TWI515176B - 由苯甲胺化合物起始製備２，２－二氟乙胺之方法 - Google Patents

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Description

由苯甲胺化合物起始製備2,2-二氟乙胺之方法
本發明有關一種透過苯甲胺化合物與2,2-二氟-1-鹵乙烷反應而製備2,2-二氟乙胺之方法。
2,2-二氟乙胺於活性物質製備中為重要中間體。已知各種方法製備2,2-二氟乙胺(如WO2009/036901)。
Donetti等人(J. Med. Chem.,1989,32,957-961)敘述由2,2-二氟乙醯胺起始合成2,2-二氟乙胺鹽酸鹽。在此時機，所欲胺係以二硼烷溶液於四氫呋喃(THF)製備。產率為48%。
Kluger等人(JACS,1982,104,10,第2891-2897頁)敘述由醯胺與硼氫化鈉及三氟化硼合乙醚起始合成2,2-二氟乙胺。產率為60%。Vyazkov,V.A.等人(Vyazkov,V.A.,Gontar,A.F.,Grinevskaya,V.K.,Igoumnova,E. V. and Igoumnov,S. M.,A. N. Nesmeyanov,Institute of Organoelement Compounds,Russian Academy of Sciences,Moscow,Russia Fluorine Notes(2009),65)同樣敘述以硼氫化鈉減少產率50至65%。
此外，Kollonitsch(US 4,030,994)敘述合成2,2-二氟乙胺，亦即在UV輻射下使乙胺與氟氧基三氟甲烷於氟化氫中反應。
Swarts於具標題「ber einige fluorhaltige Alkylamine」[On some fluorine-comprising alkylamines]之論文(Chem. Zentralblatt,Volume 75,1904,第944-945頁)敘述製備2,2-二氟乙胺及製備四氟乙胺，在獲得先前轉化產物後，藉由分餾隨後分離兩種產物或呈鹽酸鹽或草酸鹽。Swarts使用1-溴-2,2-二氟乙烷作為起始化合物，且在具2 mol酒精氨之反應器管中，以相對高溫(亦即125至145℃)加熱相對長時間(亦即3日)。起始化合物完全轉化成化合物二氟乙胺及四氟乙胺。
Dickey等人亦敘述製備2,2-二氟乙胺(Industrial and Engineering Chemistry,1956,No. 2,209-213)。那裡2,2-二氟-1-氯乙烷係與28%氫氧化銨(亦即28%氨水溶液)反應於高壓釜中(搖擺高壓釜)。反應混合物於溫度135至140℃加熱31小時。反應已結束後，過濾反應混合物，從反應混合物蒸餾掉胺。然而，因為許多氨及若干水仍餘留於餾出物，故令胺於氫氧化鈉上乾燥並再次蒸餾。如此獲得胺呈產率65%。
此方法係不利，因為正如根據Swarts方法，其需要非常長反應時間31小時且產率65%係相當低。同時，反應混合物為高度腐蝕性，因為酒精氨與反應混合物中存在的氯化物及氟化物離子組合，在方法使用之高溫攻擊金屬材料。
所有此等已知方法係不利，特別因為其等不可以經濟有用之商業(工業)規模進行。低產率及使用昂貴與危險化學品(例如硼氫化鈉/BF3或二硼烷)阻止根據Donetti等人及Kluger等人方法適合於商業規模製備2,2-二氟乙胺。根據Kollonitsch等人方法使用危險化學品且未獲得純2,2-二氟乙胺。根據Dickey等人方法及根據Swarts方法同樣不適合或不經濟於商業歸膜使用，因為其等需要非常長反應時間且同時為非選擇，以致方法產率令人不滿。
再者，在高溫使用氨係有問題，因為必須特殊耐壓設備，從安全性觀點而言為苛求且昂貴。
從製備2,2-二氟乙胺之已知方法開始，目前問題出現如何以簡單及價格低廉方式製備2,2-二氟乙胺。欲了解術語「價格低廉方法」意指彼等方法因為起始材料例如不危險而可在無主要財務成本下進行，無其他技術問題顯露(例如因為反應混合物腐蝕地作用)，及/或因為例如反應以大程度選擇地舉行而以令人滿意地高產率及令人滿意地高純度獲得所欲2,2-二氟乙胺。
目前已發現製備2,2-二氟乙胺之特別有利方法，其中避免上述缺點且可以簡單方式於商業規模實施。根據本發明方法中，在比較溫和反應條件下及以比較短反應時間，使2,2-二氟-1-鹵乙烷化合物選擇地轉化成所欲N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物。第二階段中，藉由催化氫化再次移除苯甲基，相應地獲得所欲N,N-二氟乙胺。
