JP2001187769A - N−アシルアミノ酸アミドの製造方法 - Google Patents
N−アシルアミノ酸アミドの製造方法Info
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Abstract
およびアンモニアの少なくとも1種との脱水縮合反応に
より、従来法に比較して短時間に高収率でN−アシルア
ミノ酸アミドを、工業的に簡便に製造する方法を提供す
る。 【解決手段】ホウ素化合物触媒存在下、および補助溶媒
としてアルコール共存下にN−アシルアミノ酸(塩の形
態でもよい。)と一級アミン、二級アミンおよびアンモ
ニアの少なくとも1種との反応を行う。反応系内に共沸
脱水媒体を共存させると更に反応が促進される。
Description
良された新規製造方法に関する。N−アシルアミノ酸ア
ミドは低毒性で皮膚刺激性が少なく生分解性の良好な油
溶性非イオン界面活性剤として抗酸化剤、香粧品添加
剤、帯電防止剤あるいは抗菌剤等の用途に用いられ、ま
た、常温で液状を呈する有機媒体、特に天然系および合
成系の鉱物油、動植物油等の可燃性有機媒体および有機
リン化合物、有機塩素系化合物等の不燃性有機媒体をゲ
ル状、寒天状またはブロック状に固形化する機能を有す
ることから(特公昭51−42079号公報、特公昭5
3−13434号公報、特公昭53−27776号公
報)、油ゲル化剤としてその工業的利用価値が注目され
ている。
しては、N−アシルアミノ酸のカルボキシル基をエステ
ル、酸ハライド、酸無水物等の反応性の高い活性基に変
換した後アミンと反応させる方法や、N−アシルアミノ
酸とアミンを加熱脱水することにより直接アミド化する
方法等が知られている。
性化カルボン酸誘導体に変換する方法は文献等に多数記
載があり、出発原料として用いるN−アシルアミノ酸の
反応性や得られる誘導体の安定性等を考慮して選択する
ことができるが、目的とするN−アシルアミノ酸アミド
を製造するためには反応中間体である活性化カルボン酸
誘導体を高収率で得ることが必須である。例えば、N−
アシルアミノ酸エステルはN−アシルアミノ酸とアルコ
ールの脱水縮合により製造できるが、この反応は典型的
な平衡反応であるためN−アシルアミノ酸エステルを高
収率で得るためにはアルコールを大過剰使用するか、生
成する反応水を取り除くこと等により平衡をシフトさせ
ねばならない。この一例として、酸触媒下、脱水剤とし
てトリメチルオルトギ酸エステルを用いてN−ラウロイ
ル−L−グルタミン酸とメタノールとの反応により定量
的にN−ラウロイル−L−グルタミン酸ジメチルエステ
ルを得る方法が開示されており(特開平9−22146
1号公報)、更にN−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ
メチルエステルとn−ブチルアミンとのエステルアミド
交換反応によりN−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ−
n−ブチルアミドを製造する方法が開示されている(特
開平10−001463号公報)。反応中間体として活
性化N−アシルアミノ酸誘導体を経由する当該方法は、
比較的穏和な条件で反応が進行し収率も良好であるが、
アミド化工程に移行する前に反応中間体の製造に使用し
た過剰の反応溶剤や脱水剤を除去する必要があるため、
直接アミド化する方法に比べ工程数が多く作業が煩雑と
なり生産性の面で不利である。また、アミド化反応を円
滑に進行せしめるためには1モルのエステル当たりに3
〜6モルのアミンを過剰に使用しなければならないとい
う問題がある。
ることにより直接アミド化する方法の例としては、炭素
数1〜22のアシル基を有するN−アシルアミノ酸と炭
素数8以上のアルキルアミン等とを直接加熱反応せしめ
てN−アシルアミノ酸アミドを得る方法が知られている
が(特公昭52−18691号公報)、アルキルアミン
が炭素数7以下あるいはアンモニアである場合には、当
該方法の適用は困難である。すなわち、当該公知方法は
N−アシルアミノ酸と炭素数8以上のアミンとを混合し
