JP2014500253A

JP2014500253A - ベンジルアミン化合物から２，２−ジフルオロエチルアミンを調製する方法

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Publication number: JP2014500253A
Application number: JP2013538145A
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Inventors: ルイ，ノルベルト; ハインリツヒ，イエンツ−デイトマール; フンケ，クリステイアン; シユレーゲル，ギユンター; ミユラー，トーマス・ノルベルト
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Abstract

段階（ｉ）及び段階（ｉｉ）を含んでいる、式（Ｉ）ＣＨＦ_２ＣＨ_２ＮＨ_２で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを調製する方法。段階（ｉ）において、一般式（ＩＩ）ＣＨＦ_２−ＣＨ_２Ｈａｌで表される２，２−ジフルオロ−１−ハロゲンエタンを、酸捕捉剤（即ち、反応中に遊離される水素化合物を除去することが可能な化合物）の存在下で、式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物と反応させる。式（ＩＩ）においては、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、式（ＩＩＩ）においては、Ｒ^１は、水素又はＣ_１−Ｃ_１２−アルキルを意味し、及び、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシを意味する。段階（ｉｉ）において、段階（ｉ）で得られたＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物を接触水素化に付して、式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミン又はその塩を生成させる。
【化１】

Description

本発明は、ベンジルアミン化合物を２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンと反応させることにより２，２−ジフルオロエチルアミンを調製する方法に関する。

２，２−ジフルオロエチルアミンは、活性物質の調製における重要な中間体である。２，２−ジフルオロエチルアミンを調製するためのさまざまな方法が知られている（例えば、ＷＯ２００９／０３６９０１）。

Ｄｏｎｅｔｔｉら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，９５７−９６１）は、２，２−ジフルオロアセトアミドから出発する２，２−ジフルオロエチルアミン塩酸塩の合成について記載している。この場合、所望のアミンは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のジボランの溶液を用いて調製される。その収率は、４８％である。

Ｋｌｕｇｅｒら（ＪＡＣＳ，１９８２，１０４，１０，ｐａｇｅｓ２８９１−２８９７）は、水素化ホウ素ナトリウム及び三フッ化ホウ素エーテラートを用いて、アミドから出発する、２，２−ジフルオロエチルアミンの合成について記載している。その収率は、６０％である。Ｖｙａｚｋｏｖ，Ｖ．Ａ．ら（Ｖｙａｚｋｏｖ，Ｖ．Ａ．，Ｇｏｎｔａｒ，Ａ．Ｆ．，Ｇｒｉｎｅｖｓｋａｙａ，Ｖ．Ｋ．，Ｉｇｏｕｍｎｏｖａ，Ｅ．Ｖ．、及び、Ｉｇｏｕｍｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．，Ａ．Ｎ．Ｎｅｓｍｅｙａｎｏｖ）（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＯｒｇａｎｏｅｌｅｍｅｎｔＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＲｕｓｓｉａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｏｓｃｏｗ，ＲｕｓｓｉａＦｌｕｏｒｉｎｅＮｏｔｅｓ（２００９），６５）も、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元（収率５０−６５％）について記載している。

さらに、Ｋｏｌｌｏｎｉｔｓｃｈ（ＵＳ４，０３０，９９４）は、２，２−ジフルオロエチルアミンの合成について、即ち、紫外線下、フッ化水素中におけるエチルアミンとフルオロオキシトリフルオロメタンの反応について、記載している。

Ｓｗａｒｔｓは、「ＵｂｅｒｅｉｎｉｇｅｆｌｕｏｒｈａｌｔｉｇｅＡｌｋｙｌａｍｉｎｅ」［Ｏｎｓｏｍｅｆｌｕｏｒｉｎｅ−ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇａｌｋｙｌａｍｉｎｅｓ］の標題を有する論文（Ｃｈｅｍ．Ｚｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ，Ｖｏｌｕｍｅ７５，１９０４，ｐａｇｅｓ９４４−９４５）において、２，２−ジフルオロエチルアミン及びテトラフルオロエチルアミンの調製と、それに続けて、得られた生成物を予め変換した後で２種類の生成物を分別蒸留によって又は塩酸塩として又はシュウ酸塩として分離することについて記載している。Ｓｗａｒｔｓは、出発化合物として１−ブロモ−２，２−ジフルオロエタンを使用し、その１−ブロモ−２，２−ジフルオロエタンを、２ｍｏｌのアルコール性アンモニアを含んでいる反応管の中で、比較的高い温度（即ち、１２５℃〜１４５℃）で、比較的長い期間（即ち、３日間）にわたって加熱している。当該出発化合物は、化合物ジフルオロエチルアミン及びテトラフルオロエチルアミンに、完全に変換される。

２，２−ジフルオロエチルアミンの調製については、Ｄｉｃｋｅｙらによっても記述されている（ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５６，Ｎｏ．２，２０９−２１３）。そこでは、２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを、オートクレーブ（ロッキングオートクレーブ）内で、２８％水酸化アンモニウム（即ち、２８％アンモニア水溶液）と反応させる。その反応混合物を１３５℃〜１４０℃の温度で３１時間加熱する。反応が終了した後、その反応混合物を濾過し、アミンをその反応混合物から留去させる。しかしながら、留出物の中には多量のアンモニアと多少の水が依然として残っているので、当該アミンを水酸化ナトリウムで脱水し、再度蒸留する。かくして、当該アミンは、６５％の収率で得られた。

この調製方法は、まさにＳｗａｒｔｓによる調製方法として、３１時間という極めて長い反応時間を必要とし、また、６５％という収率は低めであるので、不利である。それと同時に、その反応混合物は、反応混合物中に存在している塩化物イオン又はフッ化物イオンと組み合わされた水性アンモニアが当該調製方法において使用される高い温度で金属材料を攻撃するので、極めて腐食性である。

