JP2021505579A - 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作成するためのプロセス - Google Patents
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作成するためのプロセス Download PDFInfo
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Abstract
Description
塩素イオンの輸送は、頂端膜上に存在するENaCおよびCFTR、ならびに細胞の側底面上に発現されるNa+−K+−ATPaseポンプおよびCl−チャネルの活性の協調によって生じる。管腔側からの塩素イオンの二次的能動輸送により、細胞内塩素イオンが蓄積し、次に塩素イオンは、Cl−チャネルを介して細胞から受動的に離れて、一定方向に輸送され得る。側底面上のNa+/2Cl−/K+共輸送体、Na+−K+−ATPaseポンプおよび側底膜K+チャネルの配置、ならびに管腔側上のCFTRは、管腔側上のCFTRを介して塩素イオンの分泌を調整する。水は、おそらくそれ自体では決して能動的に輸送されないので、上皮を介する水の流れは、ナトリウムおよび塩素イオンの全体的な流れによって生じるわずかな経上皮浸透圧勾配に依存する。
用語「CFTR」は、本明細書で使用される場合、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、またはそれに限定されるものではないが図1に列挙されるCFTR遺伝子突然変異を含めた、調節物質活性が可能なその突然変異を意味する。
出発材料の合成
化合物1の合成
スキーム1:化合物1の合成
ピロリジン中間体の合成
ならびに薬学的に許容されるその塩および/または誘導体。
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンを、クロロホルムおよび少なくとも1つの塩基と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物を酸と反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンを生成するステップと、
(c)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンのエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンを生成するステップと、
(d)(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンを還元して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを生成するステップと
を含む、スキーム2の方法によって調製することができる。(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンは、再結晶化させて、そのキラル純度を増大することができる。
スキーム2.(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンの合成
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンを、クロロホルムおよび少なくとも1つの塩基と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物を酸と反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンを生成するステップと、
(c)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンのエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンを生成するステップと、
(d)(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンを還元して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
(e)(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを酸で処理して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンの塩を生成するステップ
によって調製することができる。
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンを、クロロホルムおよび少なくとも1つの塩基と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物を酸と反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンを生成するステップと、
(c)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンのエナンチオ選択的水素化を実施して、(R)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンを生成するステップと、
(d)(R)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンを還元して、(R)−2,2,4−トリメチルピロリジンを生成するステップと
を含む、スキーム3の方法によって調製することができる。
スキーム3.(R)−2,2,4−トリメチルピロリジンの合成
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンを、クロロホルムおよび少なくとも1つの塩基と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物を酸と反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンを生成するステップと、
(c)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンのエナンチオ選択的水素化を実施して、(R)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンを生成するステップと、
(d)(R)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンを還元して、(R)−2,2,4−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
(e)(R)−2,2,4−トリメチルピロリジンを酸で処理して、(R)−2,2,4−トリメチルピロリジンの塩を生成するステップ
を含む方法によって調製することができる。
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンを、クロロホルムおよび少なくとも1つの塩基と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物を酸と反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンを生成するステップと
を含む、スキーム4の方法によって調製することができる。
スキーム4.5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンの合成
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンを、クロロホルムおよび少なくとも1つの塩基と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物を酸と反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンを生成するステップと、
(c)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンのエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンを生成するステップと
を含む、スキーム5の方法によって調製することができる。
スキーム5:(S)−3,5,5−トリメチルピロリジン−2−オンの合成
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンを、クロロホルムおよび少なくとも1つの塩基と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物を酸と反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンを生成するステップと、
(c)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンのエナンチオ選択的水素化を実施して、(R)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンを生成するステップと
を含む、スキーム6の方法によって調製することができる。
スキーム6:(R)−3,5,5−トリメチルピロリジン−2−オンの合成
ステップ(b) ステップ(a)の反応の生成物と酸を反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンを生成する
ステップ(c) 5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンをエナンチオ選択的水素化して、(S)−または(R)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンを生成する
ステップ(d) (S)−または(R)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンを還元して、それぞれ(S)−または(R)−2,2,4−トリメチルピロリジンの遊離塩基または塩を生成する
1. 式(I)の化合物
[式中、
− R1は、
− 環Aは、フェニルまたは
を調製する方法であって、
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩を、クロロホルムおよび少なくとも1つの塩基と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物を酸と反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(c)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(d)(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を還元して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
(e)必要に応じて、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを酸で処理して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンの塩を生成するステップと、
(f)(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンまたはその塩を、式(F)の化合物またはその塩と反応させるステップと
− R1は、
− 環Aは、フェニルまたは
− Xaは、ハロゲンから選択される]
を含み、
式(I)の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が生成される、方法。
2. (S)−2,2,4−トリメチルピロリジンをHClで処理して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジン塩酸塩を産生するステップをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
3. (a)の反応のために添加される前記少なくとも1つの塩基が、カリウムt−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される、実施形態1に記載の方法。
4. 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オンまたはその塩に対して3〜15モル当量の前記少なくとも1つの塩基が、(a)の反応のために添加される、実施形態3に記載の方法。
5. 前記少なくとも1つの塩基が、水溶液の総重量に対して20wt%〜80wt%の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、実施形態4に記載の方法。
6. 前記クロロホルムが、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オンまたはその塩に対して1〜4モル当量の範囲の量で存在する、実施形態1に記載の方法。
7. 前記2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩を、クロロホルム、少なくとも1つの塩基、および少なくとも1つの相間移動触媒と反応させる、実施形態6に記載の方法。
8. 前記少なくとも1つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩およびクラウンエーテルから選択される、実施形態7に記載の方法。
9. 前記少なくとも1つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物から選択される、実施形態8に記載の方法。
10. 前記少なくとも1つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウム塩化物、トリブチルメチルアンモニウム臭化物、テトラブチルアンモニウム臭化物(TBAB)、テトラブチルアンモニウム塩化物(TBAC)、テトラブチルアンモニウムヨウ化物(TBAI)、テトラブチルアンモニウム水酸化物(TBAH)、ベンジルトリメチルアンモニウム塩化物、テトラオクチルアンモニウム臭化物(TOAB)、テトラオクチルアンモニウム塩化物(TOAC)、テトラオクチルアンモニウムヨウ化物(TOAI)、トリオクチルメチルアンモニウム塩化物、およびトリオクチルメチルアンモニウム臭化物から選択される、実施形態9に記載の方法。
11. 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オンまたはその塩に対して0.01モル当量〜0.2モル当量の前記少なくとも1つの相間移動触媒が、(a)の反応に添加される、実施形態10に記載の方法。
12. (b)の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の方法。
