ES2636776T3 - Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina partiendo de un compuesto de bencilamina - Google Patents

Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina partiendo de un compuesto de bencilamina Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I) CHF2CH2NH2 (I) que comprende las etapas (i) y (ii): etapa (i): reacción de 2,2-difluoro-1-haloetano de fórmula (II) CHF2-CH2Hal (II) con un compuesto de bencilamina de fórmula (III) para dar un compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de fórmula (IV) **(Ver fórmula)** en presencia de una base orgánica o inorgánica, que es capaz de unir los compuestos de haluro de hidrógeno liberados, en donde, en la fórmula (II), Hal es cloro, bromo o yodo, y, en las fórmulas (III) y (IV), R1 es hidrógeno o alquilo-C1-C12 dado el caso sustituido con halógeno, y R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo-C1-C12 o alcoxi-C1-C6 dado el caso sustituidos con halógeno; y etapa (ii): hidrogenación catalítica del compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de fórmula (IV) obtenido en la etapa (i), por medio de la cual se obtiene 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I) o una sal de la misma.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina partiendo de un compuesto de bencilamina
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina a traves de la reaccion de un compuesto de bencilamina con 2,2,-difluoro-1-haloetano.
La 2,2-difluoroetilamina es un producto intermedio importante en la preparacion de principios activos. Se conocen varios procedimientos para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina (por ejemplo el documento WO 2009/036901).
Donetti y col. (J. Med. Chem. 1989, 32, 957-961) describen la smtesis de clorhidrato de 2,2-difluoroetilamina partiendo de 2,2-difluoroacetamida. En este sentido, se prepara la amina deseada con una solucion de diborano en tetrahidrofurano (THF). El rendimiento es de un 48 %.
Kluger y col. (JACS, 1982, 104, 10, paginas 2891-2897) describen la smtesis de 2,2-difluoroetilamina partiendo de la amida con borohidruro de sodio y eterato de trifluoruro de boro. El rendimiento es de un 60 %. Vyazkov, V.A. y col. (Vyazkov, V.A., Gontar, A.F., Grinevskaya, V.K., Igoumnova, E.V. e Igoumnov, S. M. A. N. Nesmeyanov, Institute of Organoelement Compounds, Russian Academy of Sciences, Moscu, Russia Fluorine Notes (2009), 65) describen igualmente la reduccion con borohidruro de sodio con un rendimiento de un 50-65 %.
Ademas, Kollonitsch (documento US 4.030.994) describe una smtesis de 2,2-difluoroetilamina, concretamente la reaccion de etilamina con fluoroxitrifluorometano en fluoruro de hidrogeno bajo radiacion UV.
Swarts, en el documento que lleva por tftulo "Uber einige fluorhaltige Alkylamine" [Sobre algunas alquilaminas que comprenden fluor] (Chem. Zentralblatt, volumen 75, 904, paginas 994-945) describe la preparacion de 2,2- difluoroetilamina y tetrafluoroetilamina, con la posterior separacion de los dos productos por medio de destilacion fraccionada o en forma de sales de clorhidrato o de oxalato, tras la conversion previa de los productos obtenidos. Swarts usa 1-bromo-2,2-difluoroetano como compuesto de partida y calienta el mismo durante un penodo de tiempo relativamente largo, concretamente 3 dfas, en el tubo de reaccion con 2 moles de amoniaco alcoholico a temperaturas relativamente elevadas, concretamente 125-145 °C. El compuesto de partida se convierte completamente en los compuestos difluoroetilamina y tetrafluoroetilamina.
Aoki y col. (Tetrahedron Letters, Elsevier, Amsterdam, NL, vol. 38, n.° 14, 7 de abril de 1997 (07/04/19977), paginas 2505 - 2506, XP004056744, ISSN 0040-4039) describe un procedimiento para la preparacion de un compuesto de N-bencil-2,2-difluoretanamina de formula (IV), en el que el compuesto de bencilamina se acila y entonces se reduce la amida generada.
La preparacion de 2,2-difluoroetilamina tambien se describe por parte de Dickey y col. [Industrial and Engineering Chemistry, 1956, n.° 2, 209-213). Se hace reaccionar 2,2-difluoro-1-cloroetano con hidroxido de amonio al 28 %, es decir una solucion acuosa de amoniaco al 28 %, en un autoclave (autoclave de balanceo). Se calienta la mezcla de reaccion a temperaturas de 135 °C a 140 °C durante 31 horas. Una vez que ha concluido la reaccion, se filtra la mezcla de reaccion y se destila la amina de la mezcla de reaccion. No obstante, sin embargo, todavfa queda una gran cantidad de amoniaco y algo de agua en el destilado, se seca la amina sobre hidroxido de sodio y se destila de nuevo.
Se obtuvo la amina de este modo con un rendimiento de un 65 %.
Este procedimiento es desventajoso ya que requiere - igual que el procedimiento de acuerdo con Swarts - un tiempo de reaccion muy largo de 31 horas y el rendimiento de un 65 % es bastante bajo. Al mismo tiempo, la mezcla de reaccion es altamente corrosiva, ya que el amoniaco acuoso, en combinacion con los iones cloruro y fluoruro presentes en la mezcla de reaccion, ataca los materiales metalicos a las temperaturas elevadas usadas en el procedimiento.
Todos estos procedimientos conocidos son desventajosos, en particular porque no se pueden llevar a cabo a una escala industrial (industrial) que resulte util desde el punto de vista de la rentabilidad. Los rendimientos bajos y el uso de productos qmmicos caros y peligrosos, tales como, por ejemplo borohidruro de sodio/BF3 o diborano, evitan que los procedimientos de acuerdo con Donetti y col. y Kluger y col. resulten apropiados para la preparacion de 2,2- difluoroetilamina a escala industrial. El procedimiento de acuerdo con Kollonitsch y col. usa productos qmmicos peligrosos y no se obtiene 2,2-difluoroetilamina pura. El procedimiento de acuerdo con Dickey y col. y el procedimiento de acuerdo con Swarts son, de igual forma, inapropiados o no son rentables para su uso a escala industrial ya que requieren tiempos de reaccion muy largos y al mismo tiempo no son selectivos, de manera que los rendimientos de los procedimientos no son satisfactorios.
Ademas, el uso de amoniaco a temperaturas elevadas es problematico ya que se necesita un equipo especial resistente a la presion, lo que resulta exigente y caro desde el punto de vista de seguridad.
