KR20150043323A - 비장 티로신 키나제 억제제로서 피롤로[2,3-b]피라진 - Google Patents

비장 티로신 키나제 억제제로서 피롤로[2,3-b]피라진 Download PDF

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요하네스 코르네리우스 헤르만
조슈아 케네디-스미스
매튜 씨 루카스
페르난도 파딜라
라이언 크레이그 스코엔펠드
피터 마이클 워쿨리치
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 SYK 억제제이고 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 하기 화학식 I, II 또는 III의 신규한 피롤로[2,3-b]피라진의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00112

[화학식 II]
Figure pct00113

[화학식 III]
Figure pct00114

상기 식에서,
모든 가변적 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

비장 티로신 키나제 억제제로서 피롤로[2,3-b]피라진{PYRROLO[2,3-B]PYRAZINES AS SYK INHIBITORS}
본 발명은 비장 티로신 키나제(SYK) 억제제이고 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 유용한 신규한 피롤로[2,3-b]피라진의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 인간 효소의 가장 큰 부류 중 하나를 구성하고, 포스페이트 기를 단백질, 특히 티로신 잔사의 알코올 기 상의 티로신 키나제 인산화 단백질에 첨가함으로써 많은 상이한 신호화 과정을 조절한다. 티로신 키나제 부류는 세포 성장, 이동 및 분화를 제어하는 구성요소를 포함한다. 비정상적인 키나제 활성은 암, 자가면역 및 염증성 질병을 비롯한 다양한 인간 질병과 관련되어 있다. 그 중에서도 단백질 키나제는 세포 신호화의 중요한 조절제이기 때문에, 이는 키나제 활성의 소분자 억제제와 함께 세포 기능을 조절하기 위한 수단으로 제공되고, 따라서 우수한 약물 설계 표적을 구성한다. 키나제-매개된 질병의 치료뿐만 아니라, 선택적이고 효과적인 키나제 활성 억제제는 세포 신호화 과정의 조사 및 치료 대상인 다른 세포 표적의 식별에도 유용하다.
SYK는 BCR 신호화를 통한 B-세포 활성화에 핵심적인 비-수용체 티로신 키나제다. SYK는 인산화된 BCR에 결합시 활성화되고, 이에 따라 BCR 활성화 후 초기 신호화 이벤트를 개시한다. SYK 결핍 마우스는 B-세포 발생에서의 조기 차단을 나타낸다. 따라서, 세포에서 SYK 효소 활성의 억제가 자가항체 생산에 대한 이의 효과를 통한 자가면역 질병에 대한 치료법으로 제시된다.
BCR 신호화 및 B-세포 활성화에서 SYK의 역할 이외에, SYK는 또한 FcεRI 매개된 비만 세포 탈과립 및 호산구 활성화에서도 주요한 역할을 한다. 따라서, SYK는 천식을 비롯한 알레르기성 장애와 관련이 있다. SYK는 이의 SH2 도메인을 통해 FcγRI의 인산화된 감마쇄에 결합되고, 다운스트림 신호화에 필수적이다. SYK 결핍 비만 세포는 결함이 있는 탈과립, 아라키돈산 및 시토카인 분비를 증명한다. 또한, 이는 비만 세포에서의 SYK 활성을 억제하는 약리제로 입증되었다. SYK 반감각 올리고뉴클레오티드를 사용하는 치료는 천식이 있는 동물 모델에서의 호산구 및 호중구의 항원-유도 침투를 억제한다. 또한, SYK 결핍 호산구는 FcεR 자극에 대한 반응으로 손상된 활성화를 나타낸다. 따라서, SYK의 소분자 억제제는 천식을 포함하는 알러지-유발된 염증성 질환의 치료에 유용할 것이다.
SYK 경로의 조절을 수반하는 치료가 유익할 것으로 고려되는 많은 질환의 관점에서, SYK 경로를 조절하는 신규한 화합물 및 상기 화합물을 이용하는 방법이 광범위한 환자들에게 실질적인 치료적 이점을 제공할 것이라는 것은 자명하다. 본원에서 SYK 경로의 표적화 또는 SYK 키나제의 억제에 의한 자가면역 및 염증성 질병의 치료에 사용하기 위한 신규한 화합물이 제공된다.
본원은 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 H, 할로 또는 저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬 또는 저급 하이드록시알킬이고;
R3는 H 또는 저급 알킬이고;
A는 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴(바람직하게 피리딘일, 피리미딜, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴 또는 피라진일) 또는 페닐이고;
각각의 A'은 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알킬 설폰일, 저급 알킬 아미드, 아미도, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 아미노 저급 알킬 또는 중수소이다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼화된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
정의
본원에서 단수형 개체는 하나 이상의 개체를 지칭한다; 예를 들어 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 따라서, 본원에서 단수형 용어, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원의 전이구 또는 청구항에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 개방-종지형 의미로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는, "적어도 ~을 가지는" 또는 "적어도 ~을 포함하는"이라는 표현과 동의어로 해석되어야 한다. 공정의 문맥에 사용된 경우, 용어 "포함하는"은 상기 공정이 적어도 인용된 단계를 포함하지만 추가적인 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용된 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만, 추가적인 특징 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는 한, 용어 "또는"은 "양자택일"의 "배타적" 의미가 아니라 "및/또는"의 "포괄적" 의미로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "독립적으로"는 동일한 화합물 내의 동일하거나 상이한 정의를 가지는 변수의 존재 또는 부재와 상관없이, 변수가 임의의 하나의 경우에 적용됨을 지시하는데 사용된다. 따라서, R"이 2회 존재하고 이는 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, 2개의 R"이 둘 다 탄소이거나, 2개의 R"이 둘 다 질소이거나, 하나의 R"은 탄소이고 나머지는 질소일 수 있다.
본 발명에 사용되거나 또는 청구된 화합물을 묘사하고 설명하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 임의의 변수가 1회 이상 나타나는 경우, 각 경우에 있어서 이러한 변수의 정의는 매 경우에 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수들의 조합은 상기 화합물이 안정한 화합물을 제공할 때에만 허용된다.
결합의 말단에서 기호 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 기호 "
Figure pct00004
"는 각각 하나의 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 분자의 나머지(이는 분자의 일부임)에 대해 부착되는 지점을 나타낸다. 따라서, 예컨대 R4가
Figure pct00005
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00006
이다.
고리 시스템 내부로 연장되어 그려진 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 지시한다.
본원에 사용된 용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 개시된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의적으로 치환되는"은 임의적으로 치환되는 잔기가 수소 원자 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
어구 "임의적 결합"은 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 이는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함한다는 것을 의미한다. 치환기가 "결합" 또는 "부재"로 지정된 경우, 치환기에 결합된 원자는 직접 연결되어 있다.
본원에 사용된 용어 "약"은 대략, 근처의, 개략적으로 또는 쯤을 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 개시된 수치 범위 위 및 아래로 경계를 확장함으로써 범위를 조정한다. 일반적으로 용어 "약"은 본원에서 수치값을 언급된 값의 상하로 20 %의 편차로 변경하기 위해 이용된다.
특정 화합물은 호변이성질성을 나타낼 수 있다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 혼합물을 생성하며, 이 혼합물의 화학적 및 물리적 특성은 화합물의 혼합물과 일치한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 의존한다.
예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(
Figure pct00007
), 아미드/이미드산(
Figure pct00008
) 및 아미딘(
Figure pct00009
) 호변이성질체를 포함한다. 이들 중 2개의 후자는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이며, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가진다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질을 본원에 참고한다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법을 본 발명을 수행하는데 이용할 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법이 개시되어 있다. 하기 설명 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급처로부터 입수가능하다.
본원에서 개시된 정의는 화학적으로 연관된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카르본일", "알콕시알킬" 등을 형성하는데 덧붙여질 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 지칭된 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1개 내지 2개의 페닐 치환기를 가지는 알킬 기를 나타내고, 따라서 벤질, 페닐에틸, 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1개 내지 2개의 알킬아미노 치환기를 가지는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분집합을 정의하는데 사용된다.
용어 -(아르)알킬은 치환되지 않은 알킬 또는 아르알킬 기를 나타낸다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "스피로사이클로알킬"은 스피로사이클릭 사이클로알킬 기, 예컨대, 스피로[3.3]헵탄을 의미한다. 본원에 사용된 용어 스피로헤테로사이클로알킬은 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬, 예컨대, 2,6-다이아자 스피로[3.3]헵탄을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 화학식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카르본일"은 구조식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "아릴카르본일"은 화학식 C(=O)R의 기(이때, R은 알킬임)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "C1 -6 아실"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 화학식 -C(=O)R의 기를 의미하고; 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카르본일" 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 R이 본원에 정의된 저급 알킬인 화학식 -C(=O)OR의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 비분지쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "C1 -10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 나타낸다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하는 저급 알킬 기를 포함한다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 지칭된 기로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되는 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어 "페닐알킬"은 라디칼 R'R"-을 나타내되, 이때 R'은 페닐 라디칼이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이며, 이때 상기 페닐알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함한다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'이 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴 알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"은 R'이 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이라는 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
용어 "할로알킬", "할로-저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 1 내지 6 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌일"은 달리 지시하지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자의 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예를 들어 (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소(예를 들어 -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)를 나타낸다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌기의 빈 원자가(open valence)는 동일한 원자에 결합되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시(이들의 이성질체 포함)를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 "저급 알킬" 기(상기 정의된 바와 같음)를 가지는 알콕시기를 지칭한다. 본원에 사용된 "C1 -10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 나타낸다.
용어 "할로알콕시", "할로-저급 알콕시" 또는 "저급 할로알콕시"는 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬설폰일" 및 "아릴설폰일"은 R이 각각 알킬 또는 아릴이고 알킬 및 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 -S(=O)2R의 기를 나타낸다. 본원에 사용된 "헤테로알킬설폰일"은 R이 본원에서 정의된 "헤테로알킬"인 화학식 -S(=O)2R의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬 아미드"는 화학식 CONRaRb의 기를 나타내되, Ra 및 Rb는 독립적으로 본원에 정의된 H 및 저급 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "알킬설폰일아미노" 및 "아릴설폰일아미노"는 R이 각각 알킬 또는 아릴이고, R'이 수소 또는 C1 -3 알킬이고, 알킬 및 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 -NR'S(=O)2R의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환형 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다. 본원에 사용된 "C3 -7 사이클로알킬"은 탄소환형 고리에 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "카르복시-알킬"은 헤테로알킬 라디칼의 부착점이 탄소 원자를 통하는, 하나의 수소 원자가 카르복시로 대체된 알킬 잔기를 나타낸다. 용어 "카르복시"는 -CO2H 잔기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 1개 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리마다 4 내지 8개의 원자를 포함하는 1개 이상의 방향족 또는 부분적 불포화 고리를 가진 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 또는 부분적 불포화 고리 위에 있는 것으로 이해될 것이다. 당업자에게 주지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 이의 모든 탄소 대응물 보다 방향족 특징을 덜 가진다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 기는 단지 소정의 방향족 특징만 가지면 된다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 5 또는 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 일환형 방향족 헤테로환을 포함하며, 비제한적으로, 임의적으로 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카르본일, 카르바모일, 알킬카르바모일, 다이알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 알킬카르본일아미노 및 아릴카르본일아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 옥사진일, 피롤일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸린일, 티아다이아졸릴 및 옥사다이아졸린일을 포함한다. 이환형 잔기의 예는, 비제한적으로 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 벤조티아졸, 나프티리딘일, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프티리딘일 및 벤즈이소티아졸을 포함한다. 이환형 잔기는 임의적으로 2개의 고리 중 하나 상에 치환될 수 있지만, 부착점은 헤테로원자를 함유하는 고리 상에 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 1개 이상의 고리, 바람직하게는 1 내지 2개의 고리로 이루어진 1가의 포화 환형 라디칼을 나타내고, 고리당 3개 내지 8개 원자의 스피로사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 1개 이상의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택됨)를 함유하고, 이는 달리 지시하지 않는 한, 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카르본일, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노카르본일, 아릴아미노카르본일, 알킬카르본일아미노, 아릴카르본일아미노, 및 이의 이온 형태로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 비제한적으로 모르폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 헥사하이드로아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이속사졸리딘일, 테트라하이드로피란일, 티오모르폴린일, 퀴누클리딘일 및 이미다졸린일 및 이의 이온 형태를 포함한다. 또한, 예는 이환형, 예컨대 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 옥타하이드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진일 수 있다.
SYK 의 억제제
본원은 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00010
[화학식 II]
Figure pct00011
[화학식 III]
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 H, 할로 또는 저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬 또는 저급 하이드록시알킬이고;
R3는 H 또는 저급 알킬이고;
A는 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴(바람직하게 피리딘일, 피리미딜, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴 또는 피라진일) 또는 페닐이고;
각각의 A'은 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알킬 설폰일, 저급 알킬 아미드, 아미도, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 아미노 저급 알킬 또는 중수소이다.
특히 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00013
상기 식에서,
R1은 H, 할로 또는 저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬 또는 저급 하이드록시알킬이고;
R3는 H 또는 저급 알킬이고;
A는 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴(바람직하게 피리딘일, 피리미딜, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴 또는 피라진일) 또는 페닐이고;
각각의 A'은 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알킬 설폰일, 아미도, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 아미노 저급 알킬 또는 중수소이다.
