ES2524304T3 - Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina, así como de sus sales, partiendo de difluoroacetonitrilo - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoretilamina de la fórmula (I), que comprende las etapas de reacción siguientes (a) hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo de la fórmula (II) dando difluoroetilamida de la fórmula (III)**Fórmula** en la que R1 representa H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-12, arilo, alquil C1-12-arilo C6-10, en presencia de un ácido orgánico de la fórmula general (IVa), un cloruro de ácido de la fórmula general (IVb) o un anhídrido de ácido de la fórmula general (IVc) o mezclas de los mismos**Fórmula** en las que R1 tiene el significado indicado anteriormente; y (b) transformación de la difluoroetilamida de la fórmula (III) en 2,2-difluoroetilamina mediante la adición de un ácido que sea adecuado para disociar la difluoroetilamida**Fórmula**

Description

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DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina, así como de sus sales, partiendo de difluoroacetonitrilo
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina de la fórmula (I) y sus sales tales como, por ejemplo, sulfatos, clorhidratos o acetatos, partiendo de difluoroacetonitrilo.
Las 2,2-difluoroetilaminas y sus sales son productos intermedios importantes para la preparación de principios activos, en particular de principios activos agroquímicos. Se conocen distintos procedimientos de preparación de 2,2difluoroetilamina.
Donetti y col. (J. Med. Chem. 1989, 32, 957-961) describen, por ejemplo, la síntesis de clorhidrato de 2,2difluoroetilamina partiendo de 2,2-difluoroacetamida, en la que la amida correspondiente se reduce con una solución de diborano en tetrahidrofurano (THF). Kluger y col. describen en JACS 1982, 104, 10, 2891-2897 la reducción de 2,2-difluoroacetamida con boronato de sodio y eterato de trifluoruro de boro dando 2,2-difluoroetilamina.
Wodzinska y col., "pKa-dependent formation of amides in water from an acyl phosphate monoester and amines", Journal of organic Chemistry, vol. 73, nº 12, (2008), páginas 4753 -4754 describen un procedimiento para la preparación de amidas mediante la reacción de un monoéster de acilfosfato y una amina. Sin embargo, no se da a conocer el procedimiento de acuerdo con la invención en el que se prepara 2,2-difluoroetilamina mediante hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo dando difluoroetilamida y a continuación escisión de la difluoroetilamida en presencia de un ácido.
Dickey y col., "Fluorinated Aminoanthraquinone dyes", Industrial and Engineering Chemistry, tomo 48. Nº 2, (1956), 209 -213 da a conocer un procedimiento para la preparación de difluoroetilamina mediante sustitución nucleófila. Sin embargo, no se da a conocer el procedimiento de acuerdo con la invención en el que se prepara 2,2difluoroetilamina mediante hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo para dar difluoroetilamida y a continuación escisión de difluoroetilamida en presencia de un ácido.
El documento US-A-4.030.994 da a conocer un procedimiento para la preparación de difluoroetilamina mediante fluoración directa de etilamina con fluorooxitrifluorometano. Sin embargo, no se da a conocer el procedimiento de acuerdo con la invención en el que se prepara 2,2-difluoroetilamina mediante hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo para dar difluoroetilamida y a continuación escisión de difluoroetilamida en presencia de un ácido.
Tampoco se dan a conocer las difluoroetilamidas de fórmula (III) producidas en el procedimiento de acuerdo con la invención como intermedios en ninguno de los documentos citados.
El reducido rendimiento y el uso de productos químicos caros y peligrosos tales como, por ejemplo, boronato de sodio/BF3 o diborano impiden que los procedimientos de Donetti y col. y de Kluger y col. sean adecuados para la preparación a escala industrial de 2,2-difluoroetilamina. Todos estos procedimientos no son económicos y la realización a escala industrial está asociada a costes elevados.
Un procedimiento para la preparación económico consiste en la hidrogenación de difluoroacetonitrilo, que está fácilmente disponible como material de partida. Se puede preparar, por ejemplo, a partir de difluoroacetamida (Swarts y col., Bulletin des Societes Chimiques Belges 1922, 31, 364-5), Grunewald y col., J Med. Chem. 2006, 49 (10), 2939-2952). La hidrogenación catalítica de trifluoroacetonitrilo usando PtO2 se ha descrito por Gilman y col. (JACS 1943, 65 (8), 1458 -1460), obteniéndose clorhidrato de trifluoroetilamina.