Partiendo de procedimientos conocidos para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina, ahora surge la cuestion de como se puede preparar 2,2-difluoroetilamina de manera simple y no costosa. Se entiende que la expresion
"procedimientos no costosos" significa aquellos procedimientos que se pueden llevar a cabo sin costes de financiacion importantes, debido a que los materiales de partida, por ejemplo, no sean peligrosos, no surgen otros problemas tecnicos, por ejemplo debidos a que la mezcla de reaccion actue de forma corrosiva, y/o se obtiene de forma satisfactoria 2,2-difluoroetilamina con un rendimiento elevado y con una pureza elevada debido, por ejemplo, a 5 que la reaccion tenga lugar en gran medida de forma selectiva.
Ahora se ha descubierto un procedimiento particularmente ventajoso para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina, en el que se evitan las desventajas anteriores y que se puede llevar a cabo de manera simple a escala industrial. En el procedimiento de acuerdo con la invencion, en una primera etapa, se convierte de forma selectiva un compuesto de 2,2-difluoro-1-haloetano en el compuesto deseado N-bencil-2,2-difluoroetanamina, en condiciones de reaccion 10 comparativamente moderadas y en un tiempo de reaccion comparativamente corto. En una segunda etapa, se retira de nuevo el grupo bencilo por medio de hidrogenacion catalftica y, por consiguiente, se obtiene la N,N- difluoroetilamina deseada.
Por lo tanto es objeto de la invencion un procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina de formula (I)
CHF2CH2NH2 (I)
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que comprende las siguientes etapas (i) y (ii):
etapa (i) - alquilacion: reaccion de 2,2-difluoro-1-haloetano de formula general (II)
CHF2-CH2Hal (II)
en la que Hal es cloro, bromo o yodo; Hal es preferentemente cloro o bromo, muy preferentemente cloro, con un compuesto de bencilamina de formula (III)
H
nh2
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(III)
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en la que:
R1 es hidrogeno o alquilo-Ci-Ci2 opcionalmente sustituido con halogeno, preferentemente, R1 es hidrogeno o alquilo-Ci-C6, y
R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo-Ci-Ci2 opcionalmente sustituido con halogeno o alcoxi-Ci-C6 opcionalmente sustituido con halogeno, preferentemente, R2 es hidrogeno, fluor, cloro, alquilo-Ci-C6 o alcoxi- Ci-Ca (en particular metoxi), para dar un compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV)
en la que Ri y R2 son como
en presencia de una base hidrogeno liberados;
imagen2
organica o inorganica, que es capaz de unir los compuestos de haluro de
y
etapa (ii): hidrogenacion catalftica del compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV) obtenido en la etapa (i) para dar 2,2-difluoroetilamina de formula (I) o una sal del mismo. El procedimiento de acuerdo con la invencion se puede ilustrar por medio del siguiente esquema:
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Se obtiene la 2,2-difluoroetilamina deseada, por medio del procedimiento de acuerdo con la invention, con buenos rendimientos, con tiempos de reaction reducidos y elevada pureza, motivo por el cual no resulta necesario de manera general reprocesar de forma extensiva el actual producto de reaccion.
De igual modo, es objeto de la invencion el procedimiento de la etapa (i) para la preparation de N-bencil-2,2- difluoroetanamina de formula (IV)
imagen4
que comprende la reaccion de 2,2-difluoro-1-cloroetano con bencilamina de formula (III)
imagen5
en presencia de una base organica o inorganica, que comprende las etapas de procedimiento, las condiciones de reaccion y los reactantes descritos para la etapa (i). Se describe asi mismo el uso de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV) para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina, que comprende las etapas de procedimiento, las condiciones de reaccion y los reactantes descritos para la etapa (ii).
Aunque que se sabe, por M. Hudlicky en "Chemistry of Organofluorine Compounds", 2a edition, 1976, pp. 489-490, y Houben Weyl, E 10b/2, pp. 92-98, que el 2,2-difluoro-1-haloetano reacciona en condiciones basicas con elimination de HHal (HCl, HBr o Hl) dando fluoruro de vinilideno y, por consiguiente, no se encuentra disponible para la reaccion en la etapa (i) y aunque se sabe, por J. Org. Chem. 2007, 72 (22), pp. 8569, que las 2,2-difluoroetilaminas son muy reactivas y es altamente probable que el compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV) obtenido reaccione ademas en las condiciones de reaccion de la etapa (i), los inventores han descubierto, de manera sorprendente, que el compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV) se obtiene por medio de la etapa (i) del procedimiento de acuerdo con la invencion con un buen rendimiento y una buena pureza, de manera que se puede prescindir de una purification exhaustiva. Al final, por consiguiente, tambien se obtiene el compuesto 2,2- difluoroetilamina con un buen rendimiento, basandose en los materiales de partida usados en la etapa (i).
Con respecto a la alquilacion de la etapa (i), los inventores han encontrado que, al contrario de la expectativa de que tendran lugar mas alquilaciones dobles o multiples, si la suma de las cantidades molares del compuesto de bencilamina de formula (III) objeto de reaccion y el neutralizante de acido es menor que la cantidad molar de 2,2- difluorohaloetano de formula (II) usado, se consiguen rendimientos muy elevados. Si se usa el compuesto de bencilamina de formula (III) tanto como material de partida como neutralizante de acido, tambien se aplica en el presente documento que la suma de la cantidad molar del compuesto de bencilamina de formula (III) que se hace reaccionar y la cantidad molar del compuesto de bencilamina de formula (III) que actua como neutralizante de acido sea menor que la cantidad molar de 2,2-difluoroetano de formula (II) usado.
En el procedimiento de acuerdo con la invencion, preferentemente se hace uso de compuestos de 2,2-difluoro-1- haloetano de formula (II) en los que Hal es cloro o bromo. De forma particularmente preferida, se hace uso del compuesto 2,2-difluoro-1-cloroetano (CHF2-CH2CO.
En el procedimiento de acuerdo con la invencion, ademas se hace uso preferentemente de compuestos de
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bencilamina de formula (III) en los que
(a) R1 se escoge entre un grupo constituido por hidrogeno, metilo, etilo, n-propilo o i-propilo y en la que R2 se escoge entre el grupo constituido por hidrogeno, metilo, cloro y metoxi; o
(b) R1 se escoge entre un grupo constituido por hidrogeno y metilo y R2 se escoge entre un grupo constituido por hidrogeno, metilo y cloro; o
(c) R1 y R2 son cada uno hidrogeno.
Se conocen los compuestos de bencilamina de formula (III). Se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos y, en algunos casos, se encuentran disponibles comercialmente.
Es particularmente preferida la reaccion, en el procedimiento de acuerdo con la invencion, de 2,2-difluoro-1- cloroetano, como compuesto de formula (II), con un compuesto de bencilamina de formula (III) en la que los radicales R1 y R2tienen los significados mencionados anteriormente en los puntos (a), (b) o (c).