본원은 R3가 저급 알킬인, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
본원은 R3가 H인, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 저급 알킬인, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
본원은 R3가 H이고, R2가 저급 알킬인, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 H인, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 H이고, R3가 H인,화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 H이고, R2가 저급 알킬인, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 H이고, R3가 H이고, R2가 저급 알킬인, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된 일환형 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된 일환형 헤테로아릴이고, R1이 H이고, R3가 H이고, R2가 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A'이 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A'이 중수소인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된 일환형 헤테로아릴이고, R1이 H이고, R3가 H이고, R2가 저급 알킬이고, A'이 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A'이 저급 알킬인, 설폰일 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된 일환형 헤테로아릴이고, R1이 H이고, R3가 H이고, R2가 저급 알킬이고, A'이 저급 알킬 설폰일인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된 페닐이고, R1이 H이고, R3가 H이고, R2가 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A'이 저급 알킬 또는 저급 알킬 설폰일인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A'이 저급 알킬 또는 저급 알킬 설폰일이고, A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된 페닐이고, R1이 H이고, R3가 H이고, R2가 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 이환형 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 이환형 헤테로아릴이고, R1이 H이고, R3가 H이고, R2가 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본원은 R1이 H이고; R2가 저급 알킬 또는 저급 하이드록시알킬이고; R3가 H이고; A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된, 피리딘일, 피리미딜, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 피라진일 또는 페닐이고; 각각의 A'이 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알킬 설폰일, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 아미노 저급 알킬 또는 중수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원은
N-tert-부틸-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-이소프로필-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(6-메틸피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(5-메틸피라진-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(p-톨릴아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(3-(메틸설폰일)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(2-(다이메틸카르바모일)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(2,4-다이메틸페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(메틸(피리딘-3-일)아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(6-(메틸설폰일)피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(3-(1-하이드록시에틸)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(2-메톡시피리미딘-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
2-(3-(1-아미노에틸)페닐아미노)-N-tert-부틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(2-(메틸설폰일)피리딘-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(5-(메틸설폰일)피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(2-메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
N-tert-부틸-2-(1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
3-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드;
2-(3-메탄설폰일-페닐아미노)-3-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드;
3-메틸-2-(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드;
2-페닐아미노(D5)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드; 및
N-tert-부틸-3-클로로-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관계 질병 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가적 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭창, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제I형 당뇨병, 장기 이식 합병증, 이종 이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역성 갑상성 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 포함하는 면역 장애의 치료 방법을 제공한다.
본원은 항염증성 화합물과 화학식 I의 화합물의 조합의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 면역억제 화합물과 화학식 I의 화합물의 조합의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는 면역 장애의 치료 방법을 제공한다.
본원은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼화된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본원은 화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관계 질병 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가적 치료제를 추가로 포함하는 상기 약학적 조성물을 제공한다.
본원은 SYK에 관련된 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 류마티스 관절염의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 의해 포괄되고 본 발명의 범주 이내인 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제공된다. 당업자가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행하기 위해 하기 예 및 그에 따른 제조 방법이 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위하여, 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0 또는 캠브리지소프트(CambridgeSoft, 등록상표) 제품인 스트럭트 네임(Struct Name)에 기초한다. 도시된 구조와 그 구조에 제시된 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조 쪽에 좀더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 일부가 예를 들어 굵은선로 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 이러한 구조 또는 구조의 일부는 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
표 I은 화학식 I에 따른 화합물의 예를 묘사한다.
[표 I]
Figure pct00014
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Figure pct00020
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Figure pct00022
반응식
하기 반응식에서, R2는 저급 알킬 또는 저급 하이드록시알킬일 수 있고; A는 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴 또는 페닐일 수 있고; 각각의 A'은 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알킬 설폰일, 아미도, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 아미노 저급 알킬 또는 중수소일 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00023
[반응식 2]
Figure pct00024
약학적 조성물 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여량 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로 중 특히 연속(정맥내 드립) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제를 포함하는 다른 투여 경로로 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로, 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여량 요법을 이용하는 경구식이다.
본 발명의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 이용가능한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학적 조성물 및 단위 투여량의 형태일 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 주성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는 사용하기로 의도된 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 치료 유효량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고형제, 분말, 서방성 제형; 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭서 또는 경구용의 충전된 캡슐; 직장 내 또는 질내 투여용의 좌제의 형태; 또는 비경구적 용도를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95 중량%의 활성 화합물 또는 화합물을 포함할 것이다. 용어 "제제" 또는 "투여량 형태"는 활성 성분의 고체 및 액체 제형 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 당업자는 활성 성분이 표적 장기 또는 조직 및 목적하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로나 또는 달리 바람직한 화합물을 나타내고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 실시를 감안하여 선택된 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼화되어 투여된다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로나 또는 달리 바람직한 약학적 조성물 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용되는 것이 포함된다.
또한, 활성 성분의 "약학적으로 허용되는 염" 형태는 비-염 형태에 부재하는 활성 성분에 대한 바람직한 약동학적 특성을 초기에 부여할 수 있고, 심지어는 신체에서 이의 치료 활성과 관련하여 활성 성분의 약력학에 긍정적으로 영향을 줄 수도 있다. 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"이라는 어구는 약학적으로 허용되고 본 발명의 바람직한 약학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 하기를 포함한다: (1) 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등)으로 형성된 산 부가 염; 또는 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포어설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등)으로 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산 양성자가 금속 이온(예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온)으로 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기(예컨대, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트라이메트아민, N-메틸글루코아민 등)와 배위될 때 형성되는 염.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 필, 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과 함께 혼합물을 이루는 미분된 고체이다. 정제에서 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 가진 담체와 혼합되고 원하는 모양 및 크기로 압착된다. 적합한 담체는 비제한적으로 탄산 마그네슘, 스테으라산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는 활성 성분에 추가하여 색소, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
또한, 액체 제형이 경구 투여에 적합하고, 이는 유화액, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형을 포함한다. 이는 사용 직전에 액체 형태 제제로 변환시키려는 의도의 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 포함할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 색소, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 다른 주지된 현탁제와 같은 점성질 물질과 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들어 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 투여)으로 제형화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 주사기, 소용량 주입물, 또는 보존제가 첨가된 다중-투여 용기에 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은, 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 유화액의 형태로, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르(예를 들어 에틸 올레에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 보조제를 포함할 수 있다. 또는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 분리에 의해 또는 적합한 비히클(예컨대, 멸균되고 발열원이 없는 물)을 이용하여 사용하기 전에 구성하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부에 바르는 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패취로서 국소 투여용으로 제형화 될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기재를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기재를 이용해 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강에서의 국소 투여에 적합한 제형은, 향미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔트 중에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 비활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 함유하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제 투여용으로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예를 들어 교반하면서 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물은 통상적인 크기의 성형 틀에 부어 냉각하고, 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 추가하여 상기 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이가 당분야에서 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 이용하는 통상적인 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적당한 사전-결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프를 수단으로 하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 비롯한, 특히 호흡기에 대한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 μm 이하 정도의 작은 입자 크기를 가진다. 상기 입자 크기는 당분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로 탄소(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 추진체를 이용한 압축 팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 또는, 활성 성분은 드라이 분말, 예를 들어 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다.
필요에 따라, 상기 제형은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여를 위해 맞춰진 장용 코팅을 이용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에 제형화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 지속 방출이 필요할 때 및 치료 요법에 대한 환자의 준수가 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 결합된다. 관심대상의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들어 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 병용될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술에 의해 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리아세트산에 화합물을 봉입시킨다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께하는 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 만들지 않거나 이의 치료 활성에 지장을 주지 않으면서 특별한 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공하기 위해 본원의 교시에 따라 제형을 개질할 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 다른 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하기 위한 개질은, 예를 들어 약간의 개질(염 제형화, 에스테르화 등)로 쉽게 달성될 수 있고, 이는 당업자에게 주지되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 환자에게 최대한의 이익을 제공하도록 조정하기 위한 특별한 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 개질하는 것이 당업자에게 주지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 개인에서 질병의 증상을 감소시키기 위해 필요한 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특별한 경우에서 개인의 요구에 맞춰질 것이다. 해당 투여량은 치료할 질환의 심각성, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 처방받는 중인 다른 약제, 투여 경로 및 형태 및 관련 의료진의 선호성 및 경험과 같은 많은 인자들에 좌우되는 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있다.
경구 투여를 위해 1일 당 약 0.01 내지 약 1000 mg/체중 kg의 일일 투여량이 단독 요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 수 있다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 mg/체중 kg이고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg이고, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/체중 kg이다. 따라서, 70 kg 성인에 대한 투여에 대해서는 투여량 범위는 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로 또는 일반적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량으로 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 소량 투여량으로 개시된다. 이후, 개별 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 조금씩 증가된다. 본원에 개시된 질환 치료에서 당업자는 지나친 실험과정없이, 개인의 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용을 바탕으로 주어진 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 가늠할 수 있을 것이다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 분할되어 있다. 단위 투여량 형태는 개별적 분량의 제제를 포함하도록 포장된 제제, 예컨대 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 적당한 개수의 포장된 형태의 것일 수 있다.
제형
다양한 경로를 통한 전달을 위한 약학적 제제가 하기 표에 나타낸 바와 같이 형성된다. 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure pct00025
분을 혼합하고, 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐 내로 분배하였다; 1개의 캡슐은 1일 총 투여량에 근접할 것이다.
경구 투여용 조성물
Figure pct00026
성분을 합하고, 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조하고, 적당한 정제 기계를 이용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물 함유)로 형성하였다.
경구 투여용 조성물
Figure pct00027
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제형
Figure pct00028
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여, 용액이 등장성이 되도록 하였다. 나머지 주사용 물로 용액의 중량을 보충한 후, 0.2 μm 막 여과기를 통해 여과하고, 무균 조건하에서 패키징하였다.
좌약 제형
Figure pct00029
분을 함께 용해시키고, 스팀 욕조 상에 혼합하고, 2.5 g의 총 중량의 몰드에 부었다.
국소 제형
Figure pct00030
을 제외한 모든 성분을 배합하고 약 60 ℃로 교반하여 가열시켰다. 이어서 충분한 양의 물을 약 60 ℃에서 활발히 교반하면서 첨가하여 성분을 유화하고, 이어서 물을 약 100 g까지 충분양을 첨가하였다.
비강 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5 %의 활성 화합물을 함유하는 몇몇의 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 제형은 임의적으로 예컨대 미세결정 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 활성 성분으로 포함한다. 염산이 pH를 조정하는데 첨가될 수 있다. 비강 스프레이 제형은 동작 당 전형적으로 약 50 내지 100 μL의 제형을 전달하며 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 일정은 매 4 내지 12시간 당 2 내지 4회 분무이다.
치료의 지시 및 방법
본원에 개시된 화합물은 키나제 억제제, 특히 SYK 억제제이다. 이러한 억제제는 포유류에서의 SYK 억제 및/또는 B-세포 증식의 억제에 반응성인 질환을 비롯한 키나제 억제에 반응성인 하나 이상의 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물의 SYK와의 상호작용이 SYK 활성도를 억제하고, 따라서 이러한 화합물을 약학적으로 사용할 수 있게 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 SYK 활성도의 억제에 반응성인 질병을 앓는 포유류, 예를 들어 인간을 치료하고/하거나 B-세포 증식을 억제하는 방법을 포함하고, 이는 이러한 질병을 앓는 포유류에 본원에 제공된 하나 이상의 화학적 물질을 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 효과적인 농도는 예를 들어 화합물의 혈중농도를 분석함으로써 실험상으로 알 수 있거나, 생물학적 이용도를 측정함으로써 이론적으로 알 수 있다. SYK 이외에, 영향받을 수 있는 다른 키나제는 비제한적으로 다른 티로신 키나제 및 세린/트레오닌 키나제를 포함한다.
키나제는 기본적인 세포 과정, 예컨대 세포증식, 분화, 및 소멸(세포소멸(apoptosis))을 조절하는 신호화 경로에 있어 주목할 만한 역할을 한다. 비정상적인 키나제 활성은 다양한 암, 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및 급성 염증성 반응을 비롯한 다양한 범위의 질환에 연루되어왔다. 키나제의 주요 세포 신호화 경로에 있어서의 다양한 역할은 키나제 및 신호화 경로에 표적을 둔 신규한 약물을 밝혀내는데 중요한 기회를 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관계 질병 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가적 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭창, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제I형 당뇨병, 장기 이식 합병증, 이종 이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역성 갑상성 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 포함하는 면역 장애의 치료 방법을 제공한다.
본원은 항염증성 화합물과 화학식 I의 화합물의 조합의 치료 유효량을 이를 필요로하는 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원은 면역억제 화합물과 화학식 I의 화합물의 조합의 치료 유효량을 이를 필요로하는 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는 면역 장애의 치료 방법을 제공한다.