Los inventores han determinado ahora que el procedimiento descrito por Gilman y col. para trifluoroacetonitrilo no esadecuado para la hidrogenación de difluoroacetonitrilo. Si se realiza la hidrogenación de difluoroacetonitrilo en las condiciones descritas se obtienen sólo trazas de 2,2-difluoroetilamina, mientras que, por el contrario, se obtiene una multiplicidad de productos de reacción muy alquilados.
Se ha determinado, además, que con la hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo en ácido acético glacial o en tolueno se obtiene verdaderamente difluoroetilamina, pero las reacciones eran no selectivas y el producto no pudo aislarse de la mezcla de reacción debido a su bajo punto de ebullición.
Por lo tanto, se ha planteado el objetivo de proporcionar un procedimiento con el que se pueda transformar difluoroacetonitrilo en 2,2-difluoroetilamina selectivamente y con un buen rendimiento. Se ha hallado ahora que se puede obtener 2,2-difluoroetilamina de la fórmula (I) reduciendo primeramente difluoroacetonitrilo de la fórmula (II) en una primera etapa mediante hidrogenación catalítica para dar N(2,2-difluoroetil)amida de la fórmula (III) y, a continuación, transformando la N(2,2-difluoroetil)amida así obtenida mediante tratamiento con ácido en 2,2difluoroetilamina. La reacción se representa en el esquema de reacción siguiente, pudiendo tener R1 los significadosmencionados más adelante.
imagen1
La presente invención se refiere, por lo tanto, a un procedimiento para la preparación de 2,2-difluoretilamina de la 2 5
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fórmula (I), que comprende las etapas de reacción siguientes
(a) hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo de la fórmula (II) dando difluoroetilamida de la fórmula (III)
imagen2
en la que
R1 representa H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-12, arilo (por ejemplo fenilo), alquil C1-12-arilo C6-10,
R1 representa preferentemente H, metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tbutilo, n-pentilo, n-hexilo, 1-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, fenilo o bencilo, de modo particularmente preferente representa H, metilo, t-butilo o fenilo.
en presencia de un ácido orgánico de la fórmula general (IVa), un cloruro de ácido de la fórmula general (IVb) o un anhídrido de ácido de la fórmula general (IVc)
imagen3
o mezclas de los mismos, teniendo R1 el significado indicado anteriormente, preferentemente en presencia de CF3COOH, CH3COOH, CH3COCl, cloruro de benzoílo, anhídrido de ácido acético, anhídrido de ácido piválico, anhídrido de ácido t-butilacético, anhídrido de ácido trifluoroacético o anhídrido de benzoílo o mezclas de los mismos, de modo particularmente preferente en presencia de CH3COOH, CH3COCl o anhídrido de ácido acético o mezclas de los mismos; y
(b)
transformación de la difluoroetilamida de la fórmula (III) en 2,2-difluoroetilamina mediante la adición de un ácido que sea adecuado para disociar la difluoroetilamida
imagen4
La invención se refiere además al intermedio difluoroetilamida de la fórmula general (III) tal como se ha definido anteriormente obtenido mediante el procedimiento según la invención, en la que R1 representa H, alquilo C1-12,cicloalquilo C2-8, haloalquilo C1-12, alquil C1-12-arilo C6-10. La hidrogenación catalítica según la invención de la etapa (a) se efectúa en presencia de un catalizador, introduciendo hidrógeno gaseoso en el recipiente de reacción o generándolo en el recipiente de reacción in situ mediante el uso de ácido fórmico o hidrazina, así como sus derivados o sales de los mismos.
