JP2021505579A5 - - Google Patents

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JP2021505579A5
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本開示において言及した全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的にかつ個別に示されている場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれた特許または刊行物のいずれかにおける用語の意味が、本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示における用語の意味が支配的であることが意図される。さらに、上記の議論は、本開示の例示的な実施形態を単に開示および記載しているに過ぎない。当業者は、そのような議論ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲に定義されるような本開示の主旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更、修正およびバリエーションが行われ得ることを容易に認識するであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
Figure 2021505579
薬学的に許容されるその塩、または先のいずれかの重水素化誘導体
［式中、
− Ｒ １ は、
Figure 2021505579
であり、
− 環Ａは、フェニルまたは
Figure 2021505579
である］
を調製する方法であって、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
（ｅ）必要に応じて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を生成するステップと、
（ｆ）前記（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を、式（Ｆ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、
− Ｒ １ は、
Figure 2021505579
であり、
− 環Ａは、フェニルまたは
Figure 2021505579
であり、
− Ｘ ａ は、ハロゲンから選択される］
と反応させるステップと
を含み、
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が生成される、方法。
（項目２）
（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を産生するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
（ａ）の反応のために添加される前記少なくとも１つの塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して３〜１５モル当量の前記少なくとも１つの塩基が、（ａ）の反応のために添加される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記少なくとも１つの塩基が、水溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の範囲の量で存在する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、少なくとも１つの塩基、および少なくとも１つの相間移動触媒と反応させる、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩およびクラウンエーテルから選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記少なくとも１つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウム塩化物、トリブチルメチルアンモニウム臭化物、テトラブチルアンモニウム臭化物（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウム塩化物（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウム水酸化物（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウム塩化物、テトラオクチルアンモニウム臭化物（ＴＯＡＢ）、テトラオクチルアンモニウム塩化物（ＴＯＡＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨウ化物（ＴＯＡＩ）、トリオクチルメチルアンモニウム塩化物、およびトリオクチルメチルアンモニウム臭化物から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して０．０１モル当量〜０．２モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒が、（ａ）の反応に添加される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
（ｂ）の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、および硫酸から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
プロトン酸の前記水溶液の濃度が、１Ｍ〜１８Ｍの範囲である、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
プロトン酸の前記水溶液の濃度が、２Ｍ〜１０Ｍの範囲である、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
（ｂ）の反応の前記酸が、２Ｍ〜３Ｍの範囲の濃度を有するＨＣｌから選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して０．５〜１０モル当量の前記酸が、（ｂ）の反応に添加される、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の前記酸が、（ｂ）の反応に添加される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
（ｃ）の前記エナンチオ選択的水素化が、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を少なくとも１つの触媒および水素ガスと反応させて、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成することを含む、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記触媒が、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、およびイリジウム水素化触媒から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
（ｄ）の還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を、水素化物などの還元剤と反応させて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成することを含む、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩に対して１〜２モル当量の水素化物などの前記還元剤を反応させることを含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記水素化物が、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、およびボランから選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記還元反応が、金属触媒および水素または水素ガスの供給源を反応させることを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
Ｘ ａ が、−Ｆまたは−Ｃｌである、項目１に記載の方法。
（項目２６）
（ｆ）の反応が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、項目１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記塩基が、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムから選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
（ｆ）の反応が、金属炭酸塩の存在下で、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯから選択される少なくとも１つの第１の溶媒中、必要に応じてジエトキシエタン（ＤＥＥ）、ｎ−ブチルアセテート（ｎ−ＢｕＯＡｃ）、ｉ−ＢｕＯＡｃ、およびｎ−ＢｕＯＨから選択される第２の溶媒の存在下で実施される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
式（Ｉ）の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物２、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
Figure 2021505579
である、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
式Ｆの前記化合物またはその塩が、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、Ｘ ａ は、ハロゲンから選択される］
である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、Ｘ ａ は、Ｃｌである］
を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と反応させて、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物
Figure 2021505579
［式中、Ｘ ａ は、Ｃｌである］
またはその塩を生成するステップをさらに含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
式（Ｄ−ＩＩ）の前記化合物またはその塩を、カップリング試薬と反応させ、次に、得られた化合物または塩を、少なくとも１つの塩基の存在下でベンゼンスルホンアミドまたはその塩と反応させる、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記カップリング試薬が、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であり、前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）から選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
ｃ）化合物３９またはその塩
Figure 2021505579
を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
 ［式中、
Ｒ ａ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル基から選択され、
Ｘ ａ は、−Ｆまたは−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、
Ｒ ａ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル基から選択され、
Ｘ ａ は、−Ｆまたは−Ｃｌである］
を生成するステップと、
ｄ）式（Ｃ−ＩＩ）の前記化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 基を加水分解して、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、
Ｒ ａ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル基から選択され、
Ｘ ａ は、−Ｆまたは−Ｃｌである］
を生成するステップと
をさらに含む、項目２９〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
Ｒ ａ が、エチルであり、前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 基の加水分解が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
Ｒ ａ が、ｔ−ブチルであり、前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 基の加水分解が、酸の存在下で実施される、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
化合物３９またはその塩と式（Ｂ−Ｉ）の前記化合物またはその塩の反応が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、項目３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記塩基が、トリエチルアミン、金属炭酸塩（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウム）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
