TWI812646B - 新穎方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種用於製備適用作醫藥活性化合物之7-(4,7-二氮螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶 -4-酮衍生物之方法。

Description

新穎方法
本發明係關於一種用於製備適用作醫藥學活性化合物之 7-(4,7-二氮螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮之方法。
如WO2015173181中所描述，式(I)之化合物7-(4,7-二氮螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶 -4-酮為寶貴的醫藥化合物。
在第一態樣中，本發明提供一種用於製備式(I)之化合物或其HCl鹽之方法： 其包含使式(II)之化合物： 與強酸，特定言之HCl反應。
根據第一態樣之方法，其中在1-丙醇及乙醯氯之存在下原位製得HCl。
特定言之，在溶劑，諸如醇、含水醇、乙酸乙酯、乙酸 1-丙酯、甲苯、乙腈、THF或二氯甲烷中進行式(I)之化合物之製備。更佳地，在1-丙醇及甲苯之存在下進行式(I)之化合物的製備。
在特定實施例中，本發明提供如本文中所述之方法，其中對於式(II)之化合物使用3至15當量，更特定言之4至8當量，最特定言之5當量之強酸，特定言之其中該強酸為HCl。
在另一實施例中，本發明提供一種如上文所述之用於製備式(I)之化合物的方法，其中反應在20℃至100℃之間，特定言之60℃至80℃之間，更特定言之在75℃的溫度下進行。
除非另外說明，否則說明書及申請專利範圍中所用之以下術語具有下文所給出之含義： 「(C1 -C8 )烷基」係指分支鏈或直鏈烴鏈，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、戊基、己基、庚基或辛基。「(C1 -C3 )烷基」係指甲基、乙基、正丙基或異丙基。 「醇」係指如上文所定義之經一或兩個羥基取代，更特定言之經一個羥基取代的苄醇、胺乙醇或(C1 -8 )烷基(更特定言之(C1 -C3 )烷基)。醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、丙二醇、1-丁醇、 2-丁醇、第三丁醇、苄醇、2-胺乙醇及辛醇。特定言之，醇係指甲醇、乙醇、1-丙醇或苯甲醇，最特定言之係指1-丙醇。 「環境條件」係指如在標準實驗室中經歷之條件，例如大氣壓、空氣、在18℃與28℃之間的環境溫度、在30% rH與80% rH之間的濕度。 「鹼」係指當與其反應時去質子化另一化合物之化合物。根據本發明之適用基質包括(但不限於)例如，有機鹼及鹼性鹼金屬鹽。特定言之，有機鹼包括含氮雜環及三級胺。含氮雜環之實例包括吡啶、咪唑及苯并咪唑。在一些實施例中，三級胺包括三乙胺、正甲基嗎啉及二異丙基乙胺。在一些實施例中，鹼性鹼金屬鹽包括例如，碳酸鈉(Na2 CO3 )、碳酸鉀(K2 CO3 )、碳酸氫鈉(NaHCO3 )、氫氧化鈉(NaOH)；鈉烷氧化物及鉀烷氧化物，包括但不限於第三丁氧化鈉及第三丁氧化鉀、1-丙氧化物、2-丙氧化物、乙氧化物、甲氧化物及其類似物；胺化鈉(NaNH2 )、胺化鉀(KNH2 )及其類似物。 「結晶」及「再結晶」可互換使用；係指其中溶解或懸浮於溶劑系統中之化合物導致特定化合物之穩定多晶型物或結晶形式的方法。舉例而言，可藉由與溶劑及反溶劑形成晶體來完成結晶步驟。
可互換使用之術語「鹵基」、「鹵素」、及「鹵化物」係指取代基氯、溴或碘。
「強酸」係指完全解離於水溶液中之pH≤2的酸。強酸包括(但不限於)：硫酸(H2 SO4 )、氫鹵酸(亦即HX''，其中X''為I、Br、Cl或F)、硝酸(HNO3 )、磷酸(H3 PO4 )及其組合。特定言之，強酸為氫鹵酸其中X''為Br或Cl。最特定言之，強酸為HCl。
「鎳催化劑」係指包含鎳或鎳氧化物或其混合物之催化劑。鎳催化劑之實例為阮尼-鎳催化劑(Ra-Ni)。
術語「視情況選用之」或「視情況」指示隨後描述之可發生但無需發生之事件或狀況，且該描述包括事件或狀況發生之情況及未發生之情況。
「鈀催化劑」係指為鈀零(Pd(0))之來源之試劑。Pd(0)之合適來源包含(但不限於)雙(二亞苄基丙酮)鈀(Pd(dba)2 )、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 )、乙酸鈀(Pd(OAc)2 )、氯化鈀(PdCl2 )、肆(三苯基-膦基)鈀(Pd(PPh3 ))、1,2-雙(二苯膦基)乙烷鈀(Pd(dppe)2 )、1,3-雙(二苯膦基)-丙烷鈀(Pd(dppp)2 )、二氯-1,3-雙(二苯膦基)-丙烷鈀(PdCl2 (dppp))、1,4-雙(二苯基-膦基)丁烷鈀、1,1-雙(二苯基膦)-二茂鐵二氯鈀(PdCl2 (dppf))、鈀/碳、Pd(OH)2 /碳、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2 (dba)3 )、雙(乙腈)-二氯化鈀(II)(PdCl2 (CH3 CN)2 )、環戊二烯基烯丙基鈀、氯化烯丙基鈀(II)二聚體(Pd(烯丙基)Cl)2 )、(2-丁烯基)氯鈀二聚體、氯化(2-甲烯丙基)鈀(II)二聚體、氯化(1-苯烯丙基)鈀二聚體、二-氯雙[2'-(胺基-N)[1,1'-聯二苯]-2-基-C]二鈀(II)、二-μ-氯雙[2-[(二甲胺基)甲基]苯基-C,N-二鈀(II)或二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃]鈀(Pd(XantPhos)Cl2 )。特定言之，鈀催化劑係指Pd(OAc)2 、Pd(PPh3 )4 、Pd(PPh3 )2 Cl2 、Pd2 (dba)3 、(Pd(XantPhos)Cl2 )或PdCl2 (dppf))。更特定言之，鈀催化劑為Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、(Pd(XantPhos)Cl2 )或PdCl2 (dppf)。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」、「醫藥學上可接受之載劑」及「治療學上之惰性賦形劑」可互換使用且在不具有治療活性且對經投與的受試者無毒的醫藥組合物中指示任何醫藥學上可接受之成份，諸如用於調配醫藥產品中之崩解劑、黏合劑、填料、溶劑、緩衝劑、張力劑、穩定劑、抗氧化劑、界面活性劑、載劑、稀釋劑或潤滑劑。
「過渡金屬氫化催化劑」係指與基板相比在不同相中起作用之過渡金屬氫化催化劑。特別言之，該過渡金屬氫化催化劑處於固相。特定言之，在過渡金屬氫化催化劑處於固相時，反應物呈液相。過渡金屬氫化催化劑含有過渡金屬，該過渡金屬形成一或多個穩定離子、具有不完全填充之d 軌道(亦即Pd、Pt、Rh、Au、Ni、Co、Ru、Ir、V、Fe)，特定言之貴金屬，諸如Pd、Pt、Rh或Au。在此等催化劑中，過渡金屬特定言之經「支撐」，此意謂該催化劑經分散於增強有效性之第二材料上。「支撐物」可僅為在其上金屬經散佈以提高表面區域之表面。支撐物為具有高表面區域之多孔材料，最常氧化鋁或各種碳。支撐物之進一步實例包括(但不限於)二氧化矽、二氧化鈦、碳酸鈣、硫酸鋇、矽藻土及黏土。若無其他支撐物存在，則金屬自身亦可充當支撐物。更具體言之，術語「過渡金屬氫化催化劑」包括(但不限於)阮尼催化劑(例如Ra-Ni、Ra-Co)、Pd/C、Pd(OH)2 /C、Au/TiO2 、Rh/C、Ru/Al2 O3 、 Ir/CaCO3 、Pt-V/C或Pt/C，特定言之Pt-V/C。
「三級胺」係指式Ra N(Rb )Rc 之胺，其中Ra 、Rb 及Rc 獨立地選自(C1 -C6 )烷基或苯基。代表性實例包括(但不限於)三乙胺、三丁胺、二-乙基-甲胺、二甲基-乙胺、二-異丙基乙胺、N, N-二甲基苯胺及甲基乙基丁胺。較佳地，三級胺係選自三乙胺或二-異丙基乙胺。最佳地，三級胺為三乙胺。
可互換使用之術語「處理」、「接觸」或「使反應」係指添加、聚集或混合兩種或兩種以上化學物質(通常提及為試劑或反應物)，更特定言之在適當條件下，以製造所指示及/或所期望之產物。應瞭解，產生所指示及/或所期望之產物的反應可能未必直接自最初添加之兩種或兩種以上試劑之組合產生，亦即，可能存在一或多個產生於混合物中之中間產物，該混合物最後導致所指示及/或所期望之產物的形成。
在另一態樣(態樣2)中，本發明提供一種用於製備式(II)之化合物之方法 其包含使式(III)之化合物 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3 SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)或鹵化物(諸如Cl、Br或I)， 與式(III')、(IIIa ')或(IIIb ')之化合物，特定言之式(III')之化合物 在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下反應。
在態樣2之特定實施例中，本發明提供一種用於製備式(II)之化合物之方法 其包含使式(III)之化合物 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3 SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)，與式(III')之化合物 在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下反應。
在態樣2之更特定實施例中，本發明提供一種用於製備式(II)之化合物之方法 其包含使式(IIIa )之化合物 與式(III')之化合物 在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下反應。