실시예
약어
통상적으로 사용되는 약어는 하기를 포함한다: 아세틸(Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴(AIBN), 기압(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), tert-부톡시카르본일(Boc), 다이-tert-부틸 피로카르보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학물질 초록(Chemical Abstracts) 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카르본일(CBZ 또는 Z), 카르본일 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]노는-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 다이에틸 아조다이카르복시레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카르복시레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 2-에톡시-1-에톡시카르본일-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카르복시산 에틸 에스테르(EEDQ), 다이에틸 에테르(Et2O), 에틸 이소프로필 에테르(EtOiPr), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 이소프로필마그네슘 클로라이드(iPrMgCl), 헥사메틸 다이실라잔(HMDS), 액체 크로마토그래피 질량 분석기(LCMS), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴 (MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 메틸 테트라하이드로푸란(MeTHF), N-브로모석신이미드(NBS), n-부틸리튬(nBuLi), N-카르복시안하이드라이드(NCA), N-클로로석신이미드(NCS), N-메틸모르폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 다이클로로-((비스-다이페닐포스피노)페로센일) 팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2), 아세트산 팔라듐(II)(Pd(OAc)2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-tert-부틸포스피노)페로센(Q-Phos), 실온(주위 온도, rt 또는 RT), sec-부틸리튬(sBuLi), tert-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥시(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아조l-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 및 N-우레탄-N-카르복시안하이드라이드(UNCA). 알킬 잔기와 사용될 때 접두사 노멀(n), 이소(i-), 2차(sec-), 3차(tertiary-) 및 네오(neo)를 포함하는 통상적인 명명법은 이의 관용적인 의미를 가진다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
일반적인 조건
달리 언급하지 않는한, 융점(즉 MP)을 비롯한 모든 온도는 섭씨 온도( ℃)이다. 지시된 및/또는 목적된 생성물을 생성하는 반응이 반드시 초기에 첨가된 두 반응물의 조합으로부터 바로 생성될 필요가 없을 수도 있다는 것을 인식해야만 하고, 즉 궁극적으로는 지시된 및/또는 목적된 생성물을 형성하는 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 있을 수도 있다. 상기 약어는 제조 과정 및 실시예에서 사용될 수 있다. 모든 이름은 오토놈 또는 켐드로우(ChemDraw)를 사용하여 생성하였다.
당업자가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위해 하기 제조방법 및 실시예를 제공하였다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
제조예
실시예 1
절차 1
2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드
Figure pct00031
·방법 A
단계 1:
(2-브로모-7-하이드록시메틸-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-메탄올
Figure pct00032
1,4-다이옥산(100 mL) 중의 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진(5.0 g, 25.2 mmol)의 부분 현탁액에 수성 NaOH(2.0 M, 25 mL, 50.0 mmol) 및 수성 포름알데하이드(37 %, 19 mL, 252 mmol)를 첨가하였다. 짙은색의 균질한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기물을 감압하에 증발시켰다. 수층을 HCl(1.0 M)로 중성화시키고 EtOAc(2회)로 추출하였다. 합한 유기물을 농축하여 오렌지색 고체(2.6 g)를 수득하였다. 가만히 두어 탁한 갈색의 침전물을 수층에 형성하였다. 침전물을 여과로 수집하고 건조하였다. 갈색 고체를 고온의 MeOH/EtOAc(10 %, 3 x 200 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고 증발시켜 추가적 오렌지색 고체(3.05 g)를 수득하였다. (2-브로모-7-하이드록시메틸-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-메탄올(총 수율: 5.65 g, 87 %)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.71 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.10 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=5.6 Hz, 2H).
단계 2:
(2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메탄올
Figure pct00033
THF(150 mL) 중의 (2-브로모-7-하이드록시메틸-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-메탄올(5.65 g, 21.9 mmol)의 현탁액에 수성 NaOH의 용액(2.0 M, 33 mL, 66 mmol)을 첨가하였다. 균질한 반응 혼합물을 밤새 교반한 후에, 유기물을 감압하에 제거하였다. 수성 잔사를 수성 HCl(1.0 M)을 사용하여 pH 4로 만들었다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고 H2O로 헹구어 황색 고체(3.68 g)를 수득하였다. 여과액을 EtOAc(2회)로 추출하고, 유기물을 감압하에 농축하여 추가적 황색 고체(0.92 g)를 수득하였다. (2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메탄올(전체 수율: 4.60 g, 92 %)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ (ppm) 12.19 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.96 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J=4.9 Hz, 2H).
단계 3:
2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드
Figure pct00034
농축 H2SO4(2.3 mL)를 CrO3(2.67 g)에 주의하여 첨가한 후에, H2O(10 mL)로 희석하여 존스 시약(Jones reagent)의 모액(2.67 M)을 제조하였다. (2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-메탄올(4.6 g, 20.1 mmol)의 부분 현탁액에 존스 시약(9 mL, 24.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가시 출발 물질을 점진적으로 용해시키고, 탁한 녹색 침전물을 형성하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후에, i-PrOH(2 mL)로 켄칭하고 셀라이트(Celite)로 여과하고 아세톤으로 헹궜다. 여과액을 농축하여 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드(4.76 g)를 황색-오렌지색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다. 0 ℃에서 DMF(50 mL) 중의 상기 고체의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60 %, 1.2 g, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 0 ℃로 다시 냉각하고, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(4.3 mL, 24.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후에, H2O로 켄칭하고 EtOAc(3회)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O(3회) 및 염수로 세척한 후에, MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔사를 SiO2 크로마토그래피(20 내지 30 % EtOAc/헥산)로 정제하여 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드(3.82 g, 53 %)를 황색 고체로 단리하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 10.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.53 - 3.70 (m, 2H), 0.90 - 1.05 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
·방법 B
단계 1:
2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
Figure pct00035
건조 둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진(5.0 g, 25.2 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60 % 분산액, 1.22 g, 30.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 15분 동안 교반한 후에, 다시 0 ℃로 냉각하고, SEM-Cl(5.4 mL, 30.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고 다이에틸 에테르(150 mL, 2회)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(30 mL)로 2회, 염수(30 mL)로 1회 세척한 후에, 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 SiO2(약 20 g) 상에 흡수시키고 EtOAc/헥산(구배: 0 내지 15 % EtOAc)을 사용하여 SiO2(200 g)로 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고 농축하여 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(6.61 g, 80 %)을 연황색 오일로 수득하고, 이를 점전적으로 고체화하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 8.38 (s, 1H), 7.70 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.50 - 3.65 (m, 2H), 0.88 - 1.03 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2:
2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드
Figure pct00036
둥근 바닥 플라스크에서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진(6.58 g, 20.0 mmol)을 클로로포름(펜텐 안정화됨, 120 mL)에 용해시키고, 클로로메틸렌다이메틸이미늄 클로라이드(10.3 g, 80.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 질소 기체의 일정한 스팀을 반응 혼합물을 통해 버블링하여 혼합물을 환류에서 8시간 동안 교반하였다. 짙은 갈색 용액을 실온으로 냉각하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3-용액으로 켄칭한 후에(주의: 발열성임), 다이에틸 에테르(200 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 SiO2(약 20 g) 상에 흡수시키고 EtOAc/헥산(구배: 0 내지 25 % EtOAc)을 사용하여 SiO2(200 g)로 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고 농축하여 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드 및 2-클로로-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드의 약 3:1 혼합물(5.92 g, 83 %)을 황색 고체로 수득하였다. 브롬화물: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 10.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.56 - 3.67 (m, 2H), 0.91 - 1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); 염화물: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 10.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.56 - 3.67 (m, 2H), 0.91 - 1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
절차 2
2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산
Figure pct00037
플라스크에서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드(3.11 g, 8.74 mmol)를 다이옥산(120 mL) 및 H2O(30 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 설팜산(5.09 g, 52.4 mmol)을 첨가한 후에, H2O(75 mL) 중의 아염소산 나트륨(1.28 g, 11.4 mmol) 및 인산 이수소 칼륨(14.3 g, 104.9 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 15분 동안 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고 H2O 및 산으로 세척하였다. 이어서, 여과액을 EtOAc로 추하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 농축하여 추가적 생성물을 수득하였다. 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산(총 3.71 g)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.56 - 3.65 (m, 2H), 0.90 - 1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
절차 3
2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00038
둥근 바닥 플라스크(100 mL)에서, 2-브로모-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산(1.00 g, 2.69 mmol)을 DMF(6 mL)에 용해시켰다. tert-부틸아민(1.7 mL, 16.2 mmol)을 첨가한 후에, HATU(1.12 g, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 황색 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하고 다이에틸 에테르 및 EtOAc의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 염수로 1회 세척한 후에, 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르로 마쇄하여 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(989 mg, 86 %)를 황백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.46 - 3.58 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.84 - 0.98 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
절차 4
2-브로모-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00039
2-브로모-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산(2 g, 5.37 mmol), 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(575 mg, 6.45 mmol) 및 HATU(2.25 g, 5.91 mmol)의 혼합물에 DIPEA(2.08 g, 2.81 mL, 16.1 mmol) 및 DMF(18 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, EtOAc 및 시트르산(10 %)으로 희석하였다. 상을 분리한 후에, 유기상을 연속적으로 시트르산, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)하고 여과하고 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 20 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(1.95 g, 4.4 mmol, 82 %)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.47 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 5.69 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.57 (t, J=8.4 Hz, 3 H), 1.52 (s, 6H), 0.96 (t, J=8.4 Hz, 3 H), 0.00 (s, 9 H).
실시예 1
N-tert-부틸-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00040
단계 1:
5-메틸피리딘-2-아민(38.0 mg, 351 μmol), 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(100 mg, 234 μmol), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(7.28 mg, 11.7 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(13.1 mg, 58.5 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(56.2 mg, 585 μmol)의 혼합물에 DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 생성된 짙은 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고 건조(황산 마그네슘)하고 여과하고 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 30 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(62 mg, 136 μmol, 58 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS (EI/CI) m/z: 455.3 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(3 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(162 mg, 356 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(813 mg, 549 μL, 7.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(3 mL), 메탄올(1 mL) 및 수산화 암모늄(0.6 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 형성된 황색 침전물을 여과로 수집하고 건조하였다. 모액을 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 5 내지 25 %의 1:4 메탄올:다이클로로메탄 용액)로 정제하고 고체와 합하여 N-tert-부틸-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(77 mg, 237 μmol, 67 %)를 황백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.37 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.13 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.51 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 325.1 [M + H].
실시예 2
N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00041
단계 1:
5-메틸피리딘-2-아민(72.1 mg, 666 μmol), 2-브로모-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(197 mg, 444 μmol), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(13.8 mg, 22.2 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(24.9 mg, 111 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(107 mg, 1.11 mmol)의 혼합물에 DMF(2 mL) 및 톨루엔(1 mL)을 첨가한 후에, 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 생성된 짙은색 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수(2회)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 65 내지 100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(66 mg, 140 μmol, 32 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS (EI/CI) m/z: 471.4.
단계 2:
다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(66 mg, 140 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(320 mg, 216 μL, 2.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 잔사를 다이클로로메탄(2 mL), 메탄올(0.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.3 mL)에 용해시켰다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공에서 농축하고 에테르 및 물로 마쇄하였다. 황색 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척한 후에, 에테르로 세척하여 N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(31 mg, 91.1 μmol, 65 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.38 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.12 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.54 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.39 (s, 6 H); MS (EI/CI) m/z: 341.1 [M + H].
실시예 3
N-tert-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00042
단계 1:
2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(200 mg, 468 μmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(68.2 mg, 702 μmol), BINAP(14.6 mg, 23.4 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(26.3 mg, 117 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(112 mg, 1.17 mmol)의 혼합물에 DMF(1.01 mL) 및 톨루엔(503 μL)을 첨가하고, 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 20 내지 100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(140 mg, 316 μmol, 67 %)를 황색 고체로 수득하였다. MS (EI/CI) m/z: 444.3.
단계 2:
다이클로로메탄(3.5 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(140 mg, 316 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(720 mg, 486 μL, 6.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(3 mL), 메탄올(1.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.65 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 에테르 및 물로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집한 후에, 진공에서 건조하여 N-tert-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(44 mg, 140 μmol, 45 %)를 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d) δ ppm: 8.07 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.35 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.32 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 314.1 [M + H].
실시예 4
N-이소프로필-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00043
단계 1:
2-브로모-N-이소프로필-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 363 μmol), 5-메틸피리딘-2-아민(58.9 mg, 544 μmol), BINAP(11.3 mg, 18.1 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(20.4 mg, 90.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(87.2 mg, 907 μmol)의 혼합물에 DMF(780 μL) 및 톨루엔(390 μL)을 첨가하고, 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3회)로 추출한 후에, 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 30 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-이소프로필-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(90 mg, 204 μmol, 56 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS (EI/CI) m/z: 441.3 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(2.5 mL) 중의 N-이소프로필-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(90 mg, 204 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(466 mg, 315 μL, 4.09 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(3 mL), 메탄올(1.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.45 mL)에 용해시켰다. 실온에서 3시간 후에, 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 물 및 에테르로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하여 N-이소프로필-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(23 mg, 74.1 μmol, 36 %)를 황백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.40 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.09 (d, J=3.2, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.85 (d, J=15.1 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 1.25 (d, J=6.5, 6 H); MS (EI/CI) m/z: 311.1 [M + H].
실시예 5
N-tert-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00044
단계 1:
2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 하이드로클로라이드(70.3 mg, 526 μmol), BINAP(10.9 mg, 17.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.7 mg, 87.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(84.3 mg, 877 μmol)의 혼합물에 DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL)을 첨가하였다. 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 냉각하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 합한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하고 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 30 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(89 mg, 201 μmol, 57 %)를 황색 고체로 수득하였다. MS (EI/CI) m/z: 314.1 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(3 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(89 mg, 201 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(458 mg, 309 μL, 4.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 다이클로로메탄(3 mL), 메탄올(1.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.45 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축한 후에, 혼합물을 물로 마쇄하고 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 에테르로 세척하고 건조하여 N-tert-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(58 mg, 185 μmol, 92 %)를 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.18 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 7.90 (d, J=3.2, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 314.1 [M + H].