た後、160〜200℃に直接加熱もしくはキシレン等
の不活性溶媒の存在下で加熱環流脱水を行うことによ
り、目的とするN−アシルアミノ酸アミドを得る方法で
あるが、炭素数7以下のアルキルアミン等にこの方法を
適用する場合、当該アミンの沸点が低いため、160〜
200℃の直接加熱もしくはキシレン等の存在下におけ
る加熱の条件下で、当該アミンが逸散し、反応収率が低
下する欠点を有している。また、N−アシルアミノ酸の
アミノ酸残基が酸性アミノ酸残基であって、複数個のカ
ルボキシル基を有する場合には、一方のカルボキシル基
は容易に反応するものの、他方は反応性が低くなる傾向
が著しい。このため、ジあるいはトリアミド置換体を得
るためには、高温かつ長時間という苛酷な反応条件が必
須となる。このような反応条件下では目的とするカルボ
キシル基とアミンの縮合反応の他に、アミンの酸化、N
−アシル基とアミンの交換縮合反応、あるいはニトリル
化等の副反応による副生成物の生成が起こり、あるいは
光学活性N−アシルアミノ酸を原料として用いた場合に
はラセミ化が同時に進行するため、目的とする光学活性
N−アシルアミノ酸アミドが得られない等の問題が生じ
る。
アシルアミノ酸と一級アミンもしくはアンモニアの直接
アミド化法において触媒としてホウ素化合物を共存させ
る方法が開示されている(特開昭61−00050号公
報)。触媒を共存させることにより無触媒反応に比べ低
温で反応を行うことができ且つ良好な収率で目的物が得
られ、また、低温で反応を行うため原料に光学活性N−
アシルアミノ酸を使用した場合でもラセミ化が抑えられ
る等の効果が得られる。しかしながら当該方法で用いら
れる触媒は水溶性であるため、無媒体もしくは共沸脱水
媒体に使用する炭化水素化合物またはその混合物の共存
下で反応を行う場合、触媒が完全に溶解せず反応系が不
均一となり、溶解しない触媒が反応器壁にスケーリング
し突沸等の原因になる。更に、溶解しない触媒は反応に
関与できないため触媒効率が悪く添加量にも限りがあり
反応を加速させることができず反応時間を短縮できない
という問題があった。また、N−アシルアミノ酸と二級
アミンとの反応において、当該方法では二級アミンの反
応性を十分に促進することができないため反応がスムー
ズに進行せず、得られるN−アシルアミノ酸アミドの収
率は満足できるものではなかった。
背景下に、本発明が解決しようとする課題は、N−アシ
ルアミノ酸と一級アミン、二級アミンもしくはアンモニ
アとを直接反応させるN−アシルアミノ酸アミドの製造
方法において、触媒のスケーリング等の製造工程面での
不具合を解決し、更には、触媒効率を高めることにより
短時間で反応が進行し、且つ良好な収率で目的物が得ら
れる製造方法を開発することである。
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、触媒としてホ
ウ素化合物の存在下に、補助溶媒としてアルコールを共
存させてN−アシルアミノ酸(塩の形態でもよい。)
と、一級アミン、二級アミンもしくはアンモニアとの反
応を行うことにより、共沸脱水媒体の非存在下もしくは
共沸脱水媒体、好ましくは炭化水素化合物またはその混
合物の存在下においても反応系を均一化することがで
き、その結果、触媒の反応器壁へのスケーリングを抑制
する等の製造工程面での不具合が改善され、また、反応
系内で触媒を均一化することにより触媒効率を高め、反
応を加速させることができ、ホウ素化合物触媒単独系に
比べ短時間に高収率でN−アシルアミノ酸アミドが得ら
れることを見出し、本発明を完成するに至った。
(塩の形態でもよい。)と、アミンおよび/またはアン
モニア、好ましくは一級アミン、二級アミンおよびアン
モニアの少なくとも1種との脱水縮合反応によりN−ア
シルアミノ酸アミドを製造する方法において、ホウ素化
合物触媒存在下、および補助溶媒としてアルコールの共
存下に当該反応を実施することに特徴を有するN−アシ
ルアミノ酸アミドの製造方法である。
助溶媒としてアルコールの共存下にN−アシルアミノ酸
(塩の形態でもよい。)と、アミンまたは/アンモニ