特定言之，如本文所述之方法(亦即態樣2)進一步包含鹼，特定言之其中該鹼為Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 、KOAc或KOtBu，更特定言之其中該鹼為K2 CO3 。
在又一態樣(態樣3)中，本發明提供一種用於製備式(II)之化合物之方法 其包含 a) 使式(III'')之化合物 與雙(頻哪醇根基)二硼反應以獲得式(III')之化合物： b) 使式(III)之化合物 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3 SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)或鹵化物(諸如Cl、Br或I)，與式(III')、(IIIa ')或(IIIb ')之化合物，特定言之式(III')之化合物， 在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下反應，以獲得式(II)之化合物。
在態樣3之特定實施例中，本發明提供一種用於製備式(II)之化合物之方法 其包含 a) 使式(III'')之化合物 與雙(頻哪醇根基)二硼反應以獲得式(III')之化合物： b) 使式(III)之化合物 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3 SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)與式(III')之化合物 在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下反應，以獲得式(II)之化合物。
在態樣3之更特定實施例中，本發明提供一種用於製備式(II)之化合物之方法 其包含 a) 使式(III'')之化合物 與雙(頻哪醇根基)二硼反應以獲得式(III')之化合物： b) 使式(IIIa )之化合物 與式(III')之化合物 在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下反應，以獲得式(II)之化合物。
特定言之，本發明提供一種如上文所述之方法，其中在鹼存在下進行如本文所定義之在鈀催化劑或鎳催化劑，特定言之鈀催化劑之存在下的式(III)或式(IIIa )之化合物與式(III')、式(IIIa ')或式(IIIb ')之化合物，特定言之式(III')之化合物的反應，特定言之其中該鹼為Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 、KOAc或KOtBu，更特定言之其中該鹼為K2 CO3 。
在特定實施例中，本發明提供本文中所述之方法，其中步驟a)及步驟b)為相疊的。
在又一態樣(態樣4)中，本發明提供一種用於製備式(III)之化合物之方法 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3 SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)或鹵化物(諸如Cl、Br或I)，其包含使式(IV)之化合物 - 與甲苯磺醯氯(當X為pTol-SO3 -時)、甲磺醯氯(當X為CH3 SO3 -時)、三氟甲磺醯氯(當X為CF3 SO3 -)或苯磺醯氯(當X為苯基-SO3 -時)，且在鹼存在下反應，特定言之其中該鹼為有機鹼或鹼性鹼金屬鹽，更特定言之其中該鹼為含氮雜環、三級胺或鹼性鹼金屬鹽，最特定言之其中該鹼為三級胺； - 與POCl3 反應(當X為Cl時)； - 與POBr3 反應(當X為Br時)；或 - 與Ph3 PI2 或POCl3 隨後NaI或CuI反應(當X為I時)。
在態樣4之特定實施例中，本發明提供一種用於製備式(III)之化合物之方法 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3 SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)，其包含使式(IV)之化合物 分別與甲苯磺醯氯、甲磺醯氯、苯磺醯氯或三氟甲磺醯氯，且在鹼存在下反應，特定言之其中該鹼為有機鹼或鹼性鹼金屬鹽，更特定言之其中該鹼為含氮雜環、三級胺或鹼性鹼金屬鹽，最特定言之其中該鹼為三級胺。
在態樣4之更特定實施例中，本發明提供一種用於製備式(IIIa)之化合物之方法 其包含使式(IV)之化合物 與甲苯磺醯氯，且在鹼存在下反應，特定言之其中該鹼為有機鹼或鹼性鹼金屬鹽，更特定言之其中該鹼為含氮雜環、三級胺或鹼性鹼金屬鹽，最特定言之其中該鹼為三級胺。
在又一態樣(態樣5)中，本發明提供一種用於製備式(IV)之化合物之方法 其包含使式(V)之化合物 與丙二酸二第三丁酯反應。
在又一態樣(態樣6)中，本發明提供一種用於製備式(IV)之化合物之方法 其包含： a) 將式(VI)之化合物還原 成式(V)之化合物 b) 使式(V)之化合物與丙二酸二第三丁酯反應以獲得式(IV)之化合物。
在更特定實施例(態樣7)中，本發明提供一種用於製備式(IV)之化合物之方法 其包含： a) 使式(VI)之化合物 與過渡金屬氫化催化劑反應以獲得式(V)之化合物 b) 使式(V)之化合物與丙二酸二第三丁酯反應以獲得式(IV)之化合物。
特定言之，在二甲苯、二氯苯、甲苯或苯甲醚，特定言之苯甲醚之存在下進行用於製備式(IV)之化合物之包含使式(V)之化合物與丙二酸二第三丁酯反應的方法(亦即態樣5至7)。
更特定言之，製備式(IV)之化合物，其中該過渡金屬氫化催化劑為阮尼催化劑(例如Ra-Ni、Ra-Co)、Pd/C、Pd(OH)2 /C、Au/TiO2 、Rh/C、Ru/Al2 O3 、Ir/CaCO3 、Pt-V/C或Pt/C或其組合，特定言之Pt-V/C，更特定言之Pt 1%及V 2%/活性碳。
在特定實施例中，本發明提供本文中所述之方法，其中步驟a)及步驟b)為相疊的。
在另一實施例(態樣8)中，本申請案揭示以下式(VI)之化合物之製備 其包含使式(VII)之化合物 與式(VIII)之化合物 或其鹽(特定言之乙二酸鹽)反應，更特定言之其中該式(VIII)之化合物之鹽為4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯乙二酸鹽。
特定言之，用於製備式(VI)之化合物的方法包含在氯化鋰、二甲亞碸及鹼(諸如四甲基胍、三乙胺、二異丙基乙胺或1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，最特定言之在四甲基胍之情況下)之存在下，使式(VII)之化合物與式(VIII)之化合物反應。
在另一實施例中，本申請案揭示根據方案1之式(V)之化合物的製備。方案 1 ：
特定言之，可藉由在催化劑(諸如(但不限於)Pd(PPh3 )4 、PdCl2 、Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )2 Cl2 、PdCl2 (dppf)、PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 、PdCl2 (dppp)、PdCl2 (CH3 CN)、環戊二烯基烯丙基鈀、烯丙基氯化鈀(II)二聚體(Pd(烯丙基)Cl)2 、(2-丁烯基)氯鈀二聚體、(2-甲烯丙基)氯化鈀(II)二聚體、(1-苯烯丙基)氯化鈀二聚體、二-μ-氯雙[2'-(胺基-N)[1,1'-聯二苯]-2-基-C]二鈀(II)、二-μ-氯雙[2-[(二甲胺基))甲基]苯基-C,N]二鈀(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃]鈀(Pd(XantPhos)Cl2 )、[Pd(烯丙基)(tBuBrettPhos)]OTf、[Pd(丁烯基)(tBuBrettPhos)]OTf、[Pd(苯烯丙基)(tBuBrettPhos)]OTf，特定言之二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃]鈀)；及鹼(諸如Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 、KOtBu、NaOtBu ((CH3 )3 CONa)或KOAc；特定言之KOtBu)之存在下，使式(X)之化合物與式(VIII)之化合物反應來製備式(IX)之化合物。可藉由在催化劑(諸如Pd(PPh3 )4 、PdCl2 、Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )2 Cl2 、PdCl2 (dppf)、PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 、PdCl2 (dppp)、PdCl2 (CH3 CN)、環戊二烯基烯丙基鈀、烯丙基氯化鈀(II)二聚體(Pd(烯丙基)Cl)2 、(2-丁烯基)氯鈀二聚體、(2-甲烯丙基)氯化鈀(II)二聚體、(1-苯烯丙基)氯化鈀二聚體、二-μ-氯雙[2'-(胺基-N)[1,1'-聯二苯]-2-基-C]二鈀(II)、二-μ-氯雙[2-[(二甲胺基))甲基]苯基-C,N]二鈀(II)，特定言之Pd2 (dba)3 )、鹼(諸如Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 、KOtBu、NaOtBu ((CH3 )3 CONa)或KOAc；特定言之KOtBu)及t-Bu Brett Phos)之存在下，使化合物(IX)與氨(NH3 )反應來製備化合物(V)。
較佳地，在二噁烷中進行此步驟。
可根據A. J. DeAngelis, J. Org. Chem, 80, 6794-6813之第6804頁的化合物8A、8B及8C分別製備催化劑[Pd(烯丙基)(tBuBrettPhos)]OTf、[Pd(丁烯基)(tBuBrettPhos)]OTf及[Pd(苯烯丙基)(tBuBrettPhos)]OTf。