本發明主題因此為一種製備式(I)2,2-二氟乙胺之方法，CHF2CH2NH2 (I)其包括下列階段(i)及(ii)：階段(i)：烷基化-在酸捕捉劑(亦即能夠不活化(中和)酸之化合物)參與下，使通式(II)2,2-二氟-1-鹵乙烷CHF2-CH2Hal (II)其中Hal為氯、溴或碘；Hal較佳為氯或溴、最佳為氯，與式(III)苯甲胺化合物反應， 其中：R1 為氫或C1-C12-烷基；較佳R1為氫或C1-C6-烷基，及R2 為氫、鹵素、C1-C12-烷基或C1-C6-烷氧基；較佳地，R2為氫、氟、氯、C1-C6-烷基或C1-C3-烷氧基(特別為甲氧基)，以生成式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物， 其中R1及R2如以上定義，及階段(ii)：催化氫化階段(i)中獲得之式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物，以生成式(I)2,2-二氟乙胺或其鹽。
根據本發明方法可由下列流程說明： 藉由根據本發明方法以高產率、用短反應時間及呈高純度獲得所欲2,2-二氟乙胺，其為通常不必要於廣泛重做實際反應產物之原因。
本發明主題同樣為一種製備式(IV’)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺之方法階段(i)， 包括在酸捕捉劑參與下使2,2-二氟-1-氯乙烷與式(III)苯甲胺反應， 其包括階段(i)敘述之方法階段、反應條件及反應物。
本發明主題再者係將式(IV’)苯甲基-2,2-二氟乙胺用於製備2,2-二氟乙胺，包括階段(ii)敘述之方法階段、反應條件及反應物。
雖然從M.Hudlicky於「Chemistry of Organofluorine Compounds」，第2版，1976，第489-490頁及Houben Weyl,E 10b/2，第92-98頁已知2,2-二氟-1-鹵乙烷於鹼性條件下反應消去HHal(HCl、HBr或HI)以生成二氟亞乙烯並因此不再可用於反應階段(i)，且雖然從J.Org.Chem.,2007,72(22),pp.8569已知2,2-二氟乙胺非常有反應性，且所得式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物於階段(i)反應條件下將高度可能進一步反應，但發明人已驚人地發現藉由根據本發明方法階段(i)呈良好產率及良好純度獲得式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物，以致可省掉廣泛純化。結束的時候，因此亦呈非常好的產率(以階段(i)使用之起始材料為基礎)獲得目標化合物2,2-二氟乙胺。
有關階段(i)烷基化，發明人已發現與將發生增加雙重或多重烷基化之期待相反，若欲反應的式(III)苯甲胺化合物與酸捕捉劑之莫耳用量總和小於所用式(II)2,2-二氟鹵乙烷化合物之莫耳用量，則達到非常高產率。若使用式(III)苯甲胺化合物作為起始材料及作為酸捕捉劑兩者，此處亦施予反應的式(III)苯甲胺化合物莫耳用量與作用為酸捕捉劑的式(III)苯甲胺化合物莫耳用量之總和係低於使用的式(II)2,2-二氟鹵 乙烷化合物莫耳用量。
根據本發明方法中，較佳使用式(II)2,2-二氟-1-鹵乙烷化合物，其中Hal為氯或溴。特別好使用化合物2,2-二氟-1-氯乙烷(CHF2-CH2Cl)。
根據本發明方法中，再者較佳使用式(III)苯甲胺化合物，其中(a)R1係選自由氫、甲基、乙基、正丙基及異丙基組成的組群，R2係選自由氫、甲基、氯及甲氧基組成的組群；或(b)R1係選自由氫及甲基組成的組群，R2係選自由氫、甲基及氯組成的組群；或(c)R1及R2各為氫。
已知式(III)苯甲胺化合物。其等可根據已知方法製備且在若干情況中亦商業可得。
根據本發明方法中，特別好使2,2-二氟-1-氯乙烷如式(II)化合物與式(III)苯甲胺化合物反應，其中R1及R2自由基具有一項特點(a)、(b)或(c)提及之意義。
除非另予指明，否則措辭「烷基」呈孤獨或與其他術語組合(例如烷氧基)係指線型或分支飽和烴鏈具有高至12個碳原子(亦即C1-C12-烷基)、較佳具有高至6個碳(亦即C1-C6-烷基)、特別好具有高至4個碳(亦即C1-C4-烷基)。該烷基實例為甲基、乙基、正丙基或異丙基、正-、異-、第二-或第三-丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基及正十二基。烷基可被適合取代基(如鹵素)取代。
除非另予指明，否則「鹵素」或「Hal」為氟、氯、溴或碘。
來自階段(i)式(II)2,2-二氟-1-鹵乙烷化合物與式(III)苯甲胺化合物之反應可純淨進行(亦即無添加溶劑)或在有溶劑參與下進行。