A menos que se indique lo contrario, el termino "alquilo", solo o en combinacion con otros terminos, tales como por ejemplo, alcoxi, se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas con hasta 12 atomos de carbono, es decir, alquilo-C1-C12, preferentemente con hasta 6 atomos de carbono, es decir, alquilo-C1-C6, de forma particularmente preferida con hasta 4 atomos de carbono, es decir, alquilo-C1-C4. Ejemplos de dichos alquilos son metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, n-, iso-, s- o t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n- undecilo y n-dodecilo. Los alquilos pueden estar sustituidos con halogeno. A menos que se indique lo contrario, "halogeno" o "Hal" es fluor, cloro, bromo o yodo.
La reaccion de 2,2-difluoro-1-haloetano de formula (II) con el compuesto de bencilamina de formula (III) de la etapa (i) se puede llevar a cabo de forma pura, es decir, sin adicion de disolvente, o en presencia de un disolvente.
En el caso de anadir un disolvente a la mezcla de reaccion en la etapa (i), preferentemente se usa en tal cantidad que la mezcla de reaccion siga siendo agitable de forma satisfactoria durante todo el procedimiento. De manera ventajosa, el uso del disolvente se lleva a cabo, basandose en el volumen de 2,2-difluoro-1-haloetano usado, en una cantidad de 1 a 50 veces, preferentemente de 2 a 40 veces y de forma particularmente preferida de 2 a 20 veces. Tambien se entiende que el termino "disolvente" significa, de acuerdo con la invencion, mezclas de disolventes puros. Los disolventes apropiados son todos los disolventes organicos que son inertes en las condiciones de reaccion. Disolventes apropiados de acuerdo con la invencion son en particular agua, eteres (por ejemplo, etilpropileter, metiloterc-butileter, n-butileter, anisol, fenetol, ciclohexilmetileter, dimetileter, dietileter, dimetilglicol, difenileter, dipropileter, diisopropileter, di-n-butileter, diisobutileter, diisoamileter, etilenglicoldimetileter, isopropiletileter, dietilenglicoldimetileter, trietilenglicoldimetileter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano y polieteres de oxido de etileno y/u oxido de propileno); compuestos tales como dioxido de tetrahidrotiofeno y sulfoxido de dimetilo, sulfoxido de tetrametileno, sulfoxido de dipropilo, sulfoxido de bencilo y metilo, sulfoxido de diisobutilo, sulfoxido de dibutilo o sulfoxido de diisoamilo; sulfonas, tales como dimetil-, dietil—, dipropil-, dibutil-, difenil-, dihexil-, metiletil-, etilpropil-, etilisobutil- y pentametilensulfona; hidrocarburos alifaticos, cicloalifaticos o aromaticos (por ejemplo, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, tal como disolventes derivados de petroleo con componentes con puntos de ebullicion dentro del intervalo de, por ejemplo, 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de bencina dentro de un intervalo de punto de ebullicion de 70 °Ca 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, eter de petroleo, ligrorna, benceno, tolueno o xileno); compuestos aromaticos halogenados (por ejemplo, clorobenceno o diclorobenceno); amidas (por ejemplo, hexametilfosforamida, formamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-formamida, N,N-
dimetilformamida, W,W-dipropilformamida, W,W-dibutiformamida, N-metilpirrolidina, N-metilcaprolactama, 1,3-dimetil- 3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imidazolindiona, W-
formilpiperidina o W,W-1,4-diformilpiperazina); nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo, n-butironitrilo, isobutironitrilo o benzonitrilo); cetonas (por ejemplo acetona) o sus mezclas.
Disolventes preferidos de la etapa (i) son hidrocarburos aromaticos y/o alifaticos, en particular tolueno, N,N- dimetilacetamida, sulfoxido de tetrametileno y N-metilpirrolidona.
Es preferible, de acuerdo con la invencion, llevar a cabo la etapa (i) de forma pura, es decir, sin disolvente. De este modo el procedimiento se puede llevar a cabo incluso de manera menos costosa, debido a que no es necesario adquirir el disolvente ni tampoco es necesario eliminarlo tras la reaccion.
La reaccion de la etapa (i) se lleva a cabo en presencia de uno o mas neutralizantes de acido que son capaces de unirse a los compuestos de haluro de hidrogeno (es decir, HCl, HBr o Hl) liberados en la reaccion.
Neutralizantes de acido apropiados son todas las bases organicas e inorganicas que sean capaces de unirse a los compuestos de haluro de hidrogeno liberados. Ejemplos de bases organicas son bases de nitrogeno terciarias, tales como, por ejemplo, aminas terciarias, piridinas sustituidas o no sustituidas y quinolinas sustituidas o no sustituidas, trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, triciclohexilamina, N-metil-ciclohexilamina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, N,N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3- o 4-picolina, 2-metil-5-etilpiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina,
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quinaldina, N,N,N,N-tetrametiletilendiamina, N,N-dimetil-1,4-diazaciclohexano, N,N-dietil-1,4-diazaciclohexano, 1,8- bis(dimetilamino)naftaleno, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononano (DBN), diazabicicloundecano (DBU), butilimidazol y metilimidazol.
Ejemplos de bases inorganicas son hidroxidos de metal alcalino o de metal alcalinoterreo, hidrogenocarbonatos o carbonatos y otras bases acuosas inorganicas; se otorga preferencia a, por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, hidroxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio y acetato de sodio.
La proporcion molar de neutralizante de acido, en particular de las bases anteriormente mencionadas, con respecto al compuesto de bencilamina de formula (III) usado se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3, preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3, de forma particularmente preferida dentro del intervalo de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3. El uso de cantidades mas grandes de base resulta tecnicamente posible pero, sin embargo, provoca una disminucion del rendimiento.
Normalmente, la proporcion molar de 2,2-difluoro-1-haloetano con respecto a amina de formula (III) usada se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 30:1 a aproximadamente 1:3, preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:2, y de forma particularmente preferida dentro del intervalo de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:1.
En una forma de realizacion preferida, el compuesto de bencilamina de formula (III) se usa como neutralizante de acido, de manera que no se tiene que usar un neutralizante de acido adicional. En este caso, normalmente la proporcion molar de 2,2-difluoro-1-haloetano con respecto a la amina de formula (III) usada se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 1:3, preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:2,5 y de forma particularmente preferida dentro del intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:2.
El compuesto de bencilamina de formula (III) y la base tambien se pueden introducir en el 2,2-difluoro-1-haloetano de formula (II).
Aunque la etapa (i) del procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo de forma general sin adicion de un catalizador, tambien se pueden utilizar catalizadores que aceleren la reaccion de un compuesto de bencilamina de formula (III) con 2,2-difluorohaloetano en la etapa (i). Se reduce la temperatura de reaccion por medio del uso de un catalizador, que tambien tiene como resultado una reduccion de la presion intrmseca de la mezcla de reaccion. Si la presion intrmseca no es demasiado elevada, la operacion se puede llevar a cabo en condiciones industrialmente mas simples.