亦可根據方案2製備式(V)之化合物。方案 2 ：
特定言之，可藉由特定言之在四氫呋喃中在催化劑(諸如Pd(PPh3 )4 、Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、PdCl2 、PdCl2 (dppf)、PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 、PdCl2 (dppp)、烯丙基氯化鈀(II)二聚體(Pd(烯丙基)Cl)2 、(2-丁烯基)氯鈀二聚體、(2-甲烯丙基)氯化鈀(II)二聚體、(1-苯烯丙基)氯化鈀二聚體、二-μ-氯雙[2'-(胺基-N)[1,1'-聯二苯]-2-基-C]二鈀(II)、二-μ-氯雙[2-[(二甲胺基))甲基]苯基-C,N]二鈀(II)，特定言之烯丙基氯化鈀(II)二聚體(Pd(烯丙基)Cl)2 或(1-苯烯丙基)氯化鈀二聚體)；及配位體(諸如2-二環己基膦基、-2'-(N,N-二甲胺基)聯二苯(DavePhos)或2-二-第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯二苯(tBuDavePhos)，特定言之tBuDavePhos)及鹼(諸如Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 、KOtBu、NaOtBu ((CH3 )3 CONa)、KOAc或鋰-雙(三甲基矽烷基)醯胺，特定言之鋰-雙(三甲基矽烷基)醯胺)之存在下，使式(X)的化合物與式(VIII)之化合物反應來製備式(V)之化合物。
在另一實施例中，本發明提供式(II)之化合物：。
在另一實施例中，本發明提供式(III)之化合物： 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3 SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)或鹵化物(諸如Cl、Br或I)。
在又一實施例中，本發明提供式(III)之化合物： 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3 SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)。
在另一個實施例中，本發明提供式(IIIa )之化合物：。
在另一實施例中，本發明提供式(IV)之化合物：。
本發明在有機溶劑之存在下進行，諸如如溶劑之醚(例如四氫呋喃、二異丙醚、第三丁基甲醚、環戊基甲醚或二丁醚)、氯化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿)或芳族溶劑(例如苯甲醚、甲苯或第三丁苯)。特定言之，用於製備根據態樣1之式(I)之化合物的溶劑為甲苯。
特定言之在惰性氣體氛圍下，更特定言之在氬氣或氮氣下執行反應。
在另一實施例中，本發明提供一種用於製備7-(4,7-二氮螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶 -4-酮之方法，該方法包含藉由此前提及之方法及條件中之任一者獲得的式(I)之化合物之形成。
在另一實施例(態樣9)中，本發明提供一種用於製備式(I)之化合物或其HCl鹽之方法： 其包含： a) 使式(III)之化合物 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CF3 SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CH3 SO3 -、九氟丁磺酸根)或鹵化物(諸如Cl、Br或I)，與式(III')、(IIIa ')或(IIIb ')之化合物，特定言之式(III')之化合物 如先前所述，在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下，視情況在鹼存在下反應，以獲得式(II)之化合物：； b) 如先前所述，使該式(II)之化合物與強酸反應。
在態樣9之特定實施例中，本發明提供一種用於製備式(I)之化合物或其HCl鹽之方法： 其包含： a) 使式(III)之化合物 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)，與式(III')之化合物 如先前所述，在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下，視情況在鹼存在下反應，以獲得式(II)之化合物：； b) 如先前所述，使該式(II)之化合物與強酸反應。
在態樣9之更特定實施例中，本發明提供一種用於製備式(I)之化合物或其HCl鹽之方法： 其包含： a) 使式(IIIa )之化合物 與式(III')之化合物 如先前所述，在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下，視情況在鹼存在下反應，以獲得式(II)之化合物：； b) 如先前所述，使該式(II)之化合物與強酸反應。
在另一實施例(態樣10)中，本發明提供一種用於製備式(I)之化合物或其HCl鹽之方法： 其包含： a) 使式(IV)之化合物 - 與甲苯磺醯氯(當X為pTol-SO3 -時)、甲磺醯氯(當X為CH3 SO3 -時)、三氟甲磺醯氯(當X為CF3 SO3 -)或苯磺醯氯(當X為苯基-SO3 -時)，且在鹼存在下反應，特定言之其中該鹼為有機鹼或鹼性鹼金屬鹽，更特定言之其中該鹼為含氮雜環、三級胺或鹼性鹼金屬鹽，最特定言之其中該鹼為三級胺； - 與POCl3 反應(當X為Cl時)； - 與POBr3 反應(當X為Br時)；或 - 與Ph3 PI2 或POCl3 隨後NaI或CuI反應(當X為I時)。 如先前所述，以獲得式(III)之化合物： 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)或鹵化物(諸如Cl、Br或I)， b) 使該式(III)、(IIIa ')或(IIIb ')之化合物，特定言之與式(III')之化合物，更特定言之與式(III')之化合物 在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下，視情況在鹼存在下反應，以獲得式(II)之化合物： 如先前所述； c) 如先前所述，使該式(II)之化合物與強酸反應。
在態樣10之特定實施例中，本發明提供一種用於製備式(I)之化合物或其HCl鹽之方法： 其包含： a) 使式(IV)之化合物 – 分別與甲苯磺醯氯、甲磺醯氯、三氟甲磺醯氯或苯磺醯氯反應(當X為pTol-SO3 -、CH3 SO3 -、CF3 SO3 -或苯基-SO3 -時)，且在鹼存在下反應，特定言之其中該鹼為有機鹼或鹼性鹼金屬鹽，更特定言之其中該鹼為含氮雜環、三級胺或鹼性鹼金屬鹽，最特定言之其中該鹼為三級胺； 如先前所述，以獲得式(III)之化合物： 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3 SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)， b) 使該式(III)之化合物與式(III')之化合物 在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下，視情況在鹼存在下反應，以獲得式(II)之化合物： 如先前所述； c) 如先前所述，使該式(II)之化合物與強酸反應。
在態樣10之更特定實施例中，本發明提供一種用於製備式(I)之化合物或其HCl鹽之方法： 其包含： a) 使式(IV)之化合物 與甲苯磺醯氯，且在鹼存在下反應，特定言之其中該鹼為有機鹼或鹼性鹼金屬鹽，更特定言之其中該鹼為含氮雜環、三級胺或鹼性鹼金屬鹽，最特定言之其中該鹼為三級胺，如先前所述，以獲得式(IIIa )之化合物 b) 使該式(IIIa)之化合物與式(III')之化合物 在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下，視情況在鹼存在下反應，以獲得式(II)之化合物： 如先前所述； c) 如先前所述，使該式(II)之化合物與強酸反應。
在另一實施例(態樣11)中，本發明提供一種用於製備式(I)之化合物或其HCl鹽之方法： 其包含： a) 使式(V)之化合物 與丙二酸二第三丁酯反應以獲得式(IV)之化合物； b) 使該式(IV)之化合物 – 與甲苯磺醯氯(當X為pTol-SO3 -時)、甲磺醯氯(當X為CH3 SO3 -時)、三氟甲磺醯氯(當X為CF3 SO3 -)或苯磺醯氯(當X為苯基-SO3 -時)，且在鹼存在下反應，特定言之其中該鹼為有機鹼或鹼性鹼金屬鹽，更特定言之其中該鹼為含氮雜環、三級胺或鹼性鹼金屬鹽，最特定言之其中該鹼為三級胺； – 與POCl3 反應(當X為Cl時)； – 與POBr3 反應(當X為Br時)；或 – 與Ph3 PI2 或POCl3 隨後NaI或CuI反應(當X為I時)。 如先前所述，以獲得式(III)之化合物 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3 SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)或鹵化物(諸如Cl、Br或I)； c) 使該式(III)之化合物與式(III')、(IIIa ')或(IIIb ')之化合物，特定言之式(III')之化合物，更特定言之式(III')之化合物 在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下，視情況在鹼存在下反應，以獲得式(II)之化合物： 如先前所述； d) 如先前所述，使該式(II)之化合物與強酸反應。