化合物４９
Figure 2021505579
を脱炭酸して、化合物３９またはその塩
Figure 2021505579
を生成するステップをさらに含む、項目３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記脱炭酸するステップが、少なくとも１つの塩基または少なくとも１つの酸のいずれかの存在下で実施される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記脱炭酸するステップにおける前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択され、または前記酸が、ＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
化合物２
Figure 2021505579
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を調製する方法であって、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
（ｅ）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンのＨＣｌ塩を生成するステップと、
（ｆ）化合物４９
Figure 2021505579
を脱炭酸して、化合物３９またはその塩
Figure 2021505579
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される少なくとも１つの塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
（ｇ）化合物３９またはその塩
Figure 2021505579
を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、
Ｒ ａ は、エチルであり、
各−Ｘ ａ は、−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で生成するステップと、
（ｈ）式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 基を加水分解して、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
（ｉ）式（Ｄ−ＩＩ）の前記化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、トリエチルアミン、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物
Figure 2021505579
またはその塩を産生するステップと、
（ｊ）式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩と、Ｋ ２ ＣＯ ３ の存在下で反応させて、化合物２または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
Figure 2021505579
 を産生するステップと
を含む、方法。
（項目４４）
（ａ）の反応において、前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在し、前記少なくとも１つの塩基が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して５〜１２モル当量の範囲の量で存在し、前記テトラブチルメチルアンモニウム塩化物が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の範囲の量で存在する、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
（ｂ）の反応において、（ａ）の反応の生成物を、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の範囲の量のＨＣｌと反応させる、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
（ｊ）の反応が、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下で、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジエトキシエタン、およびｎ−ブチルアセテートから選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
（ｉ）の反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）から選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、項目４３に記載の方法。
（項目４８）
式（Ｉ）の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物１、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
Figure 2021505579
である、項目１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
（ｇ）式（Ｄ−Ｉ）の化合物
Figure 2021505579
またはその塩
［式中、各Ｘ ａ は、−Ｆまたは−Ｃｌである］
を、化合物１２またはその塩
Figure 2021505579
と反応させて、式（Ｆ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を生成するステップをさらに含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
式（Ｄ−Ｉ）の前記化合物またはその塩を、カップリング試薬と反応させ、次に、得られた化合物または塩を、化合物１２またはその塩と、少なくとも１つの塩基の存在下で反応させる、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記カップリング試薬が、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であり、前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）から選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
化合物７またはその塩
Figure 2021505579
を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、各Ｒ ａ は、独立に、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルから選択され、各−Ｘ ａ は、独立に、−Ｆまたは−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を生成し、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 基を加水分解して、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩を生成するステップをさらに含む、項目４７〜５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
Ｒ ａ が、エチルであり、前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 基の加水分解が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
Ｒ ａ が、メチルであり、前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 基の加水分解が、酸の存在下で実施される、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
化合物７またはその塩と式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩の反応が、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、項目５２〜５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記塩基が、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
化合物６
Figure 2021505579
を脱炭酸して、化合物７またはその塩
Figure 2021505579
を形成するステップをさらに含む、項目５２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記脱炭酸するステップが、少なくとも１つの塩基または少なくとも１つの酸のいずれかの存在下で実施される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択され、または前記酸が、ＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
化合物１、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
Figure 2021505579
を調製する方法であって、
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
（ｂ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
（ｅ）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンのＨＣｌ塩を生成するステップと、
（ｆ）化合物６またはその塩
Figure 2021505579
を脱炭酸して、化合物７またはその塩
Figure 2021505579
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
（ｇ）化合物７またはその塩を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、
Ｒ ａ は、メチルであり、
各−Ｘ ａ は、−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
（ｈ）式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 基を加水分解して、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
（ｉ）式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、化合物１２またはその塩
Figure 2021505579
と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、化合物１３またはその塩
Figure 2021505579
を得るステップと、
（ｊ）化合物１３またはその塩を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩と、Ｋ ２ ＣＯ ３ の存在下で反応させて、化合物１または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
Figure 2021505579
を産生するステップと
を含む、方法。
（項目６２）
（ａ）の反応において、前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在し、前記少なくとも１つの塩基が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して５〜１２モル当量の範囲の量で存在し、前記テトラブチルメチルアンモニウム塩化物が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の範囲の量で存在する、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
（ｂ）の反応において、（ａ）の反応の生成物を、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の範囲の量のＨＣｌと反応させる、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
（ｊ）の反応が、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下で、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジエトキシエタン、およびｎ−ブチルアセテートから選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
（ｉ）の反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）から選択される少なくとも１つの溶媒中で実施される、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
式（Ｚ−ＩＩａ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を調製する方法であって、
式（Ｚ−ＩＩｂ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