De acuerdo con la invencion, en particular, resultan apropiados los bromuros y yoduros de metal alcalino (por ejemplo, yoduro de sodio, yoduro de potasio o bromuro de potasio); bromuro de amonio y yoduro de amonio; yoduros y bromuros de tetraalquilamonio (por ejemplo, yoduro de tetraetilamonio); determinados haluros de fosfonio, tales como haluros de tetraalquilo tetraarilfosfonio (por ejemplo, bromuro de hexadecil(tributil)fosfonio, bromuro de esteariltributilfosfonio, bromuro de tetrabutilfosfonio, bromuro de tetraoctilfosfonio, cloruro de tetrafenilfosfonio y bromuro de tetrafenilfosfonio), bromuro de tetraquis(dimetilamino)fosfonio, bromuro de tetraquis(dietilamino)fosfonio, bromuro y cloruro de tetraquis(dipropilamino)fosfonio; y bromuro de bis(dimetilamino)[(1,3-dimetilimidazolidin-2- iliden)amino]metilio. Ademas, tambien se conciben mezclas de catalizadores apropiados.
De los catalizadores anteriormente mencionados, yoduro de sodio, yoduro de potasio, bromuro de potasio, bromuro de tetrabutilamonio y bromuro de tetrafenilfosfonio son particularmente apropiados para acelerar la reaccion de la etapa (i). Se deben destacar particularmente yoduro de sodio y yoduro de potasio.
El catalizador tambien se puede producir in situ, por ejemplo se puede producir por medio de una reaccion de HBr o Hl con amoniaco o mediante la adicion de bromuros o yoduros de alquilo altamente reactivos (por ejemplo, bromuro de metilo, bromuro de etilo, yoduro de metilo o yoduro de etilo).
Si se encuentra presente un catalizador en la etapa (i), se usa, basandose en el 2,2-difluoro-1-haloetano de la formula (II), en una concentracion de aproximadamente 0,01 a aproximadamente un 25 % en peso. En principio, son posibles concentraciones mas elevadas. Preferentemente, el catalizador se usa en una concentracion de aproximadamente un 0,2 a aproximadamente un 25 % en peso, de forma particularmente preferida de aproximadamente un 0,4 a aproximadamente un 20 % en peso y de forma muy particularmente preferida de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 15 % en peso. No obstante, preferentemente el catalizador tambien se pueden usar en una concentracion de aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 3 % en peso, de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 % en peso o de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 10 % en peso.
La reaccion de la etapa (i) se lleva a cabo en principio a presion intrmseca en un recipiente de ensayo cerrado resistente a la presion (autoclave). La presion durante la reaccion (es decir, la presion intrmseca) depende de la temperatura de reaccion usada, el 2,2-difluoro-1-haloetano usado, el catalizador usado y la cantidad usada de compuesto de bencilamina de formula (III). De igual forma, la presion tambien depende del disolvente usado, si el
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disolvente se encuentra presente en la etapa (i). Si se desea un aumento de presion, se puede conseguir un aumento adicional de presion por medio de la adicion de un gas inerte, tal como nitrogeno o argon.
La temperatura de reaccion de la etapa (i) puede variar dependiendo de los materiales de partida usados. Si no se anade catalizador en la etapa (i), la etapa (i) se lleva a cabo a temperatures internas (es decir, la temperatura presente en el recipiente de reaccion) dentro del intervalo de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 200 °C. Es preferible, a la hora de llevar a cabo la etapa de reaccion (i), que la temperatura interna se encuentre dentro del intervalo de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 150 °C, en particular preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 140 °C. Se ha establecido que, si se lleva a cabo la operacion en el intervalo de temperatura preferido, tienen lugar pocas reacciones secundarias, en particular alquilaciones multiples.
Si se usa un catalizador en la etapa (i), se reduce de manera correspondiente la temperatura de la mezcla de reaccion. La persona experta en la materia sabe que en que medida se reduce la temperatura de reaccion tras la adicion de un catalizador concreto y, a partir de los experimentos rutinarios o a partir de su conocimiento y a partir de los intervalos de temperatura interna anteriormente mencionados, puede encontrar el intervalo optimo de temperatura interna de reaccion para la mezcla de reaccion espedfica.
La duracion de reaccion de la reaccion en la etapa (i) es corta y se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas. Es posible una duracion de reaccion mas larga pero no resulta util desde el punto de vista de rentabilidad.
La mezcla de reaccion de la etapa (i) se procesa bien por medio de filtracion y posterior destilacion fraccionada o bien por medio de dilucion (adicion de agua en la cual se disuelven posibles sales) de la mezcla de reaccion y posterior separacion de fases, seguida de destilacion fraccionada. La base o el compuesto de bencilamina de formula (III) se pueden volver a liberar por medio de liberacion con una base adicional, por ejemplo una solucion de hidroxido de sodio y, por consiguiente, se pueden retroalimentar de nuevo al procedimiento.
El compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV) se somete posteriormente a la hidrogenacion catalftica de la etapa (ii).
En la hidrogenacion catalftica del compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV) para dar 2,2- difluoroetilamina de formula (I) en la etapa (ii), se introduce hidrogeno gaseoso en el interior del recipiente de reaccion o se produce in situ en el recipiente de reaccion por medio del uso de acido formico o hidrazina y sus derivados o sus sales.
Se puede hacer uso, como catalizador para la hidrogenacion catalftica de acuerdo con la etapa (ii), de cualquier catalizador apropiado para la hidrogenacion catalftica conocido por la persona experta en la materia. Por ejemplo, son posibles catalizadores de paladio, catalizadores de platino, catalizadores de rnquel Raney o catalizadores de cobalto Raney, catalizadores de Lindlar, catalizadores de rutenio y catalizadores de rodio. Ademas de estos catalizadores heterogeneos, tambien se pueden usar catalizadores homogeneos. Preferentemente, los catalizadores apropiados comprenden uno o mas metales de los Grupos 8 - 10 de la Tabla Periodica, en particular uno o mas metales escogidos entre hierro, rutenio, osmio, cobalto, rodio, iridio, rnquel, paladio y platino. Los metales pueden estar presentes en cualquier forma qmmica, por ejemplo, elemental, coloidal, en forma de sales u oxidos, junto con agentes de formacion de complejos tales como quelatos, o en forma de aleaciones, pudiendo tambien comprender las aleaciones, ademas de los metales listados anteriormente, otros metales, tales como, por ejemplo, aluminio. Los metales pueden estar presentes en forma sobre soporte, es decir, aplicados a cualquier soporte, preferentemente un soporte inorganico. Carbon (grafito, carbon o carbon activo), oxido de aluminio, dioxido de silicio, dioxido de circonio, carbonato de calcio, sulfato de bario y dioxido de titanio son apropiados, por ejemplo, como medios de soporte. Los catalizadores preferidos de acuerdo con la invencion comprenden uno o mas metales de los Grupos 8-10 de la Tabla Periodica sobre un medio de soporte inorganico. Se otorga preferencia particular de acuerdo con la invencion a catalizadores que comprenden platino y/o paladio y que se pueden aplicar a un medio de soporte inorganico. Dichos catalizadores son, por ejemplo, PtO2, Pd(OH)2 sobre carbon activo (catalizador de Pearlman), catalizadores de rnquel Raney y catalizadores de Lindlar. Se pueden usar los catalizadores tanto en forma humedecida con agua como en forma seca. Preferentemente, el catalizador usado se reutiliza para varias reacciones.