Para la hidrogenación catalítica según la invención de la etapa de reacción (a) puede usarse como catalizador cualquier catalizador adecuado para la hidrogenación catalítica conocido por el experto. Se consideran, por ejemplo, catalizadores de paladio, catalizadores de platino, catalizadores de níquel Raney, catalizadores de Lindlar, catalizadores de rutenio y de rodio. Además de estos catalizadores heterogéneos se pueden usar también catalizadores homogéneos. Los catalizadores adecuados contienen preferentemente uno o varios metales de los grupos 8 – 10 del sistema periódico, en particular uno o varios metales seleccionados entre hierro, rutenio, osmio, cobalto, rodio, iridio, níquel, paladio y platino. Los metales pueden estar presentes en cualquier forma química, por ejemplo en forma elemental, coloidal, como sales u óxidos, conjuntamente con formadores de complejos como quelatos o como aleaciones, pudiendo contener las aleaciones, además de los metales mencionados anteriormente, también otros metales, tales como, por ejemplo, aluminio. Los metales pueden estar presentes en soportes, es decir,aplicados sobre un soporte discrecional, preferentemente inorgánico. Como soportes son adecuados, por ejemplo, carbono (carbón o carbón activo), óxido de aluminio, dióxido de silicio, dióxido de circonio o dióxido de titanio. Los catalizadores preferentes según la invención contienen uno o varios metales de los grupos 8 – 10 del sistema periódico sobre un soporte inorgánico. Catalizadores particularmente preferentes según la invención son los que
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contienen platino y/o paladio y dado el caso están aplicados sobre un soporte inorgánico. Dichos catalizadores son,por ejemplo, PtO2, Pd(OH)2 sobre carbón activo (catalizador de Pearlman), níquel Raney y catalizadores de Lindlar.
En el procedimiento según la invención se usa el catalizador, con respecto al difluoroacetonitrilo usado, en una concentración de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 30 % en peso. Se usa preferentemente elcatalizador en una concentración de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 12 % en peso, de modo particularmente preferente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 2 % en peso.
En la etapa (a) del procedimiento según la invención se disponen habitualmente en una primera etapa (i) difluoroacetonitrilo y el catalizador con el ácido, cloruro de ácido, anhídrido de ácido orgánico o mezclas de los mismos y en una segunda etapa (ii) se introduce hidrógeno o se genera in situ. Es posible invertir las etapas (i) y (ii). También puede realizarse la hidrogenación en continuo o de forma discontinua (en lotes).
La hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo a sobrepresión (es decir, hasta aproximadamente 20.000 kPa) en un autoclave o a presión normal en una atmósfera de gas hidrógeno. En particular, a altas temperaturas de reacción puede ser aconsejable operar a presión elevada. El aumento (adicional) de la presión puede producirse introduciendo un gas inerte tal como nitrógeno o argón. La hidrogenación según la invención se realiza preferentemente a una presión en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 kPa, de modo particularmente preferente a una presión en el intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2.500 kPa.
El ácido, cloruro de ácido o anhídrido de ácido orgánico o mezclas de los mismos presentes en la etapa de reacción
(a) llevan a que la difluoroetilamina formada se retire del proceso de hidrogenación y no reaccione dando (CF2HCH2)2NH.
La cantidad necesaria del ácido, cloruro de ácido o anhídrido de ácido orgánico presente en la etapa de reacción (a),con relación al difluoroacetonitrilo, puede determinarse fácilmente por el experto mediante ensayos rutinarios. La relación molar de difluoroacetonitrilo con respecto al ácido, cloruro de ácido o anhídrido de ácido orgánico o mezclasde los mismos usados puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a 10 o de aproximadamente 0,9 a 2. Una relación de aproximadamente 1 a 1,1 es preferente. El uso de grandes cantidades de ácido, cloruro de ácido o anhídrido de ácido orgánico o mezclas de los mismos es básicamente posible, pero es desventajoso por motivos económicos.
Las temperaturas de reacción preferentes para la hidrogenación en la etapa de reacción (a) varían de -20 °C a 100 °C, siendo preferentes temperaturas de 0 °C a 40 °C.
La duración de la reacción de hidrogenación es en general de 30 minutos a 24 horas, no afectando negativamente tiempos de reacción más cortos o más largos.
En la etapa de reacción (b) según la invención se hace reaccionar la amida de la fórmula (III) con un ácido adecuadodando 2,2-difluoroamina.
Después de la etapa de reacción (a) puede aislarse la amida de la fórmula (III) también mediante la retirada del catalizador y del disolvente, en caso de estar presentes, y alimentarse a la etapa de reacción (b).