在添加溶劑於階段(i)的反應混合物情況中，較佳使用反應混合物於全部過程期間保持令人滿意可攪拌之用量。有利使用溶劑呈用量1至50倍、較佳2至40倍、特別好2至20倍，以所用2,2-二氟-1-鹵乙烷的體積為基礎。根據本發明欲了解術語「溶劑」意指純溶劑之混合物。適合溶劑係在反應條件下呈惰性之所有有機溶劑。根據本發明適合溶劑特別為水，醚(如乙基丙基醚、甲基第三丁基醚、正丁醚、大茴香醚、苯基乙基醚、環己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷(dimethyl glycol)、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷、及環氧乙烷及/或環氧丙烷聚醚)，化合物例如二氧化四氫噻吩與二甲亞碸、四亞甲基亞碸、二丙亞碸、苯甲基甲基亞碸、二異丁亞碸、二丁亞碸或二異戊亞碸，碸例如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基、二苯基、二己基、甲基乙基、乙基丙基、乙基異丁基與五亞甲基碸，脂族、環脂族或芳香族烴(如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、具沸點範圍例如40℃至250℃的成分之白油溶劑、蒔蘿烴、沸點間隔70℃至190℃內之輕油精餾分、環己烷、甲基環己烷、石油醚、輕汽油、苯、甲苯或二甲苯)，經鹵化的芳香化合物(如氯苯或二氯苯)，醯胺(如六甲基磷醯胺、甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二丙基甲醯胺、N,N-二丁基甲醯胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基己內醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯啶酮、辛基己內醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲醯基呱啶或N,N’-1,4-二甲醯基呱)，腈(如乙腈、丙腈、正丁腈、異丁腈或苯甲腈)，酮(如丙酮)或其混合物。
階段(i)中較佳溶劑為芳香族及/或脂族烴，特別是甲苯、N,N-二甲基乙醯胺、四亞甲基亞碸及N-甲基吡咯啶酮。
根據本發明，較佳純淨(亦即無溶劑)進行階段(i)。方法可透過此甚至更低廉進行，因為溶劑既不需要購買，反應後也不需要丟棄。
階段(i)反應係在一或多種酸捕捉劑參與下有利地進行，其能夠結合反應中釋放的鹵化氫化合物(亦即HCl、HBr或HI)。
適合酸捕捉劑為能夠結合釋放的鹵化氫化合物之所有有機及無機鹼。有機鹼實例為三級氮鹼，例如三級胺、經取代或未經取代的吡啶與經取代或未經取代的喹啉、三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三環己胺、N-甲基-環己胺、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2-、3-或4-甲吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、喹啉、2-甲喹啉、N,N,N,N-四甲基伸乙基二胺、N,N-二甲基-1,4-二吖環己烷、N,N-二乙基-1,4-二吖環己烷、1,8-雙(二甲胺基)萘、二吖雙環辛烷(DABCO)、二吖雙環壬烷(DBN)、二吖雙環十一烷(DBU)、丁基咪唑及甲基咪唑。
無機鹼實例為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸氫鹽或碳酸鹽及其他無機水性鹼；較佳者給予如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及乙酸鈉。
所用酸捕捉劑(特別是上述鹼)與式(III)苯甲胺化合物之莫耳比率呈範圍大約0.1至大約3、較佳範圍大約0.5至大約3、特佳範圍大約0.7至大約1.3。技術上可能使用更大量鹼，然而會造成產率下降。
所用式(III)2,2-二氟-1-鹵乙烷與胺之莫耳比率正常呈範圍大約30：1至大約1：3、較佳範圍大約10：1至大約1：2、特佳範圍大約8：1至大約1：1。
在較佳具體化中，使用式(III)苯甲胺化合物作為酸捕捉劑，以致無額外酸捕捉劑必須被使用。此情況中，所用2,2-二氟-1-鹵乙烷與式(III)胺之莫耳比率正常呈範圍大約15：1至大約1：3、較佳範圍大約8：1至大約1：2.5、特佳範圍大約4：1至大約1：2。
式(III)苯甲胺化合物及鹼亦可被導入式(II)2,2-二氟-1-鹵乙烷。