실시예 6
N-tert-부틸-2-(6-메틸피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00045
단계 1:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 6-메틸피리딘-3-아민(56.9 mg, 526 μmol), BINAP(10.9 mg, 17.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.7 mg, 87.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(84.3 mg, 877 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후에, 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 30 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(6-메틸피리딘-3-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(57 mg, 125 μmol, 36 %)를 갈색 고체로 수득하였다. MS (EI/CI) m/z: 455.2 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(1.9 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(6-메틸피리딘-3-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(55 mg, 121 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(276 mg, 186 μL, 2.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(2 mL), 메탄올(1 mL) 및 수산화 암모늄(0.25 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물로 마쇄한 후에, 여과하여 고체를 수득하고, 이를 에테르로 세척하고 건조하여 N-tert-부틸-2-(6-메틸피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(33 mg, 102 μmol, 84 %)를 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.23 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.60 (d, J=2.3, 1 H), 7.91 (m, 3 H), 7.59 (s, 1 H), 7.06 (d, J=8.5, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 325.1 [M + H].
실시예 7
N-tert-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00046
단계 1:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 2-메틸피리미딘-5-아민(57.4 mg, 526 μmol), BINAP(10.9 mg, 17.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.7 mg, 87.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(84.3 mg, 877 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 40 내지 80 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(78 mg, 171 μmol, 49 %)를 갈색 고체로 수득하였다. MS (EI/CI) m/z: 456.2 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(2.5 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(78 mg, 171 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(390 mg, 264 μL, 3.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(2.5 mL), 메탄올(1.2 mL) 및 수산화 암모늄(0.35 mL)으로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 물로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고 물 및 에테르로 세척하여 N-tert-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(43 mg, 132 μmol, 77 %)를 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.31 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.90 (s, 2 H), 7.96 (d, J=3.3, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 326.1 [M + H].
실시예 8
N-tert-부틸-2-(5-메틸피라진-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00047
단계 1:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 5-메틸피라진-2-아민(57.4 mg, 526 μmol), BINAP(10.9 mg, 17.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.7 mg, 87.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(84.3 mg, 877 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 30 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(5-메틸피라진-2-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(72 mg, 158 μmol, 45 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS (EI/CI) m/z: 456.2 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(2.5 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(5-메틸피라진-2-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(72 mg, 158 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(360 mg, 243 μL, 3.16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(2.5 mL), 메탄올(1.2 mL) 및 수산화 암모늄(0.35 mL)으로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고 물 및 에테르로 세척하여 N-tert-부틸-2-(5-메틸피라진-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(26 mg, 79.9 μmol, 51 %)를 옅은 녹색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.45 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 9.17 (d, J=1.5, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.10 (d, J=3.2, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 326.1 [M + H].
실시예 9
N-tert-부틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00048
단계 1:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 3-메틸-1H-피라졸-5-아민(51.1 mg, 526 μmol), BINAP(10.9 mg, 17.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.7 mg, 87.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(84.3 mg, 877 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염산으로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 50 내지 100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(27 mg, 60.9 μmol, 17.3 %)를 갈색 고체로 수득하였다. MS (EI/CI) m/z: 444.3 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(1 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(25 mg, 56.4 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(129 mg, 86.8 μL, 1.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(1 mL), 메탄올(0.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.15 mL)으로 희석하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피(실리카, 20 내지 50 % [10 % 메탄올/ 다이클로로메탄/0.5 % 수산화 암모늄]/ 다이클로로메탄)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(10 mg, 31.9 μmol, 57 %)를 옅은 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.19 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.0, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 314.1 [M + H].
실시예 10
N-tert-부틸-2-(피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00049
단계 1:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 피리딘-3-아민(49.5 mg, 526 μmol), BINAP(10.9 mg, 17.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.7 mg, 87.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(84.3 mg, 877 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 30 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(피리딘-3-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(44 mg, 99.9 μmol, 28.5 %)를 황색 고체로 수득하였다. MS (EI/CI) m/z: 311.1 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(1.6 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(피리딘-3-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(44 mg, 99.9 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(228 mg, 154 μL, 2.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(1.6 mL), 메탄올(0.8 mL) 및 수산화 암모늄(0.2 mL)으로 희석하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고 물 및 에테르로 세척하여 N-tert-부틸-2-(피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(24 mg, 77.3 μmol, 77 %)를 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.26 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 8.77 (d, J=2.5, 1 H), 8.04 (d, J=4.6, 1 H), 7.98 (d, J=8.5, 1 H), 7.92 (d, J=3.3, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 1.31 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 311.1 [M + H].
실시예 11
N-tert-부틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00050
단계 1:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 2-플루오로-4-메틸아닐린(65.9 mg, 526 μmol), BINAP(10.9 mg, 17.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.7 mg, 87.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(84.3 mg, 877 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 20 내지 50 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(87 mg, 184 μmol, 53 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS (EI/CI) m/z: 470.1 [M - H].
단계 2:
다이클로로메탄(3 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(87 mg, 184 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(421 mg, 284 μL, 3.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(3 mL), 메탄올(1.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.4 mL)로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고 물 및 에테르로 세척하여 N-tert-부틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(58 mg, 170 μmol, 92 %)를 황백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.27 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.3, 1 H), 7.81 (t, J=8.6, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.10 (d, J=12.4, 1 H), 6.95 (d, J=8.0, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 342.1 [M + H].
실시예 12
N-tert-부틸-2-(p-톨릴아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00051
단계 1:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), p-톨루이딘(56.4 mg, 526 μmol), BINAP(10.9 mg, 17.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.7 mg, 87.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(84.3 mg, 877 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 20 내지 45 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(p-톨릴아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(80 mg, 116 μmol, 33 %)를 갈색 검으로 수득하였다. MS (EI/CI) m/z: 454.4 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(3 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(p-톨릴아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(80 mg, 176 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(402 mg, 272 μL, 3.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(3 mL), 메탄올(1.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.4 mL)으로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고 물 및 에테르로 세척하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 20 내지 40 %의 10:89.5:0.5 메탄올:다이클로로메탄:수산화 암모늄 용액)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(p-톨릴아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(17 mg, 52.6 μmol, 30 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.26 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.96 (d, J=3.3, 1 H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (t, J=8.5, 2 H), 7.09 (d, J=8.1, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 324.1 [M + H].
실시예 13
N-tert-부틸-2-(3-(메틸설폰일)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00052
단계 1:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 3-(메틸설폰일)아닐린 하이드로클로라이드(109 mg, 526 μmol), BINAP(10.9 mg, 17.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.7 mg, 87.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(101 mg, 1.05 mmol, 당량: 3)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 20 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(3-(메틸설폰일)페닐아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(61 mg, 118 μmol, 34 %)를 갈색 검으로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 518.3 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(1.8 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(3-(메틸설폰일)페닐아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(61 mg, 118 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(269 mg, 182 μL, 2.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(1.8 mL), 메탄올(0.9 mL) 및 수산화 암모늄(0.25 mL)으로 희석하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고 물 및 에테르로 세척하였다. 크로마토그래피(실리카, 공지되지 않은 구배, 다이클로로메탄/ 메탄올/0.5 % 수산화 암모늄)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(3-(메틸설폰일)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(26 mg, 67.1 μmol, 57 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.42 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.2, 1 H), 8.05 (d, J=3.4, 1 H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (t, J=2.0, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.54 (t, J=8.0, 1 H), 7.47 (d, J=7.7, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 388.2 [M + H].
실시예 14
N-tert-부틸-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00053
단계 1:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 하이드로클로라이드(51.8 mg, 526 μmol), BINAP(10.9 mg, 17.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.7 mg, 87.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(101 mg, 1.05 mmol, 당량: 3)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 40 내지 80 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(82 mg, 179 μmol, 51 %)를 황색 검으로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 458.4 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(2.7 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(82 mg, 179 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(409 mg, 276 μL, 3.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(3 mL), 메탄올(1.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.4 mL)으로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 15 내지 65 % 다이클로로메탄/[10 % 다이클로로메탄/ 메탄올/0.5 % 수산화 암모늄])로 정제하여 N-tert-부틸-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(33 mg, 101 μmol, 56 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.16 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 7.90 (d, J=3.3, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 4.08 (q, J=7.3, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.36 (t, J=7.3, 3 H); MS (EI/CI) m/z: 328.1 [M + H].
실시예 15
N-tert-부틸-2-(2-(다이메틸카르바모일)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00054
단계 1:
다이클로로메탄(5.5 mL) 중의2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(800 mg, 541 μL, 7.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(5 mL), 메탄올(2.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.7 mL)으로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고 물 및 에테르로 세척하여 2-브로모-N-tert-부틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(80 mg, 269 μmol, 77 %)를 황백색 고체로 수득하였다.
단계 2:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(80 mg, 269 μmol), 2-아미노-N,N-다이메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드(81.0 mg, 404 μmol), BINAP(8.38 mg, 13.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(15.1 mg, 67.3 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(77.6 mg, 808 μmol, 당량: 3)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(15 내지 45 % 다이클로로메탄/[10 % 다이클로로메탄/메탄올/0.5 % 수산화 암모늄])로 정제하여 N-tert-부틸-2(2(다이메틸카르바모일)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(16 mg, 42.1 μmol, 16 %)를 황백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.25 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (d, J=3.0, 1 H), 7.91 (d, J=7.9, 1 H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (t, J=7.7, 1 H), 7.30 (d, J=7.5, 1 H), 7.11 (t, J=7.5, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 1.27 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 381.2 [M + H].
실시예 16
N-tert-부틸-2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00055
단계 1:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-아민 다이하이드로클로라이드(96.9 mg, 526 μmol), BINAP(10.9 mg, 17.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.7 mg, 87.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(118 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(헥산 중 50 내지 100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(45 mg, 98.3 μmol, 28 %)를 황색 검으로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 458.3 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(45 mg, 98.3 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(224 mg, 152 μL, 1.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(1.5 mL), 메탄올(0.75 mL) 및 수산화 암모늄(0.2 mL)으로 희석하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 10 내지 45 %의 1:4 메탄올:다이클로로메탄 용액)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(18 mg, 55.0 μmol, 56 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.10 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.85 (d, J=3.3, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 1.30 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 328.2 [M + H].
실시예 17
N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00056
단계 1:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 338 μmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 하이드로클로라이드(67.8 mg, 526 μmol), BINAP(10.5 mg, 16.9 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.0 mg, 84.6 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(81.3 mg, 846 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 20 내지 65 %의 10:89.5:0.5 메탄올:다이클로로메탄:수산화 암모늄 용액)로 정제하여 N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(28 mg, 60.9 μmol, 18 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 460.3 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(1 mL) 중의 N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(26 mg, 56.6 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(129 mg, 87.2 μL, 1.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(1 mL), 메탄올(0.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.15 mL)으로 희석하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고 물 및 에테르로 세척하여 N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(12 mg, 36.4 μmol, 64 %)를 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.19 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.91 (d, J=3.0, 1 H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 5.15 (t, J=5.7, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.57 (d, J=5.9, 2 H), 1.37 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 330.2 [M + H].
실시예 18
N-tert-부틸-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00057
단계 1:
DMF(1.2 mL) 및 톨루엔(600 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민 하이드로클로라이드(79.3 mg, 526 μmol), BINAP(10.9 mg, 17.5 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(19.7 mg, 87.7 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(101 mg, 1.05 mmol, 당량: 3)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 50 내지 100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(32 mg, 69.5 μmol, 20 %)를 황색 고체로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 461.3 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(1.2 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(32 mg, 69.5 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(158 mg, 107 μL, 1.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(1.2 mL), 메탄올(0.6 mL) 및 수산화 암모늄(0.15 mL)으로 희석하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고 물 및 에테르로 세척하여 N-tert-부틸-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(18 mg, 54.5 μmol, 78.4 %)를 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.55 (s, 1 H), 11.39 (s, 1 H), 8.15 (d, J=3.2, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.37 (s, 1H), 6.70 (s, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.55 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 331.1 [M + H].
실시예 19
N-tert-부틸-2-(2,4-다이메틸페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00058
단계 1:
DMF(1 mL) 및 톨루엔(500 μL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(200 mg, 468 μmol), 2,4-다이메틸아닐린(85.1 mg, 526 μmol), BINAP(14.6 mg, 23.4 μmol), 아세트산 팔라듐(II)(26.3 mg, 117 μmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(112 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후에, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 20 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(2,4-다이메틸페닐아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(82 mg, 175 μmol, 37.5 %)를 갈색 검으로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 468.4 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(2.7 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(2,4-다이메틸페닐아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(82 mg, 175 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(400 mg, 270 μL, 3.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 다이클로로메탄(3 mL), 메탄올(1.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.4 mL)으로 희석하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고 물 및 에테르로 세척하여 N-tert-부틸-2-(2,4-다이메틸페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(7 mg, 20.7 μmol, 12 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm: 9.19 (s, 1 H), 8.12 (d, J=3.0, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.8, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.08 (d, J=8.2, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.34 (s, 1 H), 1.49 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 338.2 [M + H].
실시예 20
N-tert-부틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00059
단계 1:
다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(125 mg, 292 μmol), 4-(메틸설폰일)아닐린(75.1 mg, 439 μmol), 잔포스(50.8 mg, 87.7 μmol), Pd2(dba)3(26.8 mg, 29.2 μmol) 및 탄산 세슘(191 mg, 585 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 20 내지 75 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(90 mg, 174 μmol, 59 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 518.3 [M + H].
