JP2014511859A - Hivインテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセス - Google Patents
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Abstract
本発明は、HIV感染の処置に有用な式(I)の化合物またはそれらの塩の調製のための改善されたプロセスを対象とする。特に、本発明は、HIV感染の処置に有用な(2S)−2−tert−ブトキシ−2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−2−メチルキノリン−3−イル)酢酸またはその塩の調製のための改善されたプロセスを対象とする。R4は(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)および(o)からなる群から選択され、R6およびR7はそれぞれ独立して、H、ハロおよび(C1〜6)アルキルから選択される。
Description
(関連出願に対する相互参照)
本出願は、2011年4月4日に出願された米国仮特許出願第61/471,658号および2011年5月3日に出願された米国仮特許出願第61/481,894号の利益を米国特許法§119(e)の下、主張する。これらの出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。
本出願は、2011年4月4日に出願された米国仮特許出願第61/471,658号および2011年5月3日に出願された米国仮特許出願第61/481,894号の利益を米国特許法§119(e)の下、主張する。これらの出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。
(背景)
(分野)
本発明は、HIV感染の処置に有用な式(I)の化合物またはそれらの塩の調製のための改善されたプロセスを対象とする。特に、本発明は、HIV感染の処置に有用な(2S)−2−tert−ブトキシ−2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−2−メチルキノリン−3−イル)酢酸(化合物1001)またはその塩の調製のための改善されたプロセスを対象とする。
(分野)
本発明は、HIV感染の処置に有用な式(I)の化合物またはそれらの塩の調製のための改善されたプロセスを対象とする。特に、本発明は、HIV感染の処置に有用な(2S)−2−tert−ブトキシ−2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−2−メチルキノリン−3−イル)酢酸(化合物1001)またはその塩の調製のための改善されたプロセスを対象とする。
(関連技術の説明)
式(I)の化合物およびそれらの塩は公知であり、HIVインテグラーゼの強力な阻害剤である:
式(I)の化合物およびそれらの塩は公知であり、HIVインテグラーゼの強力な阻害剤である:
式(I)の化合物および化合物1001は特に複雑な構造を有し、これらの合成は極めて困難である。公知の合成方法は、実用的な制限に直面しており、大規模生産に対して経済的ではない。特に、最小数のステップ、良好な鏡像体過剰率および十分な全収率を有する式(I)の化合物および化合物1001の効率的な製造の必要性が存在する。式(I)の化合物および化合物1001の生成のための公知の方法では、特に、所望のアトロプ異性体の収率が限定されている。アトロプ異性体選択性を達成するための先行文献ならびに信頼できる条件が欠如している。本発明は、これらの必要性を満たし、さらに関連する利点を提供する。
(簡単な要旨)
本発明は、本明細書中に記載されている合成ステップを使用して、式(I)の化合物、例えば化合物1001〜1055などを調製するための合成プロセスを対象とする。本発明はまた、本プロセスの特定の個々のステップおよび本プロセスにおいて使用される特定の個々の中間体も対象とする。
本発明は、本明細書中に記載されている合成ステップを使用して、式(I)の化合物、例えば化合物1001〜1055などを調製するための合成プロセスを対象とする。本発明はまた、本プロセスの特定の個々のステップおよび本プロセスにおいて使用される特定の個々の中間体も対象とする。
本発明の一態様は、式(I)の化合物またはその塩
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールFをtert−ブチルエーテルGに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルGを阻害剤Hにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Hを塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物またはその塩
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールFをtert−ブチルエーテルGに変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルGを阻害剤Hに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して阻害剤Hをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物またはその塩
XはIまたはBrであり、
XがBrもしくはIである場合YはClであるか、またはXがIである場合YはBrであるか、またはYはIであり、
Rは(C1〜6)アルキルである)に従い調製するためのプロセスであって、
4−ヒドロキシキノリンAを、キノリンコアの3位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールBに変換するステップと、
フェノールBを、活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールCに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールCを、3−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでアリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンDに変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンDをキラルアルコールEに立体選択的に還元するステップと、
ホスフィン配位子Qの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールEをR4とジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールFをtert−ブチルエーテルGに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルGを阻害剤Hにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Hをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物またはその塩
XはIまたはBrであり、
XがBrもしくはIである場合YはClであるか、またはXがIである場合YはBrであるか、またはYはIであり、
Rは(C1〜6)アルキルである)に従い調製するためのプロセスであって、
4−ヒドロキシキノリンAを、キノリンコアの3位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールBに変換するステップと、
フェノールBを、適切な活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下での適当なハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールCに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールCを、最初に3−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでこの中間体と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンDに変換するステップと、
標準的ケトン不斉還元方法により、ケトンDをキラルアルコールEに立体選択的に還元するステップと、
適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンQを利用して、ハロゲン化アリールEをジアステレオ選択的Suzukiカップリング反応にかけるステップと、