雖然根據本發明方法的階段(i)通常於未添加觸媒下進行，但加速式(III)苯甲胺化合物與2,2-二氟鹵乙烷反應之觸媒亦可被用於階段(i)。藉由使用觸媒降低反應溫度，其亦造成降低反應混合物之內在壓力。若內在壓力並未如此高，操作可在更簡單條件下工業進行。
根據本發明適合者特別為鹼金屬溴化物及碘化物(如碘化鈉、碘化鉀或溴化鉀)；溴化銨及碘化銨；溴化及碘化四烷銨(如碘化四乙銨)；某些鹵化鏻，例如鹵化四烷基-或四芳基鏻(如溴化十六基(三丁基)鏻、溴化硬脂基三丁基鏻、溴化四丁基鏻、溴化四辛基鏻、氯化四苯基鏻及溴化四苯基鏻)、溴化肆(二甲胺基)鏻、溴化肆(二乙胺基)鏻、氯化及溴化肆(二丙胺基)鏻；及雙(二甲胺基)[(1,3-二甲基亞咪唑啶-2-基)胺基]甲基鎓溴化物。此外，亦可想到適合觸媒之混合物。
上述觸媒中，碘化鈉、碘化鉀、溴化鉀、溴化四丁銨及溴化四苯鏻係特別適合於加速階段(i)反應。特別強調碘化鈉及碘化鉀。
觸媒亦可被原位製造，例如藉由HBr或HI與氨反應或藉由添加高度反應性烷基溴化物或碘化物(如溴甲烷、溴乙烷、碘甲烷或碘乙烷)而製造。
若觸媒存在於階段(i)，其呈濃度大約0.01至大約25重量%使用，以所用式(II)2,2-二氟-1-鹵乙烷為基礎。更高濃度原則上為可能。較佳使用觸媒呈濃度大約0.2至大約25重量%、特佳大約0.4至大約20重量%、特佳大約0.5至大約15重量%。然而，亦可較佳使用觸媒呈濃度大約0.05至大約3重量%、大約0.1至大約10重量%或大約0.5至大約10重量%。
階段(i)反應原則上在耐壓封閉試驗容器(高壓釜)中於內在壓力下進行。反應期間壓力(亦即內在壓力)取決於所用反應溫度、所用2,2-二氟-1-鹵乙烷、所用觸媒及式(III)苯甲胺化合物之使用量。若溶劑存在於階段(i)，壓力同樣亦取決於所用溶劑。若想要增加壓力，藉由添加惰性氣體(例如氮或氬)可達到額外增加壓力。
階段(i)中反應溫度可取決於所用起始物質變化。若觸媒未添加於階段(i)，則階段(i)於內部溫度(亦即反應容器中存在之溫度)範圍大約70℃至大約200℃進行。進行反應階段(i)時，內部溫度較佳處於範圍大約90℃至大約150℃、特別好範圍大約90℃至大約140℃。若操作進行於較佳溫度範圍，則確定幾乎沒有副反應(特別是多重烷基化)發生。
若觸媒使用於階段(i)，則對應減少反應混合物之反應溫度。熟習技藝人士了解添加某些觸媒時應降低多少程度反應溫度，且可從例行實驗或從其知識及從上述內部溫度範圍找到特定反應混合物之最佳化反應內部溫度範圍。
階段(i)中反應之反應時間係短暫且處於範圍大約0.5至大約20小時。更長時間係可能，但經濟上不有用。
藉由過濾與隨後分餾，或藉由稀釋(添加溶解可能鹽之水)反應混合物與隨後相分離及接著分餾，而後處理(work up)來自階段(i)之反應混合物。鹼或式(III)苯甲胺化合物可以額外鹼(如氫氧化鈉溶液)釋出而再釋放並可因此再次饋入回反應。
然後施予式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物催化氫化階段(ii)。
階段(ii)中催化氫化式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物以生成式(I)2,2-二氟乙胺，將氣體氫導入反應容器，或藉由使用甲酸或肼及其衍生物或其鹽而原位製造於反應容器中。
作為根據階段(ii)催化氫化之觸媒，可使用熟習技藝人士已知催化氫化之任何適合觸媒。例如，可能為鈀觸媒、鉑觸媒、雷尼鎳觸媒或雷尼鈷觸媒、林德拉(Lindlar)觸媒、釕觸媒及銠觸媒。除了此等異質觸媒外，亦可使用均質觸媒。適合觸媒較佳包括一或多種週期表第8至10族金屬，特別是一或多種選自鐵、釕、鋨、鈷、銠、銥、鎳、鈀及鉑之金屬。金屬可以任何化學形式存在，如元素、膠體、呈鹽或氧化物、與錯合劑一起呈螯合物、或呈合金(其中除了上列金屬外，合金亦可包括其他金屬例如鋁)。金屬可以支撐形式存在，亦即應用於任何撐體，較佳為無機撐體。例如，碳(石墨、炭或活性炭)、氧化鋁、二氧化矽、二氧化鋯、碳酸鈣、硫酸鋇及二氧化鈦係適合作為載體。根據本發明較佳觸媒包括一或多種週期表第8至10族金屬於無機載體上。根據本發明特別佳者給予為包括鉑及/或鈀且可應用於無機載體之觸媒。該觸媒係例如PtO2、Pd(OH)2於活性炭上(Pearlman觸媒)、雷尼鎳觸媒及林德拉觸媒。觸媒可以其等水濕潤形式及以其等乾燥形式兩者使用。所用觸媒較佳再利用於數個反應。
根據本發明方法中使用觸媒呈濃度大約0.01至大約30重量%，以所用式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物為基礎。較佳使用觸媒呈濃度大約0.1至大約12重量%、較佳大約0.5至大約2.5重量%。