13. 前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、および硫酸から選択される、実施形態12に記載の方法。
14. プロトン酸の前記水溶液の濃度が、1M〜18Mの範囲である、実施形態12に記載の方法。
15. プロトン酸の前記水溶液の濃度が、2M〜10Mの範囲である、実施形態12に記載の方法。
16. (b)の反応の前記酸が、2M〜3Mの範囲の濃度を有するHClから選択される、実施形態12に記載の方法。
17. 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オンまたはその塩に対して0.5〜10モル当量の前記酸が、(b)の反応に添加される、実施形態12に記載の方法。
18. 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オンまたはその塩に対して1〜4モル当量の前記酸が、(b)の反応に添加される、実施形態17に記載の方法。
19. (c)の前記エナンチオ選択的水素化が、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩を少なくとも1つの触媒および水素ガスと反応させて、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を生成することを含む、実施形態1に記載の方法。
20. 前記触媒が、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、およびイリジウム水素化触媒から選択される、実施形態19に記載の方法。
21. (d)の還元反応が、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を、水素化物などの還元剤と反応させて、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを生成することを含む、実施形態1に記載の方法。
22. 前記還元反応が、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩に対して1〜2モル当量の水素化物などの還元剤を反応させることを含む、実施形態21に記載の方法。
23. 前記水素化物が、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、およびボランから選択される、実施形態22に記載の方法。
24. 前記還元反応が、金属触媒および水素または水素ガスの供給源を反応させることを含む、実施形態22に記載の方法。
25. Xaが、−Fまたは−Clである、実施形態1に記載の方法。
26. (f)の反応が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、実施形態1〜25のいずれか1つに記載の方法。
27. 塩基が、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムから選択される、実施形態26に記載の方法。
28. (f)の反応が、金属炭酸塩の存在下で、N−メチルピロリジン(NMP)、DMF、およびDMSOから選択される少なくとも1つの第1の溶媒中、必要に応じてジエトキシエタン(DEE)、n−ブチルアセテート(n−BuOAc)、i−BuOAc、およびn−BuOHから選択される第2の溶媒の存在下で実施される、実施形態27に記載の方法。
29. 式(I)の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物2、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
30. 式Fの化合物またはその塩が、式(F−II)の化合物またはその塩である、実施形態29に記載の方法
31. 式(D−II)の化合物またはその塩
を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と反応させて、式(F−II)の化合物またはその塩を生成するステップをさらに含む、実施形態30に記載の方法
32. 式(D−II)の前記化合物またはその塩を、カップリング試薬と反応させ、次に、得られた化合物または塩を、少なくとも1つの塩基の存在下でベンゼンスルホンアミドまたはその塩と反応させる、実施形態30に記載の方法。
33. 前記カップリング試薬が、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)であり、前記塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)または1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)である、実施形態32に記載の方法。
34. 反応が、テトラヒドロフラン(THF)および2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)から選択される少なくとも1つの溶媒中で実施される、実施形態32に記載の方法。
35. a)化合物39またはその塩
Raは、C1〜C4アルキル基から選択され、
Xaは、−Fまたは−Clである]
と反応させて、式(C−II)の化合物またはその塩
Raは、C1〜C4アルキル基から選択され、
Xaは、−Fまたは−Clである]
を生成するステップと、
b)式(C−II)の前記化合物またはその塩の−C(O)ORa基を加水分解して、式(D−II)の化合物またはその塩
Raは、C1〜C4アルキル基から選択され、
Xaは、−Fまたは−Clである]
を生成するステップと
をさらに含む、実施形態29〜34のいずれか1つに記載の方法。
36. Raが、エチルであり、−C(O)ORa基の加水分解が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、実施形態35に記載の方法。
37. Raが、t−ブチルであり、−C(O)ORa基の加水分解が、酸の存在下で実施される、実施形態35に記載の方法。
38. 化合物39またはその塩と式(B−I)の化合物またはその塩の反応が、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)および少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、実施形態35〜37のいずれか1つに記載の方法。
39. 塩基が、トリエチルアミン、金属炭酸塩(例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウム)、カリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム、DBU、および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)から選択される、実施形態38に記載の方法。
40. 化合物49
41. 脱炭酸するステップが、少なくとも1つの塩基または少なくとも1つの酸のいずれかの存在下で実施される、実施形態40に記載の方法。
42. 脱炭酸するステップにおける塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムtert−ブトキシドから選択され、または酸が、HCl水溶液および酢酸から選択される、実施形態41に記載の方法。
43. 化合物2
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムt−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも1つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも1つの相間移動触媒と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物をHClと反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(c)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(d)(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を還元して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
(e)(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンをHClで処理して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンのHCl塩を生成するステップと、
(f)化合物49
(g)化合物39またはその塩
Raは、エチルであり、
各−Xaは、−Clである]
と反応させて、式(C−II)の化合物またはその塩
(h)式(C−II)の化合物またはその塩の−C(O)ORa基を加水分解して、式(D−II)の化合物またはその塩
(i)式(D−II)の化合物またはその塩を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させ、その後、式(D−II)の化合物またはその塩と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)の反応の生成物を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(TBD)、トリエチルアミン、および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)から選択される少なくとも1つの塩基の存在下で反応させて、式(F−II)の化合物
(j)式(F−II)の化合物またはその塩を、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンまたはその塩と、K2CO3の存在下で反応させて、化合物2または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
を含む、方法。
44. (a)の反応において、クロロホルムが、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して1.5〜3.5モル当量の範囲の量で存在し、前記少なくとも1つの塩基が、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して5〜12モル当量の範囲の量で存在し、前記テトラブチルメチルアンモニウム塩化物が、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して0.02モル当量〜0.1モル当量の範囲の量で存在する、実施形態43に記載の方法。
45. (b)の反応において、(a)の反応の生成物を、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して1〜4モル当量の範囲の量のHClと反応させる、実施形態43に記載の方法。
46. (j)の反応が、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下で、N−メチルピロリジン(NMP)、DMF、DMSO、ジエトキシエタン、およびn−ブチルアセテートから選択される少なくとも1つの溶媒中で実施される、実施形態43に記載の方法。
47. (i)の反応が、テトラヒドロフラン(THF)および2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)から選択される少なくとも1つの溶媒中で実施される、実施形態43に記載の方法。
48. 式(I)の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物1、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
49. (g)式(D−I)の化合物
[式中、各Xaは、−Fまたは−Clである]
を、化合物12またはその塩
50. 式(D−I)の前記化合物またはその塩を、カップリング試薬と反応させ、次に、得られた化合物または塩を、化合物12またはその塩と、少なくとも1つの塩基の存在下で反応させる、実施形態49に記載の方法。
51. 前記カップリング試薬が、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)であり、前記塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)である、実施形態50に記載の方法。
52. 反応が、テトラヒドロフラン(THF)および2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)から選択される少なくとも1つの溶媒中で実施される、実施形態50に記載の方法。
53. 化合物7またはその塩
と反応させて、式(C−I)の化合物またはその塩
54. Raが、エチルであり、−C(O)ORa基の加水分解が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、実施形態53に記載の方法。
55. Raが、メチルであり、−C(O)ORa基の加水分解が、酸の存在下で実施される、実施形態53に記載の方法。
56. 化合物7またはその塩と式(B−I)の化合物またはその塩の反応が、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)および少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、実施形態52〜55のいずれか1つに記載の方法。
57. 塩基が、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム、DBU、および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)から選択される、実施形態56に記載の方法。
58. 化合物6
59. 脱炭酸するステップが、少なくとも1つの塩基または少なくとも1つの酸のいずれかの存在下で実施される、実施形態58に記載の方法。
60. 塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムtert−ブトキシドから選択され、または酸が、HCl水溶液および酢酸から選択される、実施形態59に記載の方法。
61. 化合物1、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムt−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも1つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも1つの相間移動触媒と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物をHClと反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(c)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(d)(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を還元して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