上記既知調製方法は、全て、特に、経済的に有益な商業規模（工業規模）で実施することができないので、不利である。収率が低いこと及び高価で危険な化学物質（例えば、水素化ホウ素ナトリウム／ＢＦ_３又はジボラン）を使用することが、Ｄｏｎｅｔｔｉらによる調製方法及びＫｌｕｇｅｒらによる調製方法を２，２−ジフルオロエチルアミンの商業規模での調製に適したものとするのに対して妨げになっている。Ｋｏｌｌｏｎｉｔｓｃｈらによる調製方法は、危険な化学物質を使用し、純粋な２，２−ジフルオロエチルアミンは得られない。Ｄｉｃｋｅｙらによる調製方法及びＳｗａｒｔｓらによる調製方法も、極めて長い反応時間を必要とし、同時に、選択性に欠けるので当該調製方法の収率は不満足なものであるという理由により、商業規模での使用に関しては適していないか又は非経済的である。

さらに、高温でアンモニアを使用することは、安全性の観点から要求される高価な特別の耐圧設備が必要であるので、問題である。

国際特許出願公開第２００９／０３６９０１号米国特許第４，０３０，９９４号

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，９５７−９６１ＪＡＣＳ，１９８２，１０４，１０，ｐａｇｅｓ２８９１−２８９７ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＯｒｇａｎｏｅｌｅｍｅｎｔＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＲｕｓｓｉａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｏｓｃｏｗ，ＲｕｓｓｉａＦｌｕｏｒｉｎｅＮｏｔｅｓ（２００９），６５Ｃｈｅｍ．Ｚｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ，Ｖｏｌｕｍｅ７５，１９０４，ｐａｇｅｓ９４４−９４５ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５６，Ｎｏ．２，２０９−２１３

２，２−ジフルオロエチルアミンを調製するための既知調製方法から出発して、現在生じている検討事項は、どのようにして２，２−ジフルオロエチルアミンを単純で安価な方法で調製することができるかということである。用語「安価な調製方法」は、例えば、出発物質が危険ではなく、別の技術的な問題（これは、例えば、当該反応混合物が腐食的に作用するということに起因する）が生じず、並びに／又は、所望の２，２−ジフルオロエチルアミンが満足できる高い収率及び満足できる高い純度で得られる（これは、例えば、当該反応が極めて選択的に起こるということに起因する）という理由により、大きな財務費用を伴うことなく実施することが可能な調製方法を意味するものと理解される。

上記で記載した不利な点を回避し且つ商業規模で容易に実施することが可能な、２，２−ジフルオロエチルアミンを調製するための特に有利な調製方法が見いだされた。本発明による調製方法では、その第１段階において、２，２−ジフルオロ−１−ハロエタン化合物は、比較的穏やかな反応条件下で、及び、比較的短い反応時間で、所望のＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物に選択的に変換される。第２段階において、当該ベンジル基が接触水素化によって再度除去され、そして、所望のＮ，Ｎ−ジフルオロエチルアミンが相応して得られる。

従って、本発明の対象は、式（Ｉ）

で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを調製する方法であって、ここで、該調製方法は、以下の段階（ｉ）及び段階（ｉｉ）：
段階（ｉ）−アルキル化：一般式（ＩＩ）

〔式中、Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素である；Ｈａｌは、好ましくは、塩素又は臭素であり、極めて好ましくは、塩素である〕
で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンを、酸捕捉剤（即ち、酸を不活性化する（中和する）ことが可能な化合物）の存在下で、式（ＩＩＩ）

〔式中、
Ｒ^１は、水素又はＣ_１−Ｃ_１２−アルキルであり；好ましくは、Ｒ^１は、水素又はＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり；及び、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシであり；好ましくは、Ｒ^２は、水素、フッ素、塩素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル又はＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ（特に、メトキシ）である〕
で表されるベンジルアミン化合物と反応させて、式（ＩＶ）

〔式中、Ｒ^１及びＲ^２は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物を生成させる段階；
及び、
段階（ｉｉ）：段階（ｉ）で得られた式（ＩＶ）で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物を接触水素化に付して、式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミン又はその塩を得る段階；
を含んでいる。

本発明による調製方法は、下記スキームによって例証することができる：

所望の２，２−ジフルオロエチルアミンは、本発明による調製方法によって、良好な収率及び短い反応時間及び高い純度で得られるが、これは、実際の反応生成物を大規模に再処理することが概して必要ないことによる。

本発明の対象は、さらに、式（ＩＶ）

で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンを調製するための段階（ｉ）のプロセスであり、ここで、該プロセスは、２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを、酸捕捉剤の存在下で、式（ＩＩＩ）

で表されるベンジルアミンと反応させることを含み、これは、段階（ｉ）に関して記載されているプロセス段階、反応条件及び反応体を包含する。

本発明の対象は、さらに、２，２−ジフルオロエチルアミンの調製（これは、段階（ｉｉ）に関して記載されているプロセス段階、反応条件及び反応体を包含する）における式（ＩＶ）で表されるベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンの使用である。