催化氫化階段(ii)可純淨或於適合溶劑中進行。若階段(ii)進行於溶劑中，則此處亦較佳使用溶劑令反應混合物於全部過程期間保持可攪拌之用量。有利使用溶劑呈用量大約1至50倍(v/v)、較佳大約2至40倍、特別好2至10倍，以所用式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物為基礎。
在反應條件下呈惰性之所有有機溶劑係適合作為溶劑。根據本發明亦了解術語「溶劑」意指純溶劑之混合物。
根據本發明適合於階段(ii)之溶劑特別為水，醚(如乙基丙基醚、甲基第三丁基醚、正丁醚、大茴香醚、苯基乙基醚、環己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷(dimethyl glycol)、二苯醚、二丙醚、二異丙醚、二正丁醚、二異丁醚、二異戊醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷、及環氧乙烷及/或環氧丙烷聚醚)，脂族、環脂族或芳香族烴(如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、具沸點範圍例如40℃至250℃的成分之白油溶劑、蒔蘿烴、沸點間隔70℃至190℃內之輕油精餾分、環己烷、甲基環己烷、石油醚、輕汽油、苯、甲苯或二甲苯)，線型或分支羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸及異丁酸)與其等酯(如乙酸乙酯及乙酸丁酯)、醇(如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇及異丁醇)或其混合物。
較佳者給予為芳香族或脂族烴(特別是甲苯及二甲苯)、甲醇、乙酸及乙酸正丁酯。
可添加有機或無機酸於階段(ii)以加速催化氫化。有機酸實例為脂族未分支與分支的單-、二-及三羧酸(如乙酸、異丁酸、草酸、檸檬酸及三氟乙酸)、磺酸衍生物(如對-甲苯磺酸、對-氯磺酸、甲烷磺酸及三氟甲烷磺酸)。無機酸實例為氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸。
酸與所用式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物之莫耳比率處於範圍大約0.001至大約10、較佳範圍大約0.01至大約5、特別好範圍大約0.02至大約1。使用更大量的酸原則上為可能。偕同適合欲處理之能力，亦可使用酸作為溶劑。
階段(ii)中催化氫化可於溫度範圍大約0℃至大約200℃進行。較佳者，內部溫度處於範圍大約20℃至大約150℃、特佳範圍大約40℃至130℃。
催化氫化之反應時間係短暫且處於範圍大約0.1至12小時。更長時間係可能，但經濟上不有用。
催化氫化可在超壓下(亦即高至大約200巴)於高壓釜中或在標準壓力於氫氣氛圍進行。特別偕同高反應溫度，可幫助於升壓下操作。藉由供應惰性氣體(例如氮或氬)可引起(額外)增加壓力。根據本發明氫化較佳進行於壓力範圍大約1至大約100巴、特別好於壓力範圍大約1.5至大約10巴。
催化氫化可呈泵氫化或以批次過程舉行。溶於上述溶劑或純淨存在之式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物在泵氫化中連續添加及在批次過程中分批添加於高壓釜。高壓釜係於氫氛圍下且裝填有至少一種上述觸媒。
反應結束後，獲得的式(I)2,2-二氟乙胺可藉由蒸餾純化。或者，式(I)2,2-二氟乙胺亦可被單離及純化成鹽，如鹽酸鹽。在催化氫化之前、期間或之後，藉由添加酸而製造鹽。鹽可藉由添加鹼而隨後再釋放。
根據本發明反應後，式(I)2,2-二氟乙胺一般於過濾觸媒後以可進一步用於溶劑之純度存在。
從下列實施例更充分敘述本發明，本發明關於此點未限定於此等。
實施例1-製備N-苯甲基-2,2-二氟乙胺(階段(i))
實施例1.1
將用量1152g(11.1莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷及403g(3.695莫耳)苯甲胺在高壓釜中於內部溫度120℃加熱16小時。隨後添加700g水，分離水相。水相包括苯甲胺鹽酸鹽，其可藉由添加氫氧化鈉溶液轉換回自由苯甲胺。首先於標準壓力蒸餾有機相，蒸餾掉未反應的2,2-二氟-1-氯乙烷。然後再次進行真空蒸餾(於大約200毫巴)，蒸餾掉剩餘微量2,2-二氟-1-氯乙烷。獲得用量306g N-苯甲基-2,2-二氟乙胺呈具純度98.9%之蒸餾殘渣。此對應於產率95.6%，以反應之苯甲胺為基礎。藉由重新蒸餾可能獲得純度大於99%之N-苯甲基-2,2-二氟乙胺。1H NMR(CDCl3)：7.24-7.35(m,5H)，5.84(tt,1H)，3.84(s,2H)，2.95(dt,2H)