(e)(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンをHClで処理して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンのHCl塩を生成するステップと、
(f)化合物6またはその塩
(g)化合物7またはその塩を、式(B−I)の化合物またはその塩
Raは、メチルであり、
各−Xaは、−Clである]
と反応させて、式(C−I)の化合物またはその塩
(h)式(C−I)の化合物またはその塩の−C(O)ORa基を加水分解して、式(D−I)の化合物またはその塩
(i)式(D−I)の化合物またはその塩を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させ、その後、式(D−I)の化合物またはその塩と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)の反応の生成物を、化合物12またはその塩
(j)化合物13またはその塩を、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンまたはその塩と、K2CO3の存在下で反応させて、化合物1または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
を含む、方法。
62. (a)の反応において、クロロホルムが、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して1.5〜3.5モル当量の範囲の量で存在し、前記少なくとも1つの塩基が、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して5〜12モル当量の範囲の量で存在し、前記テトラブチルメチルアンモニウム塩化物が、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して0.02モル当量〜0.1モル当量の範囲の量で存在する、実施形態61に記載の方法。
63. (b)の反応において、(a)の反応の生成物を、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して1〜4モル当量の範囲の量のHClと反応させる、実施形態61に記載の方法。
64. (j)の反応が、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下で、N−メチルピロリジン(NMP)、DMF、DMSO、ジエトキシエタン、およびn−ブチルアセテートから選択される少なくとも1つの溶媒中で実施される、実施形態62に記載の方法。
65. (i)の反応が、テトラヒドロフラン(THF)および2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)から選択される少なくとも1つの溶媒中で実施される、実施形態63に記載の方法。
66. 式(Z−IIa)の化合物またはその塩
式(Z−IIb)の化合物またはその塩
を、式(B−iv)の化合物またはその塩
と反応させるステップを含む、方法。
67. 前記反応が、少なくとも1つの塩基を含む、実施形態66に記載の方法。
68. 塩基が、テトラメチルグアニジンである、実施形態67に記載の方法。
69. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、テトラヒドロピラニル(THP)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびp−トルエンスルホンアミドから選択される、実施形態66〜68のいずれか1つに記載の方法。
70. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、およびテトラヒドロピラニル(THP)から選択される、実施形態69に記載の方法。
71. R1が、テトラヒドロピラニル(THP)である、実施形態70に記載の方法。
72. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)である、実施形態70に記載の方法。
73. R2が、
74. R2が、
75. 化合物49またはその塩
化合物48またはその塩
76. 前記脱保護するステップが、式(B−I)の化合物またはその塩を酸と反応させることを含む、実施形態75に記載の方法。
77. 酸が、メタンスルホン酸である、実施形態76に記載の方法。
78. 化合物48またはその塩
79. 前記反応が、少なくとも1つの塩基を含む、実施形態78に記載の方法。
80. 塩基が、テトラメチルグアニジンである、実施形態79に記載の方法。
81. 化合物45またはその塩
82. 前記反応が、酸の存在下で実施される、実施形態81に記載の方法。
83. 酸が、p−トルエンスルホン酸である、実施形態82に記載の方法。
84. 化合物47またはその塩
85. 化合物45またはその塩。
R1は、保護基であり、
Rbは、C1〜C4アルキル基から選択される]。
89. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、テトラヒドロピラニル(THP)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびp−トルエンスルホンアミドから選択される、実施形態88に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
90. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、およびテトラヒドロピラニル(THP)から選択される、実施形態88に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
91. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)である、実施形態88に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
92. Rbが、エチルである、実施形態88〜91のいずれか1つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
93. 化合物7またはその塩
化合物6またはその塩
94. 前記脱炭酸するステップが、化合物7またはその塩を、少なくとも1つの塩基と反応させることを含む、実施形態93に記載の方法。
95. 塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである、実施形態94に記載の方法。
96. 前記脱炭酸するステップが、熱的に行われる、実施形態93に記載の方法。
97. 化合物6またはその塩
式viiiの化合物またはその塩の−CO2Rb基
R1は、保護基であり、
Rbは、C1〜C4アルキル基から選択される]
を加水分解するステップを含む、方法。
98. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、テトラヒドロピラニル(THP)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびp−トルエンスルホンアミドから選択される、実施形態97に記載の方法。
99. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、およびテトラヒドロピラニル(THP)から選択される、実施形態97に記載の方法。
100. R1が、ベンジル(Bn)である、実施形態97に記載の方法。
101. 化合物viiiまたはその塩のRbが、エチルである、実施形態97〜101のいずれか1つに記載の方法。
102. 式viiiの化合物またはその塩の−CO2Rb基を前記加水分解するステップが、式viiiの化合物またはその塩を少なくとも1つの塩基と反応させることを含む、実施形態97〜101のいずれか1つに記載の方法。
103. 塩基が、金属水酸化物または金属アルコキシドである、実施形態102に記載の方法。
104. 塩基が、KOtBu、NaOH、またはKOHである、実施形態103に記載の方法。
105. 化合物6またはその塩を水性抽出するステップをさらに含む、実施形態97〜104のいずれか1つに記載の方法。
106. 式viiiの化合物またはその塩
化合物5またはその塩
を反応させるステップを含む、方法。
107. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、テトラヒドロピラニル(THP)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびp−トルエンスルホンアミドから選択される、実施形態106に記載の方法。
108. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、およびテトラヒドロピラニル(THP)から選択される、実施形態107に記載の方法。
109. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)である、実施形態107に記載の方法。
110. 化合物5またはその塩および式viiの化合物またはその塩の反応が、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下で実施される、実施形態106〜109のいずれか1つに記載の方法。
111. 前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)である、実施形態110に記載の方法。
112. 化合物5またはその塩
R2は、HおよびC1〜C4アルキル基から選択される]
を還元することを含む、実施形態106〜111のいずれか1つに記載の方法。
113. 前記還元が、式(W−II)の化合物またはその塩、ならびにボラン、水素化ホウ素、およびアルミニウム水素化物から選択される試薬を反応させることを含む、実施形態112に記載の方法。
114. 試薬が、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Vitride(登録商標))、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)、またはLiAlH4である、実施形態113に記載の方法。
115. 式(W−II)の化合物またはその塩から化合物5またはその塩への還元が、触媒水素化条件下で行われる、実施形態112に記載の方法。
116. 触媒水素化条件が、水素、ならびにカルボニルクロロヒドリド{ビス[2−(ジフェニルホスフィノメチル)エチル]アミノ}エチル]アミノ}ルテニウム(II)(Ru−MACHO)、[2−(ジ−tert−ブチルホスフィノメチル)−6−(ジエチルアミノメチル)ピリジン]カルボニルクロロヒドリドルテニウム(II)(Milstein触媒)、ジクロロトリフェニルホスフィン[2−(ジフェニルホスフィノ)−N−(2−ピリジニルメチル)エタンアミン]ルテニウム(II)(Gusev Ru−PNN)、ジクロロトリフェニルホスフィン[ビス(2−(エチルチオ)エチル)アミン]ルテニウム(II)(Gusev Ru−SNS)、ジクロロビス(2−(ジフェニルホスフィノ)エチルアミン)ルテニウム(II)、[Ru(アセチルアセトン)3、1,1,1−トリス(ジフェニルホスフィノメチル)エタン(triphos)]および[Ru(アセチルアセトン)3、1,1,1−トリス(ジフェニルホスフィノメチル)エタン(triphos)、Zn]から選択される触媒を含む、実施形態115に記載の方法。
117. 少なくとも1つの塩基をさらに含む、実施形態115に記載の方法。
118. 塩基が、カリウムtertブトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択される、実施形態117に記載の方法。
119. R2が、エチルである、実施形態97〜99のいずれか1つに記載の方法。
120. 式viiの化合物またはその塩
を調製するステップをさらに含み、式viiの化合物またはその塩を前記調製するステップが、
(a)式vの化合物またはその塩
(b)式viの化合物またはその塩および試薬を反応させて、式viiの化合物またはその塩を形成すること
を含む、実施形態106に記載の方法。
121. 式vの化合物またはその塩が、ジエチル2−(エトキシメチレン)マロネート(34)またはその塩
122. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、テトラヒドロピラニル(THP)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびp−トルエンスルホンアミドから選択される、実施形態120に記載の方法。
123. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、およびテトラヒドロピラニル(THP)から選択される、実施形態122に記載の方法。
124. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)である、実施形態122に記載の方法。
125. 3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピオン酸
(a)tert−ブチル((1−エトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)ジメチルシラン
(b)エチル3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパノエート、
を含む、方法。
126. 3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピオン酸
ステップ(a):エチル3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパノエート、
127. ステップ(a)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、実施形態125または126に記載の方法。
128. 塩基が、水酸化ナトリウムである、実施形態127に記載の方法。
129. ステップ(b):tert−ブチル((1−エトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)ジメチルシラン
130. ステップ(b)が、CF3Iの存在下で実施される、実施形態129に記載の方法。
131. ステップ(b)が、Ru触媒の存在下で実施される、実施形態129または130に記載の方法。
132. Ru触媒が、(bpy)3Cl26H2Oである、実施形態131に記載の方法。