ア、好ましくは一級アミン、二級アミンおよびアンモニ
アの少なくとも1種との脱水縮合反応を行うことに特徴
を有するN−アシルアミノ酸アミドの製造方法も本発明
に含まれる。
て説明する。本発明は前記脱水縮合反応において前記補
助溶媒を共存、使用することに特徴を有するが、その特
徴部分である補助溶媒を使用すること以外でN−アシル
アミノ酸(塩の形態でもよい。)と、一級アミン、二級
アミンおよびアンモニアの少なくとも1種との脱水縮合
反応については、それ自体公知、慣用手段等、更には今
後開発される脱水縮合反応のための方法を利用して行う
ことができる。
シルアミノ酸は塩の形態でも使用することができ、以下
本発明において「N−アシルアミノ酸」にはその塩の形
態にあるものも含まれる。塩の形態としては例えば、二
塩基酸等多塩基酸の場合、モノ塩(グルタミン酸一ナト
リウム塩等)、ジ塩(グルタミン酸二ナトリウム塩等)
いずれも使用することができるが、モノ塩の方が入手容
易である点で好ましい。但し、反応性の面からは酸の形
態のものが好ましく、出発物質(原料)として塩の形態
のものを用いた場合は、適当な酸を添加すること等によ
り、酸の形態として使用することが好ましい。
アシルアミノ酸を構成するアミノ酸成分としては、酸
性、中性および塩基性アミノ酸のいずれでもよく、また
α、βおよびε−アミノ酸のいずれでもよい。例えば、
グリシン、β−アラニン、α−アラニン、バリン、ロイ
シン、フェニルアラニン、3,4−ジオキシフェニルア
ラニン、セリン、スレオニン、メチオニン、リジン、オ
ルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ε−アミノカプロ
ン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられる。
構成するアシル成分としては炭素原子数1〜30の直鎖
または分岐鎖の、飽和または不飽和脂肪酸より誘導さ
れ、または誘導され得るアシル基、例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、カプロイル、カプリロイル、カ
プリノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイ
ル、ステアロイル、ベヘノイル、オレオイル、リノレオ
イル等の単一脂肪酸アシル基、ヤシ油脂肪酸アシル、硬
化牛脂脂肪酸アシル等の天然系混合脂肪酸アシル基の
他、安息香酸アシル等の芳香族カルボン酸アシル等が挙
げられる。もちろん、そのようなアシル基は脂肪酸から
誘導することができるが、脂肪酸以外の原料物質(脂肪
酸エステル、脂肪酸塩、酸ハライド、酸無水物等)から
同様に誘導することもできる。
するアミノ酸成分を使用する場合、少なくとも一個のア
ミノ基がアシル化されておればよく、例えば全てのアミ
ノ基が複数種のアシル成分でアシル化されていてもよい
し、モノ−N−アシル誘導体の形態でもよい。
るべきアミンとしては、1級および2級アミンが採用さ
れ、好ましくは炭素原子数1〜60の直鎖もしくは分岐
鎖の、飽和もしくは不飽和の、一級もしくは二級アミ
ン、モノもしくはジアルコールアミン、芳香族アミン、
脂環式アミン等が挙げられる。具体的には、例えば、メ
チルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルア
ミン、ヘキシルアミン、オクチルアミン、2−エチルヘ
キシルアミン、ラウリルアミン、セチルアミン、ステア
リルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルア
ミン、4−イソプロピルシクロヘキシルアミン、アニリ
ン、ベンジルアミン、ナフチルアミン、4−イソプロピ
ルアニリン、ジメチルアミン、N−メチルエチルアミ
ン、ジエチルアミン、ジ−n−プロピルアミン、ジ−n
−ブチルアミン、 N−メチルブチルアミン、ピペリジ
ン、3,5−ジメチルピペリジン、 N−メチルドデシ
ルアミン、ジラウリルアミン、ジステアリルアミン、N
−メチルベンジルアミン、モノエタノールアミン、ジエ
