳數烷基或低碳數烷基磺醯基，A係視情況經一或多個A’取代之苯基，R1係H，R3係H，且R2係低碳數烷基。
本申請案提供式I化合物，其中A係視情況經一或多個A’取代之雙環雜芳基。
本申請案提供式I化合物，其中A係視情況經一或多個A’取代之雙環雜芳基，R1係H，R3係H，且R2係低碳數烷基。
在一較佳實施例中，本申請案提供式I化合物，其中R1係H；R2係低碳數烷基或低碳數羥基烷基；R3係H；A係視情況經一或多個A’取代之吡啶基、嘧啶基、吡唑基、異噁唑基、噻二唑基、噻唑基、吡嗪基或苯基；且每一A’獨立地係低碳數烷基、鹵基、低碳數烷基磺醯基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、胺基低碳數烷基或氘；或其醫藥上可接受之鹽。
本申請案提供選自由以下組成之群之化合物：N-第三丁基-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-異丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(5-甲基吡嗪-2-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(對甲苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(3-(甲基磺醯基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺； N-第三丁基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(2-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(2,4-二甲基苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(甲基(吡啶-3-基)胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(3-甲基異噁唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(3-(1-羥基乙基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺； 2-(3-(1-胺基乙基)苯基胺基)-N-第三丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺；2-(3-甲磺醯基-苯基胺基)-3-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺；3-甲基-2-(3-甲基-異噻唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺；2-苯基胺基(D5)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺；及N-第三丁基-3-氯-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺.
本申請案提供治療發炎性或自體免疫病狀之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供進一步包括投與選自以下之額外治療劑之上述方 法：化學治療或抗增殖劑、抗發炎劑、免疫調節或免疫阻抑劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑或用於治療免疫缺陷病症之藥劑。
本申請案提供治療發炎性病狀之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療類風濕性關節炎之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療哮喘之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療包含以下之免疫病症之方法：狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、來自器官移植物、異種移植之併發症、糖尿病、癌症、哮喘、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及白血病，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療發炎性病狀之方法，該方法包括向有需要之患者共投與治療有效量之抗發炎化合物與式I化合物之組合。
本申請案提供治療免疫病症之方法，該方法包括向有需要之患者共投與治療有效量之免疫阻抑化合物與式I化合物之組合。
本申請案提供包括與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合之式I化合物之醫藥組合物。
本申請案提供進一步包括選自以下之額外治療劑之上述醫藥組合物：化學治療或抗增殖劑、抗發炎劑、免疫調節或免疫阻抑劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑及用於治療免疫缺陷病症之藥劑。
本申請案提供式I化合物之用途，其用於製造可用於治療與Syk有 關之病症之醫藥。
本申請案提供式I化合物之用途，其用於製造可用於治療類風濕性關節炎之醫藥。
下表中提供本發明所涵蓋且屬於本發明範圍內之代表性化合物實例。提供下列該等實例及製備以使彼等熟習此項技術者能夠更清楚地理解並實踐本發明。不應將其視為限制本發明範圍，而僅用於闡釋及代表本發明。
一般而言，本申請案中所用之命名法係基於AUTONOMTM 4.0版(Beilstein Institute電腦化系統)或Struct=Name(CambridgeSoft®應用)來產生IUPAC系統命名法。若所繪示之結構與該結構之給定名稱之間存在差異，則以所繪示結構為準。此外，若結構或結構之一部分的立體化學未以(例如)粗體或虛線指示，則應將該結構或該結構之一部分理解為涵蓋其所有立體異構體。
表I繪示通式I化合物之實例。
合成
一般反應圖
在下文之一般反應圖中，R2可為低碳數烷基或低碳數羥基烷基；A可為視情況經一或多個A’取代之單環或雙環雜芳基或苯基；且每一A’可獨立地係低碳數烷基、鹵基、低碳數烷基磺醯基、醯胺基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、胺基低碳數烷基或氘。
反應圖2
醫藥組合物及投與
本發明化合物可以多種經口投與劑型及載劑調配。可以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式實施經口投與。本發明化合物在藉由其他投與途徑投與時亦係有效的，該等其他投與途徑尤其包含連續(靜脈滴注)局部非經腸、肌內、靜脈內、皮下、經皮(其可包含滲透增強劑)、經頰、經鼻、吸入及栓劑投與。較佳投與方式通常係經口投與，其使用可根據患病程度及患者對活性成份之反應加以調節之方便日投藥方案來投與。
本發明之一或多種化合物以及其醫藥上可用之鹽可與一或多種習用賦形劑、載劑或稀釋劑一起製成醫藥組合物形式及單位劑型。該等醫藥組合物及單位劑型可包括習用比例之習用成份，且可含有或不含額外活性化合物或成份，且該等單位劑型可含有任何與欲採用之預期日劑量範圍相當之適宜有效量之活性成份。該等醫藥組合物可以經口使用之固體(例如錠劑或經填充之膠囊)、半固體、粉劑、緩釋調配物或液體(例如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或經填充之膠囊)形式來採用；或以直腸或陰道投與之栓劑形式來採用；或以非經腸使用之無菌 可注射溶液形式來採用。典型製劑含有約5%至約95%之一或多種活性化合物(w/w)。術語「製劑」或「劑型」意欲包含活性化合物之固體調配物及液體調配物且熟習此項技術者應瞭解，活性成份可端視靶器官或組織及期望劑量及藥物動力學參數而存於不同製劑中。
本文所用之術語「賦形劑」係指可用於製備醫藥組合物之化合物，其通常安全、無毒並在生物學上及其他態樣所期望，且包含對於獸醫應用以及人類製藥應用可接受之賦形劑。本發明化合物可單獨投與，但通常會與一或多種根據預期投與途徑及標準醫藥實踐選擇之適宜醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。
「醫藥上可接受」意指其可用於製備通常而言安全、無毒且在生物學上或其他態樣所期望之醫藥組合物者，且包含對於獸醫及人類醫藥應用可接受者。
活性成份之「醫藥上可接受之鹽」形式亦可在開始時向該活性成份賦予在非鹽形式中不具有之期望藥物動力學性質，且就該活性成份在體內之治療活性而言甚至可對該活性成份之藥效動力學產生正性影響。片語化合物之「醫藥上可接受之鹽」意指醫藥上可接受且擁有期望之母體化合物藥理學活性之鹽。該等鹽包含：(1)酸加成鹽，其由諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類等無機酸形成；或由諸如以下有機酸形成：乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及諸如此類；或(2)在存於母體化合物中之酸性質子 由金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)代替時或與有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基葡糖胺及諸如此類)配合時形成之鹽。
固體形式製劑包含粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種亦可用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。在粉劑中，載劑通常係微細固體，其係與微細活性組份之混合物。在錠劑中，活性組份通常與具有所需黏合能力之載劑以適宜比例混合並壓製成期望之形狀及大小。適宜載劑包含但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及諸如此類。固體形式製劑除含有活性組份外，亦可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。
液體調配物亦適於經口投與，所涵蓋液體調配物包含乳液、糖漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液。該等液體調配物包含意欲在即將使用之前轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液中(例如在丙二醇水溶液中)製備，或可含有乳化劑，例如卵磷脂、山梨醇酐單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性組份溶於水中並添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由將微細活性組份與黏性材料(例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑)一起分散於水中來製備。
本發明化合物可經調配用於非經腸投與(例如藉由注射，例如濃注或連續輸注)且可以單位劑型以安瓿(ampoule)、預填充注射器、小體積輸注器形式或以添加防腐劑之多劑量容器形式呈現。組合物可呈諸如存於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液等形式，例如存於水性聚乙二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之 實例包含丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)，且可含有調配劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。另一選擇為，該活性成份在與適宜媒劑(例如不含致熱原之無菌水)一起使用之前可為粉末形式，其可藉由無菌分離無菌固體或藉由自構成溶液低壓凍乾來獲得。
本發明化合物可經調配作為軟膏、乳霜或洗劑或作為經皮貼片局部投與表皮。舉例而言，軟膏及乳霜可在添加適宜增稠劑及/或膠凝劑下使用水性或油性基質來調配。洗劑可使用水性或油性基質調配且其通常亦含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於口腔中局部投與之調配物包含於矯味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中包括活性劑之菱形錠劑；於惰性基質(例如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包括活性成份之香錠；及於適宜液體載劑中包括活性成份之漱口劑。
本發明化合物可經調配以作為栓劑投與。首先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化且藉由(例如)攪拌使活性組份均勻分散。然後將該熔融之均勻混合物傾倒至大小合適之模具中，使其冷卻，並固化。
本發明化合物可經調配以用於經陰道投與。子宮帽、陰道塞(tampon)、乳霜、凝膠、膏糊、發泡體或噴霧劑除含有活性成份外亦含有如此項技術中已知適當之載劑。
本發明化合物可經調配以用於經鼻投與。可藉由習用方式(例如使用滴管、吸管或噴霧器)將該等溶液或懸浮液直接施加至鼻腔內。該等調配物可以單劑型或多劑型提供。在使用滴管或吸管之後一情形下，此可藉由向患者投與適當預定體積之溶液或懸浮液來達成。在噴霧器之情形下，此可藉助(例如)計量霧化噴霧幫浦來達成。
本發明化合物可經調配以供氣溶膠投與，特定而言，投與呼吸 道且包含鼻內投與。該化合物之粒徑通常應較小，例如約五(5)微米或更小。此一粒徑可藉由業內已知方式(例如藉由微粉化)獲得。活性成份係與適宜推進劑(例如氯氟碳化物(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其他適宜氣體)一起提供於加壓包裝中。氣溶膠亦可方便地含有表面活性劑，例如卵磷脂。可藉助計量閥來控制藥物劑量。另一選擇為，活性成份可以乾燥粉末形式提供，例如化合物存於適宜粉末基質(例如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶(PVP))中之粉末混合物。粉末載劑可在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型呈現，例如存於(例如)明膠或泡罩包裝之膠囊或藥筒中，藉助吸入器可自其投與粉末。
在期望時，所製備之調配物可具有適於緩釋或控釋投與活性成份之腸溶包衣。舉例而言，本發明化合物可調配於經皮或皮下藥物遞送裝置中。在需要緩釋化合物且在患者對治療方案之依從性為關鍵因素時，該等遞送系統較為有利。經皮遞送系統中之化合物通常附接至皮膚黏著性固體載體上。目標化合物亦可與滲透增強劑(例如氮酮(Azone，1-十二烷基氮雜-環庚-2-酮)相組合。緩釋遞送系統可藉由手術或注射經皮下插入至皮下層中。皮下植入物將化合物囊封入脂質可溶膜(例如聚矽氧橡膠或生物可降解聚合物，例如聚乳酸)中。
適宜調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑闡述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995(由E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，第19版，Easton,Pennsylvania)中。熟習調配技術人員可在本說明書教示內修改該等調配物以提供多種用於特定投與途徑之調配物，而不致使本發明組合物不穩定或減損其治療活性。
修飾本發明化合物以使其更易溶於水或其他媒劑中可藉由例如 微小修飾(鹽調配、酯化等)輕易達成，此為熟習此項技術者所熟知。熟習此項技術者亦熟知，可對特定化合物之投與途徑及劑量方案修改以管控本發明化合物之藥物動力學而在患者獲得最大有益效應。
本文所用之術語「治療有效量」意指減輕個體之疾病症狀所需之量。在各特定情形下，將劑量調節至個體需要。該劑量可視多種因素而在寬廣範圍內變化，該等因素例如欲治療疾病之嚴重程度、患者之年齡及總體健康狀況、治療患者之其他藥物、投與途徑及形式及相關從業醫師之偏好及經驗。對於經口投與，介於約0.01mg/kg體重/天與約1000mg/kg體重/天之間之每日劑量在單一療法及/或組合療法中應為適當。較佳之每日劑量介於約0.1mg/kg體重/天與約500mg/kg體重/天之間，更佳為0.1mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天之間，且最佳為1.0mg/kg體重/天至約10mg/kg體重/天之間。因此，對於投與70kg人，劑量範圍可為約7mg/天至0.7g/天。該每日劑量可作為單劑量投與或以分次劑量(通常每天1至5個劑量)投與。通常，使用小於該化合物之最佳劑量之較小劑量開始治療。此後，以小增量增加劑量，直至達到個別患者之最佳效應為止。熟習治療本文所述疾病者無需過度實驗且根據個人知識、經驗及本申請案之揭示能夠確定本發明化合物對於特定疾病及患者之治療有效量。
醫藥製劑較佳為單位劑型。在該形式中，製劑可細分為含有適當量活性組份之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如小包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉末。單位劑型亦可為膠囊、錠劑、丸劑或菱形錠劑自身，或可為適當量之該等包裝形式中之任一者。
調配物
藉由各種不同途徑遞送之醫藥製劑可如下表中所示來調配。表中所用之「活性成份」或「活性化合物」意指一或多種式I化合物。
供經口投與之組合物
將該等成份混和並分配於膠囊中，每一膠囊含有約100mg成份；一粒膠囊可約為一整日之劑量。
供經口投與之組合物
使用諸如甲醇等溶劑來組合並粒化該等成份。然後乾燥調配物並使用適當製錠機制成錠劑(含有約20mg活性化合物)。
供經口投與之組合物
將該等成份混合以形成經口投與之懸浮液。
非經腸調配物
將活性成份溶於一部分注射用水中。然後邊攪拌邊添加足夠量之氯化鈉以使溶液等滲。使用剩餘注射用水補足溶液重量，經由0.2微米濾膜過濾並在無菌條件下包裝。
栓劑調配物
在蒸汽浴中使該等成份熔化在一起並混合，且傾倒至含2.5克總重之模具中。
局部調配物
將除水外之所有成份合併並邊攪拌邊加熱至約60℃。然後邊劇 烈攪拌邊添加約60℃之足量水以使該等成份乳化，且然後添加約100克足量水。
鼻噴霧調配物
將若干含約0.025-0.5%活性化合物之水性懸浮液製備成鼻噴霧調配物。該等調配物視情況含有非活性成份，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及諸如此類。可添加鹽酸來調節pH。該等鼻噴霧調配物可經由鼻噴霧計量幫浦遞送，該幫浦每動作一次通常可遞送約50-100微升調配物。典型投藥時間表係每4-12h噴霧2-4次。
適應症及治療方法
本文所闡述化合物係激酶抑制劑，特定而言SYK抑制劑。該等抑制劑可用於在哺乳動物中治療一或多種對激酶抑制有反應之疾病，包含對SYK抑制及/或B細胞增殖抑制有反應之疾病。不欲受限於任何特定理論，據信，本發明化合物與SYK之相互作用會導致SYK活性受抑制且由此該等化合物具有醫藥用途。因此，本發明包含治療患有對SYK活性抑制及/或B細胞增殖抑制有反應之疾病之哺乳動物(例如人類)的方法，其包括向患有此一疾病之哺乳動物投與有效量之至少一種本文所提供之化學實體。可使用實驗方法(例如藉由分析化合物之血液濃度)或以理論方式(例如藉由計算生物可用度)來確定有效濃度。除SYK外，可能受影響之其他激酶包含但不限於其他酪胺酸激酶及絲胺酸/蘇胺酸激酶。
激酶在控制基本細胞過程(例如增殖、分化及死亡(細胞凋亡))之信號傳導路徑中作用顯著。異常激酶活性與多種疾病有關，包含多種癌症、自體免疫及/或發炎性疾病及急性發炎性反應。激酶在重要細胞信號傳導路徑中之多面性作用為鑑別靶向激酶及信號傳導路徑之新穎藥物提供了重要機會。
本申請案提供治療發炎性或自體免疫病狀之方法，該方法包括 向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供進一步包括投與選自以下之額外治療劑之上述方法：化學治療或抗增殖劑、抗發炎劑、免疫調節或免疫阻抑劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑或用於治療免疫缺陷病症之藥劑。
本申請案提供治療發炎性病狀之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療類風濕性關節炎之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療哮喘之方法，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療包含以下之免疫病症之方法：狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、來自器官移植物、異種移植之併發症、糖尿病、癌症、哮喘、異位性皮膚炎、自體免疫甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、阿茲海默氏病及白血病，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供治療發炎性病狀之方法，該方法包括向有需要之患者共投與治療有效量之抗發炎化合物與式I化合物之組合。
本申請案提供治療免疫病症之方法，該方法包括向有需要之患者共投與治療有效量之免疫阻抑化合物與式I化合物之組合。
縮寫