133. ステップ(b)が、光化学的条件下で実施される、実施形態129〜132のいずれか1つに記載の方法。
134. 光化学的条件が、440〜445nmの波長の光を含む、実施形態133に記載の方法。
135. ステップ(c):エチルイソブチレート(27)
136. ステップ(c)が、tert−ブチルジメチルシリルクロリドの存在下で実施される、実施形態135に記載の方法。
137. ステップ(c)が、第2の塩基の存在下で実施される、実施形態135または136に記載の方法。
138. 第2の塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、実施形態137に記載の方法。
139. ステップ(c)が、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジノンの存在下で実施される、実施形態138に記載の方法。
140. 式(I)の化合物
− R1は、
− 環Aは、フェニルまたは
式(D−III)の化合物またはその塩を、式(G−I)の化合物またはその塩
141. 式(D−III)の化合物またはその塩が、
(S)−6−ブロモ−2−(2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル)ニコチンアミド(化合物38)
142. 化合物38またはその塩が、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジン(化合物17S)
143. 式(I)の化合物
− R1は、
− 環Aは、フェニルまたは
式(D−IV)の化合物
144. 式(D−IV)の化合物またはその塩が、
(S)−6−ブロモ−2−(2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル)ニコチンアミド(化合物38)
145. 化合物38が、
(S)−2,2,4−トリメチルピロリジン(化合物17S)
146. 式(I)の化合物
− R1は、
− 環Aは、フェニルまたは
(A)(1)6−ブロモ−2−フルオロニコチン酸またはその塩を、6−ブロモ−2−フルオロニコチンアミドまたはその塩に変換するステップと、
(2)(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンまたはその塩を、6−ブロモ−2−フルオロニコチンアミドまたはその塩
(3)(S)−6−ブロモ−2−(2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル)ニコチンアミドまたはその塩を、化合物7
(4)式(D−III)の化合物またはその塩を、式(G−I)の化合物またはその塩
(B)(1)6−ブロモ−2−フルオロニコチン酸またはその塩を、6−ブロモ−2−フルオロニコチンアミドまたはその塩に変換するステップと、
(2)(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンまたはその塩を、6−ブロモ−2−フルオロニコチンアミドまたはその塩
(3)(S)−6−ブロモ−2−(2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル)ニコチンアミドまたはその塩を、式(G−I)の化合物
(4)式(D−IV)の化合物またはその塩を、化合物7
147. ステップ(A)(1)またはステップ(B)(1)が、少なくとも1つのカップリング剤の存在下で実施される、実施形態146に記載の方法。
148. カップリング剤が、トリホスゲン、プロパンホスホン酸無水物(anyhydride)(T3P)、HATU、EDCI、CDI、DCC、および二炭酸(decarbonate)ジtertブチル(Boc2O)から選択される、実施形態147に記載の方法。
149. ステップ(A)(1)またはステップ(B)(1)が、アンモニア水、無水アンモニアの1つまたは複数の存在下で、有機溶媒、アンモニウム塩、およびアンモニアガス中で実施される、実施形態147に記載の方法。
150. ステップ(A)(1)またはステップ(B)(1)が、NH3の存在下で、MeOHまたはNH4HCO3中で実施される、実施形態147に記載の方法。
151. ステップ(A)(2)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、実施形態142または146のいずれか1つに記載の方法。
152. 塩基が、金属炭酸塩、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)から選択される、実施形態151に記載の方法。
153. 塩基が、炭酸カリウムである、実施形態151に記載の方法。
154. ステップ(A)(2)が、少なくとも1つの有機溶媒の存在下で実施される、実施形態151に記載の方法。
155. 有機溶媒が、アセトニトリルである、実施形態154に記載の方法。
156. ステップ(B)(2)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、実施形態145または146のいずれか1つに記載の方法。
157. 塩基が、金属炭酸塩、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)から選択される、実施形態156に記載の方法。
158. 塩基が、炭酸カリウムである、実施形態156に記載の方法。
159. 反応が、少なくとも1つの有機溶媒の存在下で実施される、実施形態156に記載の方法。
160. 有機溶媒が、アセトニトリルである、実施形態159に記載の方法。
161. ステップ(A)(3)が、炭素−窒素カップリング触媒(例えば、銅触媒またはパラジウム触媒)である少なくとも1つの触媒の存在下で実施される、実施形態141または146に記載の方法。
162. 銅触媒が、銅供給源、例えばハロゲン化銅(I)(例えば、ヨウ化銅(I))を含み、またはパラジウム触媒が、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、[(2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3)/2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル)、Pd2dba3/1,1’−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)フェロセン、Pd2dba3/N−フェニル−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ピロール、Pd2dba3/2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−メチルビフェニル、Pd2dba3/5−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1’,3’,5’−トリフェニル−1’H−[1,4’]ビピラゾール、Pd2dba3/2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロール、Pd2dba3/2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、Pd2dba3/2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、Pd2dba3/2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、Pd2dba3/ジ−tert−ブチル(2,2−ジフェニル−1−メチル−1−シクロプロピル)ホスフィン、Pd2dba3/1−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,2−ジフェニル−1−メチルシクロプロパン、およびジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)から選択される、実施形態161に記載の方法。
163. 前記ステップ(A)(3)が、少なくとも1つの前記銅触媒の存在下で実施され、銅触媒が、銅供給源およびアミン配位子などの配位子(例えば、N,N’−ジメチルエチレンジアミン、N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン)、1,10−フェナントロリン、8−ヒドロキシキノリン(hydroxyquioline)、L−プロリン、または2−イソブチリルシクロヘキサノンを含む、実施形態161に記載の方法。
164. アミン配位子が、N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミンである、実施形態163に記載の方法。
165. ステップ(A)(3)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、実施形態141または146に記載の方法。
166. 塩基が、炭酸カリウムである、実施形態165に記載の方法。
167. ステップ(A)(3)が、少なくとも1つの有機溶媒の存在下で実施される、実施形態141または146に記載の方法。
168. 有機溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)である、実施形態167に記載の方法。
169. ステップ(B)(4)が、炭素−窒素カップリング触媒(例えば、銅触媒またはパラジウム触媒)である少なくとも1つの触媒の存在下で実施される、実施形態143または146に記載の方法。
170. 銅触媒が、銅供給源、例えばヨウ化銅(I)を含み、またはパラジウム触媒が、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、[(2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3)/2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル)、Pd2dba3/1,1’−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)フェロセン、Pd2dba3/N−フェニル−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ピロール、Pd2dba3/2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−メチルビフェニル、Pd2dba3/5−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1’,3’,5’−トリフェニル−1’H−[1,4’]ビピラゾール、Pd2dba3/2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロール、Pd2dba3/2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、Pd2dba3/2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、Pd2dba3/2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、Pd2dba3/ジ−tert−ブチル(2,2−ジフェニル−1−メチル−1−シクロプロピル)ホスフィン、Pd2dba3/1−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,2−ジフェニル−1−メチルシクロプロパン、およびジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)から選択される、実施形態169に記載の方法。
171. ステップ(B)(4)が、少なくとも1つの前記銅触媒の存在下で実施され、銅触媒が、銅供給源およびアミン配位子などの配位子(例えば、N,N’−ジメチルエチレンジアミン、N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン)、1,10−フェナントロリン、8−ヒドロキシキノリン、L−プロリン、または2−イソブチリルシクロヘキサノンを含む、実施形態169に記載の方法。
172. アミン配位子が、N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミンである、実施形態171に記載の方法。
173. ステップ(B)(4)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、実施形態143または146に記載の方法。
174. 塩基が、炭酸カリウムである、実施形態173に記載の方法。
175. ステップ(A)(4)が、少なくとも1つの有機溶媒の存在下で実施される、実施形態143または146に記載の方法。
176. 有機溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)である、実施形態175に記載の方法。
177. ステップ(A)(4)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、実施形態140または146に記載の方法。
178. ステップ(A)(4)の塩基が、リチウムtert−アモキシドおよびカリウムtert−ブトキシドから選択される、実施形態177に記載の方法。
179. ステップ(A)(4)が、少なくとも1つの有機溶媒の存在下で実施される、実施形態140または146に記載の方法。
180. ステップ(A)(4)の有機溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)または2−メチルテトラヒドロフランである、実施形態179に記載の方法。
181. ステップ(B)(3)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、実施形態144または146に記載の方法。
182. ステップ(B)(3)の塩基が、リチウムtert−アモキシドおよびカリウムtert−ブトキシドから選択される、実施形態181に記載の方法。
183. ステップ(B)(3)が、少なくとも1つの有機溶媒の存在下で実施される、実施形態144または146に記載の方法。
184. ステップ(B)(3)の有機溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)または2−メチルテトラヒドロフランである、実施形態183に記載の方法。
185. 式(I)の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物2、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
186. 式(I)の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物1、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
187.