在態樣11之特定實施例中，本發明提供一種用於製備式(I)之化合物或其HCl鹽之方法： 其包含： a) 使式(V)之化合物 與丙二酸二第三丁酯反應以獲得式(IV)之化合物； b) 如先前所述，使該式(IV)之化合物分別與甲苯磺醯氯、甲磺醯氯、三氟甲磺醯氯或苯磺醯氯(當X為pTol-SO3 -、CH3 SO3 -、CF3 SO3 -或苯基 -SO3 -時)，且在鹼存在下反應，特定言之其中該鹼為有機鹼或鹼性鹼金屬鹽，更特定言之其中該鹼為含氮雜環、三級胺或鹼性鹼金屬鹽，最特定言之其中該鹼為三級胺，以獲得式(III)之化合物 其中X為烷基或芳基磺酸根(諸如pTolSO3 -、CH3 SO3 -、苯基-SO3 -)、氟化烷基或芳基磺酸根(諸如CF3 SO3 -、九氟丁磺酸根)； c) 使該式(III)之化合物與式(III')之化合物 在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下，視情況在鹼存在下反應，以獲得式(II)之化合物： 如先前所述； d) 如先前所述，使該式(II)之化合物與強酸反應。
在態樣11之更特定實施例中，本發明提供一種用於製備式(I)之化合物或其HCl鹽之方法： 其包含： a) 使式(V)之化合物 與丙二酸二第三丁酯反應以獲得式(IV)之化合物； b) 如先前所述，使該式(IV)之化合物與甲苯磺醯氯反應，且在三級胺之存在下，以獲得式(IIIa )之化合物 c) 使該式(IIIa )之化合物與式(III')之化合物 在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下，特定言之鈀催化劑之存在下，視情況在鹼存在下反應，以獲得式(II)之化合物： 如先前所述； d) 如先前所述，使該式(II)之化合物與強酸反應。
在另一實施例(態樣12)中，本發明提供一種根據方案3之式(III'')之化合物的製備的方法：方案 3 ：
特定言之根據本發明，藉由使式(XIII)之化合物與1,3-二溴-5,5-二甲基內醯脲(DBDMH)、正溴基-丁二醯亞胺或溴，視情況與乙酸鈉或碳酸氫鈉且在溶劑(例如甲醇或乙醇)之存在下反應來製備式(XII)之化合物。此外，藉由視情況在氯化鋅之存在下，使式(XII)之化合物與甲基氯化鎂或甲基氯化溴、甲基酸、硼酸甲酯、二甲基鋅或甲基鋰反應，或在催化劑(諸如Pd(PPh3 )4 、PdCl2 、Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 、Pd(PPh3 )2 Cl2 、PdCl2 (dppf)、PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 、PdCl2 (dppp)、環戊二烯基烯丙基鈀、烯丙基氯化鈀(II)二聚體(Pd(烯丙基)Cl)2 、(2-丁烯基)氯鈀二聚體、(2-甲烯丙基)氯化鈀(II)二聚體、(1-苯烯丙基)氯化鈀二聚體、二-μ-氯雙[2'-(胺基-N)[1,1'-聯二苯]-2-基-C]二鈀(II)、二-μ-氯雙[2-[(二甲胺基)甲基]苯基-C,N]二鈀(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)二苯并哌喃]鈀(Pd(XantPhos)Cl2 )，特定言之Pd(PPh3 )4 )之存在下，與於甲基四氫呋喃或THF中之二甲基鋅反應來製備式(XI)之化合物。藉由在三級胺及溴化鈉之存在下，使氯丙酮與式(XI)之化合物反應來製備式(III'')的化合物。
替代地，可根據WO2015173181中所述之方法製備式(III'')之化合物。
本申請案進一步揭示一種用於製備根據方案4之式(IIIa ')或(IIIb ')之化合物的方法。方案 4 ：
本發明之一特定實施例亦係關於一種包含根據如本文所描述而獲得之式(I)的化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
本發明之進一步特定實施例亦係關於藉由如本文所述之方法獲得的式(I)之化合物用於作為治療活性物質之用途。
其具有本文中明確揭示之其合成途徑之起始材料及試劑一般可獲自商業來源或使用為熟習此項技術者所熟知的方法而容易地製備。
一般而言，用於本申請案中之命名法係基於AUTONOMTM 2000，其為用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein Institute電腦化系統。使用MDL ISIS™ 2.5版SP2製備本文中所示出之化學結構。結構中之碳、氧或氮原子上出現之任何開方價在本文中指示氫原子的存在。
出於進一步說明之目的提供以下實例且不意欲限制本發明之範疇。
在本申請案中，使用以下縮寫及定義：br (寬峰)；BuLi (丁基鋰)；CDCl3 (氘化氯仿)；d (二重峰)；eq. (當量)；g (公克)；GC (氣相層析法)；h (小時)；HCl (鹽酸)；H2 O (水)；HPLC (高效液相層析)；ISP (同位素自旋體)；KOH (氫氧化鉀)；L (公升)；LDA (二異丙胺基鋰)；LCMS (液相層析質法)；M (莫耳)；m (多重峰)；MS (質譜分析)；mL (毫升)；NaOH (氫氧化鈉)；NMR (核磁共振)；Pd(dba)3 (參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))；Pd(Xantphos)Cl2 (二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)-二苯并哌喃]鈀(II))；s (單峰)；sec (第二)；t (三重峰)；t-Bu Brett Phos (2-(二-第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯二苯)；THF (四氫呋喃)。
實例 1 ： 7-(6-氯-3-吡啶基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯 將5-溴-2-氯吡啶(85.0 g，442 mmol)、4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(102 g，442 mmol)及Me-THF (722 g)饋入至反應容器中。在攪拌10分鐘之後，大部分固體溶解且添加[Pd(Xantphos)Cl2 ] (3.34 g)，隨後在5分鐘之後於Me-THF (173 g)中之第三丁醇鈉(56.3 g，574 mmol)的溶液。將反應混合物在70℃下攪拌1.25小時，冷卻至室溫且添加水(595 g)及乙酸1-丙酯(378 g)。在劇烈攪拌之後，分離各相，用第二份水(425 g)及水(425 g)與鹽水(25 mL)之混合物洗滌有機相。將有機相用活性炭(6.8 g)處理、過濾且在減壓下濃縮以得到褐色油狀物，在回流下將該褐色油狀物溶解於第三戊基甲醚(347 g)中。將溶液緩慢冷卻至室溫。在室溫下攪拌18小時之後，添加正庚烷(205 g)且將懸浮液進一步冷卻至-10℃。將沈澱物濾出且在高真空下乾燥以得到呈米色固體狀之7-(6-氯-3-吡啶基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(110.9 g，77.5%)。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz): 7.95 (d, 1H); 7.18 - 7.14 (m, 1H); 7.13 - 7.09 (m, 1H); 3.79 - 3.63 (m, 2H); 3.24 - 3.12 (m, 2H); 2.96 (s, 2H); 1.47 (s, 9H); 1.11 - 1.04 (m, 2H); 0.90 - 0.79 (m, 2H); LCMS: 324.15, 326.15 (M+H+ )
實例 2 ： 7-(6-胺基-3-吡啶基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯 在-70℃下用氨(78.7 g，15 eq；10 eq為足夠的)填充配備有增壓管之高壓釜。向另一高壓釜中饋入7-(6-氯-3-吡啶基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(100 g，309 mmol)、第三丁醇鈉(32.6 g，340 mmol)及二噁烷(800 mL)。在Ar下在室溫下攪拌10分鐘之後，添加二噁烷(180 mL)中之Pd2 (dba)3 (1.41 g，1.54 mmol)及tBuBrettPhos (1.50 g，3.09 mmol)之溶液。其後，用溫水浴升溫連接之氨容器且打開連接閥。將高壓釜升溫至30℃且在此溫度下攪拌反應混合物5小時。封閉且斷開氨容器。用氬氣自高壓釜洗出過量氨。將反應溶液傾入至分液漏斗中，將高壓釜用乙酸乙酯(300 mL)及水(100 mL)洗滌且將此等兩種溶劑份添加至分液漏斗中。進一步用乙酸乙酯(900 mL)及水(1000 mL)稀釋兩相混合物。在劇烈攪拌之後，分離各相。用水(500 mL)與鹽水(10 mL)之混合物洗滌有機相。用乙酸乙酯(500 mL)萃取經合併之水相兩次。將經合併之有機相用活性炭(3.70 g，309 mmol)處理、過濾且在減壓下濃縮濾液以得到濃稠褐色油狀物。在45-50℃下將此油狀物溶解於乙酸1-丙酯(160 mL)中且在1.5小時內逐滴添加正庚烷(940 mL)。將懸浮液緩慢冷卻至-5℃、在-5℃下攪拌4小時且過濾。用冷正庚烷洗滌沈澱物且在50℃下在高真空下乾燥以得到呈米色固體狀之7-(6-胺基-3-吡啶基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(81.4 g，86.5%)。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz): 7.71 (d, 1H); 7.12 (dd, 1H); 6.47 (d, 1H); 4.18 (br s, 2H); 3.74 - 3.58 (m, 2H); 3.09 - 2.94 (m, 2H); 2.81 (s, 2H); 1.52 - 1.39 (m, 9H); 1.17 - 0.98 (m, 2H); 0.92 - 0.75 (m, 2H); LCMS: 305.20 (M+H+ )