タノールアミン等を、好ましいものとして例示すること
ができる。
は、オルトホウ酸、メタホウ酸、ピロホウ酸、酸化ホウ
素等が好適であり、これらを単独で使用しても2種以上
混合して使用しても構わない。また、ホウ砂やホウ酸ア
ンモニウム等のホウ酸塩を硫酸、塩酸、硝酸、リン酸等
の無機酸で中和したものを使用しても何等差し支えな
い。
素原子数3〜8の直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽
和脂肪族アルコール、および炭素原子数3〜8の飽和ま
たは不飽和の環状アルコール、飽和または不飽和アルキ
ルエーテルアルコール(アルケニルエーテルアルコー
ル、アルキニルエーテルアルコール、置換基を有してい
てもよいアリルエーテルアルコール等を含む。)等が好
適であり、炭素原子数3〜8の直鎖または分岐鎖の、飽
和または不飽和脂肪族アルコールとしては、例えば、1
−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、
2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、te
rt−ブタノール、1−ペンタノール、2−メチル−1
−ブタノール、4−メチル−1−ブタノール、2−メチ
ル−2−ブタノール、1−ヘキサノール、1−ヘプタノ
ール、1−オクタノール、2−エチルヘキサノール、ア
リルアルコール、クロチルアルコール、メチルビニルメ
タノール等を例示することができる。
状アルコールとしては、例えばシクロペンタノール、シ
クロヘキサノール等を例示することができる。
アルコールとしては、好ましくは、下記一般式(1)
の、アルキル基または不飽和炭化水素基(アルケニル、
アルキニル、置換基を有していてもよいアリル等)、R
2は炭素原子数2〜5の直鎖または分岐鎖のアルキル基
を、それぞれ示す)で表され、具体的には、2−メトキ
シエタノール、2−エトキシエタノール、2−プロポキ
シエタノール、2−イソプロポキシエタノール、2−ブ
トキシエタノール、1−メトキシ−2−プロパノール、
1−エトキシ−2−プロパノール、3−エトキシ−1−
プロパノール、1−プロポキシ−2−プロパノール、1
−tert−ブトキシ−2−プロパノール、1−メトキ
シ−2−ブタノール、3−メトキシ−1−ブタノール、
3−メトキシ−3−メチル−1−ブタノール、エチレン
グリコールビニルエーテル、エチレングリコールアリル
エーテル、プロピレングリコールビニルエーテル、プロ
ピレングリコールアリルエーテル等が挙げられる。これ
らは単独で使用しても2種以上混合して使用しても構わ
ない。
合にはホウ素化合物触媒が完全に溶解せず反応系が不均
一となり添加した触媒量に対して反応効率が悪いばかり
か、溶解しない触媒が反応器壁にスケーリングし、特に
反応の初期段階においては縮合反応による生成水の脱水
量が多く、また増粘傾向があるため、突沸、発泡等の原
因になる。一方、ホウ素化合物触媒下補助溶媒を共存さ
せた場合には、反応系が均一化し触媒効率が向上するば
かりでなく、ホウ素化合物触媒単独の場合と比較して添
加量も増やせるため反応を著しく促進することができ、
反応時間を短縮させることができる。また、熱に不安定
なN−アシルアミノ酸およびアミンが分解等の副反応を
起こすことなく目的とする脱水反応が進行し目的のN−
アシルアミノ酸アミドが高収率で得られる。更に、触媒
の反応器壁へのスケーリングも無いため反応工程上も発
泡、突沸の心配は無い。原料として光学活性N−アシル
アミノ酸を用いた場合でも、110〜125℃程度の反
応温度で短時間に反応が完結するため、ラセミ化を起こ
すことなく目的とする光学活性N−アシルアミノ酸アミ
ドを得ることが可能である。
−アシルアミノ酸と使用するアミンまたはアンモニアを
共存せしめ、更にホウ素化合物および補助溶媒を少量加
え、共沸脱水媒体の存在下あるいはその非存在下に加熱
するだけでよく、操作ははなはだ簡易である。本発明に
おいてはもちろん、補助溶媒の添加に加え、本発明の効
果を阻害しない範囲ではその他の溶媒を更に使用するこ