 ［式中、Ｒ １ は、保護基である］
を、式（Ｂ−ｉｖ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、Ｒ ２ は、
Figure 2021505579
から選択される］
と反応させるステップを含む、方法。
（項目６７）
前記反応が、少なくとも１つの塩基を含む、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記塩基が、テトラメチルグアニジンである、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、項目６６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
Ｒ １ が、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、項目７０に記載の方法。
（項目７３）
Ｒ ２ が、
Figure 2021505579
である、項目６６〜７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
Ｒ ２ が、
Figure 2021505579
である、項目６６〜７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
化合物４９またはその塩
Figure 2021505579
を調製する方法であって、
化合物４８またはその塩
Figure 2021505579
を脱保護するステップを含む、方法。
（項目７６）
前記脱保護するステップが、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩を酸と反応させることを含む、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記酸が、メタンスルホン酸である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
化合物４８またはその塩
Figure 2021505579
が、化合物４５またはその塩
Figure 2021505579
を、化合物４７またはその塩
Figure 2021505579
と反応させるステップを含む方法によって調製される、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記反応が、少なくとも１つの塩基を含む、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記塩基が、テトラメチルグアニジンである、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
化合物４５またはその塩
Figure 2021505579
が、化合物３５またはその塩
Figure 2021505579
を、ジヒドロピランと反応させるステップを含む方法によって調製される、項目７８に記載の方法。
（項目８２）
前記反応が、酸の存在下で実施される、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記酸が、ｐ−トルエンスルホン酸である、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
化合物４７またはその塩
Figure 2021505579
が、化合物４６またはその塩
Figure 2021505579
を、塩化メタンスルホニルと反応させるステップを含む方法によって調製される、項目７８に記載の方法。
（項目８５）
化合物４５またはその塩。
Figure 2021505579
（項目８６）
化合物４８またはその塩。
Figure 2021505579
（項目８７）
化合物４７またはその塩。
Figure 2021505579
（項目８８）
式ｖｉｉｉの化合物、
Figure 2021505579
化合物６、
Figure 2021505579
それらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体［式中、
Ｒ １ は、保護基であり、
Ｒ ｂ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル基から選択される］。
（項目８９）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、項目８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
（項目９０）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、項目８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
（項目９１）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、項目８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
（項目９２）
Ｒ ｂ が、エチルである、項目８８〜９１のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
（項目９３）
化合物７またはその塩
Figure 2021505579
を調製する方法であって、
化合物６またはその塩
Figure 2021505579
を脱炭酸するステップを含む、方法。
（項目９４）
前記脱炭酸するステップが、化合物７またはその塩を、少なくとも１つの塩基と反応させることを含む、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
前記脱炭酸するステップが、熱的に行われる、項目９３に記載の方法。
（項目９７）
化合物６またはその塩
Figure 2021505579
を調製する方法であって、
式ｖｉｉｉの化合物またはその塩の−ＣＯ ２ Ｒ ｂ 基
Figure 2021505579
［式中、
Ｒ １ は、保護基であり、
Ｒ ｂ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル基から選択される］
を加水分解するステップを含む、方法。
（項目９８）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、項目９７に記載の方法。
（項目１００）
Ｒ １ が、ベンジル（Ｂｎ）である、項目９７に記載の方法。
（項目１０１）
化合物ｖｉｉｉまたはその塩のＲ ｂ が、エチルである、項目９７〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
式ｖｉｉｉの化合物またはその塩の前記−ＣＯ ２ Ｒ ｂ 基を前記加水分解するステップが、式ｖｉｉｉの化合物またはその塩を少なくとも１つの塩基と反応させることを含む、項目９７〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
前記塩基が、金属水酸化物または金属アルコキシドである、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
前記塩基が、ＫＯ ｔ Ｂｕ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨである、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
化合物６またはその塩を水性抽出するステップをさらに含む、項目９７〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
式ｖｉｉｉの化合物またはその塩
Figure 2021505579
を調製する方法であって、
化合物５またはその塩
Figure 2021505579
および式ｖｉｉの化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、Ｒ １ は、保護基であり、Ｒ ｂ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル基から選択される］
を反応させるステップを含む、方法。
（項目１０７）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、項目１０７に記載の方法。
（項目１１０）
化合物５またはその塩および式ｖｉｉの化合物またはその塩の反応が、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下で実施される、項目１０６〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
前記アゾジカルボキシレートが、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）である、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
化合物５またはその塩
Figure 2021505579
を調製するステップをさらに含み、化合物５またはその塩を前記調製するステップが、式（Ｗ−ＩＩ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、
Ｒ ２ は、ＨおよびＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル基から選択される］
を還元することを含む、項目１０６〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
前記還元が、式（Ｗ−ＩＩ）の化合物またはその塩、ならびにボラン、水素化ホウ素、およびアルミニウム水素化物から選択される試薬を反応させることを含む、項目１１２に記載の方法。
（項目１１４）
前記試薬が、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標））、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、またはＬｉＡｌＨ ４ である、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
式（Ｗ−ＩＩ）の化合物またはその塩から化合物５またはその塩への還元が、触媒水素化条件下で行われる、項目１１２に記載の方法。
（項目１１６）
前記触媒水素化条件が、水素、ならびにカルボニルクロロヒドリド｛ビス［２−（ジフェニルホスフィノメチル）エチル］アミノ｝エチル］アミノ｝ルテニウム（ＩＩ）（Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ）、［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノメチル）−６−（ジエチルアミノメチル）ピリジン］カルボニルクロロヒドリドルテニウム（ＩＩ）（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ触媒）、ジクロロトリフェニルホスフィン［２−（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）エタンアミン］ルテニウム（ＩＩ）（Ｇｕｓｅｖ Ｒｕ−ＰＮＮ）、ジクロロトリフェニルホスフィン［ビス（２−（エチルチオ）エチル）アミン］ルテニウム（ＩＩ）（Ｇｕｓｅｖ Ｒｕ−ＳＮＳ）、ジクロロビス（２−（ジフェニルホスフィノ）エチルアミン）ルテニウム（ＩＩ）、［Ｒｕ（アセチルアセトン） ３ 、１，１，１−トリス（ジフェニルホスフィノメチル）エタン（ｔｒｉｐｈｏｓ）］および［Ｒｕ（アセチルアセトン） ３ 、１，１，１−トリス（ジフェニルホスフィノメチル）エタン（ｔｒｉｐｈｏｓ）、Ｚｎ］から選択される触媒を含む、項目１１５に記載の方法。
（項目１１７）
少なくとも１つの塩基をさらに含む、項目１１５に記載の方法。
（項目１１８）
前記塩基が、カリウムｔｅｒｔブトキシドおよびナトリウムメトキシドから選択される、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
Ｒ ２ が、エチルである、項目９７〜９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
式ｖｉｉの化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、Ｒ １ は、保護基であり、Ｒ ｂ は、独立に、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル基から選択される］
を調製するステップをさらに含み、式ｖｉｉの化合物またはその塩を前記調製するステップが、
（ｃ）式ｖの化合物またはその塩
Figure 2021505579
およびヒドラジンを反応させて、式ｖｉの化合物またはその塩
Figure 2021505579
を形成すること、および
（ｄ）式ｖｉの化合物またはその塩および試薬を反応させて、式ｖｉｉの化合物またはその塩を形成すること
を含む、項目１０６に記載の方法。
（項目１２１）
式ｖの前記化合物またはその塩が、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（３４）またはその塩
Figure 2021505579
である、項目１２０に記載の方法。
（項目１２２）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フタルイミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、項目１２０に記載の方法。
（項目１２３）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、項目１２２に記載の方法。
（項目１２５）
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