實例 3 ： 7-(6-胺基-3-吡啶基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯 向高壓釜中饋入7-(6-氯-3-吡啶基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(339 mg，1 mmol)、第三丁醇鈉(109 mg，1.1 mmol)及二噁烷(5 mL)。在氬氣下在室溫下攪拌5分鐘之後，添加[Pd(烯丙基)(tBuBrettPhos)]OTf (4 mg，5 mmol)。此後，將高壓釜封閉且連接至氨槽，打開閥門且將氨(230 mg，13.5 mmol)引入至高壓釜中。封閉閥門且斷開高壓釜。將高壓釜升溫至30℃且在此溫度下攪拌反應混合物4小時。接著打開高壓釜且用氬氣自高壓釜洗出過量氨。將反應溶液傾入至燒瓶中且在減壓下進行乾燥。藉由矽膠層析法(溶離劑：二氯甲烷/乙酸乙酯至二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物。在溶劑蒸發之後，7-(6-胺基-3-吡啶基) -4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(283 mg，93%)分離成含有4%二氯甲烷及3%乙酸乙酯之褐色油狀物。
實例 4 ： 7-(6-硝基-3-吡啶基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯 將4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯乙二酸鹽(2.46 kg，8.13 mol)、5-溴-2-硝基-吡啶(1.50 kg，7.39 mol)及二甲亞碸(7.80 L)饋入至預加熱至35℃之反應容器中。在攪拌及將溫度保持低於40℃之情況下逐份添加氯化鋰(1.25 kg，25.6 mol)，隨後四甲基胍(2.98 kg，25.9 mol)。使用二甲亞碸(450 mL)沖洗進料管線。將反應混合物在79℃下攪拌8小時、冷卻至70℃且在2小時內添加水(2.48 L)。在70℃下攪拌額外1小時之後，將沈澱物濾出且用水(4.5 L)洗滌三次。在回流溫度下將沈澱物溶解於乙酸乙酯(15 L)及水(7.5 L)中。在60℃下分離各相且在30分鐘內在60℃下將正庚烷(7.5 L)添加至有機層中。在2小時內將溶液冷卻至0℃且在0℃下進一步攪拌1小時。將沈澱物濾出、用乙酸乙酯(750 mL)/正庚烷(375 mL)之混合物洗滌兩次且在減壓下乾燥以得到呈黃色至淡褐色固體狀之1.89 kg(76.4%)之7-(6-硝基-3-吡啶基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz): 8.16 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 7.15 (dd, 1H); 3.80 - 3.72 (m, 2H); 3.49 - 3.41 (m, 2H); 3.23 (s, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.16 - 1.08 (m, 2H); 0.92 - 0.85 (m, 2H); LCMS: 335.17 (M+H+ )
實例 5 ： 7-(2-羥基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯 將7-(6-胺基-3-吡啶基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(80.0 g，263 mmol)溶解於苯甲醚(800 mL)中且添加丙二酸二第三丁酯(71.1 g，315 mmol)。在145℃下攪拌溶液3.5小時，接著冷卻至室溫。將沈澱物濾出、用甲苯(逐份，總計320 mL)洗滌及在50℃下在高真空下乾燥以得到成淺粉色粉末狀之7-(2-羥基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(65.6 g，67%)。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz): 8.46 (d, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.52 (d, 1H); 5.37 (s, 2H); 3.83 - 3.69 (m, 2H); 3.23 (t, 2H); 3.01 (s, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.17 - 1.03 (m, 2H); 0.95 - 0.75 (m, 2H); LCMS: 373.19 (M+H+ )
實例 6 ： 7-(2-羥基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯 將7-(6-硝基-3-吡啶基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(950 g，2.84 mol)、Pt 1%、V 2%/活性炭(95.1 g，2 mmol)及乙酸乙酯(9.5 L)饋入至用氫氣加壓至3巴之高壓釜中。在室溫下攪拌反應混合物6小時。排出過量氫氣。過濾反應混合物、用乙酸乙酯(0.95 L)洗滌催化劑三次。在減壓下濃縮濾液且藉由蒸餾將溶劑更換成苯甲醚(添加2.85 L及5.18L兩份)。添加丙二酸二第三丁酯(921.7 g，4.26 mol)且用苯甲醚(618 mL)沖洗饋入管線且將反應混合物在125-135℃下攪拌8小時。可能有必要餾出副產品第三丁醇以達至此溫度。反應進程接著為例如HPLC。若反應停頓，則將溫度升高至135-145℃且在1小時之後核對進展。當反應完成時，將批料冷卻至室溫且在室溫下攪拌4小時。將沈澱物濾出、用甲苯(3.55 L)洗滌且在60℃下在真空下乾燥以得到呈黃色至淡褐色固體狀之7-(2-羥基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(861.0g，81.4%)。
實例 7 ： 7-[4-側氧基-2-(對甲苯基磺醯基氧基)吡啶并 [1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯 向反應器中饋入7-(2-羥基-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(920 g，2.47 mol)且接著三乙胺(325 g，3.21 mol)，接著甲苯磺醯氯(527.1 g，2.77 mol)及二氯甲烷(4.6 L)。將反應混合物在20-25℃下攪拌至少三小時。在完全反應之後，即刻用HCl(32%，247.8 mL)及水(4.6 L)之製備溶液，接著氫氧化鈉(432.3 mL之30%儲備溶液)及水(3.9 L)之製備溶液以彼次序洗滌有機溶液。最後用水(4.8 L)洗滌有機相且接著在50-55℃在減壓下二氯甲烷幾乎完全餾出。添加乙酸乙酯(920 mL)且在減壓下在此溫度下蒸餾兩次，且接著添加乙酸乙酯(4.8 L)且在兩小時內將懸浮液冷卻至20-25℃。添加正庚烷(944.4 mL)且將混合物冷卻至0-5℃且接著攪拌額外3小時。將沈澱物濾出、用乙酸乙酯(772.8 mL)及正庚烷(147.2 mL)之製備溶液洗滌，且接著用正庚烷(2.6 L)洗滌兩次。將固體在45-50℃下在真空下乾燥以得到呈黃色晶體狀之1122.6 g (86.3%)7-[4-側氧基-2-(對甲苯基磺醯基氧基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz): 8.32 (d, 1H); 8.00 - 7.89 (m, 2H); 7.66 (dd, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.36 (d, 2H); 6.04 (s, 1H); 3.80 - 3.68 (m, 2H); 3.23 (t, 2H); 3.01 (s, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.15 - 1.04 (m, 2H); 0.92 - 0.82 (m, 2H); LCMS: 527.20 (M+H+ )
實例 8 ： 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪 將6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪(40.0 g，220 mmol)、雙四甲基乙二醇二硼烷(69.9 g，275 mmol)及乙酸鉀(43.2 g，440mmol)懸浮於乙腈(440 mL)中。將懸浮液加熱至回流且在回流下攪拌30分鐘，接著添加於乙腈(40 mL)中之PdCl2 (dppf) (4.03 g，5.51 mmol)及dppf (610 mg，1.1 mmol)之懸浮液。用乙腈(20 mL)沖洗容器，亦將乙腈傾入至反應混合物中。在回流下進一步攪拌橙色懸浮液，由此將乙腈(50 mL)餾出。在4小時之後，將反應混合物濾出，用若干份乙腈(總計150 mL)洗滌濾劑。稀釋濾液以獲得700 mL之體積。將314毫莫耳於乙腈中之2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪之溶液按原樣用於下一步驟中。