常用縮寫包含：乙醯基(Ac)、偶氮-雙-異丁腈(AIBN)、氣氛(Atm)、9-硼雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、第三丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二-第三丁基酯或boc酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化學文摘登記號(CASRN)、苄 基氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基胺基三氟化硫(DAST)、二亞苄基丙酮(dba)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N'-雙環己基碳化二亞胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二-異丙基酯(DIAD)、二-異丁基氫化鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二-異丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、1,1'-雙-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-雙-(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、二乙醚(Et2O)、乙基異丙基醚(EtOiPr)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓鹽乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羥基苯并三唑(HOBt)、高壓液相層析(HPLC)、異丙醇(IPA)、異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、六甲基二矽氮烷(HMDS)、液相層析質譜(LCMS)、六甲基二矽氮烷鋰(LiHMDS)、間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)、甲醇(MeOH)、熔點(mp)、MeSO2-(甲磺醯基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、質譜(ms)、甲基第三丁基醚(MTBE)、甲基四氫呋喃(MeTHF)、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、正丁基鋰(nBuLi)、N-羧基酐(NCA)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二氯-((雙-二苯基膦基)二茂鐵基)鈀(II)(Pd(dppf)Cl 2)、乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i-Pr)、磅/平方英吋(psi)、吡啶(pyr)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos)、室溫 (環境溫度、rt或RT)、第二-丁基鋰(sBuLi)、第三丁基二甲基矽烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、四-正丁基氟化銨(TBAF)、三乙胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸鹽或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-雙-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓鹽(TBTU)、薄層層析(TLC)、四氫呋喃(THF)、三甲基矽烷基或Me3Si(TMS)、單水合對甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺醯基(Ts)及N-胺基甲酸酯-N-羧基酐(UNCA)。包含前綴正(n)、異(i-)、第二(sec-)、第三(tert-)及新(neo)之常用命名在與烷基部分一起使用時具有其慣常含義。(J.Rigaudy及D.P.Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry,IUPAC 1979 Pergamon Press,Oxford.)。
一般條件.
除非另外指明，否則包含熔點(亦即MP)之所有溫度皆係以攝氏度(℃)表示。應瞭解，產生指示及/或期望產物之反應不必直接自起初添加之兩種試劑之組合而產生，亦即，在混合物中可能產生一或多種中間體，其最終導致形成指示及/或期望產物。在製備及實例中可使用前述縮寫。所有名稱皆係使用Autonom或ChemDraw生成。
下文給出之製備及實例旨在使彼等熟習此項技術者更清楚地理解及實踐本發明。不應將其視為限制本發明範圍，而僅用於闡釋及代表本發明。
製備實例 實例1
程序1
2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛
方法A
步驟1
(2-溴-7-羥基甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-甲醇
向存於1,4-二噁烷(100mL)中之2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(5.0g,25.2mmol)之部分懸浮液中添加2.0M NaOH水溶液(25mL,50.0mmol)及37%甲醛水溶液(19mL,252mmol)。將深色均質反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發有機物。使用1.0M HCl中和水層並使用EtOAc(2×)萃取。濃縮合併之有機物以提供2.6g橙色固體。在靜置後，在水層中形成稠褐色沈澱物。藉由過濾收集沈澱物並乾燥。使用熱10% MeOH/EtOAc(3×200mL)萃取褐色固體。合併萃取物並蒸發以提供額外之3.05g橙色固體。總產量為5.65g(87%)(2-溴-7-羥基甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-甲醇。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)8.43(s,1H),7.96(s,1H),6.71(t,J=7.3Hz,1H),5.59(d,J=7.6Hz,2H),5.10(t,J=5.3Hz,1H),4.66(d,J=5.6Hz,2H)。
步驟2
(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-甲醇
向存於THF(150mL)中之(2-溴-7-羥基甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-甲醇(5.65g,21.9mmol)之懸浮液中添加2.0M NaOH水溶液(33mL,66mmol)。將均質反應混合物攪拌過夜，然後在減壓下去除有機物。使用1.0M HCl水溶液使水性殘餘物達到pH 4。經由過濾收集所得沈澱物並使用H2O沖洗以提供3.68g黃色固體。使用EtOAc(2×)萃取濾液且在減壓下濃縮有機物以提供額外之0.92g黃色固體。總產量為4.60g(92%)(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-甲醇。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ(ppm)12.19(br.s.,1H),8.33(s,1H),7.85(s,1H),4.96(t,J=5.3Hz,1H),4.62(d,J=4.9Hz,2H)。
步驟3
2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛
藉由將濃H2SO4(2.3mL)小心添加至CrO3(2.67g)中然後使用H2O稀釋至10mL來製備瓊斯試劑(Jones reagent)之儲備溶液(2.67M)。向存於丙酮(300mL)中之(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-甲醇(4.6g,20.1mmol)之部分懸浮液中緩慢添加瓊斯試劑(9mL,24.0mmol)。在添加期間，起始材料逐漸溶解且形成稠綠色沈澱物。將反應混合物攪拌15min，然後使用i-PrOH(2mL)驟冷並藉由矽藻土(Celite)過濾，使 用丙酮沖洗。濃縮濾液以提供4.76g黃橙色固體2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛，其未經進一步純化即使用。在0℃下，向此固體存於DMF(50mL)中之溶液中添加NaH(60%，存於礦物油中，1.2g，30.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30min，然後冷卻回0℃且緩慢添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(4.3mL,24.1mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌1h，然後使用H2O驟冷並使用EtOAc(3×)萃取。使用H2O(3×)及鹽水洗滌合併之有機物，然後藉由MgSO4乾燥並濃縮。藉由SiO2層析(20%-30% EtOAc/己烷)純化殘餘物以分離3.82g(53%)黃色固體形式之2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ(ppm)10.37(s,1H),8.50(s,1H),8.33(s,1H),5.73(s,2H),3.53-3.70(m,2H),0.90-1.05(m,2H),0.00(s,9H)。
方法B
步驟1
2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
在乾燥圓底燒瓶中，將2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(5.0g,25.2mmol)溶於DMF(50mL)中。將反應混合物冷卻至0℃且添加氫化鈉(存於礦物油中之60%分散液，1.22g，30.6mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌15min，然後冷卻回0℃且緩慢添加SEM-Cl(5.4mL,30.4mmol)。在完成添加之後，去除冰浴且將反應混合物在室溫下攪拌1.5h。使用50mL水將反應混合物驟冷並使用150mL二乙醚(2×)萃取。使用30mL水將合併之有機層洗滌兩次並使用30mL鹽水洗滌一 次，然後藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物吸收於約20g SiO2上且在200g SiO2上使用EtOAc/己烷(梯度：0-15% EtOAc)實施層析。合併含有產物之所有部分並濃縮以提供淺黃色油狀物形式之2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(6.61g,80%)，該淺黃色油狀物逐漸發生固化。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ(ppm)8.38(s,1H),7.70(d,J=3.8Hz,1H),6.76(d,J=3.8Hz,1H),5.68(s,2H),3.50-3.65(m,2H),0.88-1.03(m,2H),0.00(s,9H)。
步驟2
2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛
在圓底燒瓶中，將2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(6.58g,20.0mmol)溶於氯仿(經戊烯穩定，120mL)中且添加氯亞甲基二甲基氯化銨(10.3g,80.2mmol)。將反應混合物在回流下攪拌8h，同時使穩定氮氣流鼓泡通過反應混合物。將暗褐色溶液冷卻至室溫並攪拌過夜。使用約100mL飽和NaHCO3溶液將反應混合物小心驟冷(注意：放熱)且然後使用200mL二乙醚萃取兩次。合併有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物吸收於約20g SiO2上且在200g SiO2上使用EtOAc/己烷(梯度：0-25% EtOAc)實施層析。合併含有產物之所有部分並濃縮以提供5.92g(83%)大約3：1之2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛及2-氯-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛之黃色固體混合物。溴化物：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ(ppm)10.37(s, 1H),8.50(s,1H),8.33(s,1H),5.73(s,2H),3.56-3.67(m,2H),0.91-1.02(m,2H),0.00(s,9H)；氯化物：1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ(ppm)10.36(s,1H),8.41(s,1H),8.35(s,1H),5.74(s,2H),3.56-3.67(m,2H),0.91-1.02(m,2H),0.00(s,9H)。
程序2
2-溴-5-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸
在燒瓶中，將2-溴-5-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(3.11g,8.74mmol)溶於二噁烷(120mL)及H2O(30mL)中並將混合物在0℃下冷卻。添加胺基磺酸(5.09g,52.4mmol)，隨後經由加料漏斗經15min添加存於H2O(75mL)中之亞氯酸鈉(1.28g,11.4mmol)及磷酸二氫鉀(14.3g,104.9mmol)之溶液。經2h將混合物升溫至室溫。過濾掉所得黃色固體，使用H2O及己烷洗滌並乾燥。然後使用EtOAc萃取濾液，並使用鹽水洗滌合併之有機物，藉由MgSO4乾燥並濃縮以得到額外產物。總共獲得3.71g黃色固體形式之2-溴-5-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)8.52(s,1H),8.42(s,1H),5.73(s,2H),3.56-3.65(m,2H),0.90-1.02(m,2H),0.00(s,9H)。
程序3
2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
在100ml圓底燒瓶中，將2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1.00g,2.69mmol)溶於DMF(6ml)中。添加第三丁基胺(1.7ml,16.2mmol)，隨後添加HATU(1.12g,2.95mmol)。將黃色懸浮液在室溫下攪拌72h，然後使用水驟冷並使用二乙醚及EtOAc之混合物萃取。使用水將有機層洗滌兩次並使用鹽水洗滌一次，然後合併，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用石油醚研磨殘餘物以提供989mg(86%)灰白色粉末形式之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ(ppm)8.40(s,1H),8.31(s,1H),7.86(s,1H),5.65(s,2H),3.46-3.58(m,2H),1.54(s,9H),0.84-0.98(m,2H),-0.04(s,9H)。
程序4
2-溴-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
向2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(2g,5.37mmol)、2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(575mg,6.45mmol)及HATU(2.25g,5.91mmol)之混合物中添加DIPEA(2.08g, 2.81mL,16.1mmol)及DMF(18mL)。將混合物在室溫下攪拌16h，然後使用EtOAc及10%檸檬酸稀釋。分離各相且然後使用10%檸檬酸、NaHCO3及鹽水連續洗滌有機相。乾燥(MgSO4)有機相，過濾並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20-60%乙酸乙酯)純化以得到白色固體形式之2-溴-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(1.95g,4.4mmol,82%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm：8.47(s,1 H),8.34(s,1 H),8.13(s,1 H),5.69(s,2 H),3.78(s,2 H),3.57(t,J=8.4Hz,3 H),1.52(s,60.96(t,J=8.4Hz,3 H),0.00(s,9 H)。
實例1
N-第三丁基-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
向5-甲基吡啶-2-胺(38.0mg,351μmol)、2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(100mg,234μmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(7.28mg,11.7μmol)、乙酸鈀(II)(13.1mg,58.5μmol)及第三丁醇鈉(56.2mg,585μmol)之混合物中添加DMF(1mL)及甲苯(500μL)並將混合物在140℃下於微波中加熱20min。將所生成之深色混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取。合併有機層，使用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之30-70%乙酸乙酯)純化以得到灰白色固體形式之N-第三丁基-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷 基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(62mg,136μmol,58%)。MS(EI/CI)m/z：455.3[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(3mL)中之N-第三丁基-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(162mg,356μmol)之溶液中添加三氟乙酸(813mg,549μL,7.13mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。然後在真空中濃縮混合物且將所獲得殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)、甲醇(1mL)及氫氧化銨(0.6mL)中並將混合物在室溫下攪拌30min。藉由過濾收集所形成之黃色沈澱物並乾燥。藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之5-25%之1：4甲醇：二氯甲烷溶液)純化母液並與固體合併以得到灰白色固體形式之N-第三丁基-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(77mg,237μmol,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.37(s,1 H),9.88(s,1 H),8.38(s,1 H),8.13(d,J=2.5Hz,1 H),8.04(d,J=3.2Hz,1 H),7.88(d,J=8.5Hz,1 H),7.74(s,1 H),7.51(dd,J=8.2,2.3Hz,1 H),2.25(s,3 H),1.47(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：325.1[M+H]。
實例2
N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
向5-甲基吡啶-2-胺(72.1mg,666μmol)、2-溴-N-(1-羥基-2-甲基 丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(197mg,444μmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(13.8mg,22.2μmol)、乙酸鈀(II)(24.9mg,111μmol)及第三丁醇鈉(107mg,1.11mmol)之混合物中添加DMF(2mL)及甲苯(1mL)，然後在140℃下於微波中加熱20min。將所生成之深色混合物傾倒至水中並萃取至乙酸乙酯(3×)中。合併有機層，使用鹽水(2×)洗滌，藉由硫酸鎂乾燥並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之65-100%乙酸乙酯)純化以得到淺黃色固體形式之N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(66mg,140μmol,32%)。MS(EI/CI)m/z：471.4。
步驟2
向存於二氯甲烷(1.5mL)中之N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(66mg,140μmol)之溶液中添加三氟乙酸(320mg,216μL,2.8mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物，然後將殘餘物溶於二氯甲烷(2mL)、甲醇(0.5mL)及氫氧化銨(0.3mL)中。在室溫下攪拌30min之後，在真空中濃縮混合物並使用乙醚及水研磨。藉由過濾收集黃色沈澱物並使用水洗滌，然後使用乙醚洗滌以得到黃色固體形式之N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(31mg,91.1μmol,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.38(s,1 H),9.86(s,1 H),8.39(s,1 H),8.12(d,J=2.5Hz,1 H),8.04(d,J=3.3Hz,1 H),7.95(d,J=8.4Hz,1 H),7.74(s,1 H),7.54(dd,J=8.6,2.3Hz,1 H),5.06(s,1 H),3.58(s,2 H),2.25(s,3 H),1.39(s,6 H)；MS(EI/CI)m/z：341.1[M+H]。
實例3
N-第三丁基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