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールFをtert−ブチルエーテルGに変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルGを阻害剤Hに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して阻害剤Hをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、上記一般的スキームIに従い化合物1001〜1055またはその塩を調製するためのプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、上記一般的スキームIIに従い化合物1001〜1055またはその塩を調製するためのプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、化合物1001またはその塩
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールFlをtert−ブチルエーテルG1に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルG1を化合物1001にけん化するステップと
場合によって、化合物1001を塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、化合物1001またはその塩
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールF1をtert−ブチルエーテルG1に変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルG1を化合物1001に変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物1001をその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、化合物1001またはその塩
XはIまたはBrであり、
XがBrもしくはIである場合YはClであるか、またはXがIである場合YはBrであるか、またはYはIである)による調製のためのプロセスであって、
4−ヒドロキシキノリンA1を、キノリンコアの3位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールB1に変換するステップと、
フェノールB1を、活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールC1に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールC1を、3−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでアリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンD1に変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンD1をキラルアルコールE1に立体選択的に還元するステップと、
キラルホスフィン配位子Qの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、Suzukiカップリング反応条件下でハロゲン化アリールE1をジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールF1をtert−ブチルエーテルG1に変換するステップと、
溶媒混合中でエステルG1を化合物1001にけん化するステップと、
場合によって、化合物1001をその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、化合物1001またはその塩
XはIまたはBrであり、
XがBrもしくはIである場合YはClであるか、またはXがIである場合YはBrであるか、またはYはIである)による調製のためのプロセスであって、
4−ヒドロキシキノリンA1を、キノリンコアの3位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールB1に変換するステップと、
フェノールB1を、適切な活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下での適当なハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールC1に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールC1を、最初に3−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでこの中間体と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンD1に変換するステップと、
標準的ケトン不斉還元方法により、ケトンD1をキラルアルコールE1に立体選択的に還元するステップと、
適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンQを利用して、ハロゲン化アリールE1をジアステレオ選択的Suzukiカップリング反応にかけるステップと、
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールF1をtert−ブチルエーテルG1に変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルG1を化合物1001に変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物1001をその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、以下の一般的スキームIII
XはBrまたはIであり、
YはBrまたはClであり
R1およびR2は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得る)による、キノリン−8−ボロン酸誘導体またはその塩の調製のためのプロセスであって、
二酸Iを環状無水物Jに変換するステップと、
無水物Jをメタ−アミノフェノールKと縮合させることによって、キノロンLを得るステップと、
化合物Lのエステルを還元することによって、アルコールMを得るステップと、
アルコールMを、その対応する塩化アルキルまたは臭化アルキルとしてこのアルコールを活性化させることよって環化させて、三環式キノリンNを得るステップと、
還元剤の存在下、酸性条件下でハロゲン化物Yを還元除去することによって、化合物Oを得るステップと、
対応する中間体アリールリチウム試薬およびボロン酸エステルによって、逐次的に、化合物O中のハロゲン化物Xを対応するボロン酸Pに変換するステップと、
場合によって、化合物Pをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、以下の一般的スキームIII
XはBrまたはIであり、
Yは、BrまたはClであり、
R1およびR2は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得る)による、キノリン−8−ボロン酸誘導体またはその塩の調製のためのプロセスであって、
標準的条件下で二酸Iを環状無水物Jに変換するステップと、
無水物Jをメタ−アミノフェノールKと縮合させることによって、キノロンLを得るステップと、
化合物Lのエステルを標準的条件下で還元することによって、アルコールMを得て、次いで、このアルコールMが環化反応を経て、その対応する塩化アルキルまたは臭化アルキルとしての上記アルコールの活性化を介して、三環式キノリンNをもたらすステップと、
還元剤を用いて、酸性条件下でハロゲン化物Yの還元除去を達成することによって、化合物Oを得るステップと、
対応する中間体アリールリチウム試薬およびボロン酸エステルによって、逐次的に、化合物O中のハロゲン化物Xを対応するボロン酸Pに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物Pをその塩に変換するステップと
を含むプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、一般的スキームIIIおよび一般的スキームIAによる、化合物1001またはその塩の調製のためのプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、一般的スキームIIIおよび一般的スキームIIAによる、化合物1001またはその塩の調製のためのプロセスを提供する。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物または化合物1001の生成に有用な新規中間体を提供する。代表的な実施形態において、本発明は、以下の
本発明のさらなる目的は、当業者にとって、以下の明細書および実施例から生じる。
(詳細な説明)
定義:
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示および文脈を考慮して当業者により与えられることになる意味が与えられるべきである。しかし、本出願全体にわたり使用されているように、反対の意味であることが特定されていない限り、以下の用語は、表示された意味を有する:
化合物1001、(2S)−2−tert−ブトキシ−2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−2−メチルキノリン−3−イル)酢酸
定義:
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示および文脈を考慮して当業者により与えられることになる意味が与えられるべきである。しかし、本出願全体にわたり使用されているように、反対の意味であることが特定されていない限り、以下の用語は、表示された意味を有する:
化合物1001、(2S)−2−tert−ブトキシ−2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−2−メチルキノリン−3−イル)酢酸
さらに、当業者であれば理解するように、化合物(I)は、代わりに、双性イオン形態で描写され得る。
「プレ触媒」という用語は、金属(例えばパラジウムなど)および配位子(例えばキラルビアリールモノリン(monophorphorus)配位子またはキラルホスフィン配位子など)の活性のある、実験室的に安定な錯体を意味し、これらを典型的な反応条件下で容易に活性化することによって活性形態の触媒が得られる。様々なプレ触媒が市販されている。
tert−ブチルカチオンの「同等物」という用語には、第三級カルボカチオン、例えば、tert−ブチル−2,2,2−トリクロロアセトイミデート、2−メチルプロペン、tert−ブタノール、メチルtert−ブチルエーテル、酢酸tert−ブチルおよびtert−ブチルハロゲン化物(ハロゲン化物は塩化物、臭化物およびヨウ化物であってよい)などが含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン化物」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を一般的に意味する。
「(C1〜6)アルキル」(式中、nは2〜nの整数である)という用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて、1〜n個のC原子を有する、非環式の飽和した、分枝鎖または直鎖の炭化水素基を意味する。例えば(C1〜3)アルキルという用語は、H3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−およびH3C−CH(CH3)−の基を包含する。
「カルボシクリル」または「炭素環」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の基と組み合わせて、3〜14個の炭素原子からなる単環式、二環式または三環式の環構造を意味する。「炭素環」という用語は、完全に飽和した環系および芳香環系、ならびに部分的に飽和した環系を指す。「炭素環」という用語は、縮合した系、架橋した系、スピロ環式系を包含する。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の基と組み合わせて、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を意味し、この基は、芳香族であっても飽和であっても不飽和であってもよい、少なくとも1種の他の5または6員の炭素環式基とさらに縮合していてもよい。アリールには、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。
「ボロン酸」または「ボロン酸誘導体」という用語は、−B(OH)2基を含有する化合物を指す。「ボロン酸エステル」または「ボロン酸エステル誘導体」という用語は、−B(OR)(OR’)基を含有する化合物を指し、RおよびR’のそれぞれは、それぞれ独立してアルキルであるか、またはRおよびR’が一緒に結合することによって、ヘテロ環式環を形成する。使用し得るボロン酸またはボロン酸エステルの選択された例は、例えば、
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式環」は、2〜12個の炭素原子ならびに窒素、酸素、硫黄およびホウ素からなる群から選択される1〜6個のヘテロ原子からなる、安定した3〜18員の非芳香環基を指す。明細書中に具体的に他で述べられていない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、これらに縮合または架橋した環系が含まれてもよく、ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、場合によって酸化していてもよく、窒素原子は、場合によって四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的にまたは完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれる。明細書中に具体的に他で述べられていない限り、ヘテロシクリル基は場合によって置換されていてもよい。
以下の記号表示
「その塩」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明による化合物の任意の酸および/または塩基付加塩を意味することを意図され、これには、これらに限定されないが、薬学的に許容されるその塩が含まれる。
「薬学的に許容される」という句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性もなく、刺激もなく、アレルギー応答もなく、他の問題もなく、合併症を起こすこともなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用することに適し、妥当な損益比で釣り合いが取れている化合物、物質、組成物、および/または剤形を指すために本明細書で利用される。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、その酸性または塩基性塩を作製することによって親化合物が改質される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。例えば、このような塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物/臭化水素酸塩、Caエデト酸塩/エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からのカチオンと形成され得る(Pharmaceutical salts、Birge,S. M.ら、J. Pharm. Sci.、(1977年)、66巻、1〜19頁もまた参照されたい)。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、慣用的化学的方法により合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、十分な量の適当な塩基または酸と、水あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
上述のもの以外の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用なもの(例えば、トリフルオロ酢酸塩)もまた本発明の一部を構成する。
患者における疾患状態の処置に関して「処置する」という用語は、(i)患者における疾患状態を阻害もしくは改善する、例えば、その発症を止めるもしくは遅延させること;または(ii)患者における疾患状態を緩和する、すなわち、疾患状態の退化もしくは治癒を引き起こすことを含む。HIVの場合、処置は、患者におけるHIVウイルス負荷レベルを減少させることを含む。