２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンが塩基性条件下で反応してＨＨａｌ（ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨＩ）が除去されてフッ化ビニリデンを生成し、従って、段階（ｉ）における反応にはもはや利用できないということは、「Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙｉｎ “ＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｏｆｌｕｏｒｉｎｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”，２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，１９７６，ｐｐ．４８９−４９０」及び「ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ，Ｅ１０ｂ／２，ｐｐ．９２−９８」から知られており、また、２，２−ジフルオロエチルアミンは極めて反応性が高く、得られた式（ＩＶ）で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物が段階（ｉ）における反応条件下でさらに反応するということが極めて起こりそうであるということは、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，７２（２２），ｐｐ．８５６９」から知られているが、本発明者らは、驚くべきことに、式（ＩＶ）で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物が、本発明による調製方法の段階（ｉ）によって良好な収率及び良好な純度で得られ、従って、大規模な精製を省略することができるということを見い出した。結局のところ、目標化合物である２，２−ジフルオロエチルアミンは、段階（ｉ）で使用される出発物質に基づいて、極めて良好な収率で得られる。

段階（ｉ）におけるアルキル化に関しては、本発明者らは、増大した二重又は多重のアルキル化が起こるであろうとの予測に反して、反応させる式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物と酸捕捉剤のモル量の合計が使用する式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロハロエタンのモル量よりも少ない場合には、極めて高い収率が達成されるということを見い出した。式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物を出発物質と酸捕捉剤の両方として使用する場合、ここでも、反応させる式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物のモル量と酸捕捉剤として作用する式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物のモル量の合計が使用する式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロハロエタンのモル量よりも少ないということは当てはまる。

本発明による調製方法においては、好ましくは、式（ＩＩ）〔式中、Ｈａｌは、塩素又は臭素である〕で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタン化合物を使用する。特に好ましくは、化合物２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン（ＣＨＦ_２−ＣＨ_２Ｃｌ）を使用する。

本発明による調製方法においては、さらにまた、好ましくは、式（ＩＩＩ）〔式中、
（ａ）Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルからなる群から選択され、並びに、Ｒ^２は、水素、メチル、塩素及びメトキシからなる群から選択される；又は、
（ｂ）Ｒ^１は、水素及びメチルからなる群から選択され、並びに、Ｒ^２は、水素、メチル及び塩素からなる群から選択される；又は、
（ｃ）Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、水素である〕
で表されるベンジルアミン化合物を使用する。

式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物は、知られている。それらは、既知調製方法によって調製することがで可能であり、及び、場合によっては、市販されてもいる。

本発明による調製方法においては、式（ＩＩ）で表される化合物としての２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを式（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ^１ラジカル及びＲ^２ラジカルは、項目（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のうちの１つに記載されている意味を有する〕で表されるベンジルアミン化合物と反応させるのが、特に好ましい。

特に別途示されていない限り、表現「アルキル」は、それ単独であっても、又は、別の用語と組み合わされていても（例えば、アルコキシ）、１２個以下の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖、即ち、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキルを意味し、好ましくは、６個以下の炭素を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖、即ち、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを意味し、特に好ましくは、４個以下の炭素を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖、即ち、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを意味する。そのようなアルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル及びｎ−ドデシルである。該アルキル類は、適切な置換基で、例えば、ハロゲンで、置換され得る。

特に別途示されていない限り、「ハロゲン」又は「Ｈａｌ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

段階（ｉ）の式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンと式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物の反応は、何も混ぜずにそれらだけで（即ち、溶媒を添加することなく）実施することができるか、又は、溶媒の存在下で実施することができる。

段階（ｉ）において当該反応混合物に溶媒を添加する場合、その溶媒は、好ましくは、当該反応混合物がそのプロセス全体を通して充分に撹拌できる状態にあるような量で使用する。使用する２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンの体積に基づいて、有利には、１〜５０倍の量の、好ましくは、２〜４０倍の量の、特に好ましくは、２〜２０倍の量の、該溶媒を使用する。用語「溶媒」は、本発明によれば、純粋な溶媒の混合物も意味するものと理解される。適切な溶媒は、当該反応条件下において不活性である全ての有機溶媒である。本発明による適切な溶媒は、特に、以下のものである：水、エーテル類（例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、並びに、エチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドポリエーテル類）；テトラヒドロチオフェンジオキシド、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソアミルスルホキシドなどの化合物；スルホン類、例えば、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びペンタメチレンスルホン；脂肪族炭化水素類、シクロ脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、例えば、沸点が例えば４０℃〜２５０℃の範囲内にある成分を含んでいるホワイトスピリット、シメン、沸点間隔（ｂｏｉｌｉｎｇｐｏｉｎｔｉｎｔｅｒｖａｌ）が７０℃〜１９０℃の範囲内にあるベンジンフラクション、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）；ハロゲン化芳香族化合物（例えば、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン）；アミド類（例えば、ヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジン、オクチルピロリドン、オクチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−２−イミダゾリンジオン、Ｎ−ホルミルピペリジン又はＮ，Ｎ’−１，４−ジホルミルピペラジン）；ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）；ケトン類（例えば、アセトン）、又は、それらの混合物。

段階（ｉ）における好ましい溶媒は、芳香族炭化水素類及び／又は脂肪族炭化水素類、特に、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラメチレンスルホキシド及びＮ−メチルピロリドンである。

本発明によれば、段階（ｉ）は、何も混ぜずに、即ち、溶媒無しで、実施するのが好ましい。該調製方法は、これによって、溶媒を購入する必要がなく、反応後に処理する必要もないので、さらに一層安価に実施することが可能である。

段階（ｉ）の反応は、有利には、その反応において遊離されるハロゲン化水素化合物（即ち、ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨＩ）と結合することが可能な１種類以上の酸捕捉剤の存在下で実施する。

適切な酸捕捉剤は、遊離されたハロゲン化水素化合物と結合することが可能な全ての有機塩基及び無機塩基である。有機塩基の例は、第３級窒素塩基、例えば、第３級アミン類、置換されているか又は置換されていないピリジン類及び置換されているか又は置換されていないキノリン類、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン、キナルジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ジアザシクロヘキサン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ）、ブチルイミダゾール並びにメチルイミダゾールである。