[式中、
− R1は、
− 環Aは、フェニルまたは
またはその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体。
188. 式viiiの化合物
R1は、保護基であり、
Rbは、C1〜C4アルキル基から選択される]。
189. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、テトラヒドロピラニル(THP)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびp−トルエンスルホンアミドから選択される、実施形態188に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
190. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、およびテトラヒドロピラニル(THP)から選択される、実施形態188に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
191. R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)である、実施形態188に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
192. Rbが、エチルである、実施形態188〜191のいずれか1つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
193. 化合物7またはその塩
化合物6またはその塩
194. 前記脱炭酸するステップが、化合物7またはその塩を塩基と反応させることを含む、実施形態193に記載の方法。
195. 塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである、実施形態194に記載の方法。
196. 前記脱炭酸するステップが、熱的に行われる、実施形態195に記載の方法。
197. 化合物1
198. 化合物2
199. 第1の溶媒が、N−メチルピロリジン(NMP)、DMF、およびDMSOから選択される、実施形態197または198に記載の方法。
200. 第2の溶媒が、ジエトキシエタン(DEE)、n−ブチルアセテート(n−BuOAc)、i−BuOAc、およびn−BuOHから選択される、実施形態197または198に記載の方法。
201. 第1の溶媒が、NMPであり、第2の溶媒が、n−BuOAcである、実施形態197または198に記載の方法。
202. 化合物2または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
式(F−II)の化合物またはその塩が、
(i)化合物49
(ii)化合物39またはその塩
と反応させて、式(C−II)の化合物またはその塩
(iii)式(C−II)の化合物またはその塩の−C(O)ORa基を、NaOHおよびKOHから選択される少なくとも1つの塩基の存在下で加水分解して、式(D−II)の化合物またはその塩
(iv)式(D−II)の化合物またはその塩を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させ、その後、式(D−II)の化合物またはその塩と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)の反応の生成物を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(TBD)、トリエチルアミン、および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)から選択される少なくとも1つの塩基の存在下で反応させて、式(F−II)の化合物またはその塩を産生するステップと
によって調製されており、
化合物17Sまたはその塩が、
(i)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムt−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも1つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも1つの相間移動触媒と反応させるステップと、
(ii)(a)の反応の生成物をHClと反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(iii)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を生成し、
(iv)(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を還元して、化合物17Sを生成するステップと、
(v)必要に応じて、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンをHClで処理して、化合物17SのHCl塩を生成するステップと
によって調製されている、方法。
203. 化合物1または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
化合物13またはその塩
化合物13またはその塩が、
(i)化合物6
(ii)化合物7またはその塩を、式(B−I)の化合物またはその塩
と反応させて、式(C−I)の化合物またはその塩
(iii)式(C−I)の化合物またはその塩の−C(O)ORa基を、NaOHおよびKOHから選択される少なくとも1つの塩基の存在下で加水分解して、式(D−I)の化合物またはその塩
(iv)式(D−I)の化合物またはその塩を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させ、その後、式(D−I)の化合物またはその塩と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)の反応の生成物を、化合物12またはその塩
によって調製されている、方法。
204. 化合物17Sまたはその塩が、
(i)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムt−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも1つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも1つの相間移動触媒と反応させるステップと、
(ii)(a)の反応の生成物をHClと反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(iii)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(iv)(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を還元して、化合物17Sを生成するステップと、
(v)必要に応じて、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンをHClで処理して、化合物17SのHCl塩を生成するステップと
によって調製されている、実施形態203に記載の方法。
205. 化合物6
[式中、R1は、保護基であり、Rbは、C1〜C4アルキル基から選択される]
を加水分解するステップによって調製されている、実施形態203または204に記載の方法。
206. 式viiiの化合物
を反応させるステップによって調製されている、実施形態205に記載の方法。
207. 化合物5
[式中、R2は、HおよびC1〜C4アルキル基から選択される]
を還元するステップによって調製されている、実施形態206に記載の方法。
208. 式(W−II)の化合物が、3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピオン酸(化合物31)
化合物31が、
(a)tert−ブチル((1−エトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)ジメチルシラン(化合物28)
(b)化合物29、化合物30、またはそれらの混合物を、化合物31またはその塩に変換するステップと
によって調製されている、実施形態207に記載の方法。
209. 第1の溶媒の第2の溶媒に対する比が、10:1、5:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:5、および1:10から選択される、実施形態197〜201のいずれかに記載の方法。
以下の実施例のためのある特定の略語の定義を以下に要約する:
Boc無水物[(Boc)2O:ジ−tert−ブチルジカーボネート]
CDI:カルボニルジイミダゾール
DABCO:1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBU:1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン
DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DEE:1,2−ジエトキシエタン
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA(DIPEA;N,N−ジイソプロピルエチルアミン)
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O:ジエチルエーテル
EtOH:エタノール
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
IPA:イソプロパノール(isoproanol)
MeOH:メタノール
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
TBS−Cl:tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
p−TsOH:p−トルエンスルホン酸
TPPO−DIAD錯体:トリフェニルホスフィンオキシドとジイソプロピルアゾジカルボキシレートとの錯体
(実施例1)
(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
ステップ3:(3S)−3,5,5−トリメチルピロリジン−2−オンの合成
5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンの合成
(実施例3)
5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンからの(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンの合成
Rh触媒の使用
ステップ1−Rh触媒生成の調製:
ステップ2:
ステップ3:
(実施例3B)
Ru触媒の使用
(実施例3C)
分析的測定
機器:Agilent Chemstation 1100
カラム:Phenomenex Lux 5uセルロース−2、4.6mm×250mm×5um、LHS6247
溶媒:ヘプタン/iPrOH(90:10)
流速:1.0ml/分
検出:UV(210nm)
温度:25℃
試料濃度:反応溶液30μlを蒸発させ、ヘプタン/iPrOH(80/20)1mLに溶解した
注入体積:10.0μL、実行時間20分
保持時間:
5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オン:13.8分
(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オン:10.6分
(R)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オン:12.4分
(実施例4)
5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンからの(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンの合成
(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンからの(S)−2,2,4−トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
GC分析(純度):>99.5%
GCキラル純度:99.5%
水含有率(KFにより):0.074%
残留溶媒(1H−NMRにより):0.41%
(実施例5B)
(実施例5E)
(実施例6)
5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンの合成のための相間移動触媒(PTC)スクリーニング
表2
5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンの合成のための溶媒スクリーニング
表3
5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンの合成のための塩基スクリーニング
表4
5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンの合成のための種々の量の相間移動触媒(PTC)
表5
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オン塩酸塩(14・HCl)の調製
(実施例11)
(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オン(16S)からの(S)−2,2,4−トリメチルピロリジン塩酸塩(17S・HCl)の合成
代替合成
代替合成
代替合成
(実施例12)
N−(1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)スルホニル−6−[3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物1)の調製
A.3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピオン酸(31)、モルホリン塩の合成:
ステップ2:3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピオン酸(31)、モルホリン塩
表6
表7
ステップA:tert−ブチル3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)ピラゾール−1−カルボキシレート(23)
ステップG:N−(1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)スルホニル−6−[3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物1)
最初の代替のステップG:N−(1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)スルホニル−6−[3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物1)
B.3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−ピラゾール(7)の調製
ステップ1:3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(5)
ステップ2:1−(tert−ブチル)4−エチル3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロポキシ)−1H−ピラゾール−1,4−ジカルボキシレート(33)
ステップ3:3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロポキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(6)
ステップ4:3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−ピラゾール(7)
IV.2−クロロ−6−[3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボン酸(10)の調製のための代替手順
ステップB:2−クロロ−6−(3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロポキシ)−1h−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
(実施例13)
N−(ベンゼンスルホニル)−6−[3−[2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物2)の調製
A.2−クロロ−6−[3−[2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボン酸(50)の合成
ステップ2:エチル3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(49)
ステップ3:3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(50)
ステップ2:2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エチルメタンスルホネート(47)
ステップ3:エチル1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(48)
ステップ4:エチル3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(49)
II.N−(ベンゼンスルホニル)−6−[3−[2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物2)の合成
ステップ1:3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)−1H−ピラゾール(39)
ステップ5:N−(ベンゼンスルホニル)−6−[3−[2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物2)