實施例1.2
將用量2g(20毫莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷及4.5g(41毫莫耳)苯甲胺在62g N-甲基吡咯啶酮高壓釜中於內部溫度120℃加熱16小時。隨後添加50g 1N氫氯酸，在真空下移除溶劑。使殘渣佔有於50ml水及50ml二氯甲烷，並以固體碳酸氫鈉調節至pH 8。隨後分離相，以20ml二氯甲烷再次萃取水相。蒸餾有機相。獲得用量2.4g N-苯甲基-2,2-二氟乙胺，其對應於產率66.2%，以所用2,2-二氟-1-氯乙烷為基礎。1H NMR(CDCl3)：7.24-7.35(m,5H)，5.84(tt,1H)，3.84(s,2H)，2.95(dt,2H)
實施例1.3
將用量5g(49.7毫莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷及11.3g(105毫莫耳)苯甲胺在高壓釜中於內部溫度120℃加熱16小時。隨後添加100g 1N氫氯酸，在真空下移除溶劑。使殘渣佔有於50ml水及50ml二氯甲烷，並以固體碳酸氫鈉調節至pH 8。隨後分離相，以20ml二氯甲烷再次萃取水相。蒸餾有機相。獲得用量3.5g N-苯甲基-2,2-二氟乙胺，其對應於產率41%，以所用2,2-二氟-1-氯乙烷為基礎。1H NMR(CDCl3)：7.24-7.35(m,5H)，5.84(tt,1H)，3.84(s,2H)，2.95(dt,2H)
實施例1.4
將用量10g(92毫莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷、5g(46毫莫耳)苯甲胺及5.2g(51毫莫耳)三乙胺在18.7g N,N-二甲基乙醯胺高壓釜中於內部溫度120℃加熱6小時。隨後添加100g 1N氫氯酸，在真空下移除溶劑。使殘渣佔有於30ml二氯甲烷，並以固體碳酸氫鈉調節至pH 8。隨後分離相，以20ml二氯甲烷再次萃取水相。蒸餾有機相。獲得用量7.1g N-苯甲基-2,2-二氟乙胺，其對應於產率90%，以苯甲胺為基礎。
實施例1.5
將用量10g(92毫莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷、5g(46毫莫耳)苯甲胺及5.2g(51毫莫耳)三乙胺在20.6g N-甲基吡咯啶酮高壓釜中於內部溫度120℃加熱6小時。隨後添加100g 1N氫氯酸，在真空下移除溶劑。使殘渣佔有於30ml二氯甲烷，並以固體碳酸氫鈉調節至pH 8。隨後分離相，以20ml二氯甲烷再次萃取水相。蒸餾有機相。獲得用量7.3g N-苯甲基-2,2-二氟乙胺，其對應於產率93%，以苯甲胺為基礎。1H NMR(CDCl3)：7.24-7.35(m,5H)，5.84(tt,1H)，3.84(s,2H)，2.95(dt,2H)
實施例1.6
將用量10g(92毫莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷、5g(46毫莫耳)苯甲胺、1g溴化鉀及5.2g(51毫莫耳)三乙胺在20.6g N-甲基吡咯啶酮高壓釜中於內部溫度120℃加熱6小時。隨後添加100g 1N氫氯酸，在真空下移除溶劑。使殘渣佔有於30ml二氯甲烷，並以固體碳酸氫鈉調節至pH 8。隨後分離相，以20ml二氯甲烷再次萃取水相。蒸餾有機相。獲得用量7.4g N-苯甲基-2,2-二氟乙胺，其對應於產率94%，以苯甲胺為基礎。1H NMR(CDCl3)：7.24-7.35(m,5H)，5.84(tt,1H)，3.84(s,2H)，2.95(dt,2H)
實施例1.7
如實施例1.6，使用1.5g碘化鉀代替1g溴化鉀。獲得N-苯甲基-2,2-二氟乙胺呈產率95%，以苯甲胺為基礎。1H NMR(CDCl3)：7.24-7.35(m,5H)，5.84(tt,1H)，3.84(s,2H)，2.95(dt,2H)
實施例1.8
將用量10g(92毫莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷、5g(46毫莫耳)苯甲胺及5.2g(51毫莫耳)三乙胺在20g水高壓釜中於內部溫度120℃加熱6小時。將兩相溶液每次以50ml二氯甲烷萃取兩次，使組合有機相以50ml水洗滌並隨後蒸餾。獲得用量5.2g N-苯甲基-2,2-二氟乙胺，其對應於產率66%，以苯甲胺為基礎。1H NMR(CDCl3)：7.24-7.35(m,5H)，5.84(tt,1H)，3.84(s,2H)，2.95(dt,2H)
實施例1.9