無機塩基の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素塩又は炭酸塩、及び、別の無機水性塩基である；好ましいのは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び酢酸ナトリウムである。

使用される式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物に対する酸捕捉剤のモル比、特に、上記塩基のモル比は、約０．１〜約３の範囲内、好ましくは、約０．５〜約３の範囲内、特に好ましくは、約０．７〜約１．３の範囲内にある。さらに多い量の塩基を使用することも技術的には可能であるが、収率が低下する。

使用される式（ＩＩＩ）で表されるアミンに対する２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンのモル比は、通常、約３０：１〜約１：３の範囲内、好ましくは、約１０：１〜約１：２の範囲内、及び、特に好ましくは、約８：１〜約１：１の範囲内にある。

好ましい実施形態では、式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物を酸捕捉剤として使用し、その結果、追加の酸捕捉剤を使用する必要がない。この場合、使用される式（ＩＩＩ）で表されるアミンに対する２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンのモル比は、通常、約１５：１〜約１：３の範囲内、好ましくは、約８：１〜約１：２．５の範囲内、及び、特に好ましくは、約４：１〜約１：２の範囲内にある。

式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物及び該塩基は、式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンの中に導入することも可能である。

本発明による調製方法の段階（ｉ）は、一般に、触媒を添加することなく実施されるが、段階（ｉ）において、式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物と２，２−ジフルオロハロエタンの反応を促進する触媒を使用することも可能である。反応温度は、触媒を使用することによって低減され、それによって、当該反応混合物の内因性圧力も低減される。内因性圧力がそれほど高くない場合、当該工程は、単純な条件下で工業的に実施することが可能である。

本発明に従って適しているのは、特に、アルカリ金属の臭化物及びヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又は臭化カリウム）；臭化アンモニウム及びヨウ化アンモニウム；臭化テトラアルキルアンモニウム及びヨウ化テトラアルキルアンモニウム（例えば、ヨウ化テトラエチルアンモニウム）；特定のハロゲン化ホスホニウム、例えば、ハロゲン化テトラアルキルホスホニウム又はハロゲン化テトラアリールホスホニウム（例えば、ヘキサデシル（トリブチル）ホスホニウムブロミド、ステアリルトリブチルホスホニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラオクチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド及びテトラフェニルホスホニウムブロミド）、テトラキス（ジメチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジエチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムクロリド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムブロミド；並びに、ビス（ジメチルアミノ）［（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）アミノ］メチリウムブロミドである。さらに、適切な触媒の混合物も考えられる。

上記触媒のうちで、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、臭化テトラブチルアンモニウム及びテトラフェニルホスホニウムブロミドが、段階（ｉ）の反応を促進するのに特に適している。ヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウムが特に重要である。

該触媒は、その場で製造することも可能であり、例えば、ＨＢｒ若しくはＨＩをアンモニアと反応させることによって、又は、反応性が高い臭化アルキル若しくはヨウ化アルキル（例えば、臭化メチル、臭化エチル、ヨウ化メチル又はヨウ化エチル）を添加することによって、製造することもできる。

段階（ｉ）において触媒が存在している場合、その触媒は、使用される式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンに基づいて、約０．０１〜約２５重量％の濃度で使用する。さらに高い濃度は、原理的には可能である。該触媒は、好ましくは、約０．２〜約２５重量％の濃度で、特に好ましくは、約０．４〜約２０重量％の濃度で、及び、極めて特に好ましくは、約０．５〜約１５重量％の濃度で、使用する。しかしながら、該触媒は、好ましくは、約０．０５〜約３重量％の濃度で、約０．１〜約１０重量％の濃度で、又は、約０．５〜約１０重量％の濃度で、使用することも可能である。

段階（ｉ）の反応は、耐圧性密閉試験容器（オートクレーブ）内で、原則として、内因性圧力下で実施する。反応中の圧力（即ち、内因性圧力）は、使用される反応温度、使用される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタン、使用される触媒及び使用される式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物の量に依存する。該圧力は、段階（ｉ）において溶媒が存在している場合は、使用される溶媒にも依存する。圧力を増大させることが望まれる場合、圧力の付加的な増大は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガスを添加することによって達成することができる。

段階（ｉ）における反応温度は、使用される出発物質に応じて、さまざまであり得る。段階（ｉ）において触媒を添加しない場合、段階（ｉ）は、約７０℃〜約２００℃の範囲内の内部温度（即ち、反応容器内の温度）で実施する。段階（ｉ）の実施においては、その内部温度が約９０℃〜約１５０℃の範囲内にあるのが好ましく、特に好ましくは、約９０℃〜約１４０℃の範囲内にある。当該操作が好ましい温度範囲内で実施される場合、副反応（特に、複合的なアルキル化）は殆ど起こらないということが確定された。

段階（ｉ）において触媒を使用する場合、その反応混合物の反応温度は、相応して低減される。当業者は、特定の触媒を添加した際に反応温度がどの程度低減されるかについて知っており、そして、日常的な実験又は自分の知識及び上記内部温度範囲から、特定の反応混合物に関する最適な反応内部温度範囲を見いだすことができる。

段階（ｉ）における反応の反応時間は短く、そして、約０．５〜約２０時間の範囲内にある。さらに長い反応時間も可能であるが、経済的に有益ではない。

段階（ｉ）の反応混合物は、濾過とそれに続く分別蒸留によって後処理するか、又は、当該反応混合物の希釈（水を添加し、その際、存在している可能性のある塩類が溶解される）とそれに続く相分離とその後の分別蒸留によって後処理する。付加的な塩基（例えば、水酸化ナトリウム溶液）による遊離によって、塩基又は式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物を再度遊離させることができ、そして、従って、それらを当該調製方法に再度戻すことができる。