向2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(200mg,468μmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(68.2mg,702μmol)、BINAP(14.6mg,23.4μmol)、乙酸鈀(II)(26.3mg,117μmol)及第三丁醇鈉(112mg,1.17mmol)之混合物中添加DMF(1.01mL)及甲苯(503μL)，在140℃下於微波中加熱20min。冷卻反應混合物，然後使用水稀釋並萃取至乙酸乙酯中。合併有機層並使用鹽水洗滌且然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20-100%乙酸乙酯)純化以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(140mg,316μmol,67%)。MS(EI/CI)m/z：444.3。
步驟2
向存於二氯甲烷(3.5mL)中之N-第三丁基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(140mg,316μmol)之溶液中添加三氟乙酸(720mg,486μL,6.31mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物且將所獲得殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)、甲醇(1.5mL)及氫氧化銨(0.65mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物，然 後使用乙醚及水研磨。藉由過濾收集固體，然後在真空中乾燥以得到褐色固體形式之N-第三丁基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(44mg,140μmol,45%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d)δ ppm：8.07(s,1 H),7.93(s,1 H),7.81(s,1 H),7.35(d,J=2.2Hz,1 H),6.32(d,J=2.2Hz,1 H),3.67(s,3 H),1.35(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：314.1[M+H]。
實例4
N-異丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
向2-溴-N-異丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,363μmol)、5-甲基吡啶-2-胺(58.9mg,544μmol)、BINAP(11.3mg,18.1μmol)、乙酸鈀(II)(20.4mg,90.7μmol)及第三丁醇鈉(87.2mg,907μmol)之混合物中添加DMF(780μL)及甲苯(390μL)，在140℃下於微波中加熱20min。冷卻混合物，然後使用水及乙酸乙酯稀釋。萃取至乙酸乙酯(3×)中混合物，然後合併有機萃取物並使用鹽水洗滌，藉由硫酸鎂乾燥並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之30-70%乙酸乙酯)純化以得到灰白色固體形式之N-異丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(90mg,204μmol,56%)。MS(EI/CI)m/z：441.3[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(2.5mL)中之N-異丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(90mg,204μmol)之溶液中添加三氟乙酸(466mg,315μL,4.09mmol)並在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物，然後將所獲得殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)、甲醇(1.5mL)及氫氧化銨(0.45mL)中。在室溫下3h之後，在真空中濃縮混合物，然後使用水及乙醚研磨。藉由過濾收集固體以得到灰白色固體形式之N-異丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(23mg,74.1μmol,36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.40(s,1 H),9.92(s,1 H),8.43(s,1 H),8.14(s,1 H),8.09(d,J=3.2,1 H),7.86(s,1 H),7.85(d,J=15.1Hz,1 H),7.55(dd,J=8.5,2.3Hz,1 H),4.16(m,1 H),2.26(s,3 H),1.25(d,J=6.5,6 H)；MS(EI/CI)m/z：311.1[M+H]。
實例5
N-第三丁基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
向2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(70.3mg,526μmol)、BINAP(10.9mg,17.5μmol)、乙酸鈀(II)(19.7mg,87.7μmol)及第三丁醇鈉(84.3mg,877μmol)之混合物中添加DMF(1mL)及甲苯(500μL)。在140℃下於微波中加熱20min之 後，冷卻反應混合物，使用水稀釋並萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥，並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之30-70%乙酸乙酯)純化以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(89mg,201μmol,57%)。MS(EI/CI)m/z：314.1[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(3mL)中之N-第三丁基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(89mg,201μmol)之溶液中添加三氟乙酸(458mg,309μL,4.01mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮混合物，然後溶於二氯甲烷(3mL)、甲醇(1.5mL)及氫氧化銨(0.45mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮之後，使用水研磨混合物並過濾以收集固體。使用乙醚洗滌固體並乾燥以得到褐色固體形式之N-第三丁基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(58mg,185μmol,92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.18(s,1 H),9.11(s,1 H),7.90(d,J=3.2,1 H),7.86(s,1 H),7.85(s,1 H),7.72(s,1 H),7.55(s,1 H),3.80(s,3 H),1.43(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：314.1[M+H]。
實例6
N-第三丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、6-甲基吡啶-3-胺(56.9mg,526μmol)、BINAP(10.9mg,17.5μmol)、乙酸鈀(II)(19.7mg,87.7μmol)及第三丁醇鈉(84.3mg,877μmol)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。冷卻反應混合物，然後使用水稀釋並萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之30-70%乙酸乙酯)純化以得到褐色固體形式之N-第三丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(57mg,125μmol,36%)。MS(EI/CI)m/z：455.2[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(1.9mL)中之N-第三丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(55mg,121μmol)之溶液中添加三氟乙酸(276mg,186μL,2.42mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物且然後將所獲得殘餘物溶於二氯甲烷(2mL)、甲醇(1mL)及氫氧化銨(0.25mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。濃縮混合物並使用水研磨，然後過濾以獲得固體，使用乙醚洗滌固體並乾燥以得到褐色固體形式之N-第三丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(33mg,102μmol,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.23(s,1 H),9.41(s,1 H),8.60(d,J=2.3,1 H),7.91(m,3 H),7.59(s,1 H),7.06(d,J=8.5,1 H),2.31(s,3 H),1.32(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：325.1[M+H]。
實例7
N-第三丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、2-甲基嘧啶-5-胺(57.4mg,526μmol)、BINAP(10.9mg,17.5μmol)、乙酸鈀(II)(19.7mg,87.7μmol)及第三丁醇鈉(84.3mg,877μmol)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。使用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之40-80%乙酸乙酯)純化以得到褐色固體形式之N-第三丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(78mg,171μmol,49%)。MS(EI/CI)m/z：456.2[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(2.5mL)中之N-第三丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(78mg,171μmol)之溶液中添加三氟乙酸(390mg,264μL,3.42mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並使用二氯甲烷(2.5mL)、甲醇(1.2mL)及氫氧化銨(0.35mL)稀釋所獲得殘餘物，並將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮反應混合物，然後使用水研磨。藉由過濾收集固體並使用水及乙醚洗滌以得到褐色固體形式之N-第三丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡 嗪-7-甲醯胺(43mg,132μmol,77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.31(s,1 H),9.57(s,1 H),8.90(s,2 H),7.96(d,J=3.3,1 H),7.92(s,1 H),7.53(s,1 H),2.46(s,3 H),1.32(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：326.1[M+H]。
實例8
N-第三丁基-2-(5-甲基吡嗪-2-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於所添加DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、5-甲基吡嗪-2-胺(57.4mg,526μmol)、BINAP(10.9mg,17.5μmol)、乙酸鈀(II)(19.7mg,87.7μmol)及第三丁醇鈉(84.3mg,877μmol)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。使用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之30-70%乙酸乙酯)純化以得到灰白色固體形式之N-第三丁基-2-(5-甲基吡嗪-2-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(72mg,158μmol,45%)。MS(EI/CI)m/z：456.2[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(2.5mL)中之N-第三丁基-2-(5-甲基吡嗪-2-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯 胺(72mg,158μmol)之溶液中添加三氟乙酸(360mg,243μL,3.16mmol)並在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並使用二氯甲烷(2.5mL)、甲醇(1.2mL)及氫氧化銨(0.35mL)稀釋所獲得殘餘物，並將混合物在室溫下攪拌1h。濃縮混合物並使用水研磨。藉由過濾收集固體並使用水及乙醚洗滌以得到淺綠色固體形式之N-第三丁基-2-(5-甲基吡嗪-2-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(26mg,79.9μmol,51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.45(s,1 H),10.12(s,1 H),9.17(d,J=1.5,1 H),8.40(s,1 H),8.21(s,1 H),8.10(d,J=3.2,1 H),7.73(s,1 H),2.42(s,3 H),1.46(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：326.1[M+H]。
實例9
N-第三丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、3-甲基-1H-吡唑-5-胺(51.1mg,526μmol)、BINAP(10.9mg,17.5μmol)、乙酸鈀(II)(19.7mg,87.7μmol)及第三丁醇鈉(84.3mg,877μmol)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。使用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之 50-100%乙酸乙酯)純化以得到褐色固體形式之N-第三丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(27mg,60.9μmol,17.3%)。MS(EI/CI)m/z：444.3[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(1mL)中之N-第三丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(25mg,56.4μmol)之溶液中添加三氟乙酸(129mg,86.8μL,1.13mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並使用二氯甲烷(1mL)、甲醇(0.5mL)及氫氧化銨(0.15mL)稀釋所獲得殘餘物，並在室溫下攪拌1h。藉由層析(二氧化矽，20-50%[10%甲醇/二氯甲烷/0.5%氫氧化銨]/二氯甲烷)純化以得到淺褐色固體形式之N-第三丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(10mg,31.9μmol,57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.19(s,1 H),10.12(s,1 H),9.53(s,1 H),8.07(s,1 H),7.93(d,J=3.0,1 H),7.81(s,1 H),6.33(s,1 H),2.19(s,3 H),1.45(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：314.1[M+H]。
實例10
N-第三丁基-2-(吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2- (三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、吡啶-3-胺(49.5mg,526μmol)、BINAP(10.9mg,17.5μmol)、乙酸鈀(II)(19.7mg,87.7μmol)及第三丁醇鈉(84.3mg,877μmol)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。使用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之30-70%乙酸乙酯)純化以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(吡啶-3-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(44mg,99.9μmol,28.5%)。MS(EI/CI)m/z：311.1[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(1.6mL)中之N-第三丁基-2-(吡啶-3-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(44mg,99.9μmol)之溶液中添加三氟乙酸(228mg,154μL,2.00mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並使用二氯甲烷(1.6mL)、甲醇(0.8mL)及氫氧化銨(0.2mL)稀釋所獲得殘餘物，並在室溫下攪拌1h。濃縮混合物並使用水研磨。藉由過濾收集固體並使用水及乙醚洗滌以得到褐色固體形式之N-第三丁基-2-(吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(24mg,77.3μmol,77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.26(s,1 H),9.54(s,1 H),8.77(d,J=2.5,1 H),8.04(d,J=4.6,1 H),7.98(d,J=8.5,1 H),7.92(d,J=3.3,1 H),7.91(s,1 H),7.57(s,1 H),7.19(m,1 H),1.31(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：311.1[M+H]。
實例11
N-第三丁基-2-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、2-氟-4-甲基苯胺(65.9mg,526μmol)、BINAP(10.9mg,17.5μmol)、乙酸鈀(II)(19.7mg,87.7μmol)及第三丁醇鈉(84.3mg,877μmol)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。使用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，20-50%乙酸乙酯/己烷)純化以得到灰白色固體形式之N-第三丁基-2-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(87mg,184μmol,53%)。MS(EI/CI)m/z：470.1[M-H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(3mL)中之N-第三丁基-2-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(87mg,184μmol)之溶液中添加三氟乙酸(421mg,284μL,3.69mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並使用二氯甲烷(3mL)、甲醇(1.5mL)及氫氧化銨(0.4mL)稀釋所獲得殘餘物，並在室溫下攪拌1h。濃縮混合物並使用水研磨。藉由過濾收集固體並使用水及乙醚洗滌以得到灰白色固體形式之N-第三丁基-2-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(58mg,170μmol,92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.27(s,1 H) 8.97(s,1 H),8.10(s,1 H),7.96(d,J=2.3,1 H),7.81(t,J=8.6,1 H),7.70(s,1 H),7.10(d,J=12.4,1 H),6.95(d,J=8.0,1 H),2.29(s,3 H),1.32(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：342.1[M+H]。
實例12