「抗ウイルス剤」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒトにおけるウイルスの形成および/または複製を阻害するのに効果的な剤を意味することが意図され、これらに限定されないが、ヒトにおけるウイルスの形成および/または複製に必要な宿主またはウイルスの機序を妨げる剤を含む。「抗ウイルス剤」という用語は、例えば、以下からなる群から選択されるHIVインテグラーゼ触媒部位阻害剤:ラルテグラビル(ISENTRESS(登録商標);Merck);エルビテグラビル(Gilead);ドルテグラビル(soltegravir)(GSK;ViiV);およびGSK1265744(GSK;ViiV);以下からなる群から選択されるHIVヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤:アバカビル(ZIAGEN(登録商標);GSK)、ジダノシン(VIDEX(登録商標);BMS)、テノホビル(VIREAD(登録商標);Gilead)、エムトリシタビン(EMTRIVA(登録商標);Gilead)、ラミブジン(EPIVIR(登録商標);GSK/Shire)、スタブジン(ZERIT(登録商標);BMS)、ジドブジン(RETROVIR(登録商標);GSK)、エルブシタビン(Achillion)、およびフェスティナビル(Oncolys);以下からなる群から選択されるHIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(VIRAMUNE(登録商標);BI)、エファビレンツ(SUSTIVA(登録商標);BMS)、エトラビリン(INTELENCE(登録商標);J&J)、リルピビリン(TMC278、R278474;J&J)、フォスデビリン(GSK/ViiV)、およびレルシビリン(Pfizer/ViiV);以下からなる群から選択されるHIVプロテアーゼ阻害剤:アタザナビル(REYATAZ(登録商標);BMS)、ダルナビル(PREZISTA(登録商標);J&J)、インジナビル(CRIXIVAN(登録商標);Merck)、ロピナビル(KELETRA(登録商標);Abbott)、ネルフィナビル(VIRACEPT(登録商標);Pfizer)、サキナビル(INVIRASE(登録商標);Hoffmann−LaRoche)、チプラナビル(APTIVUS(登録商標);BI)、リトナビル(NORVIR(登録商標);Abbott)、およびホスアンプレナビル(LEXIVA(登録商標);GSK/Vertex);以下から選択されるHIV侵入阻害剤:マラビロック(SELZENTRY(登録商標);Pfizer)、およびエンフュービルタイド(FUZEON(登録商標);Trimeris);ならびに以下から選択されるHIV成熟化阻害剤:ベビリマット(Myriad Genetics)を含む。
「治療有効量」という用語は、本発明による化合物を必要とする患者に投与した場合、化合物が有用性を有する疾患状態、状態、または障害に対して処置を実行するのに十分な、本発明による化合物の量を意味する。このような量であれば、研究者または臨床医により追求されている組織系、または患者の生物学的または医学的応答を引き出すのに十分である。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、化合物およびその生物活性、投与に対して使用される組成物、投与の時間、投与経路、化合物の排せつ速度、処置の期間、処置を受ける疾患状態または障害のタイプおよびその重症度、本発明の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食生活などの要因に応じて異なることになる。このような治療有効量は、当業者ら自身の知識、最新技術、および本開示を考慮して当業者により規定通りに求めることができる。
代表的実施形態:
以下の合成スキームにおいて、他に特定されていない限り、化学式内のすべての置換基は、式(I)の場合のような意味を有するものとする。以下の実施例に使用されている反応物質は、本明細書中に記載されているように得てもよいし、あるいは本明細書中に記載されていない場合、それら自体市販されているか、または当技術分野で公知の方法により市販の物質から調製してもよい。ある特定の出発物質は、例えば、国際特許出願第WO2007/131350号および第WO2009/062285号に記載されている方法により得ることができる。
以下の合成スキームにおいて、他に特定されていない限り、化学式内のすべての置換基は、式(I)の場合のような意味を有するものとする。以下の実施例に使用されている反応物質は、本明細書中に記載されているように得てもよいし、あるいは本明細書中に記載されていない場合、それら自体市販されているか、または当技術分野で公知の方法により市販の物質から調製してもよい。ある特定の出発物質は、例えば、国際特許出願第WO2007/131350号および第WO2009/062285号に記載されている方法により得ることができる。
最適の反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に応じて異なり得る。他に特定されていない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。通常、反応の進行は、所望する場合、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)でモニターしてもよく、中間体および生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより、そして/または再結晶により精製してもよい。
一実施形態では、本発明は、スキームIおよびIIに記述されているような、式(I)の化合物、特に、化合物1001〜1055を調製するための多段階合成方法を対象とする。別の実施形態では、本発明は、スキームIA、IIA、およびIIIにおいて記述されているような、化合物1001を調製するための多段階合成方法を対象とする。他の実施形態では、本発明は、スキームI、II、IA、IIAおよびIIIのうちの個々のステップのそれぞれ、ならびにスキームI、II、IA、IIAおよびIIIのうちの2つ以上の連続的なステップの任意の組合せを対象とする。
I.一般的スキームI−式(I)の化合物、またはそれらの塩、特に化合物1001〜1055またはそれらの塩を調製するための一般的多段階合成方法
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物またはその塩、特に、化合物1001〜1055またはその塩
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物またはその塩、特に、化合物1001〜1055またはその塩
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールFをtert−ブチルエーテルGに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルGを阻害剤Hにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Hを塩に変換するステップと
を含む。
別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物またはその塩、特に、化合物1001〜1055またはその塩
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールFをtert−ブチルエーテルGに変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルGを阻害剤Hに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して阻害剤Hをその塩に変換するステップと
を含む。
当業者であれば、特定のボロン酸またはボロン酸エステルは、最終阻害剤H中の所望されるR4に依存することになることを認識されよう。使用し得るボロン酸またはボロン酸エステルの選択された例は、例えば、
II.一般的スキームII−式(I)の化合物、またはそれらの塩、特に化合物1001〜1055またはそれらの塩を調製するための一般的多段階合成方法
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物またはその塩、特に、化合物1001〜1055またはその塩
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物またはその塩、特に、化合物1001〜1055またはその塩
XはIまたはBrであり、
XがBrもしくはIである場合YはClであるか、またはXがIである場合YはBrであるか、またはYはIであり、
Rは(C1〜6)アルキルである)に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
4−ヒドロキシキノリンAを、キノリンコアの3位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールBに変換するステップと、
フェノールBを、活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールCに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールCを、3−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでアリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンDに変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンDをキラルアルコールEに立体選択的に還元するステップと、
キラルホスフィン配位子Qの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、Suzukiカップリング反応条件下でハロゲン化アリールEをR4とジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールFをtert−ブチルエーテルGに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルGを阻害剤Hにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Hをその塩に変換するステップと