次いで、式（ＩＶ）で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物を段階（ｉｉ）の接触水素化に付す。

段階（ｉｉ）における式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを生成させるための式（ＩＶ）で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物の接触水素化では、気体水素を反応容器の中に導入するか、又は、ギ酸若しくはヒドラジン及びその誘導体又はその塩を用いて気体水素を反応容器内でその場で生成させる。

段階（ｉｉ）による接触水素化のための触媒として、当業者には知られている接触水素化に適した任意の触媒を使用することができる。例えば、パラジウム触媒、白金触媒、ラネーニッケル触媒又はラネーコバルト触媒、リンドラー触媒、ルテニウム触媒及びロジウム触媒などを使用することができる。これら不均一系触媒に加えて、均一系触媒を使用することもできる。適切な触媒は、好ましくは、周期表の第８〜１０族の１種類以上の金属、特に、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム及び白金から選択される１種類以上の金属を含んでいる。該金属は、任意の化学形態で、例えば、元素として、コロイド状で、塩若しくは酸化物として、錯化剤と一緒にキレートとして、又は、合金（ここで、該合金は、上記金属に加えて、別の金属（例えば、アルミニウム）も含有し得る）として、存在させることができる。該金属は、担持された形態で、即ち、任意の支持体（好ましくは、無機支持体）に適用された担持形態で、存在させることができる。担体としては、例えば、炭素（黒鉛、炭又は活性炭）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウム、炭酸カルシウム、硫酸バリウム及び二酸化チタンなどが適している。本発明による好ましい触媒は、無機担体上に担持された周期表の第８〜１０族の１種類以上の金属を含んでいる。本発明に従って特に好ましいのは、白金及び／又はパラジウムを含んでおり且つ無機担体に適用され得る触媒である。そのような触媒は、例えば、ＰｔＯ_２、活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（パールマン触媒）、ラネーニッケル触媒及びリンドラー触媒である。該触媒は、水で湿らせた形態又は乾燥形態のいずれでも使用することができる。使用する触媒は、好ましくは、数回の反応で再使用する。

該触媒は、本発明による調製方法においては、使用する式（ＩＶ）で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物に基づいて、約０．０１〜約３０重量％の濃度で使用する。該触媒は、好ましくは、約０．１〜約１２重量％の濃度で、好ましくは、約０．１〜約２．５重量％の濃度で使用する。

段階（ｉｉ）の接触水素化は、何も混ぜずにそれらだけで実施するか、又は、適切な溶媒の中で実施する。段階（ｉｉ）を溶媒の中で実施する場合、その溶媒は、ここでも、好ましくは、当該反応混合物がそのプロセス全体を通して撹拌できる状態にあるような量で使用する。使用する式（ＩＶ）で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物に基づいて、有利には、約１〜５０倍（ｖ／ｖ）の量の、好ましくは、約２〜４０倍の量の、特に好ましくは、２〜１０倍の量の、該溶媒を使用する。

当該反応条件下において不活性である全ての有機溶媒は、溶媒として適している。用語「溶媒」は、本発明によれば、純粋な溶媒の混合物も意味するものと理解される。

段階（ｉｉ）において本発明に従って適している溶媒は、特に、以下のものである：
水、エーテル類（例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、並びに、エチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドポリエーテル類）；脂肪族炭化水素類、シクロ脂肪族炭化水素類又は芳香族炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、例えば、沸点が例えば４０℃〜２５０℃の範囲内にある成分を含んでいるホワイトスピリット、シメン、沸点間隔（ｂｏｉｌｉｎｇｐｏｉｎｔｉｎｔｅｒｖａｌ）が７０℃〜１９０℃の範囲内にあるベンジンフラクション、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）；直鎖カルボン酸及び分枝鎖カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸及びイソ酪酸）及びそれらのエステル類（例えば、酢酸エチル及び酢酸ブチル）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール及びイソブタノール）、又は、それらの混合物。

好ましいのは、芳香族炭化水素類又は脂肪族炭化水素類、特に、トルエン及びキシレン、メタノール、酢酸及び酢酸ｎ−ブチルである。

段階（ｉｉ）において接触水素化を促進するために、有機酸又は無機酸を添加することができる。有機酸の例は、以下のものである：脂肪族の非分枝鎖及び分枝鎖のモノカルボン酸、ジカルボン酸及びトリカルボン酸（例えば、酢酸、イソ酪酸、シュウ酸、クエン酸及びトリフルオロ酢酸）；スルホン酸誘導体（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロスルホン酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸）。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸である。

酸と使用する式（ＩＶ）で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物のモル比は、約０．００１〜約１０の範囲内にあり、好ましくは、約０．０１〜約５の範囲内にあり、特に好ましくは、約０．０２〜約１の範囲内にある。さらに多い量の酸を使用することも、原理的には可能である。適切な取扱い性を有している場合、該酸は溶媒として使用することも可能である。

段階（ｉｉ）における接触水素化は、約０℃〜約２００℃の範囲内の温度で実施することができる。好ましくは、その内部温度は、約２０℃〜約１５０℃の範囲内にあり；その内部温度は、特に好ましくは、約４０℃〜１３０℃の範囲内にある。