實例 9 ： 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪 將6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪(29.0 g，22.8 mmol)、雙四甲基乙二醇二硼烷(44.6g，25.1mmol)及乙酸鉀(31.3g，45.6 mmol)懸浮於中乙酸1-丙酯(365 mL)。將懸浮液加熱至80℃且在20分鐘內添加於乙酸 1-丙酯(37 mL)中之三環己基膦(448 mg，0.23 mmol)及Pd(OAc)2 (179 mg，0.11 mmol)之溶液。在80℃下進一步攪拌2.5小時之後，將懸浮液冷卻至40℃且在此溫度下過濾。用乙酸1-丙酯(200 mL)洗滌沈澱物。濾液對應於516.4 g之於乙酸1-丙酯中之2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪之8.5%溶液。
實例 10 ： 2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪之離析 在另一實驗中，在3小時內將所得之以上溶液冷卻至0-5℃。將沈澱物濾出、用冷乙酸1-丙酯洗滌且在60℃下在高真空下乾燥以得到呈無色固體狀之2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并 [1,2-b]噠嗪(24.0 g，55%)。1 H NMR (CDCl3 , 600 MHz, ) d ppm 7.86 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 2.63 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 2.51 (d, J=0.7 Hz, 3 H), 1.33 - 1.49 (m, 12 H)
實例 11 ： (步驟6)7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯 將7-[4-側氧基-2-(對甲苯基磺醯基氧基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(25 g，47.5 mmol)、2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(於乙腈(191 mL，59.8 mmol)中之314 mM)、PdCl2 (dppf) (868 mg，1.19 mmol)及碳酸鉀水溶液4.07 M (17.1 mL，69.8 mmol)饋入反應容器中。將反應混合物在回流下攪拌3小時、隔夜冷卻至室溫且過濾。用若干份乙腈(總計146 mL)洗滌沈澱物，接著懸浮於甲基-THF(750 mL)及甲醇(75 mL)中。添加碳酸氫鈉5%水溶液(250 mL)，在35℃下劇烈攪拌混合物。分離各相，再次用碳酸氫鈉5%水溶液(250 mL)洗滌有機相。在室溫下將有機相用活性炭處理1小時、過濾且在60℃下在減壓下濃縮濾液至225 mL之體積，加熱至回流接著冷卻至室溫，在室溫下攪拌16小時，接著冷卻至0℃且在0℃下攪拌3小時。將沈澱物濾出、用正庚烷(60 mL)洗滌且在55℃下在高真空下乾燥以得到呈黃色固體狀之7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基) -4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(20.13 g，84.5%)。 此固體可以以下方式再結晶：在回流下將15 g之以上固體溶解於甲苯(135 mL)及乙醇(15 mL)中。將溶液緩慢冷卻至室溫、在室溫下攪拌16小時，接著冷卻至0℃且在0℃下攪拌4小時。將沈澱物濾出、用冷甲苯洗滌且在55℃下在高真空下乾燥以得到成黃綠色固體狀之7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(11.92 g，79.5%)。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz): 8.44 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 7.96 - 7.89 (m, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.76 - 7.72 (m, 1H); 7.70 - 7.63 (m, 1H); 7.38 (s, 1H); 3.85 - 3.69 (m, 2H); 3.28 (t, 2H); 3.07 (s, 2H); 2.74 (d, 3H); 2.55 (s, 3H); 1.49 (s, 9H); 1.16 - 1.09 (m, 2H); 0.93 - 0.86 (m, 2H); LCMS: 502.26 (M+H+ )
實例 12 ： 7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯 將6-氯-2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪(4.14 g，22.8 mmol)、雙四甲基乙二醇二硼烷(6.37 g，25.1 mmol)及乙酸鉀(4.47 g，45.6 mmol)懸浮於乙酸1-丙酯(59mL)中。將懸浮液加熱至80℃且在20分鐘內添加於乙酸1-丙酯(6 mL)中之三環己基膦(63.9 mg，0.23 mmol)及Pd(OAc)2 (25.6 mg，0.11 mmol)之溶液。在80℃下進一步攪拌2.5小時之後，將懸浮液冷卻至40℃且在此溫度下過濾。用乙酸1-丙酯(32 mL)洗滌沈澱物。濾液對應於74.6 g之於乙酸1-丙酯中之2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪之8.5%溶液。 向反應容器中饋入7-[4-側氧基-2-(對甲苯基磺醯基氧基)吡啶并 [1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(10.0 g，19.0 mmol)、三環己基膦(58.6 mg，0.21 mmol)及Pd(OAc)2 (21.3 mg，0.10 mmol)及乙酸1-丙酯(42 mL)且添加於水(19.0 mL)中之碳酸鉀(5.25 g，38.0 mmol)之溶液。將懸浮液加熱至70℃且在30分鐘內添加於乙酸1-丙酯中之2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪之溶液。在70-75℃下攪拌混合物2小時。將懸浮液冷卻至40℃，添加水(10 mL)。使懸浮液老化30分鐘。將粗產物濾出且用乙酸1-丙酯(41 mL)沖洗。將粗產物將溶解於甲苯(100 mL)、5% NaHCO3 水溶液(30 mL)及 1-丙醇(20.0 mL)中。將混合物加熱至60-65℃，分離各相且用另外2份水(30.0 mL)洗滌有機相。在活性炭上過濾有機相，用甲苯(60.0 mL)洗滌濾劑。在減壓下將濾液濃縮至大約120 mL之體積，加熱至回流且添加1-丙醇(0.8 mL)以獲得溶液。在4-6小時內將溶液冷卻至0-5℃，在0-5℃下攪拌1小時。將沈澱物濾出、用甲苯(30 mL)洗滌且在70-80℃下在減壓下乾燥以得到呈微黃色固體狀之7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(7.7 g，80.8%)。
實例 13 ： 7-(4,7-二氮螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮二-氫氯酸鹽 為了製備於乙酸1-丙酯/1-丙醇中之HCl之溶液，在0℃下將乙醯氯(15.8 g，199 mmol)緩慢添加至乙酸1-丙酯(60 mL)與1-丙醇(30 mL)之混合物中，且在室溫下實行攪拌額外2小時。 在室溫下將7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(20 g，39.9 mmol)懸浮於乙酸1-丙酯(60 mL)及1-丙醇(30 mL)中，且添加於乙酸1-丙酯及1-丙醇中之HCl溶液。在3小時內將反應混合物加熱70℃且在此溫度下攪拌16小時，接著冷卻至20℃。將沈澱物濾出、用若干份乙酸1-丙酯(50 mL)洗滌且在55℃下在真空下乾燥以得到成黃色晶體狀之7-(4,7-二氮螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮氫氯酸鹽(18.8 g，99%)。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz): 8.34 (s, 1H); 8.22(s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.01 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.16 (s, 1H); 3.71 - 3.67 (m, 2H); 3.64 - 3.59 (m, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 1.23- 1.20 (m, 2H); 1.14 - 1.08 (m, 2H); LCMS: 402.20 (M+H+ )