を含む。
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物またはその塩、特に、化合物1001〜1055またはその塩
XはIまたはBrであり、
XがBrもしくはIである場合YはClであるか、またはXがIである場合YはBrであるか、またはYはIであり、
Rは(C1〜6)アルキルである)に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
4−ヒドロキシキノリンAを、キノリンコアの3位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールBに変換するステップと、
フェノールBを、適切な活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下での適当なハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールCに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールCを、最初に3−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでこの中間体と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンDに変換するステップと、
標準的ケトン不斉還元方法により、ケトンDをキラルアルコールEに立体選択的に還元するステップと、
適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンQを利用して、ハロゲン化アリールEをジアステレオ選択的Suzukiカップリング反応にかけるステップと、
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールFをtert−ブチルエーテルGに変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルGを阻害剤Hに変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して阻害剤Hをその塩に変換するステップと
を含む。
当業者であれば、特定のボロン酸またはボロン酸エステルは、最終阻害剤H中の所望されるR4に依存することになることを認識されよう。使用し得るボロン酸またはボロン酸エステルの選択された例は、例えば、
III.一般的スキームIおよびII−式(I)の化合物またはそれらの塩、特に化合物1001〜1055またはそれらの塩を調製するための合成方法の個々のステップ
本発明の追加の実施形態は、セクションIおよびII、すなわち一般的スキームIおよびIIにおいて上に記載されている多段階式の一般的合成方法の個々のステップ、ならびにこれらのステップで使用されている個々の中間体を対象とする。本発明のこれらの個々のステップおよび中間体は、以下で詳細に記載される。以下に記載されているステップのすべての置換基は、上記多段階方法において定義された通りである。
本発明の追加の実施形態は、セクションIおよびII、すなわち一般的スキームIおよびIIにおいて上に記載されている多段階式の一般的合成方法の個々のステップ、ならびにこれらのステップで使用されている個々の中間体を対象とする。本発明のこれらの個々のステップおよび中間体は、以下で詳細に記載される。以下に記載されているステップのすべての置換基は、上記多段階方法において定義された通りである。
R1=アルキル、アリール、ベンジル、SO2−アルキル、SO2−アリールであり、
R2、R3=H、アルキル、アリールであるか、またはR2、R3は、連結することによって環を形成してもよく、
R4=H、アルキル、アリール、アルキル−アリールであり、
このアルキルおよびアリール基は、アルキル、ニトロ、ハロアルキル、ハロ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、OHまたは−O−アルキルで場合によって置換されていてもよい)
などを用いて実現化することもできることを認識されよう。
好ましい1,2−ジアミンおよび1,2−アミノアルコールは以下の
Rはまた、例えば、カンホリル、トリフルオロメチル、アルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル(F、Cl、Br、I)、ペンタフルオロフェニル、アミノフェニルまたはアルコキシフェニルであってもよい。当業者であればまた、この転換は、水素化物移動試薬、例えば、これらに限定されないが、キラルCBSオキサザボロリジン触媒などを、水素化物供給源、例えば、これらに限定されないが、カテコールボランなどと組み合わせて遂行することもできることを認識されよう。
好ましくは、ケトンDをキラルアルコールEに立体選択的に還元するステップは、配位子Z、
キラルホスフィンQが上に例示されているが、当業者であれば、その教示がそれぞれ参考として本明細書に援用されている、Angew. Chem. Int. Ed.2010年、49巻、5879〜5883頁;Org. Lett.、2011年、13巻、1366〜1369頁、および係属中のPCT/US2002/030681に記載されている他のビアリールモノリン配位子を、ジアステレオ選択的Suzukiカップリング反応に使用することができることを認識されよう。
ジアステレオ選択的Suzukiカップリング反応における使用に対して適切なビアリールモノリン配位子が以下に示されている
当業者であれば、特定のボロン酸またはボロン酸エステルは、最終阻害剤H中の所望されるR4に依存することを認識されよう。使用し得るボロン酸またはボロン酸エステルの選択された例は、例えば、
このクロスカップリング反応ステップは、キラルホスフィンQの使用が、クロスカップリング反応において所望のアトロプ異性体を優先する、例えば、5:1〜6:1などの優れた変換および良好な選択性を提供する条件を提供する。
IV.一般的スキームIA−化合物1001またはその塩を調製するための一般的多段階合成方法
一実施形態では、本発明は、化合物1001またはその塩
一実施形態では、本発明は、化合物1001またはその塩
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールF1をtert−ブチルエーテルG1に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルG1を化合物1001にけん化するステップと、
場合によって、化合物1001を塩に変換するステップと
を含む。
一実施形態では、本発明は、化合物1001またはその塩
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールF1をtert−ブチルエーテルG1に変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルG1を化合物1001に変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物1001をその塩に変換するステップと
を含む。
ボロン酸またはボロン酸エステルは、例えば、
好ましくは、ボロン酸またはボロン酸エステルは、
V.一般的スキームIIA−化合物1001またはその塩を調製するための一般的多段階合成方法
一実施形態では、本発明は、化合物1001またはその塩
一実施形態では、本発明は、化合物1001またはその塩
XはIまたはBrであり、
XがBrもしくはIである場合YはClであるか、またはXがIである場合YはBrであるか、またはYはIである)に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
4−ヒドロキシキノリンA1を、キノリンコアの3位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールB1に変換するステップと、
フェノールB1を、活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールC1に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールC1を、3−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでアリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンD1に変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンD1をキラルアルコールE1に立体選択的に還元するステップと、
キラルホスフィン配位子Qの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、Suzukiカップリング反応条件下でハロゲン化アリールE1をジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールF1をtert−ブチルエーテルG1に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルG1を化合物1001にけん化するステップと、