N-第三丁基-2-(對甲苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、對甲苯胺(56.4mg,526μmol)、BINAP(10.9mg,17.5μmol)、乙酸鈀(II)(19.7mg,87.7μmol)及第三丁醇鈉(84.3mg,877μmol)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。使用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20-45%乙酸乙酯)純化以得到褐色膠形式之N-第三丁基-2-(對甲苯基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(80mg,116μmol,33%)。MS(EI/CI)m/z：454.4[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(3mL)中之N-第三丁基-2-(對甲苯基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(80mg,176μmol)之溶液中添加三氟乙酸(402mg,272μL,3.53mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並使用二氯甲烷(3 mL)、甲醇(1.5mL)及氫氧化銨(0.4mL)稀釋所獲得殘餘物，並在室溫下攪拌1h。濃縮混合物並使用水研磨。藉由過濾收集固體並使用水及乙醚洗滌。藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之20-40% 10：89.5：0.5甲醇：二氯甲烷：氫氧化銨溶液)純化以得到淺黃色固體形式之N-第三丁基-2-(對甲苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(17mg,52.6μmol,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.26(s,1 H),9.34(s,1 H),7.97(s,1 H),7.96(d,J=3.3,1 H),7.76(s,1H),7.57(t,J=8.5,2 H),7.09(d,J=8.1,2 H),2.26(s,3 H),1.44(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：324.1[M+H]。
實例13
N-第三丁基-2-(3-(甲基磺醯基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、3-(甲基磺醯基)苯胺鹽酸鹽(109mg,526μmol)、BINAP(10.9mg,17.5μmol)、乙酸鈀(II)(19.7mg,87.7μmol)及第三丁醇鈉(101mg，1.05mmol，3當量)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。使用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20-50%乙酸乙酯)純化以得到褐色膠形式之N-第三 丁基-2-(3-(甲基磺醯基)苯基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(61mg,118μmol,34%)。(EI/CI)m/z：518.3[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(1.8mL)中之N-第三丁基-2-(3-(甲基磺醯基)苯基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(61mg,118μmol)之溶液中添加三氟乙酸(269mg,182μL,2.36mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並使用二氯甲烷(1.8mL)、甲醇(0.9mL)及氫氧化銨(0.25mL)稀釋所獲得殘餘物，並在室溫下攪拌1h。濃縮混合物並使用水研磨。藉由過濾收集固體並使用水及乙醚洗滌。藉由層析(二氧化矽，梯度未知之二氯甲烷/甲醇/0.5%氫氧化銨)純化以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(3-(甲基磺醯基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(26mg,67.1μmol,57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.42(s,1 H),9.87(s,1 H),8.33(d,J=8.2,1 H),8.05(d,J=3.4,1 H),8.03(s,1H),7.79(t,J=2.0,1 H),7.68(s,1 H),7.54(t,J=8.0,1 H),7.47(d,J=7.7,1 H),3.21(s,3 H),1.42(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：388.2[M+H]。
實例14
N-第三丁基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、1-乙基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(51.8mg,526μmol)、BINAP(10.9mg,17.5μmol)、乙酸鈀(II)(19.7mg,87.7μmol)及第三丁醇鈉(101mg，1.05mmol，3當量)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。使用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之40-80%乙酸乙酯)純化以得到黃色膠形式之N-第三丁基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(82mg,179μmol,51%)。(EI/CI)m/z：458.4[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(2.7mL)中之N-第三丁基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(82mg,179μmol)之溶液中添加三氟乙酸(409mg,276μL,3.58mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並使用二氯甲烷(3mL)、甲醇(1.5mL)及氫氧化銨(0.4mL)稀釋所獲得殘餘物，並在室溫下攪拌1h。濃縮反應混合物，然後藉由層析(二氧化矽，15-65%二氯甲烷/[10%二氯甲烷/甲醇/0.5%氫氧化銨])純化以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(33mg,101μmol,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.16(s,1 H),9.06(s,1 H),7.90(d,J=3.3,1 H),7.85(s,1 H),7.84(s,1H),7.73(s,1 H),7.59(s,1 H),4.08(q,J=7.3,2 H),1.42(s,9 H),1.36(t,J=7.3,3 H)；MS(EI/CI)m/z：328.1[M+H]。
實例15
N-第三丁基-2-(2-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
向存於二氯甲烷(5.5mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)之溶液中添加三氟乙酸(800mg,541μL,7.02mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並使用二氯甲烷(5mL)、甲醇(2.5mL)及氫氧化銨(0.7mL)稀釋所獲得殘餘物，並在室溫下攪拌1h。濃縮混合物並使用水研磨。藉由過濾收集固體並使用水及乙醚洗滌以得到灰白色固體形式之2-溴-N-第三丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(80mg,269μmol,77%)。
步驟2
將存於DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之2-溴-N-第三丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(80mg,269μmol)、2-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(81.0mg,404μmol)、BINAP(8.38mg,13.5μmol)、乙酸鈀(II)(15.1mg,67.3μmol)及第三丁醇鈉(77.6mg，808μmol，3當量)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。使用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(15-45%二氯甲烷/[10%二氯甲烷/甲醇/0.5%氫氧化銨])純化以得到灰白色固體形式之N-第三丁基-2(2(二甲基胺甲 醯基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(16mg,42.1μmol,16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.25(s,1 H),8.77(s,1 H),8.06(s,1 H),7.96(d,J=3.0,1 H),7.91(d,J=7.9,1 H),7.78(s,1H),7.38(t,J=7.7,1 H),7.30(d,J=7.5,1 H),7.11(t,J=7.5,1 H),2.88(s,3 H),2.80(s,3 H),1.27(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：381.2[M+H]。
實例16
N-第三丁基-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(96.9mg,526μmol)、BINAP(10.9mg,17.5μmol)、乙酸鈀(II)(19.7mg,87.7μmol)及第三丁醇鈉(118mg,1.23mmol)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。使用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(存於己烷中之50-100%乙酸乙酯)純化以得到黃色膠形式之N-第三丁基-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(45mg,98.3μmol,28%)。(EI/CI)m/z：458.3[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(1.5mL)中之N-第三丁基-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(45mg,98.3μmol)之溶液中添加三氟乙酸(224mg,152μL,1.97mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並使用二氯甲烷(1.5mL)、甲醇(0.75mL)及氫氧化銨(0.2mL)稀釋所獲得殘餘物，並在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物，然後藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之10-45%之1：4甲醇：二氯甲烷溶液)純化以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(18mg,55.0μmol,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.10(s,1 H),8.39(s,1 H),7.87(s,1 H),7.86(s,1 H),7.85(d,J=3.3,1 H),3.71(s,3 H),2.16(s,3 H),1.30(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：328.2[M+H]。
實例17
N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將2-溴-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,338μmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(67.8mg,526μmol)、BINAP(10.5mg,16.9μmol)、乙酸鈀(II)(19.0mg,84.6μmol)及第三丁醇鈉(81.3mg,846μmol)於DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之混合物在140℃於微波中加熱 20min。用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。用鹽水洗合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，於二氯甲烷中之20-65%之10：89.5：0.5甲醇：二氯甲烷：氫氧化銨溶液)純化得到呈淺黃色固體之N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(28mg,60.9μmol,18%)。(EI/CI)m/z：460.3[M+H]。
步驟2
向N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(26mg,56.6μmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加三氟乙酸(129mg,87.2μL,1.13mmol)並將混合物在室溫攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並用二氯甲烷(1mL)、甲醇(0.5mL)及氫氧化銨(0.15mL)稀釋所獲得殘餘物，並在室溫攪拌2h。濃縮混合物並用水研磨。由過濾收集固體並用水及乙醚洗，得到呈褐色固體之N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(12mg,36.4μmol,64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.19(s,1 H),9.16(s,1 H),8.01(s,1 H),7.91(d,J=3.0,1 H),7.86(s,1H),7.70(s,1 H),7.49(s,1 H),5.15(t,J=5.7,1 H),3.82(s,3 H),3.57(d,J=5.9,2 H),1.37(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：330.2[M+H]。
實例18
N-第三丁基-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於DMF(1.2mL)及甲苯(600μL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、3-甲基異噻唑-5-胺鹽酸鹽(79.3mg,526μmol)、BINAP(10.9mg,17.5μmol)、乙酸鈀(II)(19.7mg,87.7μmol)及第三丁醇鈉(101mg，1.05mmol，3當量)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。使用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之50-100%乙酸乙酯)純化以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(32mg,69.5μmol,20%)。(EI/CI)m/z：461.3[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(1.2mL)中之N-第三丁基-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(32mg,69.5μmol)之溶液中添加三氟乙酸(158mg,107μL,1.39mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並使用二氯甲烷(1.2mL)、甲醇(0.6mL)及氫氧化銨(0.15mL)稀釋所獲得殘餘物，並在室溫下攪拌2h。濃縮混合物並使用水研磨。藉由過濾收集固體並使用水及乙醚洗滌以得到褐色固體形式之N-第三丁基-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(18mg,54.5 μmol,78.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.55(s,1 H),11.39(s,1 H),8.15(d,J=3.2,1 H),8.11(s,1 H),7.37(s,1H),6.70(s,1 H),2.33(s,3 H),1.55(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：331.1[M+H]。
實例19
N-第三丁基-2-(2,4-二甲基苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於DMF(1mL)及甲苯(500μL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(200mg,468μmol)、2,4-二甲基苯胺(85.1mg,526μmol)、BINAP(14.6mg,23.4μmol)、乙酸鈀(II)(26.3mg,117μmol)及第三丁醇鈉(112mg,1.17mmol)之混合物在140℃下於微波中加熱20min。使用水稀釋反應混合物，然後萃取至乙酸乙酯(3×)中。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後藉由硫酸鎂乾燥。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20-60%乙酸乙酯)純化以得到褐色膠形式之N-第三丁基-2-(2,4-二甲基苯基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(82mg,175μmol,37.5%)。(EI/CI)m/z：468.4[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(2.7mL)中之N-第三丁基-2-(2,4-二甲基苯基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(82mg,175μmol)之溶液中添加三氟乙酸(400mg,270μL,3.51mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。在真空中濃縮反應混合物並使 用二氯甲烷(3mL)、甲醇(1.5mL)及氫氧化銨(0.4mL)稀釋所獲得殘餘物，並在室溫下攪拌1h。濃縮混合物並使用水研磨。藉由過濾收集固體並使用水及乙醚洗滌以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(2,4-二甲基苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(7mg,20.7μmol,12%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm：9.19(s,1 H),8.12(d,J=3.0,1 H),7.95(s,1 H),7.86(s,1H),7.50(d,J=7.8,1 H),7.15(s,1 H),7.08(d,J=8.2,1 H),6.33(s,1 H),2.38(s,3 H),2.34(s,1 H),1.49(s,9H)；MS(EI/CI)m/z：338.2[M+H]。
實例20
N-第三丁基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(125mg,292μmol)、4-(甲基磺醯基)苯胺(75.1mg,439μmol)、xantphos(50.8mg,87.7μmol)、Pd2(dba)3(26.8mg,29.2μmol)及碳酸銫(191mg,585μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。冷卻混合物，經由矽藻土過濾，並在真空中濃縮濾液。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20-75%乙酸乙酯)純化以得到淺黃色固體形式之N-第三丁基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(90mg,174μmol,59%)。(EI/CI)m/z：518.3[M+H]。
步驟2
將N-第三丁基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(90mg,174μmol)溶於二氯甲烷(3mL)中並使用三氟乙酸(396mg,268μL,3.48mmol)處理。在室溫下攪拌16h之後，在真空中濃縮混合物，然後再溶解於二氯甲烷(3mL)、甲醇(1.5mL)及氫氧化銨(0.35mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物，然後使用水稀釋，研磨並過濾。使用乙醚洗滌所獲得固體，然後乾燥以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(65mg,168μmol,97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.55(s,1 H),10.12(s,1 H),8.19(d,J=2.8,1 H),8.16(s,1H),7.95(d,J=8.8,2 H),7.88(d,J=8.8,2 H),7.75(s,1 H),3.22(s,3 H),1.54(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：388.2[M+H]。