Figure 2021505579
またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
Figure 2021505579
を、エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
Figure 2021505579
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
Figure 2021505579
またはそれらの混合物に、４３５〜４５０ｎｍの波長の光を用いる光化学的条件下で変換するステップと、
（ｂ）エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
Figure 2021505579
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
Figure 2021505579
 またはそれらの混合物を、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
Figure 2021505579
またはその塩に変換するステップと
を含む、方法。
（項目１２６）
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
Figure 2021505579
またはその塩を調製する方法であって、
ステップ（ａ）：エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
Figure 2021505579
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
Figure 2021505579
またはそれらの混合物を、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
Figure 2021505579
またはその塩に変換するステップを含む、方法。
（項目１２７）
ステップ（ａ）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、項目１２５または１２６に記載の方法。
（項目１２８）
前記塩基が、水酸化ナトリウムである、項目１２７に記載の方法。
（項目１２９）
ステップ（ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
Figure 2021505579
を、エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
Figure 2021505579
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
Figure 2021505579
またはそれらの混合物に変換するステップを含む、項目１２６〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３０）
ステップ（ｂ）が、ＣＦ ３ Ｉの存在下で実施される、項目１２９に記載の方法。
（項目１３１）
ステップ（ｂ）が、Ｒｕ触媒の存在下で実施される、項目１２９または１３０に記載の方法。
（項目１３２）
前記Ｒｕ触媒が、（ｂｐｙ） ３ Ｃｌ ２ ６Ｈ ２ Ｏである、項目１３１に記載の方法。
（項目１３３）
ステップ（ｂ）が、光化学的条件下で実施される、項目１２９〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３４）
前記光化学的条件が、４４０〜４４５ｎｍの波長の光を含む、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
ステップ（ｃ）：エチルイソブチレート（２７）
Figure 2021505579
を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（２８）
Figure 2021505579
に変換するステップを含む、項目１２９〜１３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３６）
ステップ（ｃ）が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの存在下で実施される、項目１３５に記載の方法。
（項目１３７）
ステップ（ｃ）が、第２の塩基の存在下で実施される、項目１３５または１３６に記載の方法。
（項目１３８）
前記第２の塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、項目１３７に記載の方法。
（項目１３９）
ステップ（ｃ）が、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノンの存在下で実施される、項目１３８に記載の方法。
（項目１４０）
式（Ｉ）の化合物
Figure 2021505579
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
［式中、
− Ｒ １ は、
Figure 2021505579
であり、
− 環Ａは、フェニルまたは
Figure 2021505579
である］
を調製する方法であって、
式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含む、方法。
（項目１４１）
式（Ｄ−ＩＩＩ）の前記化合物またはその塩が、
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（化合物３８）
Figure 2021505579
またはその塩を、化合物７、化合物３９、またはその塩
Figure 2021505579
と反応させることによって生成される、項目１４０に記載の方法。
（項目１４２）
化合物３８またはその塩が、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）
Figure 2021505579
またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（化合物３７）またはその塩
Figure 2021505579
と反応させることによって生成される、項目１４１に記載の方法。
（項目１４３）
式（Ｉ）の化合物
Figure 2021505579
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
［式中、
− Ｒ １ は、
Figure 2021505579
であり、
− 環Ａは、フェニルまたは
Figure 2021505579
である］
を調製する方法であって、
式（Ｄ−ＩＶ）の化合物
Figure 2021505579
またはその塩を、化合物７
Figure 2021505579
または化合物３９
Figure 2021505579
またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含む、方法。
（項目１４４）
式（Ｄ−ＩＶ）の前記化合物またはその塩が、
（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（化合物３８）
Figure 2021505579
またはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物
Figure 2021505579
またはその塩と反応させることによって生成される、項目１４３に記載の方法。
（項目１４５）
化合物３８が、
（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）
Figure 2021505579
またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（化合物３７）またはその塩
Figure 2021505579
と反応させることによって生成される、項目１４４に記載の方法。
（項目１４６）
式（Ｉ）の化合物
Figure 2021505579
薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
［式中、
− Ｒ １ は、
Figure 2021505579
であり、
− 環Ａは、フェニルまたは
Figure 2021505579
である］
を調製する方法であって、
（Ａ）（１）６−ブロモ−２−フルオロニコチン酸またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩に変換するステップと、
（２）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩
Figure 2021505579
と反応させて、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩
Figure 2021505579
を生成するステップと、
（３）（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩を、化合物７
Figure 2021505579
または化合物３９
Figure 2021505579
またはその塩と反応させて、式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を生成するステップと、
（４）式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含むか、あるいは
（Ｂ）（１）６−ブロモ−２−フルオロニコチン酸またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩に変換するステップと、
（２）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩
Figure 2021505579
と反応させて、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩
Figure 2021505579
を生成するステップと、
（３）（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物
Figure 2021505579
またはその塩と反応させて、式（Ｄ−ＩＶ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を生成するステップと、
（４）式（Ｄ−ＩＶ）の化合物またはその塩を、化合物７
Figure 2021505579
または化合物３９
Figure 2021505579
またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含む、方法。
（項目１４７）
ステップ（Ａ）（１）またはステップ（Ｂ）（１）が、少なくとも１つのカップリング剤の存在下で実施される、項目１４６に記載の方法。
（項目１４８）
前記カップリング剤が、トリホスゲン、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、および二炭酸ジｔｅｒｔブチル（Ｂｏｃ ２ Ｏ）から選択される、項目１４７に記載の方法。
（項目１４９）
ステップ（Ａ）（１）またはステップ（Ｂ）（１）が、アンモニア水、無水アンモニアの１つまたは複数の存在下で、有機溶媒、アンモニウム塩、およびアンモニアガス中で実施される、項目１４７に記載の方法。
（項目１５０）
ステップ（Ａ）（１）またはステップ（Ｂ）（１）が、ＮＨ ３ の存在下で、ＭｅＯＨまたはＮＨ ４ ＨＣＯ ３ 中で実施される、項目１４７に記載の方法。
（項目１５１）
ステップ（Ａ）（２）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、項目１４２または１４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５２）
前記塩基が、金属炭酸塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される、項目１５１に記載の方法。
（項目１５３）
前記塩基が、炭酸カリウムである、項目１５１に記載の方法。
（項目１５４）
ステップ（Ａ）（２）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、項目１５１に記載の方法。
（項目１５５）
前記有機溶媒が、アセトニトリルである、項目１５４に記載の方法。
（項目１５６）
ステップ（Ｂ）（２）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、項目１４５または１４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５７）
前記塩基が、金属炭酸塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される、項目１５６に記載の方法。
（項目１５８）
前記塩基が、炭酸カリウムである、項目１５６に記載の方法。
（項目１５９）
前記反応が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、項目１５６に記載の方法。
（項目１６０）
前記有機溶媒が、アセトニトリルである、項目１５９に記載の方法。
（項目１６１）
ステップ（Ａ）（３）が、炭素−窒素カップリング触媒（例えば、銅触媒またはパラジウム触媒）である少なくとも１つの触媒の存在下で実施される、項目１４１または１４６に記載の方法。
（項目１６２）