단계 2:
N-tert-부틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(90 mg, 174 μmol)를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(396 mg, 268 μL, 3.48 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 다이클로로메탄(3 mL), 메탄올(1.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.35 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 물로 희석하고 마쇄하고 여과하였다. 수득된 고체를 에테르로 세척한 후에, 건조하여 N-tert-부틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(65 mg, 168 μmol, 97 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.55 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 8.19 (d, J=2.8, 1 H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8, 2 H), 7.88 (d, J=8.8, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 1.54 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 388.2 [M + H].
실시예 21
N-tert-부틸-2-(메틸(피리딘-3-일)아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00060
단계 1:
다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(125 mg, 292 μmol), N-메틸피리딘-3-아민(47.4 mg, 439 μmol), 잔포스(50.8 mg, 87.7 μmol), Pd2(dba)3(26.8 mg, 29.2 μmol) 및 탄산 세슘(191 mg, 585 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(메틸(피리딘-3-일)아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(38 mg, 83.6 μmol, 29 %)를 황색 검으로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 455.4 [M + H].
단계 2:
N-tert-부틸-2-(메틸(피리딘-3-일)아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(38 mg, 83.6 μmol)를 다이클로로메탄(1.5 mL)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(191 mg, 129 μL, 1.67 mmol)으로 처리하였다. 16시간 후에, 혼합물을 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄(1.5 mL), 메탄올(0.75 mL) 및 수산화 암모늄(0.2 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 물로 마쇄하고 여과하여 고체를 수득하였다. 이를 에테르로 세척한 후에, 건조하여 N-tert-부틸-2-(메틸(피리딘-3-일)아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(16 mg, 49.3 μmol, 59 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.33 (s, 1 H), 8.64 (d, J=2.5, 1 H), 8.40 (dd, J=4.7, 1.2, 1 H), 8.05 (d, J=3.1, 1 H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 325.1 [M + H].
실시예 22
N-tert-부틸-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00061
단계 1:
다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(125 mg, 292 μmol), 3-메틸이소옥사졸-5-아민(43.0 mg, 439 μmol), 잔포스(50.8 mg, 87.7 μmol), Pd2(dba)3(26.8 mg, 29.2 μmol) 및 탄산 세슘(191 mg, 585 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 20 내지 75 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(33 mg, 74.2 μmol, 25.4 %)를 황색 고체로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 455.3 [M + H].
단계 2:
N-tert-부틸-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(33 mg, 74.2 μmol)를 다이클로로메탄(1.3 mL)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(169 mg, 114 μL, 1.48 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 농축하고 다이클로로메탄(1.3 mL), 메탄올(0.65 mL) 및 수산화 암모늄(0.2 mL)에 재용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 물로 희석하고 마쇄하고 여과하였다. 수득된 고체를 에테르로 세척하고 건조하여 N-tert-부틸-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(16 mg, 45.8 μmol, 62 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.53 (s, 1 H), 11.06 (s, 1 H), 8.14 (d, J=3.0, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.57 (s, 1H), 6.18 (s, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 315.1 [M + H].
실시예 23
N-tert-부틸-2-(6-(메틸설폰일)피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00062
단계 1:
다이옥산(2.4 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 6-(메틸설폰일)피리딘-3-아민(90.7 mg, 526 μmol), 잔포스(60.9 mg, 105 μmol), Pd2(dba)3(32.1 mg, 35.1 μmol) 및 탄산 세슘(229 mg, 702 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 셀라이트이 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 20 내지 95 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(6-(메틸설폰일)피리딘-3-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(97 mg, 187 μmol, 53 %)를 황색 고체로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 458.3 [M + H].
단계 2:
N-tert-부틸-2-(6-(메틸설폰일)피리딘-3-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(97 mg, 187 μmol)를 다이클로로메탄(2.88 mL)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(426 mg, 288 μL, 3.74 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 다이클로로메탄(3 mL), 메탄올(1.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.5 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 물로 마쇄하고 여과하였다. 수득된 고체를 에테르로 세척한 후에, 건조하여 N-tert-부틸-2-(6-(메틸설폰일)피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(71 mg, 183 μmol, 98 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.51 (s, 1 H), 10.26 (s, 1 H), 8.99 (d, J=2.5, 1 H), 8.37 (dd, J=8.4, 2.7, 1 H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.7, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 389.2 [M + H].
실시예 24
N-tert-부틸-2-(3-(1-하이드록시에틸)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00063
단계 1:
다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 1-(3-아미노페닐)에탄올(72.2 mg, 526 μmol), 잔포스(60.9 mg, 105 μmol), Pd2(dba)3(32.1 mg, 35.1 μmol) 및 탄산 세슘(229 mg, 702 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 40 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(3-(1-하이드록시에틸)페닐아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(143 mg, 148 μmol, 42 %)를 황색 고체로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 519.3 [M + H].
단계 2:
N-tert-부틸-2-(3-(1-하이드록시에틸)페닐아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(143 mg, 296 μmol)를 다이클로로메탄(4.5 mL)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(674 mg, 456 μL, 5.91 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 다이클로로메탄(4 mL), 메탄올(3 mL) 및 수산화 암모늄(0.7 mL)에 재용해시키고, 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 메탄올)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(3-(1-하이드록시에틸)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(55 mg, 156 μmol, 53 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.29 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.8, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 6.91 (d, J=7.5, 1 H), 5.17 (d, J=4.0, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 3.38 (q, J=7.2, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.34 (d. J=6.3, 3 H), 1.09 (t, J=7.2, 1 H); MS (EI/CI) m/z: 354.2 [M + H].
실시예 25
N-tert-부틸-2-(2-메톡시피리미딘-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00064
단계 1:
다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드 (150 mg, 351 μmol), 2-메톡시피리미딘-5-아민(65.9 mg, 526 μmol), 잔포스(60.9 mg, 105 μmol), Pd2(dba)3(32.1 mg, 35.1 μmol) 및 탄산 세슘(229 mg, 702 μmol)을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 40 내지 80 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(2-메톡시피리미딘-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(99 mg, 210 μmol, 60 %)를 황색 고체로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 484.3 [M + H].
단계 2:
N-tert-부틸-2-(2-메톡시피리미딘-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(100 mg, 212 μmol)를 다이클로로메탄에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(484 mg, 327 μL, 4.24 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 다이클로로메탄(3 mL), 메탄올(1.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.45 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 물로 마쇄하고 여과하였다. 수득된 고체를 에테르로 세척한 후에, 건조하여 N-tert-부틸-2-(2-메톡시피리미딘-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(64 mg, 187 μmol, 88 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.35 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 8.86 (s, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 342.1 [M + H].
실시예 26
N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00065
단계 1:
다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 338 μmol), 피리딘-3-아민(47.8 mg, 507 μmol), 잔포스(58.7 mg, 101 μmol), Pd2(dba)3(31.0 mg, 33.8 μmol) 및 탄산 세슘(220 mg, 677 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 40 내지 100 % 에틸 아세테이트 구배 후에, 다이클로로메탄/메탄올)로 정제하여 N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(32 mg, 59.6 μmol, 18 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 472.3 [M + H].
단계 2:
N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(32 mg, 70.1 μmol)를 다이클로로메탄(1.2 mL)에 용해시키고 트라이플루오로아세트산(160 mg, 108 μL, 1.4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 다이클로로메탄(1 mL), 메탄올(0.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.2 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 물로 마쇄하고 여과하였다. 수득된 고체를 에테르로 세척한 후에, 건조하여 N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(21 mg, 64.3 μmol, 92 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.39 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 8.85 (d, J=2.5, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.16 (dd, J=4.7, 1.6, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 5.05 (t, J=5.6, 1 H), 3.58 (d, J=5.9, 2 H), 1.36 (s, 6 H); MS (EI/CI) m/z: 327.1 [M + H].
실시예 27
2-(3-(1-아미노에틸)페닐아미노)-N-tert-부틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00066
단계 1:
다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), tert-부틸 1-(3-아미노페닐)에틸카르바메이트(124 mg, 526 μmol), 잔포스(60.9 mg, 105 μmol), Pd2(dba)3(32.1 mg, 35.1 μmol) 및 탄산 세슘(229 mg, 702 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 20 내지 40 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 1-(3-(7-(tert-부틸카르바모일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일아미노)페닐)에틸카르바메이트(150 mg, 257 μmol, 73 %)를 황색 검으로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 583.5 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(4 mL) 중의 tert-부틸 1-(3-(7-(tert-부틸카르바모일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일아미노)페닐)에틸카르바메이트(150 mg, 257 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(587 mg, 397 μL, 5.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 다이클로로메탄(4 mL), 메탄올(2 mL) 및 수산화 암모늄(0.7 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 6 내지 10 % 메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 2-(3-(1-아미노에틸)페닐아미노)-N-tert-부틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(64 mg, 182 μmol, 71 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 9.44 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.99 (d, J=7.9, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.22 (t, J=7.8, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.98 (d, J=7.8, 1 H), 4.05 (q, J=6.1, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.32 (d, J=6.5, 3 H); MS (EI/CI) m/z: 353.2 [M + H].
실시예 28
N-tert-부틸-2-(2-(메틸설폰일)피리딘-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00067
단계 1:
다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(120 mg, 281 μmol), 2-(메틸설폰일)피리딘-4-아민(55 mg, 319 μmol), 잔포스(48.7 mg, 84.2 μmol), Pd2(dba)3(25.7 mg, 28.1 μmol) 및 탄산 세슘(183 mg, 562 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 35 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(2-(메틸설폰일)피리딘-4-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(127 mg, 245 μmol, 87 %)를 옅은 황색 검으로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 519.1 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄 중의 N-tert-부틸-2-(2-(메틸설폰일)피리딘-4-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴) 에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(127 mg, 245 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(558 mg, 377 μL, 4.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 다이클로로메탄(4 mL), 메탄올(2 mL) 및 수산화 암모늄(0.7 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 물로 마쇄하고 여과하였다. 수득된 고체를 에테르로 세척한 후에, 건조하여 N-tert-부틸-2-(2-(메틸설폰일)피리딘-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(94 mg, 242 μmol, 99 %)를 황백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.51 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H), 8.39 (d, J=5.9, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (dd, J=5.3, 2.3, 1 H), 7.83 (d, J=2.1, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 389.1 [M + H].
실시예 29
N-tert-부틸-2-(5-(메틸설폰일)피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00068
단계 1:
다이옥산(2 mL) 중의 2-아미노-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(92 mg, 253 μmol), 3-브로모-5-(메틸설폰일)피리딘(77.7 mg, 329 μmol), 잔포스(43.9 mg, 75.9 μmol), Pd2(dba)3(23.2 mg, 25.3 μmol) 및 탄산 세슘(165 mg, 506 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 30 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(5-(메틸설폰일)피리딘-3-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(125 mg, 241 μmol, 95 %)를 황색 검으로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 519.3 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄 중의 N-tert-부틸-2-(5-(메틸설폰일)피리딘-3-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(125 mg, 241 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(550 mg, 371 μL, 4.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 다이클로로메탄(3.7 mL), 메탄올(1.6 mL) 및 수산화 암모늄(0.5 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 물로 마쇄하고 여과하였다. 수득된 고체를 에테르로 세척한 후에, 건조하여 N-tert-부틸-2-(5-(메틸설폰일)피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(92 mg, 237 μmol, 98 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.38 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 9.40 (d, J=2.5, 1 H), 8.55 (d, J=1.9, 1 H), 8.06 (t, J=2.2, 1H), 8.01 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 1.31 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 389.1 [M + H].
실시예 30
N-tert-부틸-2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00069
단계 1:
다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-아민(58.5 mg, 526 μmol), 잔포스(60.9 mg, 105 μmol), Pd2(dba)3(32.1 mg, 35.1 μmol) 및 탄산 세슘(229 mg, 702 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 25 내지 100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(89 mg, 194 μmol, 55 %)를 황색 검으로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 458.3 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(3 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(89 mg, 194 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(443 mg, 300 μL, 3.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 다이클로로메탄(3 mL), 메탄올(1.5 mL) 및 수산화 암모늄(0.45 mL)에 재용해시키고, 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 중 5 내지 8 % 메탄올)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(40 mg, 122 μmol, 63 %)를 옅은 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.13 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.2, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 328.1 [M + H].
실시예 31
N-tert-부틸-2-(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00070
단계 1:
다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(150 mg, 351 μmol), 3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-아민(60.6 mg, 526 μmol), 잔포스(60.9 mg, 105 μmol), Pd2(dba)3(32.1 mg, 35.1 μmol) 및 탄산 세슘(229 mg, 702 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 30 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(128 mg, 277 μmol, 79 %)를 오렌지색 고체로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 462.3 [M + H].
단계 2:
다이클로로메탄(4.3 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(128 mg, 277 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(632 mg, 427 μL, 5.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 다이클로로메탄(4 mL), 메탄올(2 mL) 및 수산화 암모늄(0.6 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 물로 마쇄하고 여과하였다. 수득된 고체를 에테르로 세척한 후에, 건조하여 N-tert-부틸-2-(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(90 mg, 272 μmol, 98 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.80 (s, 1 H), 12.57 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 1.62 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 332.1 [M + H].