代替のステップ5:N−(ベンゼンスルホニル)−6−[3−[2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物2)
ステップ5:N−(ベンゼンスルホニル)−6−[3−[2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物2)、カリウム塩
(実施例14)
化合物1および化合物2の代替合成
代替のA:N−(1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)スルホニル−6−[3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物1)の合成
スキーム7:
代替のステップA:(S)−6−(3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロポキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル)ニコチンアミド(43)
ステップB:N−(1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)スルホニル−6−[3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物1)
スキーム8:
ステップB:N−(1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)スルホニル−6−[3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物1)
代替のステップB:N−(1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)スルホニル−6−[3−(3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチル−プロポキシ)ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物1)
代替のB:N−(ベンゼンスルホニル)−6−[3−[2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物2)の合成
スキーム9:
代替のステップA:(S)−6−(3−(2−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)エトキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル)ニコチンアミド
ステップB:N−(ベンゼンスルホニル)−6−[3−[2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物2)
スキーム10:
ステップB:N−(ベンゼンスルホニル)−6−[3−[2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物2)
代替のステップB:N−(ベンゼンスルホニル)−6−[3−[2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エトキシ]ピラゾール−1−イル]−2−[(4S)−2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物2)
Claims (209)
- 式(I)の化合物
[式中、
− R1は、
− 環Aは、フェニルまたは
を調製する方法であって、
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩を、クロロホルムおよび少なくとも1つの塩基と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物を酸と反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(c)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(d)(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を還元して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
(e)必要に応じて、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを酸で処理して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンの塩を生成するステップと、
(f)前記(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンまたはその塩を、式(F)の化合物またはその塩
− R1は、
− 環Aは、フェニルまたは
− Xaは、ハロゲンから選択される]
と反応させるステップと
を含み、
式(I)の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が生成される、方法。 - (S)−2,2,4−トリメチルピロリジンをHClで処理して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジン塩酸塩を産生するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (a)の反応のために添加される前記少なくとも1つの塩基が、カリウムt−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される、請求項1に記載の方法。
- 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オンまたはその塩に対して3〜15モル当量の前記少なくとも1つの塩基が、(a)の反応のために添加される、請求項3に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの塩基が、水溶液の総重量に対して20wt%〜80wt%の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、請求項4に記載の方法。
- 前記クロロホルムが、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オンまたはその塩に対して1〜4モル当量の範囲の量で存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩を、クロロホルム、少なくとも1つの塩基、および少なくとも1つの相間移動触媒と反応させる、請求項6に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩およびクラウンエーテルから選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウム塩化物、トリブチルメチルアンモニウム臭化物、テトラブチルアンモニウム臭化物(TBAB)、テトラブチルアンモニウム塩化物(TBAC)、テトラブチルアンモニウムヨウ化物(TBAI)、テトラブチルアンモニウム水酸化物(TBAH)、ベンジルトリメチルアンモニウム塩化物、テトラオクチルアンモニウム臭化物(TOAB)、テトラオクチルアンモニウム塩化物(TOAC)、テトラオクチルアンモニウムヨウ化物(TOAI)、トリオクチルメチルアンモニウム塩化物、およびトリオクチルメチルアンモニウム臭化物から選択される、請求項9に記載の方法。
- 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オンまたはその塩に対して0.01モル当量〜0.2モル当量の前記少なくとも1つの相間移動触媒が、(a)の反応に添加される、請求項10に記載の方法。
- (b)の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、および硫酸から選択される、請求項12に記載の方法。
- プロトン酸の前記水溶液の濃度が、1M〜18Mの範囲である、請求項12に記載の方法。
- プロトン酸の前記水溶液の濃度が、2M〜10Mの範囲である、請求項12に記載の方法。
- (b)の反応の前記酸が、2M〜3Mの範囲の濃度を有するHClから選択される、請求項12に記載の方法。
- 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オンまたはその塩に対して0.5〜10モル当量の前記酸が、(b)の反応に添加される、請求項12に記載の方法。
- 2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オンまたはその塩に対して1〜4モル当量の前記酸が、(b)の反応に添加される、請求項17に記載の方法。
- (c)の前記エナンチオ選択的水素化が、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩を少なくとも1つの触媒および水素ガスと反応させて、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を生成することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記触媒が、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、およびイリジウム水素化触媒から選択される、請求項19に記載の方法。
- (d)の還元反応が、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を、水素化物などの還元剤と反応させて、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを生成することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記還元反応が、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩に対して1〜2モル当量の水素化物などの前記還元剤を反応させることを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記水素化物が、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、およびボランから選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記還元反応が、金属触媒および水素または水素ガスの供給源を反応させることを含む、請求項22に記載の方法。
- Xaが、−Fまたは−Clである、請求項1に記載の方法。
- (f)の反応が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムから選択される、請求項26に記載の方法。
- (f)の反応が、金属炭酸塩の存在下で、N−メチルピロリジン(NMP)、DMF、およびDMSOから選択される少なくとも1つの第1の溶媒中、必要に応じてジエトキシエタン(DEE)、n−ブチルアセテート(n−BuOAc)、i−BuOAc、およびn−BuOHから選択される第2の溶媒の存在下で実施される、請求項27に記載の方法。
- 式(D−II)の前記化合物またはその塩を、カップリング試薬と反応させ、次に、得られた化合物または塩を、少なくとも1つの塩基の存在下でベンゼンスルホンアミドまたはその塩と反応させる、請求項30に記載の方法。
- 前記カップリング試薬が、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)であり、前記塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)または1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)である、請求項32に記載の方法。
- 前記反応が、テトラヒドロフラン(THF)および2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)から選択される少なくとも1つの溶媒中で実施される、請求項32に記載の方法。
- Raが、エチルであり、前記−C(O)ORa基の加水分解が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、請求項35に記載の方法。
- Raが、t−ブチルであり、前記−C(O)ORa基の加水分解が、酸の存在下で実施される、請求項35に記載の方法。
- 化合物39またはその塩と式(B−I)の前記化合物またはその塩の反応が、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)および少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、請求項35〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、トリエチルアミン、金属炭酸塩(例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウム)、カリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム、DBU、および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記脱炭酸するステップが、少なくとも1つの塩基または少なくとも1つの酸のいずれかの存在下で実施される、請求項40に記載の方法。
- 前記脱炭酸するステップにおける前記塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムtert−ブトキシドから選択され、または前記酸が、HCl水溶液および酢酸から選択される、請求項41に記載の方法。
- 化合物2
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムt−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも1つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも1つの相間移動触媒と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物をHClと反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(c)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(d)(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を還元して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
(e)(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンをHClで処理して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンのHCl塩を生成するステップと、
(f)化合物49
(g)化合物39またはその塩
Raは、エチルであり、
各−Xaは、−Clである]
と反応させて、式(C−II)の化合物またはその塩
(h)式(C−II)の化合物またはその塩の−C(O)ORa基を加水分解して、式(D−II)の化合物またはその塩
(i)式(D−II)の前記化合物またはその塩を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させ、その後、式(D−II)の化合物またはその塩と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)の反応の生成物を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(TBD)、トリエチルアミン、および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)から選択される少なくとも1つの塩基の存在下で反応させて、式(F−II)の化合物
(j)式(F−II)の化合物またはその塩を、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンまたはその塩と、K2CO3の存在下で反応させて、化合物2または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
を含む、方法。 - (a)の反応において、前記クロロホルムが、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して1.5〜3.5モル当量の範囲の量で存在し、前記少なくとも1つの塩基が、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して5〜12モル当量の範囲の量で存在し、前記テトラブチルメチルアンモニウム塩化物が、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して0.02モル当量〜0.1モル当量の範囲の量で存在する、請求項43に記載の方法。
- (b)の反応において、(a)の反応の生成物を、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して1〜4モル当量の範囲の量のHClと反応させる、請求項43に記載の方法。
- (j)の反応が、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下で、N−メチルピロリジン(NMP)、DMF、DMSO、ジエトキシエタン、およびn−ブチルアセテートから選択される少なくとも1つの溶媒中で実施される、請求項43に記載の方法。
- (i)の反応が、テトラヒドロフラン(THF)および2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)から選択される少なくとも1つの溶媒中で実施される、請求項43に記載の方法。
- 式(D−I)の前記化合物またはその塩を、カップリング試薬と反応させ、次に、得られた化合物または塩を、化合物12またはその塩と、少なくとも1つの塩基の存在下で反応させる、請求項49に記載の方法。