實例 14 ： 7-(4,7-二氮螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 向於乙酸1-丙酯(375 mL)中之7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(25 g，50 mmol)的懸浮液中添加於1-丙醇中之HCl的溶液(藉由在5℃下將乙醯氯(18.0 mL)緩慢添加至1-丙醇(37.6 mL)中且在室溫下攪拌1小時來製備)。在10小時內將攪拌之懸浮液加熱至75℃且在75℃下攪拌另外5小時。添加水(160.0 mL)且在75℃下分離各相。將氫氧化鈉32%水溶液(27.8 mL)添加至水相中。在5小時內將所得懸浮液冷卻至室溫且在室溫下攪拌一小時。將沈澱物濾出、用水(100.0 mL)洗滌且在50℃下在減壓下乾燥18小時以得到呈黃色晶體狀之7-(4,7-二氮螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(19.7 g，98.3%)。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz): 8. 45 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.75 - 7.71 (m, 1H); 7.71 - 7.67 (m, 1H); 7.37 (s, 1H); 3.31 - 3.24 (m, 2H); 3.22 - 3.16 (m, 2H); 3.09 (s, 2H); 2.73 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 0.82- 0.76 (m, 2H); 0.71 - 0.63 (m, 2H); LCMS: 402.20 (M+H+ )
實例 15 ： 7-(4,7-二氮螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 在75℃下攪拌於甲苯(237.0 g)中之7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-4-側氧基-吡啶并[1,2-a]嘧啶-7-基]-4,7-二氮螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(13.5 g，26.9 mmol)之懸浮液，且在2.5小時內添加於1-丙醇(21.4 g，134.5 mmol)中之HCl之21.9%溶液。在75℃下進一步攪拌反應混合物直至完全轉化。將反應混合物冷卻至20-25℃。添加水(70 g)。在20℃-25℃下攪拌兩相混合物另外10分鐘且分離各相。用水(17 g)萃取有機相兩次且將經合併之水相添加至氫氧化鈉28%水溶液(15.0 g)與水(45.0 g)之混合物中。將所得懸浮液冷卻至20℃。將沈澱物濾出、用水(25 g)洗滌三次且在60℃下在減壓下乾燥以得到呈黃色晶體狀之7-(4,7-二氮螺[2.5]辛-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶 -4-酮(9.5 g，95.1%)。
實例 16 ： 4-溴-6-氯-噠嗪-3-胺 將3-胺基-6-氯噠嗪(20 g，154 mmol)、碳酸氫鈉(25.9 g，309 mmol)及甲醇(158 g)饋入反應容器中且且冷卻至0-10℃。逐滴添加溴(34.5 g，216 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3天。10% 添加硫酸鈉水溶液。將懸浮液濾出。用乙酸乙酯(300 mL)洗滌濾液兩次。乾燥且蒸發經合併之有機層。將於甲醇(50 mL)中之殘餘物之懸浮液加熱至回流，添加水(120 mL)且在室溫下攪拌懸浮液16小時。將沈澱物濾出且乾燥。將殘餘物懸浮於正庚烷(50 mL)中、在室溫下攪拌2小時、濾出且乾燥以得到呈淡褐色固體狀之4-溴-6-氯-噠嗪-3-胺(14.5 g，46.2%)。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz): 7.55 (s, 1H); 5.83-4.89 (m, 2H); LCMS: 209.93 (M+H+ )
實例 17 ： 4-溴-6-氯-噠嗪-3-胺 將3-胺基-6-氯噠嗪(50 g，360 mmol)、乙酸(5.8 g，96.5 mmol)、乙酸鈉(28.7 g，289.5 mmol)及甲醇(395 g)饋入反應容器中且加熱至25-35℃。以若干份添加二溴二甲基乙內醯脲(66.0 g，231.6 mmol)且在30℃下攪拌反應混合物3小時。藉由IPC核對完成，且若轉化不完全，則添加添加二溴二甲基乙內醯脲(5.5 g)。在反應完成時，緩慢添加38%硫酸鈉水溶液(77.2 mmol NaHSO3 )。在減壓下濃縮懸浮液且在45℃下緩慢添加水(500 g)，接著在20℃下添加30%氫氧化鈉水溶液(31.5 g，231.6 mmol NaOH)以將pH調節至7-8。將沈澱物濾出、用水洗滌且在減壓下乾燥以得到成灰色固體狀之4-溴-6-氯-噠嗪-3-胺(50.2 g，62.5%)。
實例 18 ： 6-氯-4-甲基-噠嗪-3-胺 將4-溴-6-氯-噠嗪-3-胺(3.0 g，14.4 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(1666 mg，144 µmol)懸浮於THF(13.2 g)中且添加於Me-THF(2.0 M，9 mL，18 mmol)中之氯化鋅之溶液。將反應混合物冷卻至-5℃且添加於二乙氧基甲烷(3.1 M，11.6 mL，36 mmol)中之甲基鋰。在45℃下攪拌反應混合物4小時。在室溫下添加硫酸鈉十水合物(11.7 g，36 mmol)，在60℃下攪拌混合物1.5小時，用水(100 mL)稀釋且在30分鐘之後將沈澱物濾出。將沈澱物溶解於HCl水溶液2M(100 mL)及乙酸乙酯(140 mL)中。過濾兩相系統，分離各相且用NaOH 32%水溶液(18 mL)將水層之pH調節至7。過濾且乾燥沈澱物。在室溫下使所得固體在甲醇(20 mL)中分解兩次。將兩種濾過物合併、蒸發且在高真空下乾燥以得到呈紅色固體狀之6-氯-4-甲基 -噠嗪-3-胺(1.2 g，58.1%)。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz): 7.09 (d, 1H); 4.90 (br s, 2H), 2.17 (d, 3H)
實例 19 ： 6-氯-4-甲基-噠嗪-3-胺 將4-溴-6-氯-噠嗪-3-胺(30.02 g，143 mmol)及THF(180 mL)饋入至反應容器中。在20℃下在60分鐘內添加甲基氯化鎂(於THF中22%，50.0 mL，1.03 eq.)，接著於Me-THF(25%，37 mL，0.50 eq.)中之氯化鋅及肆(三苯基膦)鈀(1.66 g，1 mol%)將反應混合物加熱至50℃且緩慢添加甲基氯化鎂(於THF中22%，81 mL，1.7 eq.)。在50℃下攪拌反應混合物直至完全轉化，接著在10℃下攪拌14.5小時且傾入至維持在20-30℃下之水(90 g)、HCl 33%水溶液(52.5 g)與甲苯(150 mL)之混合物中。水相分離且用HCl 33%水溶液(2.0 g)及水(45 g)之溶液萃取有機相。合併含水層且用甲苯(30 mL)洗滌兩次且藉由25%氨水溶液之添加調節pH。當達至2.4之pH時，添加接種結晶，進一步攪拌混合物15分鐘且其後使pH達至4.0。將懸浮液在20℃下攪拌2小時，將沈澱物濾出、用水(20 mL)洗滌3次以得到呈褐色固體狀之粗6-氯-4-甲基-噠嗪-3-胺(29 g)。 將29 g粗產物轉移至反應容器中且添加甲醇(20 mL)。回流混合物30分鐘且添加12 g水。在此溫度下將溶液冷卻至0℃且攪拌2小時。將沈澱物濾出、用水洗滌3次且在40℃下在減壓下乾燥以得到呈淡褐色固體狀之經純化之6-氯-4-甲基-噠嗪-3-胺(13.8 g，66%)。 替代純化： 將50 g粗6-氯-4-甲基-噠嗪-3-胺溶解於甲醇(250 mL)中，且添加(4.0 g)及矽藻土(2.5 g)。將懸浮液在45℃下攪拌1小時冷卻至30℃且添加磷酸氫鉀(potassium hydrogen phosphate)(2.1 g)。將懸浮液在30℃下攪拌另外90分鐘、過濾且用甲醇(100 mL)洗滌沈澱物。將濾過物濃縮成175 mL之殘餘體積且添加水(120 mL)。將所得懸浮液加熱至回流獲得溶液，使其冷卻至20℃，從而產生溶液。將沈澱物濾出、用水(90 mL)洗滌且在減壓下乾燥以得到呈淡黃色固體狀之純6-氯-4-甲基-噠嗪-3-胺(38 g，76%)。
實例 20 ： 6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]噠嗪 將6-氯-4-甲基-噠嗪-3-胺(70.95 kg，494.2 mol)、溴化鈉(35 kg，345.9 mol)、乙酸異丙酯(611 kg)、異丙醇(28 kg)及水(35 kg)饋入至反應容器中。將反應混合物在80-85℃下攪拌8小時。添加乙酸異丙酯(310 kg)及水(420 kg)。在45-55℃下添加30% NaOH水溶液且將系統攪拌2小時。在25-35℃下分離各相。用水(370 kg)洗滌有機層、在矽藻土(7 kg)上過濾且用乙酸異丙酯(35 kg)洗滌濾劑。用兩份5.4%硫酸水溶液(910 kg接著579 kg)萃取有機相。用30% NaOH水溶液(158 kg)鹼化經合併之水相。將懸浮液在15-25℃下攪拌2小時。藉由離心將沈澱物分離成三份，用水洗滌每一者(31 kg)。在25-35℃下將濕潤固體溶解於乙酸異丙酯(980 kg)中，用水(210 kg)洗滌溶液3次。在45-50℃下將有機相用活性炭處理12小時、濃縮至大約300 kg且加熱至70-80℃以獲得澄清溶液。將此溶液冷卻至50-60℃、在此溫度下攪拌1小時、添加正庚烷(378 kg)且實行攪拌1小時。將混合物冷卻至-10至-5℃且攪拌另外3小時。藉由離心分離沈澱物、用正庚烷(33 kg)洗滌且在30-50℃下在減壓下乾燥15小時以得到呈灰白色固體之67.4 kg (76%) 6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]噠嗪。1 H-NMR (CDCl3 , 600 MHz): 7.67 (s, 1H); 6.86 (s, 1H); 2.65 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)