실시예 32
N-tert-부틸-2-(2-메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
단계 1:
4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00071
파르(Parr) 병(250 mL)을 TFA(20.0 mL) 및 산화 백금(IV)(381 mg, 1.68 mmol) 중의 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(2 g, 16.8 mmol, 제이 앤드 더블유 팜랩 엘엘씨(J&W PharmLab, LLC)에서 구입)의 용액으로 충전하였다. 반응 혼합물을 수소로 2회 씻어내고 55 psi의 수소압력하에 24시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과 케이크를 CH2Cl2 중 메탄올(5 %)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 옅은 갈색 오일을 수득하고, 이를 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. pH가 염기성일 때까지 농축 수산화 암모늄 용액을 적가하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 잔사를 실리카 겔 상에 흡수시키고 크로마토그래피(실리카, 150 g 컬럼, 50 μm, 아나로직스(Analogix)에서 구입, 다이클로로메탄 중 0 내지 5 %의 9:1 메탄올:수산화 암모늄 용액, 15분)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 고진공하에 건조하여 고체화하여 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.712 g, 13.9 mmol, 83 %)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) d: 7.09 (s, 1H), 3.14 - 3.25 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 2H). MS (EI/CI) m/z: 124.1 [M + H]+.
단계 2:
tert-부틸 6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카르복시레이트
Figure pct00072
메탄올(10 mL) 중의 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(168 mg, 1.36 mmol)의 무색 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(327 mg, 348 μL, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 미가공 잔사를 크로마토그래피(40 g 컬럼, 50 μm, 아나로직스에서 구입, CH2Cl2 중 0 내지 5 % 9:1 메탄올:수산화 암모늄)로 정제하여 tert-부틸 6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카르복시레이트(188 mg, 62 %)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 11.38 (br. s., 1H), 7.43 - 8.06 (m, 1H), 3.69 (br. s., 2H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.89 - 2.02 (m, 2H), 1.43 - 1.65 (m, 9H). MS (EI/CI) m/z: 224.1 [M + H]+.
단계 3:
tert-부틸 2-메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카르복시레이트 및 tert-부틸 1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카르복시레이트
Figure pct00073
N,N-다이메틸포름아미드(5.0 mL) 중의 tert-부틸 6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카르복시레이트(188 mg, 842 μmol)의 용액을 교반하면서 0 ℃에서 냉각한 후에, 칼륨 tert-부톡사이드의 용액(THF 중 1 M, 1.18 mL, 1.18 mmol)을 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 메틸 요오다이드(167 mg, 73.7 μL, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고 추가적 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수중 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 생성물을 CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산 마그네슘으로 건조한 후에, 진공에서 농축하여 황백색 고체를 수득하였다. 고체를 톨루엔에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(115 g 컬럼, 50 μm 실리카 겔, 아나로직스에서 구입, 헥산 중 0 내지 20 % 에틸 아세테이트, 15분)로 정제하여 2개의 알킬화 생성물을 수득하였다. 덜 극성인 N-2 알킬화 생성물인 tert-부틸 2-메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카르복시레이트(56 mg, 28 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.22 - 7.78 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 - 3.70 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87 - 2.00 (m, 2H), 1.46 - 1.59 (m, 9H). MS (EI/CI) m/z: 238.1 [M + H]+. 보다 극성인 N-1 알킬화 생성물인 tert-부틸 1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카르복시레이트(55 mg, 28 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.52 (br. s., 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (br. s., 2H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91 - 2.06 (m, 2H), 1.57 (br. s., 9H). MS (EI/CI) m/z: 238.1 [M + H]+.
단계 4:
2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00074
CH2Cl2(4.00 mL) 중의 tert-부틸 2-메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카르복시레이트(56 mg, 236 μmol)의 교반된 용액에 실온에서 TFA(740 mg, 500 μL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 크로마토그래피(40 g 컬럼, 50 μm 실리카-겔, 아나로직스에서 구입, CH2Cl2 중 0 내지 5 %의 9:1 메탄올:수산화 암모늄, 20분)로 정제하여 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(25 mg, 77 %)으로 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 6.81 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.11 - 3.18 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).
단계 5:
N-tert-부틸-2-(2-메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00075
마이크로파 바이알을 다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(77.9 mg, 182 μmol), 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(25 mg, 182 μmol), 잔포스(31.6 mg, 54.7 μmol), Pd2(dba)3(16.7 mg, 18.2 μmol) 및 Cs2CO3(119 mg, 364 μmol)의 혼합물로 충전하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후에, 150 ℃로 20분 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔사를 크로마토그래피(40 g 컬럼, 50 μm 실리카-겔, 아나로직스에서 구입, CH2Cl2 중 0 내지 5 %의 9:1 메탄올:수산화 암모늄, 20분)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(2-메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(87 mg, 99 %)를 황색 포말로 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.50 - 3.63 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.30 (m, 2H), 1.53 - 1.62 (m, 11H), 0.86 - 1.05 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). MS (EI/CI) m/z: 484.0 [M + H]+.
단계 6:
N-tert-부틸-2-(2-메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00076
CH2Cl2(4 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(2-메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(87 mg, 180 μmol)의 교반된 용액에 TFA(740 mg, 500 μL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 24시간 후에, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화 암모늄(60:10:1)의 혼합물(5 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 증발시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 크로마토그래피(구체 실리카 20 내지 45 μm, 23 g, 버사플래쉬 서펠코(Versaflash Supelco), CH2Cl2 중 0 내지 5 %의 9:1 메탄올:수산화 암모늄, 30분)로 정제하여 잔사를 수득하고, 이를 CH2Cl2에 용해시킨 후에, 사이클로헥산으로 침전시켰다. 모리큐어를 디켄팅하여 황색 고체를 수득하고 고진공하에 건조하여 N-tert-부틸-2-(2-메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(23 mg, 36 %)를 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 9.46 (br. s., 1H), 8.08 - 8.21 (m, 2H), 7.97 (br. s., 1H), 7.82 (s, 1H), 3.88 (m, 5H), 2.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.28 (m, 2H), 1.56 (s, 9H). MS (EI/CI) m/z: 354.1 [M + H]+.
실시예 33
N-tert-부틸-2-(1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
단계 1:
1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00077
CH2Cl2(4 mL) 중의 tert-부틸 1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-카르복시레이트(55 mg, 232 μmol)의 교반된 용액에 TFA(740 mg, 500 μL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 크로마토그래피(40 g 컬럼, 50 μm 실리카-겔, 아나로직스에서 구입, CH2Cl2 중 0 내지 5 %의 9:1 메탄올:수산화 암모늄, 20분)로 정제하여 1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(22 mg, 69 %)을 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.05 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.08 - 3.21 (m, 2H), 2.88 (br. s., 1H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.84 - 2.01 (m, 2H). MS (EI/CI) m/z: 138.2 [M + H]+.
단계 2:
N-tert-부틸-2-(1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00078
마이크로파 바이알을 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(68.5 mg, 160 μmol), 1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(22 mg, 160 μmol), 잔포스(27.8 mg, 48.1 μmol), Pd2(dba)3(14.7 mg, 16.0 μmol), Cs2CO3(105 mg, 321 μmol) 및 다이옥산(2 mL)의 혼합물로 충전하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후에, 150 ℃로 20분 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔사를 크로마토그래피(40 g 컬럼, 50 μm 실리카-겔, 아나로직스에서 구입, CH2Cl2 중 0 내지 5 %의 9:1 메탄올:수산화 암모늄, 20분)로 정제하여 N-tert-부틸-2-(1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(77 mg, 99 %)를 황색 포말로 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.93 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.52 - 3.63 (m, 2H), 2.80 - 2.91 (m, 2H), 2.16 - 2.29 (m, 2H), 1.55 - 1.61 (m, 11H), 0.87 - 1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). MS (EI/CI) m/z: 484.0 [M + H]+.
단계 3:
N-tert-부틸-2-(1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00079
CH2Cl2(4 mL) 중의 N-tert-부틸-2-(1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(77 mg, 159 μmol) 중의 교반된 용액에 TFA(740 mg, 500 μL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 24시간 후에, 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2/메탄올/수산화 암모늄(60:10:1)의 혼합물(5 mL)에 재용해시켰다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 크로마토그래피(구체 실리카 20 내지 45 μm, 23 g, 버사플래쉬 서펠코, CH2Cl2 중 0 내지 5 %의 9:1 메탄올:수산화 암모늄, 30분)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 CH2Cl2에 용해시키고 사이클로헥산을 첨가하여 침전시켰다. 모리큐어를 디켄팅하여 형성된 황색 고체를 분리한 후에, 고진공하에 건조하여 N-tert-부틸-2-(1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(33 mg, 59 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.95 (br. s., 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 - 8.14 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 3.88 - 3.99 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.08 - 2.24 (m, 2H), 1.55 (s, 9H). MS (EI/CI) m/z: 354.1 [M + H]+.
실시예 34
3-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드
단계 1:
3,5-다이브로모-6-메틸-피라진-2-일아민
Figure pct00080
문헌[Sato, N., J. Het. Chem., 1980, 17, 143-147]에 개시된 방법에 따라, 6-메틸-피라진-2-일아민의 브롬화에 의해 3,5-다이브로모-6-메틸-피라진-2-일아민을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 6.86 (br s, 2 H, -NH2); MS (EI/CI) m/z: 266 [M + H].
단계 2:
5-브로모-6-메틸-3-트라이메틸실란일에틴일-피라진-2-일아민
Figure pct00081
테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 트라이메틸실릴아세틸렌(1.03 g, 29.4 mmol)의 용액을 3,5-다이브로모-6-메틸-피라진-2-일아민(7.48 g, 28 mmol), 염화 구리(I)(1.07 g, 5.6 mmol), 비스-트라이페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드(1.97 g, 2.3 mmol), 트라이에틸아민(3.542 g, 35 mmol) 및 테트라하이드로푸란(75 mL)의 찬(약 15 ℃의 수욕) 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에 16시간 동안 교반하고, 이때 반응을 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 헥산-에틸 아세테이트(2:1)로 추출하였다. 유기층을 연속적으로 포화 염화 암모늄 용액, 물로 세척한 후에, 다시 포화 염화 암모늄 용액, 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 활성탄으로 처리하고 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모-6-메틸-3-트라이메틸실란일에틴일-피라진-2-일아민(6.19 g, 77 %)을 황백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.26 (s, 9 H), 2.39 (s, 3 H), 6.71 (br s, 2 H, -NH2).
단계 3:
2-브로모-3-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진
Figure pct00082
테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 5-브로모-6-메틸-3-트라이메틸실란일에틴일-피라진-2-일아민(6.19 g, 21.8 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(24 mL) 및 테트라하이드로푸란 중 칼륨 t-부톡사이드(1 M , 24 mL, 24 mmol)의 용액에 적가하고, 이를 -30 ℃에서 욕조에서 냉각하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 냉각 욕조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 19시간 후에, 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 염산(0.5 M, 48 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 활성탄으로 처리하고 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 오렌지색 고체(3.83 g)를 수득하고, 이는 대부분 브로모-3-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 소량의 탈실릴화된 출발 물질이었다. 이 물질을 후속 단계에 추가적 정제없이 사용하였다. NMR 데이터를 개별적 반응에서 제조하여 크로마토그래피(실리카, 헥산-에틸 아세테이트 70:30)로 정제한 물질로부터 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (s, 3 H), 6.57 (d, d, J=1.5, 3.3 Hz, 1 H), 7.84 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 12.12 (br s, 1 H, NH)
MS (EI/CI) m/z: 212 [M + H].
단계 4:
2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진
Figure pct00083
아르곤 대기하에 빙욕에서 냉각된, 상기에 제조된 미가공 2-브로모-3-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진(3.83 g, 18 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(25 mL)의 혼합물에 수소화 나트륨 오일 분산액(95 %, 0.912 g, 36 mmol)을 첨가하였다(기체 발생). 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 N,N-다이메틸포름아미드(3 mL) 중의 (2-클로로메톡시-에틸)-트라이메틸실란(3.61 g, 22 mmol)을 적가하였다. 10분 후에, 냉각 욕조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 물의 첨가로 켄칭한 후에, 물에 붓고 에테르로 3회 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물로 2회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 15 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진(3.47 g, 56 %)을 호박색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.11 (s, 9 H), 0.82 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 3.51 (m, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 6.67 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=3.5 Hz, 1 H).
단계 5:
2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진-7-카르발데하이드
Figure pct00084
트라이플루오로아세트산 무수물(10.2 mL, 60.8 mmol)을 냉각하면서(빙욕) 아르곤 대기하에 N,N-다이메틸포름아미드(24 mL)에 적가하였다. 교반을 용이하게 하기 위해 냉각 욕조를 15분 동안 제거한 후에, 대체하였다. 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진(3.47 g, 10.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 냉각 욕조를 제거하고; 혼합물을 15분 동안 교반한 후에, 45 ℃에 욕조에 두고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 탄산 나트륨(13 g)을 함유하는 얼음물(200 mL)에 붓고 에테르로 4회 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물로 2회 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진-7-카르발데하이드(3.17 g, 84 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.85 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 3.58 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H).
단계 6:
2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진-7-카르복시산
Figure pct00085
2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진-7-카르발데하이드(3.17 g, 8.55 mmol), tert-부탄올(10 mL), 테트라하이드로푸란(10 mL) 및 물(10 mL)의 교반된 혼합물에 설팜산(3.32 g, 34 mmol)을 첨가한 후에, 물(42 mL) 중의 인산 이수소 칼륨(8.85 g, 65 mmol) 및 아염소산 나트륨(1.93 g, 21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 1회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진-7-카르복시산(3.02 g, 91 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가적 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.10 (s, 9 H), 0.83 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 3.55 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 5.64 (s, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 12.46 (br s, J=9.06 Hz, 1 H, -COOH).