前記銅触媒が、銅供給源、例えばハロゲン化銅（Ｉ）（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））を含み、または前記パラジウム触媒が、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ）／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジフェニル−１−メチル−１−シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，２−ジフェニル−１−メチルシクロプロパン、およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）から選択される、項目１６１に記載の方法。
（項目１６３）
前記ステップ（Ａ）（３）が、少なくとも１つの前記銅触媒の存在下で実施され、前記銅触媒が、銅供給源およびアミン配位子などの配位子（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）、１，１０−フェナントロリン、８−ヒドロキシキノリン、Ｌ−プロリン、または２−イソブチリルシクロヘキサノンを含む、項目１６１に記載の方法。
（項目１６４）
前記アミン配位子が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンである、項目１６３に記載の方法。
（項目１６５）
ステップ（Ａ）（３）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、項目１４１または１４６に記載の方法。
（項目１６６）
前記塩基が、炭酸カリウムである、項目１６５に記載の方法。
（項目１６７）
ステップ（Ａ）（３）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、項目１４１または１４６に記載の方法。
（項目１６８）
前記有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、項目１６７に記載の方法。
（項目１６９）
ステップ（Ｂ）（４）が、炭素−窒素カップリング触媒（例えば、銅触媒またはパラジウム触媒）である少なくとも１つの触媒の存在下で実施される、項目１４３または１４６に記載の方法。
（項目１７０）
前記銅触媒が、銅供給源、例えばヨウ化銅（Ｉ）を含み、または前記パラジウム触媒が、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ）／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジフェニル−１−メチル−１−シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ ２ ｄｂａ ３ ／１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，２−ジフェニル−１−メチルシクロプロパン、およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）から選択される、項目１６９に記載の方法。
（項目１７１）
ステップ（Ｂ）（４）が、少なくとも１つの前記銅触媒の存在下で実施され、前記銅触媒が、銅供給源およびアミン配位子などの配位子（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）、１，１０−フェナントロリン、８−ヒドロキシキノリン、Ｌ−プロリン、または２−イソブチリルシクロヘキサノンを含む、項目１６９に記載の方法。
（項目１７２）
前記アミン配位子が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンである、項目１７１に記載の方法。
（項目１７３）
ステップ（Ｂ）（４）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、項目１４３または１４６に記載の方法。
（項目１７４）
前記塩基が、炭酸カリウムである、項目１７３に記載の方法。
（項目１７５）
ステップ（Ａ）（４）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、項目１４３または１４６に記載の方法。
（項目１７６）
前記有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、項目１７５に記載の方法。
（項目１７７）
ステップ（Ａ）（４）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、項目１４０または１４６に記載の方法。
（項目１７８）
ステップ（Ａ）（４）の前記塩基が、リチウムｔｅｒｔ−アモキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される、項目１７７に記載の方法。
（項目１７９）
ステップ（Ａ）（４）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、項目１４０または１４６に記載の方法。
（項目１８０）
ステップ（Ａ）（４）の前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフランである、項目１７９に記載の方法。
（項目１８１）
ステップ（Ｂ）（３）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、項目１４４または１４６に記載の方法。
（項目１８２）
ステップ（Ｂ）（３）の前記塩基が、リチウムｔｅｒｔ−アモキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される、項目１８１に記載の方法。
（項目１８３）
ステップ（Ｂ）（３）が、少なくとも１つの有機溶媒の存在下で実施される、項目１４４または１４６に記載の方法。
（項目１８４）
ステップ（Ｂ）（３）の前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフランである、項目１８３に記載の方法。
（項目１８５）
式（Ｉ）の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物２、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
Figure 2021505579
である、項目１４０〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８６）
式（Ｉ）の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物１、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
Figure 2021505579
である、項目１４０〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８７）
Figure 2021505579
から選択される化合物
［式中、
− Ｒ １ は、
Figure 2021505579
であり、
− 環Ａは、フェニルまたは
Figure 2021505579
である］
またはその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体。
（項目１８８）
式ｖｉｉｉの化合物
Figure 2021505579
もしくは化合物６
Figure 2021505579
または式ｖｉｉｉの化合物もしくは化合物６の塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
［式中、
Ｒ １ は、保護基であり、
Ｒ ｂ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル基から選択される］。
（項目１８９）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、項目１８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
（項目１９０）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、項目１８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
（項目１９１）
Ｒ １ が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、項目１８８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
（項目１９２）
Ｒ ｂ が、エチルである、項目１８８〜１９１のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
（項目１９３）
化合物７またはその塩
Figure 2021505579
を調製する方法であって、
化合物６またはその塩
Figure 2021505579
を脱炭酸するステップを含む、方法。
（項目１９４）
前記脱炭酸するステップが、化合物７またはその塩を塩基と反応させることを含む、項目１９３に記載の方法。
（項目１９５）
前記塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、項目１９４に記載の方法。
（項目１９６）
前記脱炭酸するステップが、熱的に行われる、項目１９５に記載の方法。
（項目１９７）
化合物１
Figure 2021505579
または薬学的に許容されるその塩を生成する方法であって、化合物１３
Figure 2021505579
またはその塩を、化合物１７Ｓ
Figure 2021505579
またはその塩と、Ｋ ２ ＣＯ ３ 、第１の溶媒、および第２の溶媒の存在下で反応させるステップを含む、方法。
（項目１９８）
化合物２
Figure 2021505579
または薬学的に許容されるその塩を生成する方法であって、化合物５４
Figure 2021505579
またはその塩を、化合物１７Ｓ
Figure 2021505579
またはその塩と、Ｋ ２ ＣＯ ３ 、第１の溶媒、および第２の溶媒の存在下で反応させるステップを含む、方法。
（項目１９９）
前記第１の溶媒が、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯから選択される、項目１９７または１９８に記載の方法。
（項目２００）
前記第２の溶媒が、ジエトキシエタン（ＤＥＥ）、ｎ−ブチルアセテート（ｎ−ＢｕＯＡｃ）、ｉ−ＢｕＯＡｃ、およびｎ−ＢｕＯＨから選択される、項目１９７または１９８に記載の方法。
（項目２０１）
前記第１の溶媒が、ＮＭＰであり、前記第２の溶媒が、ｎ−ＢｕＯＡｃである、項目１９７または１９８に記載の方法。
（項目２０２）
化合物２または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
Figure 2021505579
を調製するプロセスであって、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）またはその塩と、Ｋ ２ ＣＯ ３ の存在下で反応させて、化合物２または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を産生するステップを含み、
式（Ｆ−ＩＩ）の前記化合物またはその塩が、
（ｉ）化合物４９
Figure 2021505579
を脱炭酸して、化合物３９またはその塩
Figure 2021505579
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される少なくとも１つの塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
（ｉｉ）化合物３９またはその塩
Figure 2021505579
を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、Ｒ ａ は、エチルであり、各−Ｘ ａ は、−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で生成するステップと、
（ｉｉｉ）式（Ｃ−ＩＩ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 基を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で加水分解して、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を産生するステップと、
（ｉｖ）式（Ｄ−ＩＩ）の前記化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、ベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、トリエチルアミン、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物またはその塩を産生するステップと
によって調製されており、
化合物１７Ｓまたはその塩が、
（ｉ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
（ｉｉ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｉｉｉ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成し、
（ｉｖ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、化合物１７Ｓを生成するステップと、
（ｖ）必要に応じて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、化合物１７ＳのＨＣｌ塩を生成するステップと
によって調製されている、プロセス。
（項目２０３）
化合物１または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