Se usa el catalizador en el procedimiento de acuerdo con la invencion, basado en el compuesto de N-bencil-2,2- difluoroetanamina de formula (IV) usado, en una concentracion de aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 30% en peso. Preferentemente, el catalizador se usa en una concentracion de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 12 % en peso, preferentemente desde un 0,1 a aproximadamente un 2,5 % en peso.
La hidrogenacion catalftica de la etapa (ii) se lleva a cabo en forma pura o en un disolvente apropiado. Si la etapa (ii) se lleva a cabo en un disolvente, preferentemente en este caso el disolvente tambien se usa en una cantidad tal que la mezcla de reaccion permanezca agitable durante todo el procedimiento. De manera ventajosa, se hace uso del disolvente, basado en el compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV) usado, en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 veces (v/v), preferentemente de aproximadamente 2 hasta 40 veces y en de forma particularmente preferida de 2 a 10 veces.
Todos los disolventes organicos que sean inertes en condiciones de reaccion son apropiados como disolvente.
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Tambien se entiende que el termino "disolvente" significa, de acuerdo con la invencion, mezclas de disolventes puros.
Disolventes apropiados de acuerdo con la invencion en la etapa (i) son, en particular, agua, eteres (por ejemplo, etilpropileter, metilterc-butileter, n-butileter, anisol, fenetol, ciclohexilmetileter, dimetileter, dietileter, dimetilglicol, difenileter, dipropileter, diisopropileter, di-n-butileter, diisobutileter, diisoamileter, etilenglicoldimetileter, etiloisopropileter, dietilenglicodimetileter, trietilenglicoldimetileter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano y poliesteres de oxido de etileno y/o oxido de propileno); hidrocarburos alifaticos, cicloalifaticos o aromaticos (por ejemplo, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, tal como eteres de petroleo con componentes con puntos de ebullicion dentro del intervalo, por ejemplo, desde 40 °C hasta 250 °C, cimeno, fracciones de bencina dentro de un intervalo de punto de ebullicion desde 70 °C hasta 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, eter de petroleo, ligroma, octano, benceno, tolueno o xileno); acidos carbox^licos lineales y ramificados (por ejemplo, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido butmco y acido isobutftico) y sus esteres (por ejemplo, acetato de etilo y acetato de butilo), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol e isobutanol) o sus mezclas.
Se otorga preferencia a los hidrocarburos aromaticos o alifaticos, en particular tolueno y xileno, metanol, acido acetico y acetato de n-butilo.
Se puede anadir un acido organico o inorganico en la etapa (ii) para acelerar la hidrogenacion catalftica. Ejemplos de acidos organicos son acidos mono-, di- y tricarboxflicos, ramificados y no ramificados, alifaticos (por ejemplo acido acetico, acido isobutmco, acido oxalico, acido cftrico y acido trifluoroacetico); derivados de acido sulfonico (por ejemplo, acido p-toluenosulfonico, acido p-clorosulfonico, acido metanosulfonico y acido trifluorometanosulfonico). Ejemplos de acidos inorganicos son acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido sulfurico y acido fosforico.
La proporcion molar de acido con respecto a compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV) usado se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 y de forma particularmente preferida dentro del intervalo de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 1. En principio, es posible el uso de cantidades mayores de acido. Con capacidad apropiada de manipulacion, tambien se puede usar el acido como disolvente.
La hidrogenacion catalftica de la etapa (ii) se puede llevar a cabo a temperaturas dentro del intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 200 °C. Preferentemente, la temperatura interna se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 150 °C; de forma particularmente preferida dentro del intervalo de aproximadamente 40 °C hasta 130 °C.
La duracion de reaccion de la hidrogenacion catalftica es corta y se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 a 12 horas. Es posible una duracion de reaccion mas larga pero no resulta util desde el punto de vista de rentabilidad.
Se puede llevar a cabo la hidrogenacion catalftica bajo sobrepresion (es decir, hasta aproximadamente 200 bar (20,0 MPa)) en un autoclave o a presion normal en una atmosfera de gas de hidrogeno. Con temperaturas de reaccion elevadas en particular, puede ayudar el hecho de operar a presion elevada. Se puede conseguir el aumento (adicional) de presion suministrando un gas inerte, tal como nitrogeno o argon. Preferentemente, la hidrogenacion de acuerdo con la invencion se lleva a cabo a una presion dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 bar (10,0 MPa), de forma particularmente preferida a una presion dentro del intervalo de aproximadamente1,5 a aproximadamente 10 bar (aproximadamente 0,15 a aproximadamente 1,0 MPa).
La hidrogenacion catalftica puede tener lugar como hidrogenacion con bomba o en procedimiento discontinuo. En la hidrogenacion con bomba, se anade de forma continua el compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV), que esta disuelto en los disolventes descritos anteriormente o que se encuentra presente en forma pura, y en el procedimiento discontinuo por partes, a un autoclave. El autoclave se encuentra bajo atmosfera de hidrogeno y se introduce en el mismo al menos uno de los catalizadores anteriormente mencionados.
Tras el final de la reaccion, se puede purificar la 2,2-difluoroetanamina de formula (I) obtenida, por medio de destilacion. De manera alternativa, tambien se puede aislar y purificar la 2,2-difluoroetanamina de formula (I) en forma de sal, por ejemplo de clorhidrato. La sal se produce antes, durante o despues de la hidrogenacion catalftica, por medio de la adicion de acido. Posteriormente, se puede volver a liberar la sal por medio de la adicion de una base.
La 2,2-difluoroetanamina de formula (I) se encuentra presente normalmente, tras la reaccion de acuerdo con la invencion, con una pureza tal que se puede usar posteriormente en el disolvente tras la filtracion del catalizador.
La presente invencion se describe de manera mas completa a partir de los siguientes ejemplos, sin que la invencion se encuentre a este respecto limitada por los mismos.