Claims (28)

  1. 一種用於製備式(I)之化合物或其HCl鹽之方法，
    Figure 107133307-A0305-02-0060-2
     其包含使式(II)之化合物：
    Figure 107133307-A0305-02-0060-5
     與強酸反應。
  2. 如請求項1之方法，其中該強酸為HCl，且用1-丙醇及乙醯氯原位製得該HCl。
  3. 一種用於製備式(II)之化合物之方法，
    Figure 107133307-A0305-02-0061-6
     其包含使式(III)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0061-50
     其中X為烷基或芳基磺酸根、氟化烷基或芳基磺酸根或鹵化物，與式(III')、(IIIa')或(IIIb')之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0061-10
     在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下反應。
  4. 一種用於製備式(II)之化合物之方法，
    Figure 107133307-A0305-02-0062-16
     其包含a)使式(III")之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0062-15
     與雙(頻哪醇根基)二硼反應以獲得式(III')之化合物：
    Figure 107133307-A0305-02-0062-13
     b)使式(III)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0062-12
     其中X為烷基或芳基磺酸根、氟化烷基或芳基磺酸根根或鹵化物，與式(III')、(IIIa')或(IIIb')之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0063-48
     在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下反應，以獲得式(II)之化合物。
  5. 如請求項3或4之方法，其在鹼存在下進行，其中該鹼選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOAc或KOtBu。
  6. 如請求項4之方法，其中步驟a)及步驟b)為相疊的。
  7. 一種用於製備式(III)之化合物之方法，
    Figure 107133307-A0305-02-0063-18
     其中X為烷基或芳基磺酸根、氟化烷基或芳基磺酸根或鹵化物，其包含使式(IV)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0063-20
     與甲苯磺醯氯(當X為pTol-SO3-時)、甲磺醯氯(當X為CH3SO3- 時)、三氟甲磺醯氯(當X為CF3SO3-時)或苯磺醯氯(當X為苯基-SO3-時)，且在鹼存在下反應；與POCl3反應(當X為Cl時)；與POBr3反應(當X為Br時)；或與Ph3PI2或POCl3隨後NaI或CuI反應(當X為I時)。
  8. 如請求項3、4或7中任一項之方法，其中X為pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-、CF3SO3-、九氟丁磺酸根、Cl、Br或I。
  9. 如請求項7之方法，其中該鹼為含氮雜環、三級胺或鹼性鹼金屬鹽。
  10. 一種用於製備式(IV)之化合物之方法，
    Figure 107133307-A0305-02-0064-21
     其包含使式(V)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0064-22
     與丙二酸二第三丁酯反應。
  11. 一種用於製備式(IV)之化合物之方法，
    Figure 107133307-A0305-02-0065-24
     其包含：a)將式(VI)之化合物還原
    Figure 107133307-A0305-02-0065-26
     成式(V)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0065-25
     b)使式(V)之化合物與丙二酸二第三丁酯反應以獲得式(IV)之化合物。
  12. 一種用於製備式(IV)之化合物之方法，
    Figure 107133307-A0305-02-0066-27
     其包含：a)使式(VI)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0066-29
     與過渡金屬氫化催化劑反應以獲得式(V)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0066-30
     b)使式(V)之化合物與丙二酸二第三丁酯反應以獲得式(IV)之化合物。
  13. 如請求項10至12中任一項之方法，其包含使式(V)之化合物與丙二酸二第三丁酯反應，其在二甲苯、二氯苯、甲苯或苯甲醚之存在下進行。
  14. 如請求項12之方法，其中該過渡金屬氫化催化劑為阮尼催化劑、 Pd/C、Pd(OH)2/C、Au/TiO2、Rh/C、Ru/Al2O3、Ir/CaCO3、Pt-V/C或Pt/C或其組合。
  15. 如請求項14之方法，其中該過渡金屬氫化催化劑為Pt 1%及V 2%/活性碳。
  16. 如請求項11或12之方法，其中步驟a)及步驟b)為相疊的。
  17. 一種用於製備式(VI)之化合物之方法，
    Figure 107133307-A0305-02-0067-31
     其包含使式(VII)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0067-32
     與式(VIII)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0067-34
    或其鹽反應。
  18. 一種式(II)之化合物，
    Figure 107133307-A0305-02-0068-36
  19. 一種式(III)之化合物，
    Figure 107133307-A0305-02-0068-38
     其中X為烷基或芳基磺酸根、氟化烷基或芳基磺酸根或鹵化物。
  20. 如請求項19之化合物，其中X為pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-、CF3SO3-、九氟丁磺酸根、Cl、Br或I。
  21. 一種式(IV)之化合物，
    Figure 107133307-A0305-02-0069-41
  22. 如請求項1至2中任一項之方法，其進一步包含製備式(II)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0069-40
     其藉由使式(III)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0069-39
     其中X為烷基或芳基磺酸根、氟化烷基或芳基磺酸根或鹵化物，與式(III')、(IIIa')或(IIIb')之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0069-49
     在鈀催化劑或鎳催化劑之存在下反應。
  23. 如請求項22之方法，其中X為pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-、CF3SO3-、九氟丁磺酸根、Cl、Br或I。
  24. 如請求項22之方法，其中除了該鈀催化劑以外，亦存在鹼，其中該鹼選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOAc或KOtBu。
  25. 如請求項22之方法，其進一步包含製備式(III)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0070-47
     其中X為烷基或芳基磺酸根、氟化烷基或芳基磺酸根或鹵化物；其藉由使式(IV)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0070-42
     與甲苯磺醯氯(當X為pTol-SO3-時)、甲磺醯氯(當X為CH3SO3-時)、三氟甲磺醯氯(當X為CF3SO3-時)或苯磺醯氯(當X為苯基-SO3-時)，且在鹼存在下反應；與POCl3反應(當X為Cl時)； 與POBr3反應(當X為Br時)；或與Ph3PI2或POCl3隨後NaI或CuI反應(當X為I時)。
  26. 如請求項25之方法，其中X為pTolSO3-、CH3SO3-、苯基-SO3-、CF3SO3-、九氟丁磺酸根、Cl、Br或I。
  27. 如請求項25之方法，其中該鹼為含氮雜環、三級胺或鹼性鹼金屬鹽。
  28. 如請求項25之方法，其進一步包含製備式(IV)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0071-43
     其藉由使式(V)之化合物
    Figure 107133307-A0305-02-0071-45
     與丙二酸二第三丁酯反應。
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