Figure 2021505579
を調製するプロセスであって、
化合物１３またはその塩
Figure 2021505579
を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）またはその塩と、Ｋ ２ ＣＯ ３ の存在下で反応させて、化合物１または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を産生するステップを含み、
化合物１３またはその塩が、
（ｉ）化合物６
Figure 2021505579
を脱炭酸して、化合物７またはその塩
Figure 2021505579
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
（ｉｉ）化合物７またはその塩を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、Ｒ ａ は、メチルであり、各−Ｘ ａ は、−Ｃｌである］
と反応させて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
（ｉｉｉ）式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ 基を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で加水分解して、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩
Figure 2021505579
を産生するステップと、
（ｉｖ）式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、化合物１２またはその塩
Figure 2021505579
を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、化合物１３またはその塩を得るステップと
によって調製されている、プロセス。
（項目２０４）
化合物１７Ｓまたはその塩が、
（ｉ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
（ｉｉ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｉｉｉ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
（ｉｖ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、化合物１７Ｓを生成するステップと、
（ｖ）必要に応じて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、化合物１７ＳのＨＣｌ塩を生成するステップと
によって調製されている、項目２０３に記載のプロセス。
（項目２０５）
化合物６
Figure 2021505579
 またはその塩が、式ｖｉｉｉの化合物
Figure 2021505579
またはその塩の−ＣＯ ２ Ｒ ｂ 基
［式中、Ｒ １ は、保護基であり、Ｒ ｂ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル基から選択される］
を加水分解するステップによって調製されている、項目２０３または２０４に記載の方法。
（項目２０６）
式ｖｉｉｉの前記化合物
Figure 2021505579
またはその塩が、化合物５またはその塩
Figure 2021505579
および式ｖｉｉの化合物またはその塩
Figure 2021505579
［式中、Ｒ １ は、保護基であり、Ｒ ｂ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル基から選択される］
を反応させるステップによって調製されている、項目２０５に記載の方法。
（項目２０７）
化合物５
Figure 2021505579
またはその塩が、式（Ｗ−ＩＩ）の化合物
Figure 2021505579
またはその塩
［式中、Ｒ ２ は、ＨおよびＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル基から選択される］
を還元するステップによって調製されている、項目２０６に記載の方法。
（項目２０８）
式（Ｗ−ＩＩ）の前記化合物が、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物３１）
Figure 2021505579
またはその塩であり、
化合物３１が、
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（化合物２８）
Figure 2021505579
を、エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート（化合物２９）、
Figure 2021505579
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート（化合物３０）、
Figure 2021505579
またはそれらの混合物に、４３５〜４５０ｎｍの波長の光を用いる光化学的条件下で変換するステップと、
（ｂ）化合物２９、化合物３０、またはそれらの混合物を、化合物３１またはその塩に変換するステップと
によって調製されている、項目２０７に記載の方法。
（項目２０９）
前記第１の溶媒の前記第２の溶媒に対する比が、１０：１、５：１、４：１、２：１、１：１、１：２、１：４、１：５、および１：１０から選択される、項目１９７〜２０１のいずれか一項に記載の方法。

Claims (59)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2021505579
     薬学的に許容されるその塩、または先のいずれかの重水素化誘導体
    ［式中、
    − Ｒ１は、
    Figure 2021505579
     であり、
    − 環Ａは、フェニルまたは
    Figure 2021505579
     である］
    を調製する方法であって、
    （ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルムおよび少なくとも１つの塩基と反応させるステップと、
    （ｂ）（ａ）の反応の生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
    （ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
    （ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
    （ｅ）必要に応じて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を生成するステップと、
    （ｆ）前記（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を、式（Ｆ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     ［式中、
    − Ｒ１は、
    Figure 2021505579
     であり、
    − 環Ａは、フェニルまたは
    Figure 2021505579
     であり、
    − Ｘａは、ハロゲンから選択される］
    と反応させるステップと
    を含み、
    式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が生成される、方法。
  2. （Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を産生するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 式（Ｉ）の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物１、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
    Figure 2021505579
     である、請求項１または２に記載の方法。
  4. （ｇ）式（Ｄ−Ｉ）の化合物
    Figure 2021505579
     またはその塩
    ［式中、各Ｘａは、−Ｆまたは−Ｃｌである］
    を、化合物１２またはその塩
    Figure 2021505579
     と反応させて、式（Ｆ−Ｉ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     を生成するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
  5. 化合物７またはその塩
    Figure 2021505579
     を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     ［式中、各Ｒａは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、各−Ｘａは、独立に、−Ｆまたは−Ｃｌである］
    と反応させて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     を生成し、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩を生成するステップをさらに含む、請求項３または４に記載の方法。
  6. 化合物６
    Figure 2021505579
     を脱炭酸して、化合物７またはその塩
    Figure 2021505579
     を形成するステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
  7. 化合物１、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
    Figure 2021505579
     を調製する方法であって、
    （ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
    （ｂ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
    （ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
    （ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを生成するステップと、
    （ｅ）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンのＨＣｌ塩を生成するステップと、
    （ｆ）化合物６またはその塩
    Figure 2021505579
     を脱炭酸して、化合物７またはその塩
    Figure 2021505579
     を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
    （ｇ）化合物７またはその塩を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     ［式中、
    Ｒａは、メチルであり、
    各−Ｘａは、−Ｃｌである］
    と反応させて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
    （ｈ）式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を加水分解して、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
    （ｉ）式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、化合物１２またはその塩
    Figure 2021505579
     と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、化合物１３またはその塩
    Figure 2021505579
     を得るステップと、
    （ｊ）化合物１３またはその塩を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩と、Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応させて、化合物１または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
    Figure 2021505579
     を産生するステップと
    を含む、方法。
  8. （ｂ）の反応において、（ａ）の反応の生成物を、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩に対して１〜４モル当量の範囲の量のＨＣｌと反応させる、請求項７に記載の方法。
  9. 化合物４５またはその塩。
    Figure 2021505579
  10. 式ｖｉｉｉの化合物、
    Figure 2021505579
     化合物６、
    Figure 2021505579
     それらのいずれかの塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体［式中、
    Ｒ１は、保護基であり、
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］。