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Ejemplos de preparacion
Ejemplo 1 - Preparacion de N-bencil-2,2-difluoroetanamina (etapa (i))
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Se calienta una cantidad de 1152 g (11,1 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano y 403 g de bencilamina (3,695 mol) en un autoclave a una temperatura interna de 120 °C durante 16 horas. Posteriormente, se anaden 700 g de agua y se separa la fase acuosa. La fase acuosa contiene clorhidrato de bencilamina, que se convierte de nuevo en bencilamina libre por medio de la adicion de una solucion de hidroxido de sodio. En primer lugar, se destila la fase organica a presion normal, destilandose el 2,2-difluoro-1-cloroetano que no ha reaccionado. A continuacion, se lleva a cabo de nuevo la destilacion a vado (a aproximadamente 200 mbar), destilandose el resto de trazas de 2,2- difluoro-1-cloroetano. Se obtiene una cantidad de 306 g de N-bencil-2,2-difluoroetanamina en forma de residuo de destilacion con una pureza de un 98,9 %. Esto corresponde a un rendimiento de un 95,6 %, basado en la bencilamina que ha reaccionado. Es posible, por medio de una nueva destilacion, obtener N-bencil-2,2- difluoroetanamina con una pureza mayor de un 99 %.
RMN 1H (CDCla): 7,24 - 7,35 (m, 5H), 5,84 (tt, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,95 (dt, 2H)
Ejemplo 1.2
Se calienta una cantidad de 2 g (20 mmol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano y 4,5 g (41 mmol) de bencilamina en 62 g de N-metilpirrolidona en un autoclave a una temperatura interna de 120 °C durante 16 horas. Posteriormente, se anaden 50 g de acido clorlddrico 1 N y se retira el disolvente a vado. Se disuelve el residuo en 50 ml de agua y 50 ml de diclorometano y se ajusta a pH 8 con hidrogenocarbonato de sodio solido. Posteriormente, se separan las fases y se somete a extraccion de nuevo la fase acuosa con 20 ml de diclorometano. Se destila la fase organica. Se obtiene una cantidad de 2,4 g de N-bencil-2,2-difluroetanamina, que corresponde a un rendimiento de un 66,2 %, basado en 2,2-difluoro-1-cloroetano usado.
RMN 1H (CDCla): 7,24 - 7,35 (m, 5H), 5,84 (tt, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,95 (dt, 2H)
Ejemplo 1.3
Se calienta una cantidad de 5 g (49,7 mmol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano y 11,3 g (105 mmol) de bencilamina en un autoclave a una temperatura interna de 120 °C durante 16 horas. Posteriormente, se anaden 100 g de acido clorddrico 1 N y se retira el disolvente a vado. Se disuelve el residuo en 50 ml de agua y 50 ml de diclorometano y se ajusta a pH 8 con hidrogenocarbonato de sodio solido. Posteriormente, se separan las fases y se somete a extraccion de nuevo la fase acuosa con 20 ml de diclorometano. Se destila la fase organica. Se obtiene una cantidad de 3,5 g de N-bencil-2,2-difluroetanamina. Esto corresponde a un rendimiento de un 41 %, basado en 2,2-difluoro-1- cloroetano usado.
RMN 1H (CDCls): 7,24 - 7,35 (m, 5H), 5,84 (tt, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,95 (dt, 2H)
Ejemplo 1.4
Se calienta una cantidad de 10 g (92 mmol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 5 g (46 mmol) de bencilamina y 5,2 g (51 mmol) de trietilamina en 18,7 de N,N-dimetilacetamida en un autoclave a una temperatura interna de 120 °C durante 6 horas. Posteriormente, se anaden 100 g de acido clorddrico 1 N y se retira el disolvente a vado. Se disuelve el residuo en 30 ml de diclorometano y se ajusta a pH 8 con hidrogenocarbonato de sodio solido. Posteriormente, se separan las fases y se somete a extraccion de nuevo la fase acuosa con 20 ml de diclorometano. Se destila la fase organica. Se obtiene una cantidad de 7,1 g de N-bencil-2,2-difluroetanamina. Esto corresponde a un rendimiento de un 90 %, basado en bencilamina.
Ejemplo 1.5
Se calienta una cantidad de 10 g (92 mmol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 5 g (46 mmol) de bencilamina y 5,2 g (51 mmol) de trietilamina en 20,6 g de N-metilpirrolidona en un autoclave a una temperatura interna de 120 °C durante 6 horas. Posteriormente, se anaden 100 g de acido clorddrico 1 N y se retira el disolvente a vado. Se disuelve el residuo en 30 ml de diclorometano y se ajusta a pH 8 con hidrogenocarbonato de sodio solido. Posteriormente, se separan las fases y se somete a extraccion de nuevo la fase acuosa con 20 ml de diclorometano. Se destila la fase organica. Se obtiene una cantidad de 7,3 g de N-bencil-2,2-difluroetanamina. Esto corresponde a un rendimiento de un 93 %, basado en bencilamina.
RMN 1H (CDCls): 7,24 - 7,35 (m, 5H), 5,84 (tt, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,95 (dt, 2H)
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Ejemplo 1.6
Se calienta una cantidad de 10 g (92 mmol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 5 g (46 mmol) de bencilamina, 1 g de bromuro de potasio y 5,2 g (51 mmol) de trietilamina en 20,6 g de N-metilpirrolidona en un autoclave a una temperatura interna de 120 °C durante 6 horas. Posteriormente, se anaden 100 g de acido clorhndrico 1 N y se retira el disolvente a vado. Se disuelve el residuo en 30 ml de diclorometano y se ajusta a pH 8 con hidrogenocarbonato de sodio solido. Posteriormente, se separan las fases y se somete a extraccion de nuevo la fase acuosa con 20 ml de diclorometano. Se destila la fase organica. Se obtiene una cantidad de 7,4 g de N-bencil-2,2-difluroetanamina. Esto corresponde a un rendimiento de un 94 %, basado en bencilamina.
RMN 1H (CDCla): 7,24 - 7,35 (m, 5H), 5,84 (tt, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,95 (dt, 2H)
Ejemplo 1.7
Igual que Ejemplo 1.6. En lugar de 1 g de bromuro de potasio, se usan 1,5 g de yoduro de potasio. Se obtiene N- bencil-2,2-difluoroetanamina con un rendimiento de un 95 %, basado en bencilamina.
RMN 1H (CDCla): 7,24 - 7,35 (m, 5H), 5,84 (tt, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,95 (dt, 2H)
Ejemplo 1.8
Se calienta una cantidad de 10 g (92 mmol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 5 g (46 mmol) de bencilamina y 5,2 g (51 mmol) de trietilamina en 20 g de agua en un autoclave a una temperatura interna de 120 °C durante 6 horas. Se extrae dos veces la solucion de dos fases con 50 ml de diclorometano cada vez y se lavan las fases combinadas con 50 ml de agua y posteriormente se destilan. Se obtiene una cantidad de 5,2 g de N-bencil-2,2-difluroetanamina. Esto corresponde a un rendimiento de un 66 %, basado en bencilamina.