如實施例1.5，令反應混合物於內部溫度140℃加熱6小時。獲得N-苯甲基-2,2-二氟乙胺呈產率83%，以苯甲胺為基礎。1H NMR(CDCl3)：7.24-7.35(m,5H)，5.84(tt,1H)，3.84(s,2H)，2.95(dt,2H)
將二烷基化衍生物N-苯甲基-N-(2,2-二氟乙基)-2,2-二氟乙胺單離作為二級成分。1H NMR(CDCl3)：7.25-7.37(m,5H)，5.73(tt,2H)，3.86(s,2H)，3.0(dt,4H)
實施例1.10
將用量768.1g(7.39莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷及400g(3.695莫耳)苯甲胺在高壓釜中於內部溫度120℃加熱16小時。隨後添加700g水，分離水相。在標準壓力蒸餾有機相，蒸餾掉過量2,2-二氟-1-氯乙烷。在真空下(200毫巴)蒸餾掉剩餘微量2,2-二氟-1-氯乙烷。獲得用量304g N-苯甲基-2,2-二氟乙胺呈具純度97.2%之殘渣。此對應於產率93.4%，以反應之苯甲胺為基礎。水相中之苯甲胺鹽酸鹽可藉由添加氫氧化鈉溶液而被再釋放及被再一次使用。1H NMR(CDCl3)：7.24-7.35(m,5H)，5.84(tt,1H)，3.84(s,2H)，2.95(dt,2H)
實施例1.11
將用量757.9g(7.39莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷及800g(7.39莫耳)苯甲胺在高壓釜中於內部溫度120℃加熱16小時。隨後添加1400g水，分離水相。在標準壓力蒸餾有機相，蒸餾掉過量2,2-二氟-1-氯乙烷。在真空下(200毫巴)蒸餾掉剩餘微量2,2-二氟-1-氯乙烷。獲得用量587g N-苯甲基-2,2-二氟乙胺呈具純度97.4%之殘渣。此對應於產率93.4%，以反應之苯甲胺為基礎。水相中之苯甲胺鹽酸鹽可藉由添加氫氧化鈉溶液而被再釋放及被再一次使用。水相中存在進一步21g N-苯甲基-2,2-二氟乙胺以致產率增加至96%。1H NMR(CDCl3)：7.24-7.35(m,5H)，5.84(tt,1H)，3.84(s,2H)，2.95(dt,2H)
實施例2-製備2,2-二氟-N-(4-甲基苯甲基)乙胺(階段(i))
將用量26.2g(242毫莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷及10g(80.8毫莫耳)4-甲基苯甲胺在高壓釜中於內部溫度120℃加熱16小時。隨後添加50g水，分離水相。以2,2-二氟-1-氯乙烷再次萃取水相，如實施例1.1敘述蒸餾組合有機相。此處亦藉由添加氫氧化鈉溶液，水相中存在之4-甲基苯甲胺鹽酸鹽可轉換回自由4-甲基苯甲胺。蒸餾後，獲得4.3g 2,2-二氟-N-(4-甲基苯甲基)乙胺，其對應於產率58%，以反應之4-甲基苯甲胺為基礎。1H NMR(CDCl3)：7.18(d,2H)，7.13(d,2H)，5.82(tt,1H)，3.78(s,2H)，2.93(dt,2H)，2.32(s,3H)
實施例3-製備2,2-二氟-N-(4-氯苯甲基)乙胺(階段(i))
將用量22.4g(207毫莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷及10g(69毫莫耳)4-氯苯甲胺在高壓釜中於內部溫度120℃加熱16小時。隨後添加50g水，分離水相。以2,2-二氟-1-氯乙烷再次萃取水相，如實施例1.1敘述蒸餾組合有機相。此處亦藉由添加氫氧化鈉溶液，水相中存在之4-氯苯甲胺鹽酸鹽可轉換回自由4-氯苯甲胺。蒸餾後，獲得4.25g 2,2-二氟-N-(4-氯苯甲基)乙胺，其對應於產率61%，以反應之4-氯苯甲胺為基礎。1H NMR(CDCl3)：7.24-7.3(m,4H)，5.84(tt,1H)，3.81(s,2H)，2.94(dt,2H)
實施例4-製備2,2-二氟-N-(4-甲氧基苯甲基)乙胺(階段(i))
將用量23.15g(214毫莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷及10g(71毫莫耳)4-甲氧基苯甲胺在高壓釜中於內部溫度120℃加熱16小時。隨後添加50g水，分離水相。以2,2-二氟-1-氯乙烷再次萃取水相，如實施例1.1敘述蒸餾組合有機相。此處亦藉由添加氫氧化鈉溶液，水相中存在之4-甲氧基苯甲胺鹽酸鹽可轉換回自由4-甲氧基苯甲胺。蒸餾後，獲得4.93g 2,2-二氟-N-(4-甲氧基苯甲基)乙胺，其對應於產率68%，以反應之4-甲氧基苯甲胺為基礎。1H NMR(CDCl3)：7.22(m,2H)，6.87(m,2H)，5.83(tt,1H)，3.79(s,3H)，3.77(2H)，2.94(dt,2H)