  11. Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項１０に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  12. Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、請求項１０に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  13. Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、請求項１０に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  14. Ｒｂが、エチルである、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  15. 化合物７またはその塩
    Figure 2021505579
     を調製する方法であって、
    化合物６またはその塩
    Figure 2021505579
     を脱炭酸するステップを含む、方法。
  16. ３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
    Figure 2021505579
     またはその塩を調製する方法であって、
    （ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
    Figure 2021505579
     を、エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
    Figure 2021505579
     ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
    Figure 2021505579
     またはそれらの混合物に、４３５〜４５０ｎｍの波長の光を用いる光化学的条件下で変換するステップと、
    （ｂ）エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
    Figure 2021505579
     ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
    Figure 2021505579
     またはそれらの混合物を、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
    Figure 2021505579
     またはその塩に変換するステップと
    を含む、方法。
  17. ３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
    Figure 2021505579
     またはその塩を調製する方法であって、
    ステップ（ａ）：エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
    Figure 2021505579
     ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
    Figure 2021505579
     またはそれらの混合物を、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸
    Figure 2021505579
     またはその塩に変換するステップを含む、方法。
  18. ステップ（ａ）が、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される、請求項１６または１７に記載の方法。
  19. 前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項１８に記載の方法。
  20. ステップ（ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン
    Figure 2021505579
     を、エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
    Figure 2021505579
     ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート、
    Figure 2021505579
     またはそれらの混合物に変換するステップを含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. ステップ（ｂ）が、ＣＦ３Ｉの存在下で実施される、請求項２０に記載の方法。
  22. ステップ（ｂ）が、Ｒｕ触媒の存在下で実施される、請求項２０または２１に記載の方法。
  23. 前記Ｒｕ触媒が、（ｂｐｙ）３Ｃｌ２６Ｈ２Ｏである、請求項２２に記載の方法。
  24. ステップ（ｂ）が、光化学的条件下で実施される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記光化学的条件が、４４０〜４４５ｎｍの波長の光を含む、請求項２４に記載の方法。
  26. ステップ（ｃ）：エチルイソブチレート（２７）
    Figure 2021505579
     を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（２８）
    Figure 2021505579
     に変換するステップを含む、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. ステップ（ｃ）が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドの存在下で実施される、請求項２６に記載の方法。
  28. ステップ（ｃ）が、第２の塩基の存在下で実施される、請求項２６または２７に記載の方法。
  29. 前記第２の塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、請求項２８に記載の方法。
  30. ステップ（ｃ）が、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノンの存在下で実施される、請求項２９に記載の方法。
  31. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2021505579
     薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
    ［式中、
    − Ｒ１は、
    Figure 2021505579
     であり、
    − 環Ａは、フェニルまたは
    Figure 2021505579
     である］
    を調製する方法であって、
    式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含む、方法。
  32. 式（Ｄ−ＩＩＩ）の前記化合物またはその塩が、
    （Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（化合物３８）
    Figure 2021505579
     またはその塩を、化合物７、化合物３９、またはその塩
    Figure 2021505579
     と反応させることによって生成される、請求項３１に記載の方法。
  33. 化合物３８またはその塩が、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）
    Figure 2021505579
     またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（化合物３７）またはその塩
    Figure 2021505579
     と反応させることによって生成される、請求項３２に記載の方法。
  34. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2021505579
     薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
    ［式中、
    − Ｒ１は、
    Figure 2021505579
     であり、
    − 環Ａは、フェニルまたは
    Figure 2021505579
     である］
    を調製する方法であって、
    式（Ｄ−ＩＶ）の化合物
    Figure 2021505579
     またはその塩を、化合物７
    Figure 2021505579
     または化合物３９
    Figure 2021505579
     またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含む、方法。
  35. 式（Ｄ−ＩＶ）の前記化合物またはその塩が、
    （Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（化合物３８）
    Figure 2021505579
     またはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物
    Figure 2021505579
     またはその塩と反応させることによって生成される、請求項３４に記載の方法。
  36. 化合物３８が、
    （Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）
    Figure 2021505579
     またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミド（化合物３７）またはその塩
    Figure 2021505579
     と反応させることによって生成される、請求項３５に記載の方法。
  37. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2021505579
     薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
    ［式中、
    − Ｒ１は、
    Figure 2021505579
     であり、
    − 環Ａは、フェニルまたは
    Figure 2021505579
     である］
    を調製する方法であって、
    （Ａ）（１）６−ブロモ−２−フルオロニコチン酸またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩に変換するステップと、
    （２）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩
    Figure 2021505579
     と反応させて、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩
    Figure 2021505579
     を生成するステップと、
    （３）（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩を、化合物７
    Figure 2021505579
     または化合物３９
    Figure 2021505579
     またはその塩と反応させて、式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     を生成するステップと、
    （４）式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含むか、あるいは
    （Ｂ）（１）６−ブロモ−２−フルオロニコチン酸またはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩に変換するステップと、
    （２）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を、６−ブロモ−２−フルオロニコチンアミドまたはその塩
    Figure 2021505579
     と反応させて、（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩
    Figure 2021505579
     を生成するステップと、
    （３）（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，２，４−トリメチルピロリジン−１−イル）ニコチンアミドまたはその塩を、式（Ｇ−Ｉ）の化合物
    Figure 2021505579
     またはその塩と反応させて、式（Ｄ−ＩＶ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     を生成するステップと、
    （４）式（Ｄ−ＩＶ）の化合物またはその塩を、化合物７
    Figure 2021505579
     または化合物３９
    Figure 2021505579
     またはその塩と反応させて、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を生成するステップを含む、方法。
  38. ステップ（Ａ）（３）が、炭素−窒素カップリング触媒（例えば、銅触媒またはパラジウム触媒）である少なくとも１つの触媒の存在下で実施される、請求項３２または３７に記載の方法。