RMN 1H (CDCls): 7,24-7,35 (m, 5H), 5,84 (tt, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,95 (dt, 2H)
Ejemplo 1.9
Igual que Ejemplo 1.5. Se calienta la mezcla de reaccion a una temperatura interna de 140 °C durante 6 h. Se obtiene N-bencil-2,2-difluoroetanamina con un rendimiento de un 83 %, basado en bencilamina. RMN 1H (CDCh): 7,24 - 7,35 (m, 5H), 5,84 (tt, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,95 (dt, 2H)
Se afsla el derivado dialquilado de N-bencil-N-(2,2-difluoroetil)-2,2-difluoroetanamina como componente secundario. RMN 1H (CDCls): 7,25 - 7,37 (m, 5H), 5,73 (tt, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,0 (dt, 4H)
Ejemplo 1.10
Se calienta una cantidad de 768,1 g (7,39 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano y 400 g de bencilamina (3,695 mol) en un autoclave a una temperatura interna de 120 °C durante 16 horas. Posteriormente, se anaden 700 g de agua y se separa la fase acuosa. Se destila la fase organica a presion normal y se destila el exceso de 2,2-difluoro-1- cloroetano. Se destilan las trazas restantes de 2,2-difluoro-1-cloroetano a vado (200 mbar). Se obtiene una cantidad de 304 g de N-bencil-2,2-difluroetanamina en forma de residuo con una pureza de un 97,2 %. Esto corresponde a un rendimiento de un 93,4 %, basado en bencilamina. Se puede volver a liberar el clorhidrato de bencilamina en la fase acuosa por medio de la adicion de una solucion de hidroxido de sodio y se puede usar de nuevo.
RMN 1H (CDCls): 7,24 - 7,35 (m, 5H), 5,84 (tt, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,95 (dt, 2H)
Ejemplo 1.11
Se calienta una cantidad de 757,9 g (7,39 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano y 800 g de bencilamina (7,39 mol) en un autoclave a una temperatura interna de 120 °C durante 16 horas. Posteriormente, se anaden 1400 g de agua y se separa la fase acuosa. Se destila la fase organica a presion normal y se destila el exceso de 2,2-difluoro-1- cloroetano. Se destilan las trazas restantes de 2,2-difluoro-1-cloroetano a vado (200 mbar). Se obtiene una cantidad de 587 g de N-bencil-2,2-difluroetanamina en forma de residuo con una pureza de un 97,4 %. Esto corresponde a un rendimiento de un 93,4 %, basado en bencilamina. Se puede volver a liberar el clorhidrato de bencilamina en la fase acuosa por medio de la adicion de una solucion de hidroxido de sodio y se puede usar de nuevo. Otros 21 g de N- bencil-2,2-difluoroetanamina estan presentes en la fase acuosa de manera que el rendimiento aumenta hasta un 96 %.
RMN 1H (CDCls): 7,24 - 7,35 (m, 5H), 5,84 (tt, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,95 (dt, 2H)
Ejemplo 2 - Preparacion de 2,2-difluoro-N-(4-metilbencil)etanamina (etapa (i))
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Se calienta una cantidad de 26,2 g (242 mmol) de 2,2-difluoro-l-cloroetano y 10 g de 4-metilbencilamina (80,8 mmol) en un autoclave a una temperatura interna de 120 °C durante 16 horas. Posteriormente, se anaden 50 g de agua y se separa la fase acuosa. Se extrae de nuevo la fase acuosa con 2,2-difluoro-l-cloroetano y se destilan las fases organicas combinadas como se describe en el Ejemplo 1.1. En este caso tambien, se puede convertir de nuevo el 5 clorhidrato de 4-metilbencilamina que esta presente en la fase acuosa en 4-metilbencilamina libre mediante la adicion de una solucion de hidroxido de sodio. Tras la destilacion, se obtienen 4,3 g de 2,2-difluoro-N-(4- metilbencil)etanamina, que corresponde a un rendimiento de un 58 %, basado en la 4-metilbencilamina que ha reaccionado.
RMN 1H (CDCla): 7,18 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 5,82 (tt, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,93 (dt, 2H), 2,32 (s, 3H)
10 Ejemplo 3 - Preparacion de 2,2-difluoro-N-(4-clorobencil)etanamina (etapa (i))
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Se calienta una cantidad de 22,4 g (207 mmol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano y 10 g (69 mmol) de 4-clorobencilamina en un autoclave a una temperatura interna de 120 °C durante 16 horas. Posteriormente, se anaden 50 g de agua y se separa la fase acuosa. Se extrae de nuevo la fase acuosa con 2,2-difluoro-1-cloroetano y se destilan las fases
15 organicas combinadas como se describe en el Ejemplo 1.1. En este caso tambien, se puede convertir de nuevo el clorhidrato de 4-clorobencilamina que esta presente en la fase acuosa en 4-clorobencilamina libre mediante la adicion de una solucion de hidroxido de sodio. Tras la destilacion, se obtienen 4,25 g de 2,2-difluoro-N-(4- clorobencil)etanamina. Esto corresponde a un rendimiento de un 61 %, basado en la 4-clorobencilamina que ha reaccionado.
20 RMN 1H (CDCla): 7,24 - 7,3 (m, 4H), 5,84 (tt, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,94 (dt, 2H)
Ejemplo 4 - Preparacion de 2,2-difluoro-N-(4-metoxibencil)etanamina (etapa (i))
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Se calienta una cantidad de 23,15 g (214 mmol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano y 10 g (71 mmol) de 4- metoxibencilamina en un autoclave a una temperatura interna de 120 °C durante 16 horas. Posteriormente, se 25 anaden 50 g de agua y se separa la fase acuosa. Se extrae de nuevo la fase acuosa con 2,2-difluoro-1-cloroetano y se destilan las fases organicas combinadas como se describe en el Ejemplo 1.1. En este caso tambien, se puede convertir de nuevo el clorhidrato de 4-metoxibencilamina que esta presente en la fase acuosa en 4- metoxibencilamina libre mediante la adicion de una solucion de hidroxido de sodio. Tras la destilacion, se obtienen 4,93 g de 2,2-difluoro-N-(4-metoxibencil)etanamina. Esto corresponde a un rendimiento de un 68 %, basado en la 430 metoxibencilamina que ha reaccionado.