該接触水素化の反応時間は、短く、そして、約０．１〜１２時間の範囲内にある。さらに長い反応時間も可能であるが、経済的に有益ではない。

該接触水素化は、オートクレーブ内で過剰圧力下（即ち、最大で約２００ｂａｒまでの圧力下）で実施することができるか、又は、水素ガス雰囲気内で標準圧力で実施することができる。特に、高い反応温度を用いた場合、高圧下で実施するのが有益であり得る。圧力の（付加的な）増大は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガスを供給することによって達成することができる。本発明による水素化は、好ましくは、約１〜約１００ｂａｒの範囲内の圧力で実施し、特に好ましくは、約１．５〜約１０ｂａｒの範囲内の圧力で実施する。

該接触水素化は、ポンプ水素化（ｐｕｍｐｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）として、又は、バッチプロセスで、実施することができる。ポンプ水素化では、上記溶媒に溶解されているか又はそれのみで存在している式（ＩＶ）で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物をオートクレーブに連続的に添加し、及び、バッチプロセスでは、上記溶媒に溶解されているか又はそれのみで存在している式（ＩＶ）で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物を１回分ずつオートクレーブに添加する。当該オートクレーブは水素雰囲気下にあり、そして、上記触媒のうちの少なくとも１種類を装入する。

反応が終了した後、得られた式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミンは、蒸留によって精製することができる。あるいは、式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミンは、塩（例えば、塩酸塩）として単離及び精製するすることも可能である。該塩は、接触水素化の前、接触水素化中又は接触水素化の後で、酸を添加することによって生成させる。該塩は、その後、塩基を添加することによって、遊離させることができる。

式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミンは、通常、本発明による反応の後で、触媒の濾過後に溶媒中でさらに使用することが可能な純度で存在している。

本発明について下記実施例によってさらに充分に記述するが、本発明は、それら実施例に限定されるものではない。

調製実施例：
実施例１：Ｎ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンの調製（段階（ｉ））

実施例１．１
１１５２ｇ（１１．１ｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン及び４０３ｇのベンジルアミン（３．６９５ｍｏｌ）を、オートクレーブ内で、１２０℃の内部温度で１６時間加熱する。次いで、７００ｇの水を添加し、水相を分離させる。その水相はベンジルアミン塩酸塩を含んでおり、このベンジルアミン塩酸塩は、水酸化ナトリウム溶液を添加することにより変換して遊離ベンジルアミンに戻す。該有機相を、最初に、標準圧力下で蒸留し、未反応の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを留去する。次いで、減圧蒸留（約２００ｍｂａｒ）を再度実施して、残留している微量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを留去する。３０６ｇの量のＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンが、蒸留残渣として、９８．９％の純度で得られる。これは、反応させたベンジルアミンに基づいて、９５．６％の収率に相当する。新たな蒸留によって、Ｎ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンを９９％を超える純度で得ることも可能である。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，２Ｈ）。

実施例１．２
６２ｇのＮ−メチルピロリドンの中の２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン及び４．５ｇ（４１ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを、オートクレーブ内で、１２０℃の内部温度で１６時間加熱する。次いで、５０ｇの１Ｎ塩酸を添加し、溶媒を減圧下に除去する。その残渣を取って５０ｍＬの水と５０ｍＬのジクロロメタンの中に入れ、固体炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを８に調節する。次いで、相を分離させ、その水相を２０ｍＬのジクロロメタンで再度抽出する。その有機相を蒸留する。２．４ｇの量のＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンが得られる。これは、使用した２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンに基づいて、６６．２％の収率に相当する。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，２Ｈ）。

実施例１．３
５ｇ（４９．７ｍｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン及び１１．３ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを、オートクレーブ内で、１２０℃の内部温度で１６時間加熱する。次いで、１００ｇの１Ｎ塩酸を添加し、溶媒を減圧下に除去する。その残渣を取って５０ｍＬの水と５０ｍＬのジクロロメタンの中に入れ、固体炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを８に調節する。次いで、相を分離させ、その水相を２０ｍＬのジクロロメタンで再度抽出する。その有機相を蒸留する。３．５ｇの量のＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンが得られる。これは、使用した２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンに基づいて、４１％の収率に相当する。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，２Ｈ）。

実施例１．４
１８．７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの中の１０ｇ（９２ｍｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン、５ｇ（４６ｍｍｏｌ）のベンジルアミン及び５．２ｇ（５１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、オートクレーブ内で、１２０℃の内部温度で６時間加熱する。次いで、１００ｇの１Ｎ塩酸を添加し、溶媒を減圧下に除去する。その残渣を取って３０ｍＬのジクロロメタンの中に入れ、固体炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを８に調節する。次いで、相を分離させ、その水相を２０ｍＬのジクロロメタンで再度抽出する。その有機相を蒸留する。７．１ｇの量のＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンが得られる。これは、ベンジルアミンに基づいて、９０％の収率に相当する。

実施例１．５
２０．６ｇのＮ−メチルピロリドンの中の１０ｇ（９２ｍｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン、５ｇ（４６ｍｍｏｌ）のベンジルアミン及び５．２ｇ（５１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、オートクレーブ内で、１２０℃の内部温度で６時間加熱する。次いで、１００ｇの１Ｎ塩酸を添加し、溶媒を減圧下に除去する。その残渣を取って３０ｍＬのジクロロメタンの中に入れ、固体炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを８に調節する。次いで、相を分離させ、その水相を２０ｍＬのジクロロメタンで再度抽出する。その有機相を蒸留する。７．３ｇの量のＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンが得られる。これは、ベンジルアミンに基づいて、９３％の収率に相当する。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，２Ｈ）。