- 前記カップリング試薬が、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)であり、前記塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)である、請求項50に記載の方法。
- 前記反応が、テトラヒドロフラン(THF)および2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)から選択される少なくとも1つの溶媒中で実施される、請求項50に記載の方法。
- Raが、エチルであり、前記−C(O)ORa基の加水分解が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、請求項53に記載の方法。
- Raが、メチルであり、前記−C(O)ORa基の加水分解が、酸の存在下で実施される、請求項53に記載の方法。
- 化合物7またはその塩と式(B−I)の化合物またはその塩の反応が、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)および少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、請求項52〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム、DBU、および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)から選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記脱炭酸するステップが、少なくとも1つの塩基または少なくとも1つの酸のいずれかの存在下で実施される、請求項58に記載の方法。
- 前記塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムtert−ブトキシドから選択され、または前記酸が、HCl水溶液および酢酸から選択される、請求項59に記載の方法。
- 化合物1、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
(a)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムt−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも1つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも1つの相間移動触媒と反応させるステップと、
(b)(a)の反応の生成物をHClと反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(c)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(d)(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を還元して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
(e)(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンをHClで処理して、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンのHCl塩を生成するステップと、
(f)化合物6またはその塩
(g)化合物7またはその塩を、式(B−I)の化合物またはその塩
Raは、メチルであり、
各−Xaは、−Clである]
と反応させて、式(C−I)の化合物またはその塩
(h)式(C−I)の化合物またはその塩の−C(O)ORa基を加水分解して、式(D−I)の化合物またはその塩
(i)式(D−I)の化合物またはその塩を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させ、その後、式(D−I)の化合物またはその塩と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)の反応の生成物を、化合物12またはその塩
(j)化合物13またはその塩を、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンまたはその塩と、K2CO3の存在下で反応させて、化合物1または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
を含む、方法。 - (a)の反応において、前記クロロホルムが、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して1.5〜3.5モル当量の範囲の量で存在し、前記少なくとも1つの塩基が、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して5〜12モル当量の範囲の量で存在し、前記テトラブチルメチルアンモニウム塩化物が、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して0.02モル当量〜0.1モル当量の範囲の量で存在する、請求項61に記載の方法。
- (b)の反応において、(a)の反応の生成物を、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩に対して1〜4モル当量の範囲の量のHClと反応させる、請求項61に記載の方法。
- (j)の反応が、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下で、N−メチルピロリジン(NMP)、DMF、DMSO、ジエトキシエタン、およびn−ブチルアセテートから選択される少なくとも1つの溶媒中で実施される、請求項62に記載の方法。
- (i)の反応が、テトラヒドロフラン(THF)および2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)から選択される少なくとも1つの溶媒中で実施される、請求項63に記載の方法。
- 前記反応が、少なくとも1つの塩基を含む、請求項66に記載の方法。
- 前記塩基が、テトラメチルグアニジンである、請求項67に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、テトラヒドロピラニル(THP)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびp−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項66〜68のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、およびテトラヒドロピラニル(THP)から選択される、請求項69に記載の方法。
- R1が、テトラヒドロピラニル(THP)である、請求項70に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)である、請求項70に記載の方法。
- 前記脱保護するステップが、式(B−I)の化合物またはその塩を酸と反応させることを含む、請求項75に記載の方法。
- 前記酸が、メタンスルホン酸である、請求項76に記載の方法。
- 前記反応が、少なくとも1つの塩基を含む、請求項78に記載の方法。
- 前記塩基が、テトラメチルグアニジンである、請求項79に記載の方法。
- 前記反応が、酸の存在下で実施される、請求項81に記載の方法。
- 前記酸が、p−トルエンスルホン酸である、請求項82に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、テトラヒドロピラニル(THP)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびp−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項88に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、およびテトラヒドロピラニル(THP)から選択される、請求項88に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)である、請求項88に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
- Rbが、エチルである、請求項88〜91のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
- 前記脱炭酸するステップが、化合物7またはその塩を、少なくとも1つの塩基と反応させることを含む、請求項93に記載の方法。
- 前記塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである、請求項94に記載の方法。
- 前記脱炭酸するステップが、熱的に行われる、請求項93に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、テトラヒドロピラニル(THP)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびp−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項97に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、およびテトラヒドロピラニル(THP)から選択される、請求項97に記載の方法。
- R1が、ベンジル(Bn)である、請求項97に記載の方法。
- 化合物viiiまたはその塩のRbが、エチルである、請求項97〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 式viiiの化合物またはその塩の前記−CO2Rb基を前記加水分解するステップが、式viiiの化合物またはその塩を少なくとも1つの塩基と反応させることを含む、請求項97〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、金属水酸化物または金属アルコキシドである、請求項102に記載の方法。
- 前記塩基が、KOtBu、NaOH、またはKOHである、請求項103に記載の方法。
- 化合物6またはその塩を水性抽出するステップをさらに含む、請求項97〜104のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、テトラヒドロピラニル(THP)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびp−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項106に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、およびテトラヒドロピラニル(THP)から選択される、請求項107に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)である、請求項107に記載の方法。
- 化合物5またはその塩および式viiの化合物またはその塩の反応が、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下で実施される、請求項106〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)である、請求項110に記載の方法。
- 前記還元が、式(W−II)の化合物またはその塩、ならびにボラン、水素化ホウ素、およびアルミニウム水素化物から選択される試薬を反応させることを含む、請求項112に記載の方法。
- 前記試薬が、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Vitride(登録商標))、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)、またはLiAlH4である、請求項113に記載の方法。
- 式(W−II)の化合物またはその塩から化合物5またはその塩への還元が、触媒水素化条件下で行われる、請求項112に記載の方法。
- 前記触媒水素化条件が、水素、ならびにカルボニルクロロヒドリド{ビス[2−(ジフェニルホスフィノメチル)エチル]アミノ}エチル]アミノ}ルテニウム(II)(Ru−MACHO)、[2−(ジ−tert−ブチルホスフィノメチル)−6−(ジエチルアミノメチル)ピリジン]カルボニルクロロヒドリドルテニウム(II)(Milstein触媒)、ジクロロトリフェニルホスフィン[2−(ジフェニルホスフィノ)−N−(2−ピリジニルメチル)エタンアミン]ルテニウム(II)(Gusev Ru−PNN)、ジクロロトリフェニルホスフィン[ビス(2−(エチルチオ)エチル)アミン]ルテニウム(II)(Gusev Ru−SNS)、ジクロロビス(2−(ジフェニルホスフィノ)エチルアミン)ルテニウム(II)、[Ru(アセチルアセトン)3、1,1,1−トリス(ジフェニルホスフィノメチル)エタン(triphos)]および[Ru(アセチルアセトン)3、1,1,1−トリス(ジフェニルホスフィノメチル)エタン(triphos)、Zn]から選択される触媒を含む、請求項115に記載の方法。
- 少なくとも1つの塩基をさらに含む、請求項115に記載の方法。
- 前記塩基が、カリウムtertブトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択される、請求項117に記載の方法。
- R2が、エチルである、請求項97〜99のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、テトラヒドロピラニル(THP)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびp−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項120に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、およびテトラヒドロピラニル(THP)から選択される、請求項122に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)である、請求項122に記載の方法。
- 3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピオン酸
(a)tert−ブチル((1−エトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)ジメチルシラン
(b)エチル3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパノエート、
を含む、方法。 - ステップ(a)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、請求項125または126に記載の方法。
- 前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項127に記載の方法。
- ステップ(b)が、CF3Iの存在下で実施される、請求項129に記載の方法。
- ステップ(b)が、Ru触媒の存在下で実施される、請求項129または130に記載の方法。
- 前記Ru触媒が、(bpy)3Cl26H2Oである、請求項131に記載の方法。
- ステップ(b)が、光化学的条件下で実施される、請求項129〜132のいずれか一項に記載の方法。
- 前記光化学的条件が、440〜445nmの波長の光を含む、請求項133に記載の方法。
- ステップ(c)が、tert−ブチルジメチルシリルクロリドの存在下で実施される、請求項135に記載の方法。
- ステップ(c)が、第2の塩基の存在下で実施される、請求項135または136に記載の方法。
- 前記第2の塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、請求項137に記載の方法。
- ステップ(c)が、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジノンの存在下で実施される、請求項138に記載の方法。
- 式(I)の化合物
[式中、
− R1は、
− 環Aは、フェニルまたは
を調製する方法であって、
(A)(1)6−ブロモ−2−フルオロニコチン酸またはその塩を、6−ブロモ−2−フルオロニコチンアミドまたはその塩に変換するステップと、
(2)(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンまたはその塩を、6−ブロモ−2−フルオロニコチンアミドまたはその塩
(3)(S)−6−ブロモ−2−(2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル)ニコチンアミドまたはその塩を、化合物7
(4)式(D−III)の化合物またはその塩を、式(G−I)の化合物またはその塩
(B)(1)6−ブロモ−2−フルオロニコチン酸またはその塩を、6−ブロモ−2−フルオロニコチンアミドまたはその塩に変換するステップと、
(2)(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンまたはその塩を、6−ブロモ−2−フルオロニコチンアミドまたはその塩
(3)(S)−6−ブロモ−2−(2,2,4−トリメチルピロリジン−1−イル)ニコチンアミドまたはその塩を、式(G−I)の化合物
(4)式(D−IV)の化合物またはその塩を、化合物7
- ステップ(A)(1)またはステップ(B)(1)が、少なくとも1つのカップリング剤の存在下で実施される、請求項146に記載の方法。
- 前記カップリング剤が、トリホスゲン、プロパンホスホン酸無水物(T3P)、HATU、EDCI、CDI、DCC、および二炭酸ジtertブチル(Boc2O)から選択される、請求項147に記載の方法。
- ステップ(A)(1)またはステップ(B)(1)が、アンモニア水、無水アンモニアの1つまたは複数の存在下で、有機溶媒、アンモニウム塩、およびアンモニアガス中で実施される、請求項147に記載の方法。