단계 7:
2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드
Figure pct00086
2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진-7-카르복시산(1.16 g, 3 mmol), HBTU(1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트라이아졸륨 3-옥사이드, 헥사플루오로포스페이트(1-)(1:1), 1.48 g, 3.9 mmol), N,N-다이메틸포름아미드(12 mL) 및 트라이에틸아민(0.61 g, 6 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, tert-부틸아민(0.63 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가적 1시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 희석하고 0.5 M 탄산 나트륨(0.5 M)으로 1회, 물로 2회, 염수로 1회 체척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(1.22 g, 92 %)를 백색 결정성 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.09 (s, 9 H), 0.83 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 2.71 (s, 3 H), 3.54 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 5.64 (s, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H). MS (EI/CI) m/z: 441 [M + H]
단계 8 :
3-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드
Figure pct00087
아르곤 대기하에 톨루엔(2.5 mL) 중의 2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.110 g, 0.25 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민 1.35-HCl 염(0.073 g, 0.5 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.011 g, 0.0125 mmol), 라세미체 BINAP(rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 0.023 g, 0.038 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(0.094 g, 0.98 mmol)의 혼합물을 가열하고 110 ℃에서 18.5시간 동안 밀폐 용기에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 1회 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하게 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 70 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 약간 불순한 3-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.104 g)를 황색-갈색 고체로 수득하였다. 이 물질을 개별적, 저수율, 커플링 반응(아세트산 팔라듐을 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 대신 사용함)으로부터 수득된 부분적으로 정제된 생성물(0.022 g)과 합하고 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.112 g)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.08 (s, 9 H), 0.83 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 2.54 (s, 3 H), 3.51 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 5.55 (s, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H); MS (EI/CI) m/z: 458 [M + H].
단계 9:
3-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드
Figure pct00088
3-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.110 g, 0.24 mmol), 다이클로로메탄(2.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 13시간 동안 방치한 후에, 감압하에 농축하였다. 황색 잔사를 다이클로로메탄-메탄올-수산화 암모늄(50:10:1, 10 mL)과 함께 1.5시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고 연속적으로 탄산 나트륨(0.5 M), 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 옅은 황색 고체(0.082 g)를 수득하였다. NMR에 의해, 전환이 불완전하여, 혼합물을 추가적 2시간 동안 다이클로로메탄-메탄올-수산화 암모늄(5:5:1)으로 1.5시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 1회, 염수로 1회 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 옅은 황색 고체(0.075 g)를 수득하였다. 아세토니트릴-메탄올로부터 재결정화하여 3-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.047 g, 41 %)를 옅은 황색 결정성 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 2.52 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 7.60 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H, -NH), 11.97 (br s, 1 H, -NH). MS (EI/CI) m/z: 328 [M + H].
실시예 35
2-(3-메탄설폰일-페닐아미노)-3-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드
단계 1:
2-(3-메탄설폰일-페닐아미노)-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드
Figure pct00089
아르곤 대기하에 톨루엔(2.5 mL) 중의 2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.110 g, 0.25 mmol), 3-메탄설폰일-페닐아민(0.086 g, 0.5 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.011 g, 0.0125 mmol), 라세미체 BINAP(rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 0.023 g, 0.038 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(0.060 g, 0.63 mmol)의 혼합물을 가열하고 110 ℃에서 21.5시간 동안 밀폐 용기에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 1회 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하게 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 75 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 약간 불순한 2-(3-메탄설폰일-페닐아미노)-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드를 황색 유리로 수득하였다. 반응을 상기와 같이 반복하고, 합한 약간 불순한 생성물을 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 33 % 에틸 아세테이트)로 추가로 정제하여 2-(3-메탄설폰일-페닐아미노)-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.169 g, 64 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07 (s, 9 H), 0.85 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 1.30 (s, 9 H), 2.64 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.54 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.49 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H). MS (EI/CI) m/z: 532 [M + H].
단계 2:
2-(3-메탄설폰일-페닐아미노)-3-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드
Figure pct00090
2-(3-메탄설폰일-페닐아미노)-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.167 g, 0.31 mmol), 다이클로로메탄(2.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)의 혼합물을 14시간 동안 실온에 방치한 후에, 감압하에 농축하였다. 황색 잔사를 다이클로로메탄-메탄올-수산화 암모늄(3:3:1, 7 mL)과 함께 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 1회 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하여 옅은 황색 고체(0.126 g)를 수득하였다. 생성물을 아세토니트릴-메탄올로부터 재결정화하여 2-(3-메탄설폰일-페닐아미노)-3-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.063 g, 50 %)를 옅은 황색 결정성 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.61 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 7.46 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 12.21 (br s, 1 H). MS (EI/CI) m/z: 402 [M + H].
실시예 36
3-메틸-2-(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드
단계 1:
3-메틸-2-(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드
Figure pct00091
아르곤 대기하에 톨루엔(3.5 mL) 중의 2-브로모-3-메틸-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b] 피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.221 g, 0.5 mmol), 3-메틸-이소티아졸-5-일아민 하이드로클로라이드(0.151 g, 1 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.023 g, 0.025 mmol), 라세미체 BINAP(rac-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 0.047 g, 0.075 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(0.144 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 가열하고 110 ℃에서 19시간 동안 밀폐 용기에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 1회 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하게 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 75 % 에틸 아세테이트, 이어서 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트를 사용하여 반복, 다시 헥산 중 40 % 에틸 아세테이트를 사용하여 반복)로 정제하여 3-메틸-2-(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.101 g, 43 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.08 (s, 9 H), 0.84 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 2.35 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 3.53 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 5.61 (s, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H). MS (EI/CI) m/z: 475 [M + H].
단계 2:
3-메틸-2-(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드
Figure pct00092
3-메틸-2-(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.099 g, 0.21 mmol), 다이클로로메탄(2.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 방치한 후에, 감압하에 농축하였다. 황색 잔사를 다이클로로메탄-메탄올-수산화 암모늄(3:3:1, 7 mL)과 함께 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 1회 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하여 옅은 황색 고체(0.079 g)를 수득하였다. 생성물을 아세토니트릴-메탄올로부터 재결정화하여 3-메틸-2-(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(0.046 g, 64 %)를 옅은 황색 결정성 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 2.34 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 6.92 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 8.04 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H). MS (EI/CI) m/z: 345 [M + H].
실시예 37
2-페닐아미노(D5)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드
Figure pct00093
단계 1:
다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(125 mg, 292 μmol), 아닐린-D5(43.1 mg, 439 μmol), 잔포스(50.8 mg, 87.7 μmol), Pd2(dba)3(26.8 mg, 29.2 μmol) 및 탄산 세슘(191 mg, 585 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 후에, 여과액을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카, 헥산 20 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-페닐아미노(D5)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(40 mg, 90.0 μmol, 31 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm: 8.15 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 3.57 (t, J= 8.2, 2 H), 1.57 (s, 9 H), 0.96 (t, J=8.1, 2 H), 0.01 (s, 9 H).
단계 2:
다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 2-페닐아미노(D5)-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(40 mg, 90.0 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(205 mg, 139 μL, 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 다이클로로메탄(1.5 mL), 메탄올(0.75 mL) 및 수산화 암모늄(0.2 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 물로 마쇄하고 여과하였다. 수득된 고체를 에테르로 세척한 후에, 건조하여 2-페닐아미노(D5)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드(24 mg, 76.3 μmol, 85 %)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.31 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 1.44 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 315.1 [M + H].
실시예 38
N-tert-부틸-3-클로로-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드 및 2-브로모-N-tert-부틸-3-클로로-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00094
단계 1:
3,5-다이브로모-6-클로로-피라진-2-일아민
Figure pct00095
클로로포름(194 mL) 중의 6-클로로-피라진-2-일아민(5.0 g, 38.8 mmol)의 용액에 질소 대기하에 N-브로모석신이미드(20.7 g, 116 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 K2CO3의 수용액(300 mL)에 붓고 다이클로로메탄(200 mL x 4)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을을 건조하고 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10 내지 20 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 3,5-다이브로모-6-클로로-피라진-2-일아민(4.2 g, 38 %)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: 286.0 (M-H).
단계 2:
5-브로모-6-클로로-3-트라이메틸실란일에틴일-피라진-2-일아민
Figure pct00096
무수 THF(40 mL) 중의 3,5-다이브로모-6-클로로-피라진-2-일아민(5.0 g, 17.42 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(3.52 g, 34.84 mmol) 및 CuI(0.333 g, 1.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 버블링하면서 탈기한 후에, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다. 이를 아르곤으로 20분 동안 완전히 퍼징하고, Pd(PPh3)2Cl2(0.355 g, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃로 냉각하고, TMS-아세틸렌(1.90 g, 19.16 mmol)을 매우 서서히 첨가하고, 온도를 서서히 3시간 동안 15 ℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을을 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 5 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모-6-클로로-3-트라이메틸실란일에틴일-피라진-2-일아민(4.0 g, 75 %)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: 304.0 (M+H).
단계 3:
2-브로모-3-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진
Figure pct00097
THF(28 mL) 중의 5-브로모-6-클로로-3-트라이메틸실란일에틴일-피라진-2-일아민(2.0 g, 6.58 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 질소 대기하에 THF 중의 KOtBu의 용액(1 M, 7.24 mL, 7.24 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하였다. 2시간 후에, 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 물(7.5 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(7.5 mL)에 현탁화하고 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 물 및 헥산으로 세척한 후에, 80 ℃에서 오븐에서 건조하여 2-브로모-3-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진(1.64 g)을 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS: 232 (M-H). 이를 추가적 정제없이 직접 사용하였다.
단계 4:
2-브로모-3-클로로-피롤로[2,3-b]피라진-5-카르복시산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00098
아세토니트릴(25 mL) 중의 2-브로모-3-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진(1.52 g, 6.55 mmol)의 교반된 현탁액에 DMAP(0.008 g, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.82 mL, 8.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 이어서 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 7 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-3-클로로-피롤로[2,3-b]피라진-5-카르복시산 tert-부틸 에스테르(1.0 g, 2단계에 걸쳐 46 %)를 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: 334.2 (M+H).
단계 5:
(2-브로모-3-클로로-7-하이드록시메틸-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-메탄올
Figure pct00099
1,4-다이옥산(100 mL) 중의 2-브로모-3-클로로-피롤로[2,3-b]피라진-5-카르복시산 tert-부틸 에스테르 (6.0 g, 18.0 mmol)의 교반된 용액에 메탄알(5.4 g, 180.4 mmol) 및 NaOH 용액(1 M, 54 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물이 pH 7에 도달할 때까지 HCl(1.2 N)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(150 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 진공에서 농축하여 (2-브로모-3-클로로-7-하이드록시메틸-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-메탄올(4.4 g, 83 %)을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS: 292.2 (M-H). 이를 추가적 정제없이 직접 사용하였다.
단계 6:
2-브로모-3-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드
Figure pct00100
아세톤(67 mL) 중의 (2-브로모-3-클로로-7-하이드록시메틸-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-메탄올(2.0 g, 6.84 mmol)의 교반된 현탁액에 존스 시약(2.12 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 THF(35 mL) 및 NaOH 용액(1 N 18 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축하고(약 20 mL까지), HCl(1 N)을 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하고 건조하고 농축하여 2-브로모-3-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드(1.4 g, 80 %)를 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS: 260.2 (M-H). 이를 추가적 정제없이 직접 사용하였다.
주의: 존스 시약의 제조: 물(20 mL) 중의 CrO3(13.66 g)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 농축 H2SO4(11.5 mL)를 서서히 첨가하였다. 생성된 용액의 부피를 물을 첨가하여 50 mL로 조절하여 존스 시약을 수득하였다.
단계 7:
2-브로모-3-클로로-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드
Figure pct00101
2-브로모-3-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드(2.0 g, 7.69 mmol)의 교반된 현탁액에 0 ℃에서 LiHMDS(THF 중 1 M, 9.46 mL, 9.46 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 트라이메틸실릴 에톡시 메톡시 클로라이드(1.5 mL, 8.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을을 30분 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2CO3 용액(1.56 g, 35 mL 물 중)으로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 5 내지 10 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-3-클로로-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드(1.96 g, 65 %)를 갈색 고체로 수득하였다. LC-MS: 392.2 (M+H).
단계 8:
2-브로모-3-클로로-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산
Figure pct00102
1,4-다이옥산:물(1:1, 105 mL)의 혼합된 용매계 중의 2-브로모-3-클로로-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르발데하이드(1.96 g, 5.03 mmol)의 교반된 용액에 설팜산(2.93 g, 30.15 mmol), 아염소산 나트륨(0.591 g, 6.53 mmol) 및 인산 이수소 칼륨(8.20 g, 60.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조하고 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 완전히 헥산으로 세척하여 2-브로모-3-클로로-5-(2-트라이메틸실란일-에톡시메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산(1.62 g, 79 %)을 황백색 고체로 수득하였다. LC-MS: 406.2 (M-H).
단계 9:
2-브로모-N-tert-부틸-3-클로로-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00103
DMF(5 mL) 중의 2-브로모-3-클로로-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산(600 mg, 1.48 mmol)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드(650 mg, 3.39 mmol) 및 HOBT(520 mg, 3.39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2-메틸프로판-2-아민(432 mg, 5.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 시트르산(10 %) 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고 시트르산(10 %), 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후에, 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 5 내지 20 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-브로모-N-tert-부틸-3-클로로-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(530 mg, 1.15 mmol, 78 %)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 8.30 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 3.57 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 1.56 (s, 9 H), 0.96 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H).