実施例１．６
２０．６ｇのＮ−メチルピロリドンの中の１０ｇ（９２ｍｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン、５ｇ（４６ｍｍｏｌ）のベンジルアミン、１ｇの臭化カリウム及び５．２ｇ（５１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、オートクレーブ内で、１２０℃の内部温度で６時間加熱する。次いで、１００ｇの１Ｎ塩酸を添加し、溶媒を減圧下に除去する。その残渣を取って３０ｍＬのジクロロメタンの中に入れ、固体炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを８に調節する。次いで、相を分離させ、その水相を２０ｍＬのジクロロメタンで再度抽出する。その有機相を蒸留する。７．４ｇの量のＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンが得られる。これは、ベンジルアミンに基づいて、９４％の収率に相当する。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，２Ｈ）。

実施例１．７
実施例１．６と同様に実施する。１ｇの臭化カリウムの代わりに、１．５ｇのヨウ化カリウムを使用する。Ｎ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンが、ベンジルアミンに基づいて、９５％の収率で得られる。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，２Ｈ）。

実施例１．８
２０ｇの水の中の１０ｇ（９２ｍｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン、５ｇ（４６ｍｍｏｌ）のベンジルアミン及び５．２ｇ（５１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、オートクレーブ内で、１２０℃の内部温度で６時間加熱する。その二相溶液を毎回５０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出する。その有機相を合して５０ｍＬの水で洗浄し、次いで、蒸留する。５．２ｇの量のＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンが得られる。これは、ベンジルアミンに基づいて、６６％の収率に相当する。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，２Ｈ）。

実施例１．９
実施例１．５と同様に実施する。当該反応混合物は、１４０℃の内部温度で６時間加熱する。Ｎ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンが、ベンジルアミンに基づいて、８３％の収率で得られる。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，２Ｈ）。

ジアルキル化誘導体であるＮ−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，２−ジフルオロエタンアミンが、第２成分として単離される。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．７３（ｔｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．０（ｄｔ，４Ｈ）。

実施例１．１０
７６８．１ｇ（７．３９ｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン及び４００ｇのベンジルアミン（３．６９５ｍｏｌ）を、オートクレーブ内で、１２０℃の内部温度で１６時間加熱する。次いで、７００ｇの水を添加し、水相を分離させる。その有機相を標準圧力下で蒸留し、過剰の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを留去する。残留している微量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを減圧下（２００ｍｂａｒ）で留去する。３０４ｇの量のＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンが、残渣として、９７．２％の純度で得られる。これは、反応させたベンジルアミンに基づいて、９３．４％の収率に相当する。水相中に存在しているベンジルアミン塩酸塩は、水酸化ナトリウム溶液を添加することにより再遊離させることが可能であり、そして、再度使用することができる。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，２Ｈ）。

実施例１．１１
７５７．９ｇ（７．３９ｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン及び８００ｇのベンジルアミン（７．３９ｍｏｌ）を、オートクレーブ内で、１２０℃の内部温度で１６時間加熱する。次いで、１４００ｇの水を添加し、水相を分離させる。その有機相を標準圧力下で蒸留し、過剰の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを留去する。残留している微量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンを減圧下（２００ｍｂａｒ）で留去する。５８７ｇの量のＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンが、残渣として、９７．４％の純度で得られる。これは、反応させたベンジルアミンに基づいて、９３．４％の収率に相当する。水相中に存在しているベンジルアミン塩酸塩は、水酸化ナトリウム溶液を添加することにより再遊離させることが可能であり、そして、再度使用することができる。さらに２１ｇのＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミンが水相注に存在しており、その結果、収率は９６％まで上昇する。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｔ，２Ｈ）。

実施例２：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチルベンジル）エタンアミンの調製（段階（ｉ））

２６．２ｇ（２４２ｍｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン及び１０ｇの４−メチルベンジルアミン（８０．８ｍｍｏｌ）を、オートクレーブ内で、１２０℃の内部温度で１６時間加熱する。次いで、５０ｇの水を添加し、水相を分離させる。その水相を２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンで再度抽出し、そして、その有機相を合して実施例１．１に記載されているように蒸留する。ここでも、水相中に存在している４−メチルベンジルアミン塩酸塩は、水酸化ナトリウム溶液を添加することにより変換して遊離４−メチルベンジルアミンに戻すことができる。蒸留後、４．３ｇの２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチルベンジル）エタンアミンが得られる。これは、反応させた４−メチルベンジルアミンに基づいて、５８％の収率に相当する。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），５．８２（ｔｔ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

実施例３：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）エタンアミンの調製（段階（ｉ））

２２．４ｇ（２０７ｍｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン及び１０ｇ（６９ｍｍｏｌ）の４−クロロベンジルアミンを、オートクレーブ内で、１２０℃の内部温度で１６時間加熱する。次いで、５０ｇの水を添加し、水相を分離させる。その水相を２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンで再度抽出し、そして、その有機相を合して実施例１．１に記載されているように蒸留する。ここでも、水相中に存在している４−クロロベンジルアミン塩酸塩は、水酸化ナトリウム溶液を添加することにより変換して遊離４−クロロベンジルアミンに戻すことができる。蒸留後、４．２５ｇの２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）エタンアミンが得られる。これは、反応させた４−クロロベンジルアミンに基づいて、６１％の収率に相当する。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２４−７．３（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄｔ，２Ｈ）。

実施例４：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンアミンの調製（段階（ｉ））

２３．１５ｇ（２１４ｍｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロ−１−クロロエタン及び１０ｇ（７１ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアミンを、オートクレーブ内で、１２０℃の内部温度で１６時間加熱する。次いで、５０ｇの水を添加し、水相を分離させる。その水相を２，２−ジフルオロ−１−クロロエタンで再度抽出し、そして、その有機相を合して実施例１．１に記載されているように蒸留する。ここでも、水相中に存在している４−メトキシベンジルアミン塩酸塩は、水酸化ナトリウム溶液を添加することにより変換して遊離４−メトキシベンジルアミンに戻すことができる。蒸留後、４．９３ｇの２，２−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンアミンが得られる。これは、反応させた４−メトキシベンジルアミンに基づいて、６８％の収率に相当する。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｔｔ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７（２Ｈ），２．９４（ｄｔ，２Ｈ）。