  39. 前記銅触媒が、銅供給源、例えばハロゲン化銅（Ｉ）（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））を含み、または前記パラジウム触媒が、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジフェニル−１−メチル−１−シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３／１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，２−ジフェニル−１−メチルシクロプロパン、およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ステップ（Ａ）（３）が、少なくとも１つの前記銅触媒の存在下で実施され、前記銅触媒が、銅供給源およびアミン配位子などの配位子（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）、１，１０−フェナントロリン、８−ヒドロキシキノリン、Ｌ−プロリン、または２−イソブチリルシクロヘキサノンを含む、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記アミン配位子が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンである、請求項４０に記載の方法。
  42. ステップ（Ｂ）（４）が、炭素−窒素カップリング触媒（例えば、銅触媒またはパラジウム触媒）である少なくとも１つの触媒の存在下で実施される、請求項３４または３７に記載の方法。
  43. 前記銅触媒が、銅供給源、例えばヨウ化銅（Ｉ）を含み、または前記パラジウム触媒が、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、Ｐｄ２ｄｂａ３／１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｎ−フェニル−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−メチルビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、Ｐｄ２ｄｂａ３／ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，２−ジフェニル−１−メチル−１−シクロプロピル）ホスフィン、Ｐｄ２ｄｂａ３／１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，２−ジフェニル−１−メチルシクロプロパン、およびジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）から選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. ステップ（Ｂ）（４）が、少なくとも１つの前記銅触媒の存在下で実施され、前記銅触媒が、銅供給源およびアミン配位子などの配位子（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）、１，１０−フェナントロリン、８−ヒドロキシキノリン、Ｌ−プロリン、または２−イソブチリルシクロヘキサノンを含む、請求項４２に記載の方法。
  45. 前記アミン配位子が、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンである、請求項４４に記載の方法。
  46. 式（Ｉ）の前記化合物、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体が、化合物１、薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
    Figure 2021505579
     である、請求項３１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. Figure 2021505579
     から選択される化合物
    ［式中、
    − Ｒ１は、
    Figure 2021505579
     であり、
    − 環Ａは、フェニルまたは
    Figure 2021505579
     である］
    またはその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体。
  48. 式ｖｉｉｉの化合物
    Figure 2021505579
     もしくは化合物６
    Figure 2021505579
     または式ｖｉｉｉの化合物もしくは化合物６の塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
    ［式中、
    Ｒ１は、保護基であり、
    Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］。
  49. Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ−トルエンスルホンアミドから選択される、請求項４８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  50. Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）から選択される、請求項４８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  51. Ｒ１が、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）である、請求項４８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  52. Ｒｂが、エチルである、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  53. 化合物１
    Figure 2021505579
     または薬学的に許容されるその塩を生成する方法であって、化合物１３
    Figure 2021505579
     またはその塩を、化合物１７Ｓ
    Figure 2021505579
     またはその塩と、Ｋ２ＣＯ３、第１の溶媒、および第２の溶媒の存在下で反応させるステップを含む、方法。
  54. 化合物１または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体
    Figure 2021505579
     を調製するプロセスであって、
    化合物１３またはその塩
    Figure 2021505579
     を、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン（化合物１７Ｓ）またはその塩と、Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応させて、化合物１または薬学的に許容されるその塩、またはそれらのいずれかの重水素化誘導体を産生するステップを含み、
    化合物１３またはその塩が、
    （ｉ）化合物６
    Figure 2021505579
     を脱炭酸して、化合物７またはその塩
    Figure 2021505579
     を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム水溶液、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される塩基、またはＨＣｌ水溶液および酢酸から選択される少なくとも１つの酸の存在下で形成するステップと、
    （ｉｉ）化合物７またはその塩を、式（Ｂ−Ｉ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     ［式中、Ｒａは、メチルであり、各−Ｘａは、−Ｃｌである］
    と反応させて、式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     を、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択される触媒、ならびにトリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、ＤＢＵ、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で産生するステップと、
    （ｉｉｉ）式（Ｃ−Ｉ）の化合物またはその塩の−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される少なくとも１つの塩基の存在下で加水分解して、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     を産生するステップと、
    （ｉｖ）式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、その後、式（Ｄ−Ｉ）の化合物またはその塩と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の反応の生成物を、化合物１２またはその塩
    Figure 2021505579
     を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）から選択される少なくとも１つの塩基の存在下で反応させて、化合物１３またはその塩を得るステップと
    によって調製されている、プロセス。
  55. 化合物１７Ｓまたはその塩が、
    （ｉ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩を、クロロホルム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムから選択される少なくとも１つの塩基、ならびにテトラブチルメチルアンモニウム塩化物から選択される少なくとも１つの相間移動触媒と反応させるステップと、
    （ｉｉ）（ａ）の反応の生成物をＨＣｌと反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
    （ｉｉｉ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンまたはその塩のエナンチオ選択的水素化を実施して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を生成するステップと、
    （ｉｖ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンまたはその塩を還元して、化合物１７Ｓを生成するステップと、
    （ｖ）必要に応じて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、化合物１７ＳのＨＣｌ塩を生成するステップと
    によって調製されている、請求項５４に記載のプロセス。
  56. 化合物６
    Figure 2021505579
     またはその塩が、式ｖｉｉｉの化合物
    Figure 2021505579
     またはその塩の−ＣＯ２Ｒｂ基
    ［式中、Ｒ１は、保護基であり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
    を加水分解するステップによって調製されている、請求項５４または５５に記載の方法。
  57. 式ｖｉｉｉの前記化合物
    Figure 2021505579
     またはその塩が、化合物５またはその塩
    Figure 2021505579
     および式ｖｉｉの化合物またはその塩
    Figure 2021505579
     ［式中、Ｒ１は、保護基であり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
    を反応させるステップによって調製されている、請求項５６に記載の方法。
  58. 化合物５
    Figure 2021505579
     またはその塩が、式（Ｗ−ＩＩ）の化合物
    Figure 2021505579
     またはその塩
    ［式中、Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
    を還元するステップによって調製されている、請求項５７に記載の方法。
  59. 式（Ｗ−ＩＩ）の前記化合物が、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物３１）
    Figure 2021505579
     またはその塩であり、
    化合物３１が、
    （ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−エトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（化合物２８）
    Figure 2021505579
     を、エチル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート（化合物２９）、
    Figure 2021505579
     ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノエート（化合物３０）、
    Figure 2021505579
     またはそれらの混合物に、４３５〜４５０ｎｍの波長の光を用いる光化学的条件下で変換するステップと、
    （ｂ）化合物２９、化合物３０、またはそれらの混合物を、化合物３１またはその塩に変換するステップと
    によって調製されている、請求項５８に記載の方法。
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