단계 10:
N-tert-부틸-3-클로로-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00104
다이옥산(1.5 mL) 중의 2-브로모-N-tert-부틸-3-클로로-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(125 mg, 271 μmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민 하이드로클로라이드(61.2 mg, 406 μmol), Pd2(dba)3(24.8 mg, 27.1 μmol), 잔포스(47.0 mg, 81.2 μmol) 및 탄산 세슘(265 mg, 812 μmol)의 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. Pd2(dba)3(24.8 mg, 27.1 μmol) 및 잔포스(47.0 mg, 81.2 μmol)를 첨가하고 마이크로파로 150 ℃에서 30분 동안 가열을 계속하였다. 혼합물을 냉각한 후에, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축한 후에, 크로마토그래피(실리카, 헥산 중 10 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-tert-부틸-3-클로로-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(40 mg, 48.5 μmol, 17.9 %)를 갈색 검으로 수득하였다. (EI/CI) m/z: 495.1 [M + H].
단계 11:
N-tert-부틸-3-클로로-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00105
다이클로로메탄(1.5 mL) 중의 N-tert-부틸-3-클로로-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(40 mg, 80.8 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(184 mg, 124 μL, 1.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후에, 다이클로로메탄(1.5 mL), 메탄올(0.75 mL) 및 수산화 암모늄(0.2 mL)에 재용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후에, 물로 마쇄하고 여과하였다. 수득된 고체를 에테르로 세척한 후에, 건조하여 N-tert-부틸-3-클로로-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드(15 mg, 37.0 μmol, 46 %)를 짙은 오렌지색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm: 12.76 (s, 1 H), 10.91 (s, 1 H), 8.30 (d, J=3.2, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.62 (s, 9 H); MS (EI/CI) m/z: 365.0 [M + H].
생물학적 실시예
SYK 분석 정보
비장 티로신 키나제(SYK) 억제의 IC50의 측정:
SYK 키나제 분석은 96-웰 플레이트 포맷으로 적용된 표준 키나제 분석이다. 이 분석은 10회의 100.5배 희석(half log dilution)을 나타내는 8개의 샘플 및 40 μL 반응 부피를 사용한 IC50 측정용 96-웰 포맷으로 수행된다. 분석은 천연 인 수용체(phosphoracceptor) 공통 서열로부터 유도된 N-종결 바이오티닐화된 펩티드 기질(바이오틴-11aa DY*E)내로 방사선 표지된 33PγATP가 혼입되는 정도를 측정한다. EDTA에 의한 반응의 종결 및 스트렙타비딘 코팅된 비드의 첨가시 인산화된 생성물을 검출하였다. 대표적인 결과를 하기 표 II에 나타냈다.
분석 플레이트: 96-웰 멀티스크린 0.65 μm 필터 플레이트(밀리포어(Millipore) 카탈로그 번호: MADVNOB10).
스트렙타비딘 코팅된 비드: 스트렙타비딘 세파로스 TM, 50 mM EDTA/희석된 PBS(1:100) 중 현탁액 5.0 mL(아머샴(Amersham) 카탈로그 번호: 17-5113-01).
화합물: 100 % 다이메틸설폭사이드(DMSO) 중 10 mM, 최종 농도: 10 % DMSO 중 화합물 0.003 내지 100 μM.
효소: 비장 타이로신 키나제 aa 360-635의 SYK RPA의 정제되고 절두된 구조체, 모액 1 mg/mL, MW: 31.2 KDa, 최종 농도:0.0005 μM.
펩티드 1: 바이오티닐화된 펩티드는 천연 인 수용체 공통 서열로부터 유도됨(바이오틴-EPEGDYEEVLE), QCB로부터의 특별 주문, 모액 20 mM, 최종 농도: 5.0 μM.
ATP: 아데노신-5'-트라이포스페이트 20 mM(로슈(ROCHE) 카탈로그 번호: 93202720), 최종 농도: 20 μM.
완충제: 헤페스: 2-하이드록시에틸 피페라진-2-에탄설폰산(시그마(Sigma) 카탈로그 번호: H-3375), 최종 농도: 50 mM 헤페스 pH 7.5.
BSA: 소 혈청 알부민 분획 V, 지방산 미함유(로슈 다이아그노스틱스 게엠베하(Roche Diagnostics GmbH) 카탈로그 번호 9100221), 0.1 %의 최종 농도까지 희석됨.
EDTA: EDTA 모액 500 mM(깁코(GIBCO) 카탈로그 번호: 15575-038), 최종 농도: 0.1 mM.
DTT: 1,4-다이티오스레이톨(로슈 다이아그노스틱스 게엠베하 카탈로그 번호: 197777), 최종 농도: 1 mM.
MgCl2 x 6H2O: 메르크(MERCK) 카탈로그 번호: 105833.1000, 최종 농도: 10 mM.
분석 희석 완충제(ADB): 50 mM HEPES, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM Na 바나데이트, 0.1 mM β-글리세로포스페이트, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,1 % BSA, pH 7.5.
비드 세척 완충제: 2 M NaCl + 1 % 인산을 갖는 10 g/L PBS(포스페이트 완충 염수).
실험 방법:
40 μL 부피로, 26 μL의 ADB 희석 및 정제된 재조합 인간 SYK360-635[0.5 nM]를 4 μL의 10X 농도의 시험 화합물[통상적으로 10 % DMSO 중의 100 내지 0.003 μM]과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 항온처리하였다.
DYE 바이오틴-펩티드 기질[0 또는 5 μM], ATP[20 μM] 및 33PγATP[2 μCi/rxn]를 함유하는 10 μL 2x 기질 칵테일을 첨가함으로써 키나제 반응을 개시하였다. 30 ℃에서 15분 동안 항온처리한 후, 25 μL의 pf를, PBS 중 5 mM EDTA 및 20 % 스트렙타비딘 코팅된 비드 200 μL를 함유하는 96-웰 0.65 μm 밀리포어 MADVNOB 막/플레이트로 옮김으로써 반응을 종결시켰다.
결합되지 않은 방사성 뉴클레오티드를 3 x 250 μL 2 M NaCl; 2 x 250 μL 2 M NaCl + 1 % 인산; 1 x 250 μL H2O로 진공하에 세척하였다. 마지막 세척 후, 막/플레이트를 어댑터 플레이트로 옮기고, 15분 동안 60 ℃에서 가열건조하고, 50 μL의 섬광 칵테일을 각각의 웰에 첨가하고, 4시간 후에, 방사능의 양을 탑 계수기(top counter)에서 계수하였다.
억제율(%)을 억제되지 않은 효소 비율에 기초하여 계산하였다:
억제율(%) = 100 / (1 + (IC50/억제제 농도)n)
IC50을 XLfit 소프트웨어(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Sollution Ltd.), 영국 서레이 길포드 소재)에 의한 비선형 곡선 정합을 사용하여 계산하였다.
라모스( Ramos ) 칼슘 유입 FLIPR 분석
인간 B 세포 림프종 세포주 라모스를 10 % 소 태아 혈청을 가지는 RPMI-1640(인비트로겐(Invitrogen))에서 배양하였다. 세포를 분석 플레이트에 시딩하고, 제조업자의 지시에 따라 30 μL의 염료 로딩 완충제를 첨가함으로써 칼슘 염료(벡톤 딕킨슨 칼슘 키트(Beckton Dickinson Calcium Kit), 카탈로그 번호 80500)와 함께 로딩하였다. 이어서, 세포를 계단 희석된 화합물로 30분 동안 처리한 후에, 자극하였다. 베이스라인 형광을 약 20초 동안 기록한 후에, 마우스 항-인간 IgM(10 μg/mL, 클론 M2E6, 안티바디 솔루션즈 인코포레이티드(Antibody Solutions Inc.)로 라모스 세포를 자극하고, 각각의 웰에서 최대 형광 계수를 기록하였다. 각각의 웰에 대한 베이스라인의 변화 배수로 정의되는, 베이스 라인으로 나눈 최대 계수를 IC50 계산에 사용하였다.
인간 전혈에서 B 세포 CD69 상향 조절 분석
인간 혈액을 건강한 지원자로부터 나트륨 헤파린을 함유하는 진공채혈기(비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences), 미국 캘리포니아주 새너제이 소재)에 채취하였다. 시험 화합물을 DMSO에 현탁화하고, 9회의 100.5배 계단 희석 하였다. 분석에서 화합물의 농도는 0.5 %이었다. 100 μL의 전혈을 화합물과 함께 30분 동안 사전 항온처리한 후에, 염소 F(ab')2 항-인간 IgM(50 μg/mL, 사우턴 바이오테크(Southern Biotech))로 20시간 동안 자극하였다. 20시간의 항온처리의 말에, 샘플을 형광색소-결합된 항체, PE 마우스 항-인간 CD20및 APC 마우스 항-인간 CD69(비디 바이오사이언시즈)와 함께 30분 동안 항온처리하였다. 이어서, 샘플을 용해 용액(BD)으로 용해시키고 2 % 소 태아 혈청(FBS)를 함유하는 PBS로 세척하였다. 형광성 신호를 유세포 분석기 LSR II(BD) 상에 수득하고, 데이터를 플로우 조(Flow Jo)로 분석하였다. 활성화된(CD69hi) B-세포 림프구(CD20+)의 %를 참고 가이드라인으로서 자극되지 않은(음성 대조군) 웰 및 자극된(양성 대조군) 웰을 사용하여 측정하였다. 억제율을 계산하고, IC50 곡선을 S자 곡선 정합으로 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 구성하였다.
데이터를 하기 표 II에 μM 단위로 나타냈다.
[표 II]
Figure pct00106
Figure pct00107
본 발명은 명료 및 이해의 목적을 위해 발명의 상세한 설명 및 실시예에 의해 다소 상세히 개시되었다. 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 변화 및 수정이 실시될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 개시내용은 예시적이고 비제한적인 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 개시내용을 참고하여 결정되어서는 안되고, 하기 첨부된 특허청구범위를 참고하여, 이러한 특허청구범위가 의도하는 등가물의 전체 범위를 고려하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 공개문헌은 모든 목적을 위해 각각의 개별적인 특허, 특허출원 또는 공개문헌이 개별적으로 나타내는 바와 같은 정도로 이의 전체 내용이 본원에 참고로서 인용된다.
SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> PYRROLO[2,3-B]PYRAZINES AS SYK INHIBITORS <130> P31122 <140> PCT/EP2013/067233 <141> 2013-08-19 <150> US 61/691,384 <151> 2012-08-21 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Biotinylated peptide <400> 1 Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Glu Glu Val Leu Glu 1 5 10

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00108

    [화학식 II]
    Figure pct00109

    [화학식 III]
    Figure pct00110

    상기 식에서,
    R1은 H, 할로 또는 저급 알킬이고;
    R2는 저급 알킬 또는 저급 하이드록시알킬이고;
    R3는 H 또는 저급 알킬이고;
    A는 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴 또는 페닐이고;
    각각의 A'은 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알킬 설폰일, 저급 알킬 아미드, 아미도, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 아미노 저급 알킬 또는 중수소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00111

    상기 식에서,
    R1은 H, 할로 또는 저급 알킬이고;
    R2는 저급 알킬 또는 저급 하이드록시알킬이고;
    R3는 H 또는 저급 알킬이고;
    A는 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴 또는 페닐이고;
    각각의 A'은 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알킬 설폰일, 아미도, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 아미노 저급 알킬 또는 중수소이다.
  3. 제1항에 있어서,
    R3가 저급 알킬인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R3가 H인, 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    R2가 저급 알킬인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    R1이 H인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된, 피리딘일, 피리미딜, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 피라진일 또는 페닐인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 A'이 독립적으로 저급 알킬, 할로, 저급 알킬 설폰일, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 아미노 저급 알킬 또는 중수소인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된 일환형 헤테로아릴인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    A'이 저급 알킬인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    A'이 저급 알킬 설폰일인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    A'이 저급 알킬 또는 저급 알킬 설폰일인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하나 이상의 A'으로 임의적으로 치환된 이환형 헤테로아릴인, 화합물.
  15. N-tert-부틸-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-이소프로필-2-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(6-메틸피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(2-메틸피리미딘-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(5-메틸피라진-2-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(p-톨릴아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(3-(메틸설폰일)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(2-(다이메틸카르바모일)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(2,4-다이메틸페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(4-(메틸설폰일)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(메틸(피리딘-3-일)아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(3-메틸이소옥사졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(6-(메틸설폰일)피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(3-(1-하이드록시에틸)페닐아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(2-메톡시피리미딘-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    2-(3-(1-아미노에틸)페닐아미노)-N-tert-부틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(2-(메틸설폰일)피리딘-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(5-(메틸설폰일)피리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(2-메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    N-tert-부틸-2-(1-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-4(5H)-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드;
    3-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드;
    2-(3-메탄설폰일-페닐아미노)-3-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드;
    3-메틸-2-(3-메틸-이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드;
    2-페닐아미노(D5)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복시산 tert-부틸아미드; 및
    N-tert-부틸-3-클로로-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관계 질병 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가적 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 천식의 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭창, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제I형 당뇨병, 장기 이식 합병증, 이종 이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역성 갑상성 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 포함하는 면역 장애의 치료 방법.
  22. 항염증성 화합물과 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 조합의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
  23. 면역억제 화합물과 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 조합의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, 면역 장애의 치료 방법.
  24. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼화된 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관계 질병 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가적 치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  26. 비장 티로신 키나제(SYK)와 관련된 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    SYK와 관련된 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  28. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    낭창, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 제I형 당뇨병, 장기 이식 합병증, 이종 이식, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역성 갑상성 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 포함하는 면역 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  29. 상기에 개시된 바와 같은 발명.
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