場合によって、化合物1001をその塩に変換するステップと
を含む。
一実施形態では、本発明は、化合物1001またはその塩
XはIまたはBrであり、
XがBrもしくはIである場合YはClであるか、またはXがIである場合YはBrであるか、またはYはIである)に従い調製するための一般的多段階合成方法を対象とし、
このプロセスは、
4−ヒドロキシキノリンA1を、キノリンコアの3位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールB1に変換するステップと、
フェノールB1を、適切な活性化試薬でのフェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下での適当なハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールC1に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールC1を、最初に3−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いでこの中間体と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンD1に変換するステップと、
標準的ケトン不斉還元方法により、ケトンD1をキラルアルコールE1に立体選択的に還元するステップと、
適当な溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基および適当なボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせてキラルホスフィンQを利用して、ハロゲン化アリールE1をジアステレオ選択的Suzukiカップリング反応にかけるステップと、
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールF1をtert−ブチルエーテルG1に変換するステップと、
適切な溶媒混合物中での標準的けん化反応により、エステルG1を化合物1001に変換するステップと、
場合によって、標準的方法を使用して化合物1001をその塩に変換するステップと
を含む。
ボロン酸またはボロン酸エステルは、例えば、
好ましくは、ボロン酸またはボロン酸エステルは、
VI.一般的スキームIAおよびIIA−化合物1001、またはその塩を調製するための合成方法の個々のステップ
本発明の追加の実施形態は、上記セクションIVおよびV、すなわち一般的スキームIAおよびIIAにおいて上に記載されている多段階式の一般的合成方法の個々のステップ、ならびにこれらのステップで使用されている個々の中間体を対象とする。本発明のこれらの個々のステップおよび中間体は、以下で詳細に記載される。以下に記載されるステップのすべての置換基は、上記多段階方法において定義された通りである。
本発明の追加の実施形態は、上記セクションIVおよびV、すなわち一般的スキームIAおよびIIAにおいて上に記載されている多段階式の一般的合成方法の個々のステップ、ならびにこれらのステップで使用されている個々の中間体を対象とする。本発明のこれらの個々のステップおよび中間体は、以下で詳細に記載される。以下に記載されるステップのすべての置換基は、上記多段階方法において定義された通りである。
R1=アルキル、アリール、ベンジル、SO2−アルキル、SO2−アリールであり、
R2、R3=H、アルキル、アリールであるか、またはR2、R3は、連結することによって環を形成してもよく、
R4=H、アルキル、アリール、アルキル−アリールであり、
このアルキルおよびアリール基は、アルキル、ニトロ、ハロアルキル、ハロ、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル)2、OHまたは−O−アルキルで場合によって置換されていてもよい)
などを用いて実現化することもできることを認識されよう。
好ましい1,2−ジアミンまたは1,2−アミノアルコールは、以下の構造
Rはまた、例えば、カンホリル、トリフルオロメチル、アルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル(F、Cl、Br、I)、ペンタフルオロフェニル、アミノフェニルまたはアルコキシフェニルであってもよい。当業者であればまた、この転換は、水素化物移動試薬、例えば、これらに限定されないが、キラルCBSオキサザボロリジン触媒などを、水素化物供給源、例えば、これらに限定されないが、カテコールボランなどと組み合わせて遂行することもできることを認識されよう。
好ましくは、ケトンD1をキラルアルコールE1lに立体選択的に還元するステップは、配位子Z、
ボロン酸またはボロン酸エステルは、例えば、
好ましくは、ボロン酸またはボロン酸エステルは、
このクロスカップリング反応ステップは、キラルホスフィンQの使用が、クロスカップリング反応において所望のアトロプ異性体を優先する、例えば、5:1〜6:1などの優れた変換および良好な選択性を提供する条件を提供する。
VII.一般的スキームIII−キノリン−8−ボロン酸誘導体またはその塩を調製するための一般的方法
一実施形態では、本発明は、以下の一般的スキームIII
一実施形態では、本発明は、以下の一般的スキームIII
XはBrまたはIであり、
YはBrまたはClであり、
R1およびR2は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得、好ましくはR1およびR2は存在しない)に従い、キノリン−8−ボロン酸誘導体またはその塩を調製するための一般的多段階合成方法を対象とする。
二酸Iは、標準的条件下で環状無水物Jに変換される。次いで無水物Jをメタ−アミノフェノールKと縮合させることによって、キノロンLを得る。次いで化合物Lのエステルを標準的条件下で還元することによって、アルコールMを得、次いでこのアルコールMが環化反応を経て、その対応する塩化アルキルとしてのアルコールの活性化を介して三環式キノリンNを得る。当業者であれば、これらに限定されないが、(COCl)2、SOCl2および好ましくはPOCl3を含めた化合物N(ここで、Y=Clである)を得るための、いくつかの異なる活性化/環化条件を想定することができることを認識されよう。代わりに、上記アルコールはまた、三環式キノリンN(ここで、Y=Brである)を得るために、同様の活性化/環化条件下で、臭化アルキル(例えば、POBr3およびPBr5が挙げられるが、これらに限定されない)として活性化することもできる。次いで、ハロゲン化物Yの還元除去が、例えば、これらに限定されないが、亜鉛金属などの還元剤を用いて、酸性条件下で、化合物Oを得るために達成される。最後に、適切な溶媒、例えばトルエンなどの中に溶解した化合物O中のハロゲン化物Xを、対応する中間体アリールリチウム試薬およびボロン酸エステルによって、逐次的に、対応するボロン酸Pに変換する。当業者であれば、これは、アルキルリチウム試薬を用いた制御されたハロゲン/リチウムの交換、続いてトリアルキルボレート試薬を用いたクエンチにより遂行することができることを認識されよう。当業者であればまた、これは、化合物Oとジボラン種との間での、遷移金属により触媒されたクロスカップリング反応、続いて加水分解ステップを介して、化合物Pを得るために遂行することができることも認識されよう。化合物Pは、場合によって、標準的方法を使用してその塩に変換されてもよい。
以下の実施例は、限定目的ではなく、例示の目的で提供される。
本発明がより完全に理解されるように、以下の実施例が記述されている。これらの実施例は本発明の実施形態を例示する目的のものであり、決して本発明の範囲を限定するものであると解釈されてはならない。以下の実施例に使用されている反応物質は、本明細書中に記載されているように得てもよいし、あるいは本明細書中に記載されていない場合、それら自体市販されているか、または当技術分野で公知の方法により市販の物質から調製してもよい。ある特定の出発物質は、例えば、国際特許出願第WO2007/131350号および第WO2009/062285号に記載されている方法により得ることができる。
他に特定されていない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。通常、反応の進行は、所望する場合、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)でモニターしてもよく、中間体および生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによりそして/または再結晶により精製してもよい。
一実施形態では、本発明は、実施例1〜13に記述されているような、化合物1001を調製するための多段階合成方法を対象とする。別の実施形態では、本発明は、実施例1〜13の個々のステップのそれぞれおよび実施例1〜13のうちの2つ以上の連続的なステップの任意の組合せを対象とする。