Los ácidos que se pueden usar en la etapa de reacción (b) se seleccionan entre ácido fosfórico (H3PO4), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido clorhídrico (HCl), ácido bromhídrico (HBr), ácido fluorhídrico (HF), hidrogenosulfato de potasio (KHSO4), CF3COOH, CF3SO3H, CH3COOH y ácido p-toluenosulfónico.
Las temperaturas de reacción preferentes para la disociación de la difluoroamida de la fórmula (III) en la etapa de reacción (b) varían de 0 °C a aproximadamente 100 °C.
Es ventajoso, en general, que el procedimiento según la invención se lleve a cabo en presencia de disolventes (diluyentes). La hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo, no obstante, también sin un disolvente. Los disolventes se usan ventajosamente en una cantidad tal que la mezcla de reacción se pueda agitar bien durante todo el procedimiento. Ventajosamente, con relación al difluoroacetonitrilo usado, se usa una cantidad de disolvente de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad de disolvente de 2 a 40 veces, de modo particularmente preferente una cantidad de disolvente de 2 a 30 veces.
Como disolvente para llevar a cabo el procedimiento según la invención se consideran todos los disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción, dependiendo el tipo del disolvente usado del tipo de realización dela reacción, en particular del tipo de catalizador usado y/o de la fuente de hidrógeno (introducción de hidrógeno gaseoso o generación in situ). Por disolventes también se entiende según la invención mezclas de disolventes puros.
Disolventes adecuados según la invención son, en particular, éteres tales como etilpropiléter, n-butiléter, anisol, fenetol, ciclohexilmetiléter, dimetiléter, dietiléter, dimetilglicol-difeniléter, dipropiléter, diisopropiléter, di-n-butiléter, diisobutiléter, diisoamiléter, etilenglicoldimetiléter, isopropiletiléter, metil-terc-butiléter, tetrahidrofurano,metiltetrahidrofurano, dioxano, diclorodietiléter y políeteres de óxido de etileno y/u óxido de propileno; hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos tales como pentano, hexano, heptano, octano, nonano e hidrocarburos técnicos que pueden estar sustituidos con átomos de flúor y cloro tales como cloruro de metileno, diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, fluorobenceno, clorobenceno o diclorobenceno; por ejemplo las denominadas gasolinas blancas con componentes con puntos de ebullición en el intervalo de, por ejemplo, 40 °C a 250 °C, cimol, fracciones de gasolina que están dentro de un intervalo de punto de ebullición de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benceno, tolueno, clorobenceno, bromobenceno, xileno; ésteres tales como acetato de metilo, de etilo, de butilo, de isobutilo, así como carbonato de dimetilo, de dibutilo o de etileno. Ácidos orgánicos tales como ácido fórmico o ácido acético. Como disolvente según la invenciónpuede usarse también agua. En la etapa de reacción (a) también puede usarse el ácido, el cloruro de ácido o el 4 5
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anhídrido orgánico presente en la reacción, así como mezclas de los mismos como disolvente.
Disolventes preferentes según la invención son en la etapa de reacción (a) tolueno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano o mezclas de los mismos.
En la etapa de reacción (b) es preferente el agua como disolvente según la invención.
El procesamiento y purificación puede realizarse sobre la amina libre o sobre sus sales. Si la 2,2-difluoroetilamina se encuentra en forma libre después del procedimiento según la invención, se purifica, si es necesario, por destilación. Si la 2,2-difluoroetilamina se encuentra en forma de sal, la purificación, si es necesaria, se realiza por cristalización. Son sales preferentes, por ejemplo, sulfatos, clorhidratos o acetatos.
Las sales solubles en agua de 2,2-difluoroetilamina se purifican, en general, mediante extracción a partir de una solución acuosa. La 2,2-difluoroetilamina libre se libera por reacción de la sal correspondiente con bases orgánicas o inorgánicas (por ejemplo NaHCO3, Na2CO3 o NaOH). A continuación se retira la difluoroetilamina directamente de la solución acuosa por destilación o se extrae en un disolvente orgánico.
La presente invención se explica con más detalle mediante los ejemplos siguientes, no debiendo interpretarse los ejemplos de un modo limitante de la invención.