實例21
N-第三丁基-2-(甲基(吡啶-3-基)胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(125mg,292μmol)、N-甲基吡啶-3-胺(47.4mg,439μmol)、xantphos(50.8mg,87.7μmol)、Pd2(dba)3(26.8mg,29.2μmol)及碳酸銫(191mg,585μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。冷卻混合物，且然後經由矽藻土墊 過濾。在真空中濃縮濾液，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之乙酸乙酯)純化以得到黃色膠形式之N-第三丁基-2-(甲基(吡啶-3-基)胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(38mg,83.6μmol,29%)。(EI/CI)m/z：455.4[M+H]。
步驟2
將N-第三丁基-2-(甲基(吡啶-3-基)胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(38mg,83.6μmol)溶於二氯甲烷(1.5mL)中並使用三氟乙酸(191mg,129μL,1.67mmol)處理。在16h之後，濃縮混合物並將殘餘物再溶解於二氯甲烷(1.5mL)、甲醇(0.75mL)及氫氧化銨(0.2mL)中，並將混合物在室溫下攪拌1h。濃縮混合物，然後使用水研磨並過濾以獲得固體。使用乙醚洗滌此固體，然後乾燥以得到淺黃色固體形式之N-第三丁基-2-(甲基(吡啶-3-基)胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(16mg,49.3μmol,59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.33(s,1 H),8.64(d,J=2.5,1 H),8.40(dd,J=4.7,1.2,1 H),8.05(d,J=3.1,1 H),7.96(s,1H),7.92(s,1 H),7.82(m,1 H),7.46(m,1 H),3.50(s,3 H),1.32(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：325.1[M+H]。
實例22
N-第三丁基-2-(3-甲基異噁唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(125mg,292μmol)、3-甲基異噁唑-5-胺(43.0mg,439μmol)、xantphos(50.8mg,87.7μmol)、Pd2(dba)3(26.8mg,29.2μmol)及碳酸銫(191mg,585μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。冷卻混合物，然後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20-75%乙酸乙酯)純化以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(3-甲基異噁唑-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(33mg,74.2μmol,25.4%)。(EI/CI)m/z：455.3[M+H]。
步驟2
將N-第三丁基-2-(3-甲基異噁唑-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(33mg,74.2μmol)溶於二氯甲烷(1.3mL)中並使用三氟乙酸(169mg,114μL,1.48mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌16h，然後濃縮並再溶解於二氯甲烷(1.3mL)、甲醇(0.65mL)及氫氧化銨(0.2mL)中，並在室溫下攪拌1h。濃縮混合物並使用水稀釋，研磨並過濾。使用乙醚洗滌所獲得固體並乾燥以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(3-甲基異噁唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(16mg,45.8μmol,62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.53(s,1 H),11.06(s,1 H),8.14(d,J=3.0,1 H),8.09(s,1 H),7.57(s,1H),6.18(s,1 H),2.17(s,3 H),1.48(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：315.1[M+H]。
實例23
N-第三丁基-2-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2.4mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、6-(甲基磺醯基)吡啶-3-胺(90.7mg,526μmol)、xantphos(60.9mg,105μmol)、Pd2(dba)3(32.1mg,35.1μmol)及碳酸銫(229mg,702μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。冷卻混合物，然後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20-95%乙酸乙酯)純化以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(97mg,187μmol,53%)。(EI/CI)m/z：458.3[M+H]。
步驟2
將N-第三丁基-2-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(97mg,187μmol)溶於二氯甲烷(2.88mL)中並使用三氟乙酸(426mg,288μL,3.74mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮混合物，然後再溶解於二氯甲烷(3mL)、甲醇(1.5mL)及氫氧化銨(0.5mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物，然後使用水研磨並過濾。使用乙醚洗滌所獲得固體，然後乾燥以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(71mg,183μmol,98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.51 (s,1 H),10.26(s,1 H),8.99(d,J=2.5,1 H),8.37(dd,J=8.4,2.7,1 H),8.14(s,1H),8.11(s,1 H),7.92(d,J=8.7,1 H),7.62(s,1 H),3.21(s,3 H),1.45(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：389.2[M+H]。
實例24
N-第三丁基-2-(3-(1-羥基乙基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、1-(3-胺基苯基)乙醇(72.2mg,526μmol)、xantphos(60.9mg,105μmol)、Pd2(dba)3(32.1mg,35.1μmol)及碳酸銫(229mg,702μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。冷卻混合物，然後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之40-70%乙酸乙酯)純化以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(3-(1-羥基乙基)苯基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(143mg,148μmol,42%)。(EI/CI)m/z：519.3[M+H]。
步驟2
將N-第三丁基-2-(3-(1-羥基乙基)苯基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(143mg,296μmol)溶於二氯甲烷(4.5mL)中並使用三氟乙酸(674mg,456μL,5.91mmol)處 理。將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮混合物，然後再溶解於二氯甲烷(4mL)、甲醇(3mL)及氫氧化銨(0.7mL)中並將混合物在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物，然後藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之甲醇)純化以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(3-(1-羥基乙基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(55mg,156μmol,53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.29(s,1 H),9.44(s,1 H),8.00(s,1 H),7.99(s,1 H),7.98(d,J=2.8,1 H),7.78(s,1 H),7.19(m,2 H),6.91(d,J=7.5,1 H),5.17(d,J=4.0,1 H),4.70(m,1 H),3.38(q,J=7.2,1 H),1.43(s,9 H),1.34(d.J=6.3,3 H),1.09(t,J=7.2,1 H)；MS(EI/CI)m/z：354.2[M+H]。
實例25
N-第三丁基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、2-甲氧基嘧啶-5-胺(65.9mg,526μmol)、xantphos(60.9mg,105μmol)、Pd2(dba)3(32.1mg,35.1μmol)及碳酸銫(229mg,702μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。冷卻混合物，然後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之40-80%乙酸乙酯)純化以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(2-甲氧基嘧 啶-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(99mg,210μmol,60%)。(EI/CI)m/z：484.3[M+H]。
步驟2
將N-第三丁基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(100mg,212μmol)溶於二氯甲烷中並使用三氟乙酸(484mg,327μL,4.24mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮混合物，然後再溶解於二氯甲烷(3mL)、甲醇(1.5mL)及氫氧化銨(0.45mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物，然後使用水研磨並過濾。使用乙醚洗滌所獲得固體，然後乾燥以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(64mg,187μmol,88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.35(s,1 H),9.48(s,1 H),8.86(s,2 H),8.01(s,1 H),7.97(s,1H),7.63(s,1 H),3.88(s,3 H),1.38(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：342.1[M+H]。
實例26
N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2mL)中之2-溴-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,338μmol)、吡啶-3-胺(47.8mg,507μmol)、xantphos(58.7mg,101 μmol)、Pd2(dba)3(31.0mg,33.8μmol)及碳酸銫(220mg,677μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。冷卻混合物，然後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之40-100%乙酸乙酯梯度，然後係二氯甲烷/甲醇)純化以得到淺黃色固體形式之N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(吡啶-3-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(32mg,59.6μmol,18%)。(EI/CI)m/z：472.3[M+H]。
步驟2
將N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(吡啶-3-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(32mg,70.1μmol)溶於二氯甲烷(1.2mL)中並使用三氟乙酸(160mg,108μL,1.4mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮混合物，然後再溶解於二氯甲烷(1mL)、甲醇(0.5mL)及氫氧化銨(0.2mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物，然後使用水研磨並過濾。使用乙醚洗滌所獲得固體，然後乾燥以得到淺黃色固體形式之N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-(吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(21mg,64.3μmol,92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.39(s,1 H),9.66(s,1 H),8.85(d,J=2.5,1 H),8.21(m,1 H),8.16(dd,J=4.7,1.6,1 H),8.04(s,1 H),8.03(s,1 H),7.67(s,1 H),7.33(m,1 H),5.05(t,J=5.6,1 H),3.58(d,J=5.9,2 H),1.36(s,6 H)；MS(EI/CI)m/z：327.1[M+H]。
實例27
2-(3-(1-胺基乙基)苯基胺基)-N-第三丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、1-(3-胺基苯基)乙基胺基甲酸第三丁基酯(124mg,526μmol)、xantphos(60.9mg,105μmol)、Pd2(dba)3(32.1mg,35.1μmol)及碳酸銫(229mg,702μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。冷卻混合物，然後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20-40%乙酸乙酯)純化以得到黃色膠形式之1-(3-(7-(第三丁基胺甲醯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基胺基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁基酯(150mg,257μmol,73%)。(EI/CI)m/z：583.5[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(4mL)中之1-(3-(7-(第三丁基胺甲醯基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基胺基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁基酯(150mg,257μmol)之溶液中添加三氟乙酸(587mg,397μL,5.15mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮混合物，然後再溶解於二氯甲烷(4mL)、甲醇(2mL)及氫氧化銨(0.7mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。濃縮反應混合物，然後藉由層析(二氧化矽，6-10%甲醇/二氯甲烷)純化以得到黃色固體形式之2-(3-(1-胺基乙基)苯基胺基)-N-第三丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(64mg,182μmol,71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：9.44(s,1 H),8.01 (s,1 H),7.99(d,J=7.9,1 H),7.98(s,1 H),7.77(s,1H),7.22(t,J=7.8,1 H),7.20(s,1 H),6.98(d,J=7.8,1 H),4.05(q,J=6.1,1 H),1.43(s,9 H),1.32(d,J=6.5,3 H)；MS(EI/CI)m/z：353.2[M+H]。
實例28
N-第三丁基-2-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(120mg,281μmol)、2-(甲基磺醯基)吡啶-4-胺(55mg,319μmol)、xantphos(48.7mg,84.2μmol)、Pd2(dba)3(25.7mg,28.1μmol)及碳酸銫(183mg,562μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。冷卻混合物，然後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之35-70%乙酸乙酯)純化以得到淺黃色膠形式之N-第三丁基-2-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(127mg,245μmol,87%)。(EI/CI)m/z：519.1[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷中之N-第三丁基-2-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(127mg,245μmol)之溶液中添加三氟乙酸(558mg,377μL,4.9 mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮混合物，然後再溶解於二氯甲烷(4mL)、甲醇(2mL)及氫氧化銨(0.7mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物，然後使用水研磨並過濾。使用乙醚洗滌所獲得固體，然後乾燥以得到灰白色固體形式之N-第三丁基-2-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(94mg,242μmol,99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.51(s,1 H),10.36(s,1 H),8.39(d,J=5.9,1 H),8.10(s,1 H),8.01(s,1H),7.99(dd,J=5.3,2.3,1 H),7.83(d,J=2.1,1 H),7.52(s,1 H),3.15(s,3 H),1.35(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：389.1[M+H]。
實例29
N-第三丁基-2-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2mL)中之2-胺基-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(92mg,253μmol)、3-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶(77.7mg,329μmol)、xantphos(43.9mg,75.9μmol)、Pd2(dba)3(23.2mg,25.3μmol)及碳酸銫(165mg,506μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。冷卻混合物，然後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之30-70%乙酸乙酯)純化以得到黃色膠形式之N-第三丁基-2-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)- 5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(125mg,241μmol,95%)。(EI/CI)m/z：519.3[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷中之N-第三丁基-2-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(125mg,241μmol)之溶液中添加三氟乙酸(550mg,371μL,4.82mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮混合物，然後再溶解於二氯甲烷(3.7mL)、甲醇(1.6mL)及氫氧化銨(0.5mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物，然後使用水研磨並過濾。使用乙醚洗滌所獲得固體，然後乾燥以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(92mg,237μmol,98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.38(s,1 H),9.90(s,1 H),9.40(d,J=2.5,1 H),8.55(d,J=1.9,1 H),8.06(t,J=2.2,1H),8.01(s,1 H),7.96(s,1 H),7.54(s,1 H),3.22(s,3 H),1.31(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：389.1[M+H]。