RMN 1H (CDCls): 7,22 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,83 (tt, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (2H), 2,94 (dt, 2H)
Ejemplo 5 - Preparacion de 2,2-difluoroetilamina (etapa (ii))
imagen10
Ejemplo 5.1
35 Se disuelve una cantidad de 280 g (1,62 mol) de 2,2-difluoroetilbencilamina en 1260 ml de tolueno y se anaden 7,0 g de paladio sobre carbon activo (humedecido con agua, aproximadamente un 52 % en peso de agua). Tras la inertizacion, se aplican 600 bar de hidrogeno y se calienta la mezcla hasta 80 °C durante 10 horas. Tras la filtracion del catalizador, se destila 2,2-difluoroetilamina. Se obtiene una cantidad de 109,8 g de 2,2-difluoroetilamina. Esto corresponde a un 5 rendimiento de un 84 %, basado en la 2,2-difluorobencilamina usada.
40 RMN 1H (CDCls): 5,5-5,9 (m, 1H), 2,94-3,1 (m, 2H), 1,26 (m a, NH2)

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparacion de 2,2-difluoroetilamina de formula (I)
    CHF2CH2NH2 (I)
    que comprende las etapas (i) y (ii):
    etapa (i): reaccion de 2,2-difluoro-1-haloetano de formula (II)
    CHF2-CH2Hal (II)
    con un compuesto de bencilamina de formula (III)
    imagen1
    para dar un compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV)
    imagen2
    en presencia de una base organica o inorganica, que es capaz de unir los compuestos de haluro de hidrogeno liberados, en donde, en la formula (II), Hal es cloro, bromo o yodo, y, en las formulas (III) y (IV),
    R1 es hidrogeno o alquilo-Ci-Ci? dado el caso sustituido con halogeno, y
    R2 es hidrogeno, halogeno, o alquilo-C1-C12 o alcoxi-C1-C6 dado el caso sustituidos con halogeno:
    y
    etapa (ii): hidrogenacion catalttica del compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV) obtenido en la etapa (i), por medio de la cual se obtiene 2,2-difluoroetilamina de formula (I) o una sal de la misma.
  2. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que una parte del compuesto de bencilamina sirve como base, mientras que la otra parte del compuesto de bencilamina de formula (III) se hace reaccionar.
  3. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que en la etapa (i), se usa trietilamina como base.
  4. 4. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, en el que en la etapa (i), la cantidad molar de 2,2- difluorohaloetano de formula (II) usado es mayor que la cantidad molar de base y de compuesto de bencilamina de formula (III) que va a reaccionar.
  5. 5. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1a 4, en el que la etapa (i) se lleva a cabo sin disolvente.
  6. 6. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1a 5, en el que la etapa (i) se lleva a cabo en presencia de un catalizador escogido entre bromuros y yoduros de metal alcalino, bromuro de amonio, yoduro de amonio, bromuros de tetraalquilamonio, yoduros de tetraalquilamonio, haluros de tetraalquilfosfonio, haluros de tetraarilfosfonio, bromuro de tetraquis(dimetilamino)fosfonio, bromuro de tetraquis(dietilamino)fosfonio, cloruro de tetraquis(dipropilamino)fosfonio, bromuro de tetraquis(dipropilamino)fosfonio, cloruro de tetraquis(dipropilamino)fosfonio, bromuro de bis(dimetilamino)[(1,3-dimetilimidazolidin-2-iliden)amino]metilio o mezclas de los mismos.
  7. 7. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1a 6, en el que en las formulas (III) y (IV), R1 y R2 son cada uno hidrogeno y, en la formula (II), Hal es cloro.
  8. 8. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de N-bencil-2,2-difluoroetanamina de formula (IV)
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen3
    que comprende la reaccion de 2,2-difluoro-1-haloetano de formula general (II)
    CHF2-CH2Hal (II),
    con un compuesto de bencilamina de formula (III)
    imagen4
    en presencia de una base organica o inorganica, que es capaz de unir los compuestos de haluro de hidrogeno liberados,
    en el que, en la formula (II),
    Hal es cloro, bromo o yodo, y, en las formulas (III) y (IV),
    R1 es hidrogeno o alquilo-Ci-Ci? dado el caso sustituido con halogeno, y
    R2 es hidrogeno, halogeno, o alquilo-Ci-Ci2 o alcoxi-Ci-C6 dado el caso sustituidos con halogeno.
  9. 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que en las formulas (III) y (IV)
    R1 es hidrogeno o alquilo-Ci-C@, y
    R2 es hidrogeno, fluor, cloro, bromo o yodo, alquilo-C1-C6 o alcoxi-C1-C3 o metoxi.
  10. 10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que, en las formulas (III) y (IV), R1 y R2 son cada uno hidrogeno y, en la formula (II), Hal es cloro.
  11. 11. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 10, en el que una parte del compuesto de bencilamina usado sirve como base, mientras que la otra parte del compuesto de bencilamina de formula (III) se hace reaccionar.
  12. 12. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 10, en el que se usa trietilamina como base.
  13. 13. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 12, en el que la cantidad molar de 2,2- difluorohaloetano de formula (II) usado es mayor que la cantidad molar de base y de compuesto de bencilamina de formula (III) que va a reaccionar.
  14. 14. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 13, llevandose a cabo sin disolvente.
  15. 15. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 14, llevandose a cabo el procedimiento en presencia de un catalizador escogido entre bromuros y yoduros de metal alcalino, bromuro de amonio, yoduro de amonio, bromuros de tetraalquilamonio, yoduros de tetraalquilamonio, haluros de tetraalquilfosfonio, haluros de tetraarilfosfonio, bromuro de tetraquis(dimetilamino)fosfonio, bromuro de tetraquis(dietilamino)fosfonio, cloruro de tetraquis(dipropilamino)fosfonio, cloruro de tetraquis(dipropilamino)fosfonio, bromuro de tetraquis(dipropilamino)fosfonio, bromuro de bis(dimetilamino)[(1,3-dimetilimidazolidin-2-iliden)amino]metilio o mezclas de los mismos.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL173388C (nl) * 1970-08-03 1984-01-16 Merck & Co Inc Werkwijze voor het fluoreren van organische verbindingen.
US4030994A (en) 1971-06-18 1977-06-21 Merck & Co., Inc. Substitutive fluorination of organic compounds
JPH06157430A (ja) * 1992-09-25 1994-06-03 Idemitsu Petrochem Co Ltd ペルフルオロアルキル基含有アミンの製造方法
JP2005263772A (ja) * 2003-07-23 2005-09-29 Chisso Corp ジアミン、それを用いた配向膜、および該配向膜を有する液晶表示素子
DE102006015467A1 (de) * 2006-03-31 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
EP2039684A1 (de) * 2007-09-18 2009-03-25 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von 2,2-Difluorethylamin-Derivaten durch Imin-Hydrierung
CN101638370B (zh) * 2009-08-18 2013-04-10 浙江大学 一种n，n-二异丙基丁胺的合成方法

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