とができる。この場合、本発明で使用する共沸脱水媒体
を存在させても、存在させなくてもよいが共沸脱水媒体
を存在させる方が反応を促進する上で好ましい。
の媒体として、前記補助溶媒の使用は必須であり、共沸
脱水媒体は使用しても使用しなくてもよく、更に前記そ
の他の溶媒を使用してもよい。
性下に行う方が反応促進の上で好ましく、このとき出発
物質のN−アシルアミノ酸を塩の形態で使用する場合、
脱水縮合反応に際してはその遊離体に変換される。
させる場合の比率はN−アシルアミノ酸のカルボキシル
基1当量あたり、アミン1.0当量以上であれば特に限
定されないが、1.0〜3.0当量が一般的に好まし
く、更に好ましくは1.0〜1.5当量である。すなわ
ち、反応に消費されるアミンはカルボキシル基1当量あ
たり1当量であるが、反応進行につれて遊離アミンの濃
度が低下し、反応完結に時間を要するのを避けるため、
経済的に有利な範囲でアミンをわずかに過剰に使用する
とよい。
ン等である場合、あるいはアンモニアとの反応を行う場
合には、これらのアミンあるいはアンモニアがいずれも
沸点が極めて低い物質であるために、加熱反応中に反応
系から逸散しやすい傾向を有するため、原料であるN−
アシルアミノ酸のカルボキシル基あたりのこれらアミン
あるいはアンモニアの当量比は前記アミンの使用量に比
較してより多くすることが好ましい。すなわち、反応進
行中にこれらのアミンあるいはアンモニアをガス状にし
て少しずつ補充して、反応系内の残存カルボキシル基に
対するこれらの低沸点アミンや、アンモニアの当量比が
1.0以上となるようにする方法が好ましい。
ルアミノ酸を構成するアミノ酸成分が多塩基酸の場合、
通常全てのカルボキシル基においてアミド化が行われ、
本発明方法はこのようなアミド化に極めて適している
が、場合により出発物質の使用比率を適宜選択すること
により、その複数カルボキシル基の一部についてアミド
化を行うこともできる。
特に限定されないが、N−アシルアミノ酸のカルボキシ
ル基1当量あたり、0.1〜10当量が好ましい。すな
わち、0.1当量未満の場合は触媒としての反応促進効
果が十分でなく、また、10当量を超える場合は触媒能
がほぼ飽和に達しており著しい効果が期待できない。
は特に限定されないが、使用するホウ素化合物触媒重量
に対して0.1〜10倍量が好ましい。すなわち、0.
1倍量未満では反応系を均一化するには十分でなく、ま
た、10倍量を超える場合は反応終了後の除去操作にお
いて不利になりやすいからである。
在下の場合、反応によって生じた水を除くため100℃
以上の温度が一般的に好ましく、加熱温度が高いほど反
応が促進されるが、副反応を抑制するために、110〜
150℃が特に好ましい。さらに光学活性N−アシルア
ミノ酸アミドを得る場合には、ラセミ化を抑制するため
に110〜125℃が最も好ましい。共沸脱水媒体非存
在下での反応は、炭素数8以上のアミンを用いる場合に
好ましく、炭素数8未満のアミンまたはアンモニアを用
いる場合には撹拌等の操作性が悪くなりやすいため、装
置等の工夫が必要である。
行う場合には、反応によって生じた水が共沸で容易に反
応系外に除かれるため、炭素数8未満のアミンを原料と
して用いる場合にも適している。共沸脱水媒体は、原料
のN−アシルアミノ酸あるいは使用するアミン、アンモ
ニアと反応しないものであれば特に制限はないが、反応
終了後に水、酸またはアルカリ水溶液で分層洗浄が容易
に行えることから炭化水素化合物が最も適している。共
沸脱水媒体としては、沸点98〜150℃の炭化水素化
合物が好ましい。すなわち、沸点が98℃未満では反応
系の温度が十分な反応速度を得るには低すぎ、沸点が1
50℃を超える場合には反応が速やかであるもののN−
アシルアミノ酸の分解、原料に使用するアミンの酸化等
の好ましくない副反応が進行するからである。共沸脱水
媒体の例としては、ヘプタン、イソオクタン、メチルシ
クロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキセ
ン、ジイソブチレン、トルエン、キシレン、オクタン、