- ステップ(A)(1)またはステップ(B)(1)が、NH3の存在下で、MeOHまたはNH4HCO3中で実施される、請求項147に記載の方法。
- ステップ(A)(2)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、請求項142または146のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、金属炭酸塩、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)から選択される、請求項151に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項151に記載の方法。
- ステップ(A)(2)が、少なくとも1つの有機溶媒の存在下で実施される、請求項151に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項154に記載の方法。
- ステップ(B)(2)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、請求項145または146のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、金属炭酸塩、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)から選択される、請求項156に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項156に記載の方法。
- 前記反応が、少なくとも1つの有機溶媒の存在下で実施される、請求項156に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項159に記載の方法。
- ステップ(A)(3)が、炭素−窒素カップリング触媒(例えば、銅触媒またはパラジウム触媒)である少なくとも1つの触媒の存在下で実施される、請求項141または146に記載の方法。
- 前記銅触媒が、銅供給源、例えばハロゲン化銅(I)(例えば、ヨウ化銅(I))を含み、または前記パラジウム触媒が、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、[(2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3)/2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル)、Pd2dba3/1,1’−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)フェロセン、Pd2dba3/N−フェニル−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ピロール、Pd2dba3/2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−メチルビフェニル、Pd2dba3/5−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1’,3’,5’−トリフェニル−1’H−[1,4’]ビピラゾール、Pd2dba3/2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロール、Pd2dba3/2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、Pd2dba3/2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、Pd2dba3/2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、Pd2dba3/ジ−tert−ブチル(2,2−ジフェニル−1−メチル−1−シクロプロピル)ホスフィン、Pd2dba3/1−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,2−ジフェニル−1−メチルシクロプロパン、およびジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)から選択される、請求項161に記載の方法。
- 前記ステップ(A)(3)が、少なくとも1つの前記銅触媒の存在下で実施され、前記銅触媒が、銅供給源およびアミン配位子などの配位子(例えば、N,N’−ジメチルエチレンジアミン、N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン)、1,10−フェナントロリン、8−ヒドロキシキノリン、L−プロリン、または2−イソブチリルシクロヘキサノンを含む、請求項161に記載の方法。
- 前記アミン配位子が、N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミンである、請求項163に記載の方法。
- ステップ(A)(3)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、請求項141または146に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項165に記載の方法。
- ステップ(A)(3)が、少なくとも1つの有機溶媒の存在下で実施される、請求項141または146に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)である、請求項167に記載の方法。
- ステップ(B)(4)が、炭素−窒素カップリング触媒(例えば、銅触媒またはパラジウム触媒)である少なくとも1つの触媒の存在下で実施される、請求項143または146に記載の方法。
- 前記銅触媒が、銅供給源、例えばヨウ化銅(I)を含み、または前記パラジウム触媒が、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、[(2−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3)/2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル)、Pd2dba3/1,1’−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)フェロセン、Pd2dba3/N−フェニル−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ピロール、Pd2dba3/2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−メチルビフェニル、Pd2dba3/5−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1’,3’,5’−トリフェニル−1’H−[1,4’]ビピラゾール、Pd2dba3/2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロール、Pd2dba3/2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、Pd2dba3/2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、Pd2dba3/2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、Pd2dba3/ジ−tert−ブチル(2,2−ジフェニル−1−メチル−1−シクロプロピル)ホスフィン、Pd2dba3/1−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2,2−ジフェニル−1−メチルシクロプロパン、およびジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)から選択される、請求項169に記載の方法。
- ステップ(B)(4)が、少なくとも1つの前記銅触媒の存在下で実施され、前記銅触媒が、銅供給源およびアミン配位子などの配位子(例えば、N,N’−ジメチルエチレンジアミン、N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン)、1,10−フェナントロリン、8−ヒドロキシキノリン、L−プロリン、または2−イソブチリルシクロヘキサノンを含む、請求項169に記載の方法。
- 前記アミン配位子が、N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミンである、請求項171に記載の方法。
- ステップ(B)(4)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、請求項143または146に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項173に記載の方法。
- ステップ(A)(4)が、少なくとも1つの有機溶媒の存在下で実施される、請求項143または146に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)である、請求項175に記載の方法。
- ステップ(A)(4)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、請求項140または146に記載の方法。
- ステップ(A)(4)の前記塩基が、リチウムtert−アモキシドおよびカリウムtert−ブトキシドから選択される、請求項177に記載の方法。
- ステップ(A)(4)が、少なくとも1つの有機溶媒の存在下で実施される、請求項140または146に記載の方法。
- ステップ(A)(4)の前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)または2−メチルテトラヒドロフランである、請求項179に記載の方法。
- ステップ(B)(3)が、少なくとも1つの塩基の存在下で実施される、請求項144または146に記載の方法。
- ステップ(B)(3)の前記塩基が、リチウムtert−アモキシドおよびカリウムtert−ブトキシドから選択される、請求項181に記載の方法。
- ステップ(B)(3)が、少なくとも1つの有機溶媒の存在下で実施される、請求項144または146に記載の方法。
- ステップ(B)(3)の前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)または2−メチルテトラヒドロフランである、請求項183に記載の方法。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、テトラヒドロピラニル(THP)、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、ベンジルカルバメート(Cbz)、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびp−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項188に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)、ベンジル(Bn)、およびテトラヒドロピラニル(THP)から選択される、請求項188に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
- R1が、t−ブチルカルバメート(Boc)である、請求項188に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
- Rbが、エチルである、請求項188〜191のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
- 前記脱炭酸するステップが、化合物7またはその塩を塩基と反応させることを含む、請求項193に記載の方法。
- 前記塩基が、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである、請求項194に記載の方法。
- 前記脱炭酸するステップが、熱的に行われる、請求項195に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、N−メチルピロリジン(NMP)、DMF、およびDMSOから選択される、請求項197または198に記載の方法。
- 前記第2の溶媒が、ジエトキシエタン(DEE)、n−ブチルアセテート(n−BuOAc)、i−BuOAc、およびn−BuOHから選択される、請求項197または198に記載の方法。
- 前記第1の溶媒が、NMPであり、前記第2の溶媒が、n−BuOAcである、請求項197または198に記載の方法。
- 化合物2または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
式(F−II)の前記化合物またはその塩が、
(i)化合物49
(ii)化合物39またはその塩
と反応させて、式(C−II)の化合物またはその塩
(iii)式(C−II)の化合物またはその塩の−C(O)ORa基を、NaOHおよびKOHから選択される少なくとも1つの塩基の存在下で加水分解して、式(D−II)の化合物またはその塩
(iv)式(D−II)の前記化合物またはその塩を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させ、その後、式(D−II)の化合物またはその塩と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)の反応の生成物を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(TBD)、トリエチルアミン、および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(TMG)から選択される少なくとも1つの塩基の存在下で反応させて、式(F−II)の化合物またはその塩を産生するステップと
によって調製されており、
化合物17Sまたはその塩が、
(i)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムt−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも1つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも1つの相間移動触媒と反応させるステップと、
(ii)(a)の反応の生成物をHClと反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(iii)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を生成し、
(iv)(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を還元して、化合物17Sを生成するステップと、
(v)必要に応じて、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンをHClで処理して、化合物17SのHCl塩を生成するステップと
によって調製されている、プロセス。 - 化合物1または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
化合物13またはその塩
化合物13またはその塩が、
(i)化合物6
(ii)化合物7またはその塩を、式(B−I)の化合物またはその塩
と反応させて、式(C−I)の化合物またはその塩
(iii)式(C−I)の化合物またはその塩の−C(O)ORa基を、NaOHおよびKOHから選択される少なくとも1つの塩基の存在下で加水分解して、式(D−I)の化合物またはその塩
(iv)式(D−I)の化合物またはその塩を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させ、その後、式(D−I)の化合物またはその塩と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)の反応の生成物を、化合物12またはその塩
によって調製されている、プロセス。 - 化合物17Sまたはその塩が、
(i)2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムt−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも1つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも1つの相間移動触媒と反応させるステップと、
(ii)(a)の反応の生成物をHClと反応させて、5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(iii)5,5−ジメチル−3−メチレンピロリジン−2−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を生成するステップと、
(iv)(S)−3,5,5−トリメチル−ピロリジン−2−オンまたはその塩を還元して、化合物17Sを生成するステップと、
(v)必要に応じて、(S)−2,2,4−トリメチルピロリジンをHClで処理して、化合物17SのHCl塩を生成するステップと
によって調製されている、請求項203に記載のプロセス。 - 式(W−II)の前記化合物が、3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロピオン酸(化合物31)
化合物31が、
(a)tert−ブチル((1−エトキシ−2−メチルプロパ−1−エン−1−イル)オキシ)ジメチルシラン(化合物28)
(b)化合物29、化合物30、またはそれらの混合物を、化合物31またはその塩に変換するステップと
によって調製されている、請求項207に記載の方法。 - 前記第1の溶媒の前記第2の溶媒に対する比が、10:1、5:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:5、および1:10から選択される、請求項197〜201のいずれか一項に記載の方法。
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