Ejemplos de preparación:
Síntesis de N-(2,2-difluoroetil)acetamida
Se disuelven 20 g (0,259 mol) de difluoroacetonitrilo y 26,5 g (0,259 mol) de anhídrido de ácido acético en 242 ml de tetrahidrofurano y se hidrogenan usando 0,66 g (0,31 mmol) de paladio sobre carbón activo (Pd al 5 %) con 5.000 kPa de hidrógeno hasta presión constante. Se enfría el autoclave, de tal modo que la temperatura de reacción no supere los 20 ºC. La mezcla de reacción se retira por filtración a través de tierra de diatomeas. Después de eliminarel disolvente, se obtienen 34,9 g (75,5 % de pureza por CG-EM) de N-(2,2-difluoroetil)acetamida.
RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8,24 (1H, s ancho, NH), 5,98 (1H, dt, = 60 Hz; = 3,9 Hz), 3,56-3,49 (2H, m), 1,87 (3H, s).
RMN de 13C (600 MHz, d6-DMSO): 171,7 (CO), 115,3 (CHF2), 42,5 (CH2), 22,3 (CH3).
RMN de 19F (376 MHz, D2O, CFCl3 patrón interno): -121,3 (dt, 2JFH = 56,1 Hz; 3JFH = 16,1 Hz).
Síntesis de clorhidrato de 2,2-difluoroetilamina
Se disponen 10 g (81,23 mmol) de N-(2,2-difluoroetil)acetamida en 16 g de agua y se añaden 18,5 g (162,5 mmol, 32 %) de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se agita una hora a 90 °C, se enfría a temperatura ambiente y, a continuación, se retira el disolvente. El residuo se destila azeótrópicamente con tolueno. Se obtienen 8,70 g de clorhidrato de 2,2-difluoroetilamina (91,1 % de rendimiento con relación a la N-(2,2-difluoroetil)acetamida).
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 6,31 (1H, dt, 3JHF = 53,34 Hz; 3JHH = 2,6 Hz), 3,52 (2H, dt, 3JHF = 16,32 Hz; 3JHH = 2,6Hz).
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Claims (7)

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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoretilamina de la fórmula (I), que comprende las etapas de reacción siguientes
    (a) hidrogenación catalítica de difluoroacetonitrilo de la fórmula (II) dando difluoroetilamida de la fórmula (III)
    imagen1
    en la que R1 representa H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-12, arilo, alquil C1-12-arilo C6-10, en presencia de un ácido orgánico de la fórmula general (IVa), un cloruro de ácido de la fórmula general (IVb) o un
    anhídrido de ácido de la fórmula general (IVc) o mezclas de los mismos
    imagen2
    en las que R1 tiene el significado indicado anteriormente; y
    (b) transformación de la difluoroetilamida de la fórmula (III) en 2,2-difluoroetilamina mediante la adición de un ácido que sea adecuado para disociar la difluoroetilamida
    imagen3
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  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R1 representa H, metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, nnonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, fenilo o bencilo.
  3. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido presente en la etapa de reacción (a) está presente 20 en una relación molar de difluoroacetonitrilo con respecto al ácido de 0,5 a 10.
  4. 4.
    Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las etapas de procedimiento (a) y (b) se llevan a cabo sin aislamiento de la difluoroetilamida de la fórmula (III).
  5. 5.
    Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el catalizador usado en la hidrogenación catalítica de la etapa de reacción (a) contiene paladio, platino, níquel Raney o rodio.
    25 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la hidrogenación catalítica se introduce hidrógeno gaseoso en el recipiente de reacción o se genera in situ.
  6. 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el ácido que se va a añadir en la etapa de reacción (b), que es adecuado para disociar la difluoroetilamida, se selecciona entre H3PO4, H2SO4, HCl, HBr, HF, KHSO4, CF3COOH, CF3SO3H, CH3COOH y ácido p-toluenosulfónico.
    30 8. Difluoroetilamida de la fórmula (III) para su uso en el procedimiento tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 7
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    imagen4
    en la que R1 representa H, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-12, alquil C1-12-arilo C6-10,
  7. 9. Difluoroetilamida de la fórmula (III) según la reivindicación 8, en la que
    R1 representa H, metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo o bencilo.
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ES10798990.7T 2009-12-11 2010-12-07 Procedimiento para la preparación de 2,2-difluoroetilamina, así como de sus sales, partiendo de difluoroacetonitrilo Active ES2524304T3 (es)

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EP09178860 2009-12-11
EP09178860 2009-12-11
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