實例30
N-第三丁基-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、 1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(58.5mg,526μmol)、xantphos(60.9mg,105μmol)、Pd2(dba)3(32.1mg,35.1μmol)及碳酸銫(229mg,702μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。冷卻混合物，然後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之25-100%乙酸乙酯)純化以得到黃色膠形式之N-第三丁基-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(89mg,194μmol,55%)。(EI/CI)m/z：458.3[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(3mL)中之N-第三丁基-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(89mg,194μmol)之溶液中添加三氟乙酸(443mg,300μL,3.89mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮混合物，然後再溶解於二氯甲烷(3mL)、甲醇(1.5mL)及氫氧化銨(0.45mL)中並將混合物在室溫下攪拌2h。濃縮反應混合物，然後藉由層析(二氧化矽，存於二氯甲烷中之5-8%甲醇)純化以得到淺褐色固體形式之N-第三丁基-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(40mg,122μmol,63%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.13(s,1 H),8.44(s,1 H),7.91(s,1 H),7.87(d,J=3.2,1 H),7.82(s,1 H),7.81(s,1 H),3.71(s,3 H),2.09(s,3 H),1.35(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：328.1[M+H]。
實例31
N-第三丁基-2-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(150mg,351μmol)、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺(60.6mg,526μmol)、xantphos(60.9mg,105μmol)、Pd2(dba)3(32.1mg,35.1μmol)及碳酸銫(229mg,702μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之30-70%乙酸乙酯)純化以得到橙色固體形式之N-第三丁基-2-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(128mg,277μmol,79%)。(EI/CI)m/z：462.3[M+H]。
步驟2
向存於二氯甲烷(4.3mL)中之N-第三丁基-2-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(128mg,277μmol)之溶液中添加三氟乙酸(632mg,427μL,5.55mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮混合物，然後再溶解於二氯甲烷(4mL)、甲醇(2mL)及氫氧化銨(0.6mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物，然後使用水研磨並過濾。使用乙醚洗滌所獲得固體，然後乾燥以得到淺黃色固體形式之N-第三丁基-2-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(90mg,272μmol,98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.80(s,1 H),12.57(s,1 H),8.35(s,1 H),8.34(s,1 H),7.34(s,1 H), 2.53(s,3 H),1.62(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：332.1[M+H]。
實例32
N-第三丁基-2-(2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向250mL帕爾瓶(Parr bottle)中裝填存於TFA(20.0mL)中之1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2g，16.8mmol，自J&W PharmLab,LLC獲得)之溶液及氧化鉑(IV)(381mg,1.68mmol)。使用氫將反應混合物抽真空兩次並在55psi氫壓力下搖盪24h。藉由矽藻土過濾反應混合物，並使用存於CH2Cl2中之5%甲醇洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液以提供溶於甲醇(20mL)中之淺褐色油狀物。逐滴添加濃氫氧化銨溶液直至pH維持為鹼性為止(pH 8)。在真空中濃縮混合物，然後將殘餘物吸附於矽膠上並藉由層析(二氧化矽，150g管柱，50μm，來自Analogix，存於二氯甲烷中之0-5%之9：1甲醇：氫氧化銨溶液，15min)純化以得到黃色油狀物。在乾燥後於高真空下固化此油狀物以得到黃色固體形式之4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.712g,13.9mmol,83%)。1H NMR(氯仿-d)d：7.09(s,1H),3.14-3.25(m,2H),2.76(t,J=6.6Hz,2H),1.88-2.02(m,2H)。MS(EI/CI)m/z：124.1[M+H]+。
步驟2
6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯
向存於甲醇(10mL)中之4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(168mg,1.36mmol)之無色溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(327mg,348μL,1.5mmol)且將反應液在室溫下攪拌90min。在真空下蒸發溶劑且藉由層析(40g管柱，50μm，來自Analogix，存於CH2Cl2中之0-5%之9：1甲醇：氫氧化銨，20min)純化粗製殘餘物以得到無色油狀物形式之6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(188mg,62%)。1H NMR(氯仿-d)δ：11.38(br.s.,1H),7.43-8.06(m,1H),3.69(br.s.,2H),2.75(t,J=6.2Hz,2H),1.89-2.02(m,2H),1.43-1.65(m,9H)。MS(EI/CI)m/z：224.1[M+H]+。
步驟3
2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯及1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯
將存於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中之6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(188mg,842μmol)之溶液在0℃及攪拌下冷卻，然後緩慢添加第三丁醇鉀溶液(1M，存於THF中，1.18mL，1.18mmol)。在攪拌30min之後，添加碘甲烷(167mg,73.7μL,1.18mmol)。在30min之後，將混合物升溫至室溫並再攪拌18h。使用飽和NH4Cl水溶液將混合物驟冷且使用CH2Cl2(3×30mL)萃取產物。藉 由硫酸鎂乾燥合併之有機物，然後在真空中濃縮至灰白色固體。將固體溶於甲苯中並藉由急驟層析(115g管柱，50μm矽膠，來自Analogix，存於己烷中之0-20%乙酸乙酯，15min)純化以得到兩種烷基化產物。獲得淺黃色固體形式之極性較小之N-2烷基化產物2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(56mg,28%)1H NMR(氯仿-d)δ：7.22-7.78(m,1H),3.78(s,3H),3.56-3.70(m,2H),2.71(t,J=6.4Hz,2H),1.87-2.00(m,2H),1.46-1.59(m,9H)。MS(EI/CI)m/z：238.1[M+H]+。獲得淺黃色固體形式之極性較大之N-1烷基化產物1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(55mg,28%)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.52(br.s.,1H),3.73(s,3H),3.66(br.s.,2H),2.65(t,J=6.4Hz,2H),1.91-2.06(m,2H),1.57(br.s.,9H)。MS(EI/CI)m/z：238.1[M+H]+。
步驟4
2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶
在室溫下，向存於CH2Cl2(4.00mL)中之2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(56mg,236μmol)之攪拌溶液中添加TFA(740mg,500μL,6.49mmol)。在18h之後，在真空中濃縮反應混合物且藉由層析(40g管柱，50μm矽膠，來自Analogix，存於CH2Cl2中之0-5% 9：1甲醇：氫氧化銨，20min)純化所獲得殘餘物以得到2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(25mg,77%)。1H NMR(氯仿-d)δ：6.81(s,1H),3.75(s,3H),3.11-3.18(m,2H),3.04(s,1H),2.73(t,J=6.4Hz,2H),1.86-2.00(m,2H)。
步驟5
N-第三丁基-2-(2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
向微波小瓶中裝填存於二噁烷(2mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(77.9mg,182μmol)、2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(25mg,182μmol)、xantphos(31.6mg,54.7μmol)、Pd2(dba)3(16.7mg,18.2μmol)及Cs2CO3(119mg,364μmol)之混合物。使用氬吹掃混合物且然後在微波輻照下加熱至150℃保持20min。使用CH2Cl2稀釋混合物且然後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由層析(40g管柱，50μm矽膠，來自Analogix，存於CH2Cl2中之0-5% 9：1甲醇：氫氧化銨，20min)純化殘餘物以得到黃色發泡體形式之N-第三丁基-2-(2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(87mg,99%)。1H NMR(氯仿-d)δ：8.20(s,1H),8.15(s,1H),7.99(s,1H),7.85(s,1H),5.64(s,2H),3.91(s,3H),3.50-3.63(m,2H),2.93(t,J=6.6Hz,2H),2.15-2.30(m,2H),1.53-1.62(m,11H),0.86-1.05(m,2H),0.00(s,9H)。MS(EI/CI)m/z：484.0[M+H]+。
步驟6
N-第三丁基-2-(2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
向存於CH2Cl2(4mL)中之N-第三丁基-2-(2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(87mg,180μmol)之攪拌溶液中添加TFA(740mg,500μL,6.49mmol)。在24h之後，在真空中濃縮混合物且將殘餘物再溶解於5mL(CH2Cl2/甲醇/氫氧化銨；60：10：1)之混合物中並將混合物在室溫下攪拌24h，然後蒸發至黃色固體，藉由層析(球形二氧化矽，20-45μm，23g，Versaflash Supelco，存於CH2Cl2中之0-5% 9：1甲醇：氫氧化銨，30min)純化該黃色固體以得到殘餘物，將該殘餘物溶於CH2Cl2中然後使用環己烷沈澱。藉由傾析母液獲得黃色固體並在高真空下乾燥以得到N-第三丁基-2-(2-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(23mg,36%)。1H NMR(氯仿-d)δ：9.46(br.s.,1H),8.08-8.21(m,2H),7.97(br.s.,1H),7.82(s,1H),3.88(m,5H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),2.14-2.28(m,2H),1.56(s,9H)。MS(EI/CI)m/z：354.1[M+H]+。
實例33
N-第三丁基-2-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向存於CH2Cl2(4mL)中之1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(55mg,232μmol)之攪拌溶液中添加TFA(740mg,500μL,6.49mmol)。在18h之後，在真空中濃縮反應混合物且藉由層析(40g管柱，50μm矽膠，來自Analogix，存於CH2Cl2中之0-5% 9：1甲醇：氫氧化銨，20min)純化所獲得殘餘物以得到1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(22mg,69%)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.05(s,1H),3.70(s,3H),3.08-3.21(m,2H),2.88(br.s.,1H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),1.84-2.01(m,2H)。MS(EI/CI)m/z：138.2[M+H]+。
步驟2
N-第三丁基-2-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
向微波小瓶中裝填2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(68.5mg,160μmol)、1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(22mg,160μmol)、xantphos(27.8mg,48.1μmol)、Pd2(dba)3(14.7mg,16.0μmol)、Cs2CO3(105mg,321μmol)及二噁烷(2mL)之混合物。使用氬吹掃反應混合物且然後在微波輻照下加熱至150℃保持20min。使用CH2Cl2稀釋混合物且 然後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液並藉由層析(40g管柱，50μm矽膠，來自Analogix，存於CH2Cl2中之0-5% 9：1甲醇：氫氧化銨，20min)純化殘餘物以得到黃色發泡體形式之N-第三丁基-2-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(77mg,99%)。1H NMR(氯仿-d)δ：8.29(s,1H),8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),5.63(s,2H),3.93-4.01(m,2H),3.87(s,3H),3.52-3.63(m,2H),2.80-2.91(m,2H),2.16-2.29(m,2H),1.55-1.61(m,11H),0.87-1.02(m,2H),0.00(s,9H)。MS(EI/CI)m/z：484.0[M+H]+。
步驟3
N-第三丁基-2-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
向存於CH2Cl2(4mL)中之N-第三丁基-2-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(77mg,159μmol)之攪拌溶液中添加TFA(740mg,500μL,6.49mmol)。在24h之後，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於5mL(CH2Cl2/甲醇/氫氧化銨；60：10：1)之混合物中。在室溫下攪拌24h之後，在真空中將混合物濃縮至黃色固體，藉由層析(球形二氧化矽，20-45μm，23g，Versaflash Supelco，存於CH2Cl2中之0-5% 9：1甲醇：氫氧化銨，30min)純化該黃色固體以得到產物，將該產物溶 於CH2Cl2中並藉由添加環己烷進行沈澱。藉由傾析母液來分離所形成之黃色固體且然後在高真空下乾燥以得到黃色固體形式之N-第三丁基-2-(1-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(33mg,59%)。1H NMR(氯仿-d)δ：8.95(br.s.,1H),8.24(s,1H),8.02-8.14(m,2H),7.85(s,1H),3.88-3.99(m,2H),3.83(s,3H),2.81(t,J=6.6Hz,2H),2.08-2.24(m,2H),1.55(s,9H)。MS(EI/CI)m/z：354.1[M+H]+。
實例34
3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺
步驟1
3,5-二溴-6-甲基-吡嗪-2-基胺
根據由Sato(Sato,N.,J.Het.Chem.,1980,17,143-147)所闡述之方法藉由對6-甲基-吡嗪-2-基胺實施溴化來製備3,5-二溴-6-甲基-吡嗪-2-基胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.34(s,3 H),6.86(br s,2 H,-NH2)；MS(EI/CI)m/z：266[M+H]。
步驟2
5-溴-6-甲基-3-三甲基矽烷基乙炔基-吡嗪-2-基胺
將存於四氫呋喃(2mL)中之三甲基矽烷基乙炔(1.03g,29.4mmol)之溶液逐滴添加至3,5-二溴-6-甲基-吡嗪-2-基胺(7.48g,28mmol)、碘化銅(I)(1.07g,5.6mmol)、雙-三苯基膦二氯化鈀(1.97g,2.3mmol)、三乙胺(3.542g,35mmol)及四氫呋喃(75mL)之冷卻(約15℃下之水浴)混合物中。將混合物在氬氣氛下攪拌16小時，在此期間反應液升溫至環境溫度。將反應混合物傾倒於水上並使用己烷-乙酸乙酯(2：1)萃取。使用飽和氯化銨溶液、水連續洗滌有機層，且然後使用飽和氯化物銨溶液、水再次洗滌，然後藉由無水硫酸鎂乾燥，使用活性炭處理，經由矽藻土過濾並在減壓下濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20%乙酸乙酯)純化以得到(6.19g,77%)灰白色固體形式之5-溴-6-甲基-3-三甲基矽烷基乙炔基-吡嗪-2-基胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.26(s,9 H),2.39(s,3 H),6.71(br s,2 H,-NH2)。
步驟3
2-溴-3-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
在氬氣氛下，將存於四氫呋喃(15mL)中之5-溴-6-甲基-3-三甲基矽烷基乙炔基-吡嗪-2-基胺(6.19g,21.8mmol)之溶液逐滴添加至存於四氫呋喃(24mL,24mmol)中且在-30℃下於浴中冷卻之四氫呋喃(24mL)及1M第三丁醇鉀之溶液中。將混合物攪拌1h，去除冷卻浴並在室溫下攪拌混合物。在19h之後，在冰浴中冷卻混合物並藉由添加0.5M鹽酸(48mL)驟冷。然後將混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯萃取 兩次。使用水洗滌合併之乙酸乙酯層，藉由無水硫酸鎂乾燥，使用活性炭處理，經由矽藻土過濾並在減壓下濃縮以得到橙色固體(3.83g)，該橙色固體係大部分之2-溴-3-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪以及少量去矽烷基化起始材料。此材料未經進一步純化即用於下一步驟。自在單獨反應中製得之材料獲得NMR數據並藉由層析(二氧化矽，己烷-乙酸乙酯，70：30)純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.64(s,3 H),6.57(d,d,J=1.5,3.3Hz,1 H),7.84(t,J=3.3Hz,1 H),12.12(br s,1 H,NH)MS(EI/CI)m/z：212[M+H]。