實施例5-製備2,2-二氟乙胺(階段(ii))
實施例5.1
使用量280g(1.62莫耳)2,2-二氟乙基苯甲胺溶於1260ml甲苯，添加7.0g 5%鈀於活性炭上(水濕潤，大約52重量%水)。使成惰性後，施予6巴氫，混合物於80℃加熱10小時。過濾觸媒後，蒸餾2,2-二氟乙胺。獲得用量109.8g 2,2-二氟乙胺，其對應於產率84%，以所用2,2-二氟乙基苯甲胺為基礎。1H NMR(CDCl3)：5.5-5.9(m,1H)，2.94-3.1(m,2H)，1.26(br m,NH2)

Claims (15)

  1. 一種製備式(I)2,2-二氟乙胺之方法，CHF2CH2NH2 (I)包括階段(i)及(ii)：階段(i)：在酸捕捉劑(亦即能夠不活化(中和)酸之化合物)參與下，使式(II)2,2-二氟-1-鹵乙烷CHF2-CH2Hal (II)與式(III)苯甲胺化合物反應， 以生成式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物 其中，式(II)中，Hal為氯、溴或碘，且式(III)及(IV)中，R1 為氫或C1-C12-烷基，及R2 為氫、鹵素、C1-C12-烷基或C1-C6-烷氧基；及階段(ii)：催化氫化階段(i)中獲得之式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物，獲得式(I)2,2-二氟乙胺或其鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中所用之部分苯甲胺化合物作為酸捕捉劑，同時反應其他部分之式(III)苯甲胺化合物。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中階段(i)中使用有機或無機鹼作為酸捕捉劑。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中階段(i)中所用之式(II)2,2-二氟鹵乙烷之莫耳用量大於酸捕捉劑與反應之式(III)苯甲胺化合物之莫耳用量。
  5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中階段(i)係於無溶劑下進行。
  6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中階段(i)係在選自鹼金屬溴化物及碘化物、溴化銨、碘化銨、溴化四烷銨、碘化四烷銨、鹵化四烷基鏻、鹵化四芳基鏻、溴化肆(二甲胺基)鏻、溴化肆(二乙胺基)鏻、氯化肆(二丙胺基)鏻、溴化肆(二丙胺基)鏻、雙(二甲胺基)[(1,3-二甲基亞咪唑啶-2-基)胺基]甲基鎓溴化物或其混合物之觸媒參與下進行。
  7. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中式(III)及(IV)中R1及R2各為氫，且式(II)中Hal為氯。
  8. 一種製備式(IV)N-苯甲基-2,2-二氟乙胺化合物之方法， 包括在酸捕捉劑參與下，使通式(II)2,2-二氟-1-鹵乙烷CHF2-CH2Hal (II)與式(III)苯甲胺反應， 其中式(II)中，Hal為氯、溴或碘，且式(III)及(IV)中，R1 為氫或C1-C12-烷基，及R2 為氫、鹵素、C1-C12-烷基或C1-C6-烷氧基。
  9. 根據申請專利第8項之方法，其中式(III)及(IV)中，R1 為氫或C1-C6-烷基，及R2 為氫、氟、氯、溴或碘、C1-C6-烷基或C1-C3-烷氧基或甲氧基。
  10. 根據申請專利第8項之方法，其中式(III)及(IV)中R1及R2各為氫，且式(II)中Hal為氯。
  11. 根據申請專利第8項之方法，其中所用之部分苯甲胺化合物作為酸捕捉劑，同時反應其他部分之式(III)苯甲胺化合物。
  12. 根據申請專利第8項之方法，其中使用有機或無機鹼作為酸捕捉劑。
  13. 根據申請專利第8項之方法，其中所用式(II)2,2-二氟鹵乙烷之莫耳用量大於酸捕捉劑與反應之式(III)苯甲胺化合物之莫耳用量。
  14. 根據申請專利第8項之方法，其係於無溶劑下進行。
  15. 根據申請專利第8至14項中任一項之方法，其方法係在選自鹼金屬溴化物及碘化物、溴化銨、碘化銨、溴化四烷銨、碘化四烷銨、鹵化四烷基鏻、鹵化四芳基鏻、溴化肆(二甲胺基)鏻、溴化肆(二乙胺基)鏻、氯化肆(二丙胺基)鏻、溴化肆(二丙胺基)鏻、雙(二甲胺基)[(1,3-二甲基亞咪唑啶-2-基)胺基]甲基鎓溴化物或其混合物之觸媒參與下進行。
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