実施例５：２，２−ジフルオロエチルアミンの調製（段階（ｉｉ））

実施例５．１
２８０ｇ（１．６２ｍｏｌ）の量の２，２−ジフルオロエチルベンジルアミンを１２６０ｍＬのトルエンに溶解させ、７．０ｇの活性炭担持５％パラジウム（水で湿らせてある；約５２重量％水）を添加する。不活性にした後、６ｂａｒの水素を加え、その混合物を８０℃で１０時間加熱する。触媒を濾過した後、２，２−ジフルオロエチルアミンを蒸留する。１０９．８ｇの量の２，２−ジフルオロエチルアミンが得られる。これは、使用した２，２−ジフルオロエチルベンジルアミンに基づいて、８４％の収率に相当する。
^１Н ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：５．５−５．９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒｍ，ＮＨ_２）。

Claims

式（Ｉ）

で表される２，２−ジフルオロエチルアミンを調製する方法であって、以下の段階（ｉ）及び段階（ｉｉ）：
段階（ｉ）：式（ＩＩ）

で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンを、酸捕捉剤（即ち、酸を不活性化する（中和する）ことが可能な化合物）の存在下で、式（ＩＩＩ）

で表されるベンジルアミン化合物と反応させて、式（ＩＶ）

で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物を生成させる段階；
〔ここで、
式（ＩＩ）において、
Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素である；
並びに、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）において、
Ｒ^１は、水素又はＣ_１−Ｃ_１２−アルキルであり；及び、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシである〕；
及び、
段階（ｉｉ）：段階（ｉ）で得られた式（ＩＶ）で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物を接触水素化に付し、それによって、式（Ｉ）で表される２，２−ジフルオロエチルアミン又はその塩を得る段階；
を含む、前記調製方法。
使用されるベンジルアミン化合物の一部分を酸捕捉剤として作用させ、一方、式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物の残りの部分を反応させる、請求項１に記載の調製方法。
段階（ｉ）において、酸捕捉剤として、有機塩基又は無機塩基を使用する、請求項１に記載の調製方法。
段階（ｉ）において、使用される式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロハロエタンのモル量が酸捕捉剤及び反応させる式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物のモル量よりも大きい、請求項２又は３に記載の調製方法。
段階（ｉ）を溶媒無しで実施する、請求項１〜４の１項に記載の調製方法。
段階（ｉ）を、アルカリ金属の臭化物及びヨウ化物、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、臭化テトラアルキルアンモニウム、ヨウ化テトラアルキルアンモニウム、ハロゲン化テトラアルキルホスホニウム、ハロゲン化テトラアリールホスホニウム、テトラキス（ジメチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジエチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムクロリド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムクロリド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムブロミド、ビス（ジメチルアミノ）［（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）アミノ］メチリウムブロミド又はそれらの混合物から選択される触媒の存在下で実施する、請求項１〜５の１項に記載の調製方法。
式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）において、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ水素であり、並びに、式（ＩＩ）において、Ｈａｌが塩素である、請求項１〜６の１項に記載の調製方法。
式（ＩＶ）

で表されるＮ−ベンジル−２，２−ジフルオロエタンアミン化合物を調製する方法であって、一般式（ＩＩ）

で表される２，２−ジフルオロ−１−ハロエタンを、酸捕捉剤の存在下で、式（ＩＩＩ）

で表されるベンジルアミン化合物と反応させる〔ここで、
式（ＩＩ）において、
Ｈａｌは、塩素、臭素又はヨウ素である；
並びに、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）において、
Ｒ^１は、水素又はＣ_１−Ｃ_１２−アルキルであり；及び、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシである〕
ことを含む、前記調製方法。
式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）において、
Ｒ^１が、水素又はＣ_１−Ｃ_６−アルキルであり；及び、
Ｒ^２が、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、又は、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ若しくはメトキシである；
請求項８に記載の調製方法。
式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）において、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ水素であり、並びに、式（ＩＩ）において、Ｈａｌが塩素である、請求項８に記載の調製方法。
使用されるベンジルアミン化合物の一部分を酸捕捉剤として作用させ、一方、式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物の残りの部分を反応させる、請求項８〜１０の１項に記載の調製方法。
酸捕捉剤として、有機塩基又は無機塩基を使用する、請求項８〜１０の１項に記載の調製方法。
使用される式（ＩＩ）で表される２，２−ジフルオロハロエタンのモル量が酸捕捉剤及び反応させる式（ＩＩＩ）で表されるベンジルアミン化合物のモル量よりも大きい、請求項８〜１２の１項に記載の調製方法。
溶媒無しで実施する、請求項８〜１３の１項に記載の調製方法。
前記調製方法を、アルカリ金属の臭化物及びヨウ化物、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、臭化テトラアルキルアンモニウム、ヨウ化テトラアルキルアンモニウム、ハロゲン化テトラアルキルホスホニウム、ハロゲン化テトラアリールホスホニウム、テトラキス（ジメチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジエチルアミノ）ホスホニウムブロミド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムクロリド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムクロリド、テトラキス（ジプロピルアミノ）ホスホニウムブロミド、ビス（ジメチルアミノ）［（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）アミノ］メチリウムブロミド又はそれらの混合物から選択される触媒の存在下で実施する、請求項８〜１４の１項に記載の調製方法。