步驟4
2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
在氬氣氛及冰浴冷卻下，向上文所製得粗製2-溴-3-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3.83g,18mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(25mL)之混合物中添加95%氫化鈉油分散液(0.912g,36mmol)(逸出氣體)。將混合物攪拌15分鐘，且然後逐滴添加存於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基矽烷(3.61g,22mmol)。在10分鐘之後，去除冷卻浴並將混合物在室溫下再攪拌3 ½小時。在冰浴中冷卻混合物，藉由添加水驟冷，且然後傾倒至水中並使用乙醚萃取三次。使用水將合併之乙醚萃取物洗滌兩次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之15%乙酸乙酯)純化以得到琥珀色固體形式之2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3.47g,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.11(s,9 H),0.82(m,2 H),2.67(s,3 H),3.51(m,2 H),5.59(s,2 H), 6.67(d,J=3.5Hz,1 H),8.01(d,J=3.5Hz,1 H)。
步驟5
2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛
在冷卻(冰浴)及氬氣氛下，將三氟乙酸酐(10.2mL,60.8mmol)逐滴添加至N,N-二甲基甲醯胺(24mL)中。去除冷卻浴並保持15min以促進攪拌且然後更換冷卻浴。逐滴添加存於二氯甲烷(5mL)中之2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(3.47g,10.1mmol)之溶液。去除冷卻浴；將混合物攪拌15min，然後在45℃下於浴中靜置並攪拌16h。冷卻混合物，然後傾倒於含有碳酸鈉(13g)之冰水(200mL)上並使用乙醚萃取四次。使用水將合併之乙醚萃取物洗滌兩次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20%乙酸乙酯)純化以得到淺黃色固體形式之2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(3.17g,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.09(s,9 H),0.85(t,J=8.0Hz,2 H),2.71(s,3 H),3.58(t,J=8.0Hz,2 H),5.68(s,2 H),8.87(s,1 H),10.04(s,1 H)。
步驟6
2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸
向2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(3.17g,8.55mmol)、第三丁醇(10mL)、四氫呋喃(10mL)及水(10mL)之攪拌混合物中添加胺基磺酸(3.32g,34mmol)，且然後添加存於水(42mL)中之磷酸二氫鉀(8.85g,65mmol)及亞氯酸鈉(1.93g,21mmol)之溶液。在1h之後，使用乙酸乙酯稀釋混合物，使用鹽水洗滌一次，藉由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到淺黃色固體形式之2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(3.02g,91%)。此材料未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.10(s,9 H),0.83(t,J=8.0Hz,2 H),2.69(s,3 H),3.55(t,J=8.0Hz,2 H),5.64(s,2 H),8.64(s,1 H),12.46(br s,J=9.06Hz,1 H,-COOH)。
步驟7
2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺
將2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1.16g,3mmol)、HBTU[1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(1-)(1：1)(1.48g,3.9mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(12mL)及三乙胺(0.61g,6mmol)之混合物在室溫下攪拌1 h，且然後添加第三丁基胺(0.63mL,6mmol)。將混合物再攪拌一小時，且然後使用乙酸乙酯稀釋，使用0.5M碳酸鈉洗滌一次，使用水洗滌兩次，使用鹽水洗滌一次，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20%乙酸乙酯)純化以得到白色結晶固體形式之2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(1.22g,92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.09(s,9 H),0.83(t,J=8.2Hz,2 H),1.43(s,9 H),2.71(s,3 H),3.54(t,J=8.2Hz,2 H),5.64(s,2 H),7.64(s,1 H),8.49(s,1 H)。
MS(EI/CI)m/z：441[M+H]。
步驟8
3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺
在氬氣氛下，將存於甲苯(2 ½mL)中之2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(0.110g,0.25mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-基胺1.35-HCl鹽(0.073g,0.5mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0.011g,0.0125mmol)、外消旋BINAP[外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘](0.023g,0.038mmol)及第三丁醇鈉(0.094g,0.98mmol)之混合物在110℃下於密封器皿中加熱並攪拌18.5h。使用乙酸乙酯稀釋冷卻之反應混合物，使用鹽水洗滌一次，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析(二氧化 矽，存於己烷中之70%乙酸乙酯)純化以得到0.104g黃褐色固體輕度不純性3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺。將此材料與0.022g自單獨較低產率偶合反應(使用乙酸鈀代替叁(二亞苄基丙酮)二鈀)獲得之部分純化產物合併，並藉由層析(二氧化矽，乙酸乙酯)純化以得到淺黃色固體形式之3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(0.112g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.08(s,9 H),0.83(t,J=8.2Hz,2 H),1.38(s,9 H),2.54(s,3 H),3.51(t,J=8.2Hz,2 H),3.80(s,3 H),5.55(s,2 H),7.61(s,1 H),7.68(s,1 H),7.85(s,1 H),8.01(s,1 H),8.19(s,1 H)；MS(EI/CI)m/z：458[M+H]。
步驟9
3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺
將3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(0.110g,0.24mmol)、二氯甲烷(2.5mL)及三氟乙酸(0.5mL)之混合物在室溫下靜置13h且然後在減壓下濃縮。將黃色殘餘物與二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(50：10：1,10mL)一起攪拌1 ½h且然後在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於乙酸乙酯中並使用0.5M碳酸鈉、水及然後鹽水連續洗滌。藉由無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層，過濾並在減壓下濃縮以得到0.082g淺黃色 固體。藉由nmr發現，轉化不完全，因此將混合物與二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(5：5：1)一起再攪拌2小時、1.5小時，且然後使用乙酸乙酯稀釋並使用水洗滌一次且使用鹽水洗滌一次。藉由無水硫酸鈉乾燥乙酸乙酯層，過濾並在減壓下濃縮以得到0.075g淺黃色固體。自乙腈-甲醇重結晶以得到淺黃色結晶固體形式之3-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(0.047g,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(s,9 H),2.52(s,3 H),3.80(s,3 H),7.60(s,1 H),7.68(s,1 H),7.79(s,1 H),7.84(s,1 H),8.07(s,1 H,-NH),11.97(br s,1 H,-NH)。MS(EI/CI)m/z：328[M+H]。
實例35
2-(3-甲磺醯基-苯基胺基)-3-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺
步驟1
2-(3-甲磺醯基-苯基胺基)-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺
在氬氣氛下，將存於甲苯(2.5mL)中之2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(0.110g,0.25mmol)、3-甲磺醯基-苯基胺(0.086g,0.5mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0.011g,0.0125mmol)、外消旋BINAP[外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘](0.023g,0.038mmol)及第三丁醇鈉(0.060 g,0.63mmol)之混合物在110℃下於密封器皿中加熱並攪拌21.5h。使用乙酸乙酯稀釋冷卻之反應混合物，使用鹽水洗滌一次，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之75%乙酸乙酯)純化以得到0.107g黃色玻璃形式之輕度不純性2-(3-甲磺醯基-苯基胺基)-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺。如上所述重複反應，且藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之33%乙酸乙酯)進一步純化合併之輕度不純性產物以得到淺黃色固體形式之2-(3-甲磺醯基-苯基胺基)-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(0.169g,64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.07(s,9 H),0.85(t,J=8.2Hz,2 H),1.30(s,9 H),2.64(s,3 H),3.19(s,3 H),3.54(t,J=8.2Hz,2 H),5.59(s,2 H),7.49(m,1 H),7.56(m,1 H),7.62(s,1 H),7.96(m,1 H),8.05(m,1 H),8.16(s,1 H),8.74(s,1 H)。MS(EI/CI)m/z：532[M+H]。
步驟2
2-(3-甲磺醯基-苯基胺基)-3-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺
將2-(3-甲磺醯基-苯基胺基)-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(0.167g,0.31mmol)、二氯甲烷(2.5mL)及三氟乙酸(0.5mL)之混合物在室溫下靜置14h且然 後在減壓下濃縮。將黃色殘餘物與二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(3：3：1,7mL)一起攪拌3h。然後使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用鹽水洗滌一次，藉由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到0.126g淺黃色固體。自乙腈-甲醇將產物重結晶以得到淺黃色結晶固體形式之2-(3-甲磺醯基-苯基胺基)-3-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(0.063g,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30(s,9 H),2.61(s,3 H),3.19(s,3 H),7.46(m,1 H),7.54(m,1 H),7.64(s,1 H),7.94(m,1 H),7.96(s,1 H),8.04(m,1 H),8.66(s,1 H),12.21(br s,1 H)。MS(EI/CI)m/z：402[M+H]。
實例36
3-甲基-2-(3-甲基-異噻唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺
步驟1
3-甲基-2-(3-甲基-異噻唑-5-基胺基)-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺
在氬氣氛下，將存於甲苯(3.5mL)中之2-溴-3-甲基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(0.221g,0.5mmol)、3-甲基-異噻唑-5-基胺鹽酸鹽(0.151g,1mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0.023g,0.025mmol)、外消旋BINAP[外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘](0.047g,0.075mmol)及第三丁醇鈉(0.144g,1.5mmol)之混合物在110℃下於密封器皿中加熱並攪拌19 h。使用乙酸乙酯稀釋冷卻之反應混合物，使用鹽水洗滌一次，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之75%乙酸乙酯，然後使用存於己烷中之50%乙酸乙酯重複實驗，且使用存於己烷中之40%乙酸乙酯再次進行實驗)純化以得到黃色固體形式之3-甲基-2-(3-甲基-異噻唑-5-基胺基)-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(0.101g,43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm -0.08(s,9 H),0.84(t,J=8.0Hz,2 H),1.55(s,9 H),2.35(s,3 H),2.67(s,3 H),3.53(t,J=8.0Hz,2 H),5.61(s,2 H),6.94(s,1 H),7.34(s,1 H),8.25(s,1 H),10.49(s,1 H)。MS(EI/CI)m/z：475[M+H]。
步驟2
3-甲基-2-(3-甲基-異噻唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺
將3-甲基-2-(3-甲基-異噻唑-5-基胺基)-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(0.099g,0.21mmol)、二氯甲烷(2.5mL)及三氟乙酸(0.5mL)之混合物在室溫下靜置14h且然後在減壓下濃縮。將黃色殘餘物與二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(3：3：1,7mL)一起攪拌3h。然後使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用鹽水洗滌一次，藉由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到0.079g淺黃色固體。自乙腈-甲醇將產物重結晶以得到淺黃色結晶固體形式之3-甲基-2-(3-甲基-異噻唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第 三丁基醯胺(0.046g,64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.55(s,9 H),2.34(s,3 H),2.65(s,3 H),6.92(s,1 H),7.32(s,1 H),8.04(d,J=1.5Hz,1 H),10.41(s,1 H),12.36(s,1 H))。MS(EI/CI)m/z：345[M+H]。
實例37
2-苯基胺基(D5)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺
步驟1
將存於二噁烷(2mL)中之2-溴-N-第三丁基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(125mg,292μmol)、苯胺-D5(43.1mg,439μmol)、xantphos(50.8mg,87.7μmol)、Pd2(dba)3(26.8mg,29.2μmol)及碳酸銫(191mg,585μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。經由矽藻土墊過濾反應混合物，然後在真空中濃縮濾液並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之20-60%乙酸乙酯)純化以得到淺黃色固體形式之2-苯基胺基(D5)-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(40mg,90.0μmol,31%)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ ppm：8.15(s,1 H),7.99(s,1 H),7.93(s,1 H),6.70(s,1 H),5.63(s,2 H),3.57(t,J=8.2,2 H),1.57(s,9 H),0.96(t,J=8.1,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟2
向存於二氯甲烷(1.5mL)中之2-苯基胺基(D5)-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(40mg, 90.0μmol)之溶液中添加三氟乙酸(205mg,139μL,1.8mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮混合物，然後再溶解於二氯甲烷(1.5mL)、甲醇(0.75mL)及氫氧化銨(0.2mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物，然後使用水研磨並過濾。使用乙醚洗滌所獲得固體，然後乾燥以得到黃色固體形式之2-苯基胺基(D5)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺(24mg,76.3μmol,85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.31(s,1 H),9.47(s,1 H),8.00(s,1 H),7.99(s,1 H),7.76(s,1 H),1.44(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：315.1[M+H]。
實例38
N-第三丁基-3-氯-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
2-溴-N-第三丁基-3-氯-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
步驟1
3,5-二溴-6-氯-吡嗪-2-基胺
在氮氣氛下向存於氯仿(194mL)中之6-氯-吡嗪-2-基胺(5.0g,38.8mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(20.7g,116mmol)且將反應 混合物在室溫下攪拌5h。將所得混合物傾倒至K2CO3水溶液(300mL)中並使用二氯甲烷(200mL×4)萃取。乾燥合併之有機萃取物並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之10-20%乙酸乙酯)純化以得到黃色固體形式之3,5-二溴-6-氯-吡嗪-2-基胺(4.2g,38%)。LC-MS：286.0(M-H)。
步驟2
5-溴-6-氯-3-三甲基矽烷基乙炔基-吡嗪-2-基胺