本明細書で使用されている略語または記号は、以下を含む:
Ac:アセチル;AcOH:酢酸;Ac2O:無水酢酸;Bn:ベンジル;Bu:ブチル;DMAc:N,N−ジメチルアセトアミド;Eq:当量;Et:エチル;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;IPA:イソプロピルアルコール;iPrまたはi−Pr:1−メチルエチル(イソ−プロピル);KF:Karl Fischer;LOD:検出限界;Me:メチル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;MS:質量分析法(ES:エレクトロスプレー);MTBE:メチル−t−ブチルエーテル;BuLi:n−ブチルリチウム;NMR:核磁気共鳴分光法;Ph:フェニル;Pr:プロピル;tert−ブチルまたはt−ブチル:1,1−ジメチルエチル;TFA:トリフルオロ酢酸;およびTHF:テトラヒドロフラン。
Ac:アセチル;AcOH:酢酸;Ac2O:無水酢酸;Bn:ベンジル;Bu:ブチル;DMAc:N,N−ジメチルアセトアミド;Eq:当量;Et:エチル;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;IPA:イソプロピルアルコール;iPrまたはi−Pr:1−メチルエチル(イソ−プロピル);KF:Karl Fischer;LOD:検出限界;Me:メチル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;MS:質量分析法(ES:エレクトロスプレー);MTBE:メチル−t−ブチルエーテル;BuLi:n−ブチルリチウム;NMR:核磁気共鳴分光法;Ph:フェニル;Pr:プロピル;tert−ブチルまたはt−ブチル:1,1−ジメチルエチル;TFA:トリフルオロ酢酸;およびTHF:テトラヒドロフラン。
(実施例1)
(実施例2)
(実施例3)
(実施例4)
(実施例5)
(実施例6)
(実施例7)
(実施例8)
(注意:8aは、CAS#1033931−93−9として公知の化合物である。参考文献:(a)J. Org Chem.、2008年、73巻、4644〜4649頁。(b)Molecules、2010年、15巻、3171〜3178頁。(c)Indian J. Chem. Sec B: Org. Chem. Including Med Chem.、2009年、488巻(5号)、692〜696頁を参照されたい。)
(実施例9)
第2の反応器内に、クロロオキソ酢酸メチル(33mL、0.36mol)および乾燥THF(150mL)を入れた。この溶液を−15〜−10℃に冷却した。バッチ温度を<−10℃に維持する速度で、第1の反応器(Grignard/銅酸塩)の内容物を第2の反応器内に入れた。このバッチを−10℃で30分間かき混ぜた。塩化アンモニウム水溶液(10%、300mL)を入れた。このバッチを20〜25℃で20分間かき混ぜ、20分間静置した。水層を分離した。塩化アンモニウム水溶液(10%、90mL)および炭酸ナトリウム溶液(10%、135mL)を反応器に入れた。このバッチを20〜25℃で20分間かき混ぜ、20分間静置した。水層を分離した。ブライン(10%、240mL)を反応器に入れた。このバッチを20〜25℃で20分間かき混ぜた。水層を分離した。真空下、このバッチを濃縮して容量の約4分の1にした(残り約80mL)。2−プロパノールを入れた(300mL)。このバッチを真空下で濃縮して容量の約3分の1にし(残り約140mL)、50℃に加熱した。水(70mL)を入れた。このバッチを20〜25℃に冷却し、2時間撹拌し、−10℃に冷却し、もう2時間撹拌した。固体を濾集し、冷たい2−プロパノールおよび水で洗浄することによって、乾燥後に得られた58.9gの9aを得た(67.8%収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.08(d, 1H, J=12Hz), 7.97(d, 1H, J=12Hz), 7.13(t, 1H, J=8Hz), 7.55(t, 1H, J=8Hz), 3.92(s, 3H), 2.63(s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 186.6, 161.1, 155.3, 148.2, 140.9, 132.0, 129.0, 128.8, 127.8, 123.8, 123.7, 53.7, 23.6。
(実施例10)
反応:適切なサイズの、クリーンで乾燥した反応器に、9a(1.00当量、100.0g(99.5重量%)、377.4mmol)を入れた。この反応物を窒素でパージした。反応器にアセトニトリル(ACSグレード、4L/Kgの9a、400mL)およびトリエチルアミン(2.50当量、132.8mL、943mmol)を入れた。かき混ぜを開始した。9a溶液をTint=−5〜0℃に冷却し、次いで、Tintを20℃以下に維持する速度でギ酸(3.00当量、45.2mL、1132mmol)を溶液に入れた。次いでバッチ温度をTint=−5〜−0℃に調整した。バブルの細かい流れが得られるまで、多孔性ガス分散ユニット(Wilmad−LabGlass No.LG−8680−110、VWRカタログ番号14202−962)を介して窒素をこのバッチ全体にわたりバブリングした。Tint=−5〜0℃で、上記触媒の調製からの調製した触媒溶液を撹拌溶液に入れた。バッチ全体にわたり窒素をバブリングさせながらこの溶液をTint=−5〜0℃でかき混ぜ、バッチのHPLC分析が98A%以上の変換を表示するまでこれを継続した(220nm、10〜14時間で記録された)。反応器に酢酸イソプロピル(6.7L/Kgの9a、670mL)を入れた。バッチ温度をTint=18〜23℃に調整した。この溶液に水(10L/Kgの9a、1000mL)を入れ、このバッチをTint=18〜23℃で20分間以上かき混ぜた。かき混ぜを弱め、そして/または停止し、層を分離させた。より明るい色の水層を捨てた。この溶液に水(7.5L/Kgの9a、750mL)を入れ、このバッチをTint=18〜23℃で20分間以上かき混ぜた。かき混ぜを弱め、そして/または停止し、層を分離させた。より明るい色の水層を捨てた。次いで、Textを65℃以下に維持しながら蒸留によってこのバッチを300mL(3L/Kgの9a)まで減少させた。このバッチをTint=35〜45℃に冷却し、このバッチに種晶を加えた(10mg)。このバッチに、Tint=35〜45℃で1.5時間以上にわたりヘプタン(16.7L/Kgの9a、1670mL)を入れた。1時間以上にわたり、バッチ温度をTint=−2〜3℃に調整し、このバッチをTint=−2〜3℃で1時間以上かき混ぜた。固体を濾集した。濾液を使用して反応器をすすぎ(濾液は、濾過前にTint=−2〜3℃に冷却する)、固体を2時間以上吸引乾燥した。LODが4%以下になるまで固体を乾燥させることによって、82.7gの10aを得た(99.6〜100重量%、98.5%ee、82.5%収率)。1H−NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.20(d, J=8.4Hz, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.73(t, J=7.4Hz, 1H), 7.59(t, J=7.7Hz, 1H), 6.03(s, 1H), 3.93(s, 1H), 3.79(s, 3H), 2.77(s, 3H). 13C−NMR(CDCl3, 100MHz) δ: 173.5, 158.3, 147.5, 142.9, 130.7, 128.8, 127.7, 127.1, 125.1, 124.6, 69.2, 53.4, 24.0。
(実施例11)
(実施例12)
(実施例13)
(実施例14)
12bの調製
12bの調製
化合物1002〜1055は、適当なボロン酸またはボロン酸エステルを使用して、実施例11、12および13に記載されている手順と同じように調製される。上記ボロン酸またはボロン酸エステルフラグメントの合成は、WO2007/131350およびWO2009/062285に記載されており、これらのどちらも本明細書中に参考として援用されている。
化合物の表
以下の表は、本発明の代表的な化合物を列挙している。表1の化合物のすべては、上に記載されている実施例と同じように合成される。類似の合成経路を、適当な修正をして使用することによって、本明細書中に記載されているような本発明の化合物を調製し得ることが当業者には明らかであろう。
以下の表は、本発明の代表的な化合物を列挙している。表1の化合物のすべては、上に記載されている実施例と同じように合成される。類似の合成経路を、適当な修正をして使用することによって、本明細書中に記載されているような本発明の化合物を調製し得ることが当業者には明らかであろう。