向存於無水THF(40mL)中之3,5-二溴-6-氯-吡嗪-2-基胺(5.0g,17.42mmol)之攪拌溶液中添加三乙胺(3.52g,34.84mmol)及CuI(0.333g,1.74mmol)。使用鼓泡氬將混合物脫氣10min，然後抽真空並使用氬回填。使用氬充分吹掃20min且添加Pd(PPh3)2Cl2(0.355g,0.52mmol)。將反應混合物冷卻至-5℃，極緩慢地添加TMS-乙炔(1.90g,19.16mmol)且在3h內溫度緩慢升至15℃。使用水(30mL)稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。在真空中濃縮合併之有機層，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之5%乙酸乙酯)純化以得到黃色固體形式之5-溴-6-氯-3-三甲基矽烷基乙炔基-吡嗪-2-基胺(4.0g,75%)。LC-MS：304.0(M+H)。
步驟3
2-溴-3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪
在0℃及氮氣氛下，向存於THF(28mL)中之5-溴-6-氯-3-三甲基矽烷基乙炔基-吡嗪-2-基胺(2.0g,6.58mmol)之攪拌溶液中緩慢添加存於THF中之1M KOtBu溶液(7.24mL,7.24mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10min且然後升溫至室溫。在2h之後，在真空中濃縮混合物且將所獲得殘餘物懸浮於水(7.5mL)及NaHCO3飽和水溶液(7.5mL)中並在室溫下攪拌過夜。過濾固體，使用水及己烷洗滌，然後在80℃下於烘箱中乾燥以得到褐色固體形式之2-溴-3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.64g)。LC-MS：232(M-H)。此物質未經進一步純化即直接使用。
步驟4
2-溴-3-氯-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸第三丁基酯
向存於乙腈(25mL)中之2-溴-3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.52g,6.55mmol)之攪拌懸浮液中添加DMAP(0.008g,0.07mmol)。在5min之後，添加二碳酸二-第三丁基酯(1.82mL,8.52mmol)並將混合物在室溫下攪拌2h。在真空中濃縮反應混合物且然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之7%乙酸乙酯)純化所獲得殘餘物以得到黃色固體形式之2-溴-3-氯-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸第三丁基酯(1.0g，46%，經兩個步驟)。LC-MS：334.2(M+H)。
步驟5
(2-溴-3-氯-7-羥基甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-甲醇
向存於1,4-二噁烷(100mL)中之2-溴-3-氯-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸第三丁基酯(6.0g,18.0mmol)之攪拌溶液中添加甲醛(5.4g,180.4mmol)及1M NaOH溶液(54mL)且將反應混合物在室溫下攪拌16h。將1.2N HCl添加至反應混合物中直至混合物達到pH 7為止。在真空中濃縮反應混合物且使用水(50mL)稀釋所獲得殘餘物並使用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合併有機層並在真空中濃縮以得到黃色固體形式之(2-溴-3-氯-7-羥基甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-甲醇(4.4g,83%)。LC-MS：292.2(M-H)。此物質未經進一步純化即直接使用。
步驟6
2-溴-3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛
向存於丙酮(67mL)中之(2-溴-3-氯-7-羥基甲基-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)-甲醇(2.0g,6.84mmol)之攪拌懸浮液中添加瓊斯試劑(2.12mL)並將混合物在室溫下攪拌20min。冷卻混合物，然後經由矽藻土墊過濾且在真空中濃縮濾液。使用THF(35mL)及1N NaOH溶液(18mL)稀釋殘餘物。將所得混合物在室溫下攪拌16h，然後在真空中濃縮至約20mL並藉由添加1N HCl調節至pH7。使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物，乾燥並濃縮以得到褐色固體形式之2-溴-3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(1.4g,80%)。LC-MS：260.2(M-H)。此物質未經 進一步純化即直接使用。
注意：瓊斯試劑之製備：將存於水(20mL)中之CrO3(13.66g)之溶液冷卻至0℃且緩慢添加濃H2SO4(11.5mL)。藉由添加水將所得溶液之體積補足至50mL以獲得瓊斯試劑。
步驟7
2-溴-3-氯-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛
在0℃下，向2-溴-3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(2.0g,7.69mmol)之攪拌懸浮液中添加LiHMDS(1M in THF)(9.46mL,9.46mmol)。在1h之後，添加三甲基矽烷基乙氧基甲氧基氯(1.5mL,8.46mmol)並經30min將反應混合物升溫至室溫。使用Na2CO3水溶液(1.56g，存於35mL水中)稀釋反應混合物且然後使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之5-10%乙酸乙酯)化以得到褐色固體形式之2-溴-3-氯-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(1.96g,65%)。LC-MS：392.2(M+H)。
步驟8
2-溴-3-氯-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸
向存於1,4-二噁烷：水之(1：1)混合溶劑系統(105mL)中之2-溴-3-氯-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(1.96g,5.03mmol)之攪拌溶液中添加胺基磺酸(2.93g,30.15mmol)、亞氯酸鈉(0.591g,6.53mmol)及磷酸二氫鉀(8.20g,60.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。使用水(50mL)稀釋所得混合物並使用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，乾燥並在真空中濃縮成黃色固體，使用己烷充分洗滌該黃色固體以得到灰白色固體形式之2-溴-3-氯-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(1.62g,79%)。LC-MS：406.2(M-H)。
步驟9
2-溴-N-第三丁基-3-氯-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
向存於DMF(5mL)中之2-溴-3-氯-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(600mg,1.48mmol)之溶液中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(650mg,3.39mmol)及HOBT(520mg,3.39mmol)並將混合物攪拌10min。添加2-甲基丙烷-2-胺(432mg,5.9mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h，然後使用 10%檸檬酸及乙酸乙酯稀釋。分離有機層並使用10%檸檬酸、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，然後在真空中濃縮並藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之5-20%乙酸乙酯)純化以得到白色固體形式之2-溴-N-第三丁基-3-氯-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(530mg,1.15mmol,78%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm：8.30(s,1 H),7.72(s,1 H),5.64(s,2 H),3.57(t,J=8.3Hz,2 H),1.56(s,9 H),0.96(t,J=8.3Hz,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟10
N-第三丁基-3-氯-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
將存於二噁烷(1.5mL)中之2-溴-N-第三丁基-3-氯-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(125mg,271μmol)、3-甲基異噻唑-5-胺鹽酸鹽(61.2mg,406μmol)、Pd2(dba)3(24.8mg,27.1μmol)、xantphos(47.0mg,81.2μmol)及碳酸銫(265mg,812μmol)之混合物在150℃下於微波中加熱20min。添加Pd2(dba)3(24.8mg,27.1μmol)及xantphos(47.0mg,81.2μmol)並在150℃下於微波中繼續加熱30min。冷卻混合物，然後經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，然後藉由層析(二氧化矽，存於己烷中之10-50%乙酸乙酯)純化以得到褐色膠形式之N-第三丁基-3-氯-2-(3-甲基異噻唑-5-基 胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(40mg,48.5μmol,17.9%)。(EI/CI)m/z：495.1[M+H]。
步驟11
N-第三丁基-3-氯-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
向存於二氯甲烷(1.5mL)中之N-第三丁基-3-氯-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(40mg,80.8μmol)之溶液中添加三氟乙酸(184mg,124μL,1.62mmol)並將混合物在室溫下攪拌16h。濃縮混合物，然後再溶解於二氯甲烷(1.5mL)、甲醇(0.75mL)及氫氧化銨(0.2mL)中並將混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮混合物，然後使用水研磨並過濾。使用乙醯洗滌所獲得固體，然後乾燥以得到暗橙色固體形式之N-第三丁基-3-氯-2-(3-甲基異噻唑-5-基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺(15mg,37.0μmol,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm：12.76(s,1 H),10.91(s,1 H),8.30(d,J=3.2,1 H),7.33(s,1 H),7.13(s,1 H),2.42(s,3 H),1.62(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：365.0[M+H]。
生物實例
SYK分析資訊
脾酪胺酸激酶(SYK)抑制之IC 50 之測定：
SYK激酶分析係適於96孔板格式之標準激酶分析。此分析係於96孔格式中利用代表10自然對數對半(half log)稀釋液之8個試樣及40μL反應體積實施以測定IC50。該分析量測經放射標記之33P γATP納入至源自天然磷酸化受體共有序列(生物素-11aa DY*E)之N-末端生物素化肽受質的納入。在利用EDTA終止反應及添加鏈黴抗生物素塗覆之珠粒時檢測磷酸化產物。上表II中為代表性結果。
分析板：96孔MultiScreen 0.65μm濾板(Millipore目錄號：MADVNOB10)
鏈黴抗生物素塗覆之珠粒：鏈黴抗生物素Sepharose TM，5.0mL懸浮液，存於稀釋之50mM EDTA/PBS(1：100)中，(Amersham，目錄號：17-5113-01)
化合物：10mM，存於100%二甲基亞碸(DMSO)中，最終濃度：0.003-100μM化合物，存於10% DMSO中
酶：脾酪胺酸激酶aa 360-635之SYK RPA純化截斷構築體，1mg/mL儲備溶液，MW：31.2KDa，最終濃度：0.0005μM。
肽1：生物素化肽係源自天然磷酸化受體共有序列(生物素-EPEGDYEEVLE)，來自QCB之特殊訂貨，20mM儲備溶液，最終濃度：5.0μM。
ATP：20mM腺苷-5’-三磷酸酯，(ROCHE目錄號：93202720)，最終濃度：20μM
緩衝液：HEPES：2-羥基乙基六氫吡嗪-2-乙烷磺酸(Sigma，目錄號：H-3375)，最終濃度：50mM HEPES pH7.5
BSA：牛血清白蛋白部分V，不含脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH，目錄號9100221)，稀釋至0.1%之最終濃度
EDTA：500mM EDTA儲備溶液，(GIBCO，目錄號：15575-038)，最終濃度：0.1mM
DTT：1,4-二硫蘇糖醇(Roche Diagnostics GmbH，目錄號：197777)，最終濃度：1mM
MgCl2×6H2O：MERCK，目錄號：105833.1000，最終濃度：10mM
分析稀釋緩衝液(ADB)：50mM HEPES、0.1mM EGTA、0.1mM釩酸Na、0.1mM β-甘油磷酸酯、10mM MgCl2、1mM DTT、0.1% BSA，pH 7.5
珠粒洗滌緩衝液：10g/L PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)，具有2M NaCl+1%磷酸。
實驗方法：
在40μL體積中，在[10%]DMSO中混合26μL ADB稀釋之純化重組人類SYK360-635[0.5nM]與4μL 10×濃度之測試化合物[通常為100μM-0.003μM]且將混合物在室溫下培育10min。
藉由添加10μL含有DYE肽基質[0或5μM]、ATP[20μM]及33PγATP[2μCi/rxn]之4×基質混合劑來引發激酶反應。在30℃下培育15min之後，藉由將25μL反應試樣轉移至含有200μL 5mM EDTA及存於PBS中之20%鏈黴抗生物素塗覆之珠粒的96孔0.65μm Millipore MADVNOB膜/板中來終止反應。
在真空下使用3×250μL 2M NaCl、2×250μL 2M NaCl+1%磷酸、1×250μL H2O洗滌未結合放射性核苷酸。在最後洗滌之後，將膜/板轉移至轉接器板，在60℃下加熱乾燥15min，且向每孔中添加50μL振盪混合劑並在4h後於頂部計數器中對放射活性之量進行計數。
抑制百分比係基於未抑制酶比率計算： 抑制%=100/(1+(IC50/抑制劑濃度)n)
使用非線性曲線擬合利用XLfit軟體(ID Business Solution有限公 司，Guilford,Surrey,UK)計算IC50。
Ramos鈣流入FLIPR分析
將人類B細胞淋巴瘤細胞系Ramos在RPMI-1640中與10%胎牛血清(Invitrogen)一起培養。將細胞接種至分析板中並藉由根據製造商說明書(Beckton Dickinson Calcium套組，編號：80500)添加30μl染料上樣緩衝液來載入鈣染料。然後使用連續稀釋化合物將細胞處理30min，隨後進行刺激。在約20秒內記錄基線螢光，隨後使用Ramos細胞之小鼠抗人類IgM(10μg/mL，純系M2E6，Antibody Solutions公司)進行刺激，且記錄每一孔中之最大螢光計數。使用最大計數除以基線計數之結果(定義為每一孔之自基線之變化倍數)來計算IC50。
人類全血中之B細胞CD69上調分析
自健康志願者收集人類血液至含有肝素鈉之真空容器(BD Biosciences,San Jose,CA)中。將測試化合物懸浮於DMSO中且製備9份自然對數對半連續稀釋液。分析中之化合物濃度為0.5%。將100μL全血與化合物一起預培育30min且然後山羊F(ab’)2抗人類IgM(50μg/mL,Southern Biotech)刺激20h。在20小時培育結束時，將試樣與螢光染料偶聯抗體、PE小鼠抗人類CD20及APC小鼠抗人類CD69(BD Biosciences)一起培育30分鐘。然後使用裂解溶液(BD)裂解試樣並使用含有2%胎牛血清(FBS)之PBS洗滌。在流式細胞儀LSR II(BD)上獲取螢光信號且藉由Flow Jo分析數據。使用未刺激(陰性對照)及經刺激(陽性對照)孔作為參考導則來測定活化(CD69hi)B-細胞淋巴球(CD20+)之百分比。計算抑制百分比且使用GraphPad Prism軟體利用S形曲線擬合來構建IC50曲線。
數據展示於下表II中(以μM表示)。
出於清楚及理解之目的，上述發明已藉由闡釋及實例之形式十分詳細地加以闡述。熟習此項技術者應明瞭，可在隨附申請專利範圍之範圍內進行改變及修改。因此，應理解，上述說明意欲具有闡釋性而非具有限制性。因此，本發明範圍不應參照上述說明來確定，而是應參照以下隨附申請專利範圍以及該等申請專利範圍能擁有之全部等效內容範圍來確定。
本申請案中所引用之所有專利、專利申請案及公開案之全部內容出於所有目的皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同將每一個別專利、專利申請案或公開案如此逐個指明。

Claims (10)

  1. 一種式I化合物，
    Figure TWI639601B_C0001
    其中：R1係H；R2係第三丁基；R3係H或C1-6烷基；A係苯基，視情況經一或多個A’取代；且各A’獨立地係C1-6烷基、鹵基、C1-6烷基磺醯基、醯胺基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、胺基C1-6烷基或氘；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R3係C1-6烷基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R3係H。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各A’獨立地係C1-6烷基、鹵基、C1-6烷基磺醯基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、胺基C1-6烷基或氘。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A’係C1-6烷基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A’係C1-6烷基磺醯基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A’係C1-6烷基或C1-6烷基磺醯基。
  8. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：N-第三丁基-2-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(對甲苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(3-(甲基磺醯基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(2-(二甲基胺甲醯基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(2,4-二甲基苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；N-第三丁基-2-(3-(1-羥基乙基)苯基胺基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；2-(3-(1-胺基乙基)苯基胺基)-N-第三丁基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺；2-(3-甲磺醯基-苯基胺基)-3-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺；及2-苯基胺基(D5)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸第三丁基醯胺。
  9. 如請求項1至3及8中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療包含以下之免疫病症：狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癬，I型糖尿病，器官移植物、異種移植之併發症，糖尿病，癌症，哮喘，異位性皮膚炎，自體免疫甲狀腺病症，潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病(Crohn's disease)，阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及白血病。
  10. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療包含以下之免疫病症之藥物：狼瘡，多發性硬化，類風濕性關節炎，牛皮癬，I型糖尿病，器官移植物、異種移植之併發症，糖尿病，癌症，哮喘，異位性皮膚炎，自體免疫甲狀腺病症，潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病，阿茲海默氏病及白血病。
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