各化合物についての保持時間(tR)は、実施例に記載されている標準的分析用HPLC条件を使用して測定される。当業者には周知であるように、保持時間の値は、特定の測定条件に敏感である。したがって、溶媒、流量、直線勾配などの同一条件が使用されたとしても、保持時間の値は、例えば、異なるHPLC装置で測定された場合異なることもある。同じ装置で測定されたとしても、値は、例えば、異なる個々のHPLCカラムを使用して測定された場合異なることもあるか、または、同じ装置および同じ個々のカラムで測定された場合、例えば異なる時期に行われた個々の測定間では、値が異なることがある。
Claims (20)
- 化合物1001またはその塩
式(AA)
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールF1をtert−ブチルエーテルG1に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルG1を化合物1001にけん化するステップと、
場合によって、化合物1001を塩に変換するステップと
を含むプロセス。 - 前記ボロン酸が、以下の一般的スキームIII
Xは、BrまたはIであり、
Yは、BrまたはClであり、
R1およびR2は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得る)に従い調製される、請求項1から3のいずれか一項に記載のプロセスであって、
二酸Iを環状無水物Jに変換するステップと、
無水物Jをメタ−アミノフェノールKと縮合させることによって、キノロンLを得るステップと、
化合物Lのエステルを還元することによって、アルコールMを得るステップと、
アルコールMを、その対応する塩化アルキルまたは臭化アルキルとして前記アルコールを活性化させることによって環化させて、三環式キノリンNを得るステップと、
還元剤の存在下、酸性条件下でハロゲン化物Yを還元除去することによって、化合物Oを得るステップと、
対応する中間体アリールリチウム試薬およびボロン酸エステルによって、逐次的に、化合物O中のハロゲン化物Xを対応するボロン酸Pに変換するステップと、
場合によって、化合物Pをその塩に変換するステップと
を含む、プロセス。 - トリフルオロメタンスルホンイミドを前記触媒として、ならびにt−ブチル−トリクロロアセトイミデートをtert−ブチルカチオン供給源として使用して、前記キラルアルコールF1がtert−ブチルエーテルG1に変換される、請求項1から4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 化合物1001またはその塩
XはIまたはBrであり、
XがBrもしくはIである場合YはClであるか、またはXがIである場合YはBrであるか、またはYはIである)に従い調製するためのプロセスであって、
4−ヒドロキシキノリンA1を、キノリンコアの3位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールB1に変換するステップと、
フェノールB1を、活性化試薬での前記フェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールC1に変換するステップと、
ジハロゲン化アリールC1を、3−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いで前記アリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンD1に変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンD1をキラルアルコールE1に立体選択的に還元するステップと、
キラルホスフィン配位子Qの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、Suzukiカップリング反応条件下でハロゲン化アリールE1をジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールF1をtert−ブチルエーテルG1に変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルG1を化合物1001にけん化するステップと、
場合によって、化合物1001をその塩に変換するステップと
を含むプロセス。 - 前記パラジウム触媒またはプレ触媒がトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)である、請求項6に記載のプロセス。
- 前記ボロン酸が、以下の一般的スキームIII
XはBrまたはIであり、
YはBrまたはClであり、
R1およびR2は、存在しないか、または連結されて環を形成するかのいずれかであり得る)に従い調製される、請求項6から8のいずれか一項に記載のプロセスであって、
二酸Iを環状無水物Jに変換するステップと、
無水物Jをメタ−アミノフェノールKと縮合させることによって、キノロンLを得るステップと、
化合物Lのエステルを還元することによって、アルコールMを得るステップと、
アルコールMを、その対応する塩化アルキルまたは臭化アルキルとしての前記アルコールの活性化を介して環化させて、三環式キノリンNを得るステップと、
還元剤を用いて、酸性条件下でハロゲン化物Yを演繹的に除去することによって、化合物Oを得るステップと、
対応する中間体アリールリチウム試薬およびボロン酸エステルによって、逐次的に、化合物O中のハロゲン化物Xを対応するボロン酸Pに変換するステップと、
場合によって、化合物Pをその塩に変換するステップと
を含む、プロセス。 - トリフルオロメタンスルホンイミドを前記触媒として用い、かつt−ブチル−トリクロロアセトイミデートを用いて、前記キラルアルコールF1が、tert−ブチルエーテルG1に変換される、請求項6から10のいずれか一項に記載のプロセス。
- 式(I)の化合物またはその塩
R4は、
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、ハロおよび(C1〜6)アルキルから選択される)
を、以下の一般的スキームI
YはI、BrまたはClであり、
Rは(C1〜6)アルキルである)に従い調製するためのプロセスであって、
式(AA)
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールFをtert−ブチルエーテルGに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルGを阻害剤Hにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Hを塩に変換するステップと
を含むプロセス。 - トリフルオロメタンスルホンイミドを前記触媒として用い、かつt−ブチル−トリクロロアセトイミデートを用いて、前記キラルアルコールFがtert−ブチルエーテルGに変換される、請求項12または13に記載のプロセス。
- 式(I)の化合物またはその塩
R4は、
R6およびR7は、それぞれ独立して、H、ハロおよび(C1〜6)アルキルから選択される)
を、以下の一般的スキームII
XはIまたはBrであり、
XがBrもしくはIである場合YはClであるか、またはXがIである場合YはBrであるか、またはYはIであり、
Rは(C1〜6)アルキルである)に従い調製するためのプロセスであって、
4−ヒドロキシキノリンAを、キノリンコアの3位における位置選択的ハロゲン化反応により、フェノールBに変換するステップと、
フェノールBを、活性化試薬での前記フェノールの活性化、およびそれに続く有機塩基の存在下でのハロゲン化物供給源での処理を介して、ジハロゲン化アリールCに変換するステップと、
ジハロゲン化アリールCを、3−ハロ基のアリール金属試薬への化学選択的転換、次いで前記アリール金属試薬と活性化カルボン酸との反応によって、ケトンDに変換するステップと、
ケトン不斉還元方法により、ケトンDをキラルアルコールEに立体選択的に還元するステップと、
ホスフィン配位子Qの存在下で、溶媒混合物中でパラジウム触媒またはプレ触媒、塩基およびボロン酸またはボロン酸エステルと組み合わせて、ハロゲン化アリールEをR4とジアステレオ選択的にカップリングするステップと、
tert−ブチルカチオンまたはその同等物の供給源を用いたブレンステッド酸またはルイス酸触媒作用下で、キラルアルコールFをtert−ブチルエーテルGに変換するステップと、
溶媒混合物中でエステルGを阻害剤Hにけん化するステップと、
場合によって、阻害剤Hをその塩に変換するステップと
を含むプロセス。 - 前記パラジウム触媒またはプレ触媒がトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)である、請求項15に記載のプロセス。
- トリフルオロメタンスルホンイミドを前記触媒として用い、かつt−ブチル−トリクロロアセトイミデートを用いて、前記キラルアルコールFがtert−ブチルエーテルGに変換される、請求項15から17のいずれか一項に記載のプロセス。
- トルエンの存在下で、化合物O中の前記ハロゲン化物Xが、対応するボロン酸Pに変換される、請求項4または9に記載のプロセス。
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