オクテン、ジメチルシクロヘキサン、トリメチルシクロ
ヘキサン等が挙げられる。特に、ラセミ化を抑制する必
要のある場合には、沸点98〜125℃の炭化水素系化
合物が最も好ましい共沸脱水媒体であり、ヘプタン、イ
ソオクタン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、
メチルシクロヘキセン、ジイソブチレン、トルエン、オ
クタン、オクテンおよびジメチルシクロヘキサン等の化
合物およびこれらの混合物、または、これらの化合物と
キシレン等の高沸点炭化水素化合物を適宜混合して沸点
を125℃以下に調整した混合物が好適な例として挙げ
られる。
ノ酸アミドを単離する方法としては、例えば共沸脱水媒
体非存在下で反応した場合、反応後酢酸エチル等の有機
溶媒に加熱溶解し、水、酸またはアルカリ水溶液等で触
媒、未反応原料あるいは副反応生成物を抽出除去した
後、冷却再結晶して目的とするN−アシルアミノ酸アミ
ドを得ることができる。N−アシルアミノ酸アミドの種
類によっては油類のみならず酢酸エチル等の有機溶媒を
ゲル化させる場合があり、このような場合には冷却時に
結晶化せず全体がゲル化するので、反応組成物を水、酸
またはアルカリ水溶液等でスラリー洗浄を繰り返すこと
によって触媒、未反応原料あるいは副反応生成物を除去
して目的とするN−アシルアミノ酸アミドを得ることが
できる。
た場合、反応終了後に共沸脱水媒体を蒸留除去してから
上記のごとく酢酸エチル等の有機溶媒から再結晶する方
法も可能であるが、目的とするN−アシルアミノ酸アミ
ドが水に難溶である性質を利用して、酸抽出および/ま
たはアルカリ抽出を行い、触媒、未反応原料あるいは副
反応生成物等を抽出除去した後、共沸により有機媒体か
ら水への溶媒置換を行うことで粒状固体として析出させ
る方法(WO98−08806号公報参照。)等によっ
て、容易に目的とするN−アシルアミノ酸アミドを得る
ことができる。
具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。
H字管、滴下装置、温度計を備えた2L容フラスコ中を
窒素置換し酸化ホウ素52.2g、トルエン480g、
1−ブタノール111.1g、n−ブチルアミン13
7.2gを加え、液温が70℃を超えないよう95%硫
酸49.5gを滴下する。次にN−ラウロイル−L−グ
ルタミン酸ナトリウム(味の素(株)製「アミソフト
LS−11」)267gを注意深く加え、窒素雰囲気下
加熱還流し生成した水の共沸脱水を10時間行った。H
PLC(高速液体クロマトグラフィー)により反応が完
結したことを確認した後、反応液に温水600gを加
え、95%硫酸を18.6g添加し、80℃で15分撹
拌後同温で10分間静置した。水層のpHが3以下であ
ることを確認した後、水層を捨てた。更に、残った有機
層に1%硫酸水溶液600gを加え同様に酸抽出操作を
行った。次に温水600g、27%水酸化ナトリウム7
5g、食塩27gを添加し、80℃で15分撹拌後同温
で1時間静置し水層を捨てた。このアルカリ抽出操作を
更に1回繰り返した。残った有機層に温水900gを添
加し、水層のpHが7付近になるように中和した後共沸
により有機溶媒を除去した。得られた粒状の固体をろ取
し、減圧乾燥して反応生成物310gを得た。HPLC
により純度を測定した結果N−ラウロイル−L−グルタ
ミン酸ジ−n−ブチルアミドの純度は95%であった。
H字管、滴下装置、温度計を備えた2L容フラスコ中を
窒素置換しホウ砂143g、トルエン480g、1−ブ
タノール111.1gを加え、95%硫酸38.7gを
滴下した。次にn−ブチルアミン137.2g、N−ラ
ウロイル−L−グルタミン酸(味の素(株)製「アミソ
フト LA」)247gを注意深く加え、窒素雰囲気下
加熱還流し生成した水の共沸脱水を10時間行った。反
応終了後、実施例1と同様の操作で処理を行い反応生成
物317gを得た。HPLCにより純度を測定した結果
N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ−n−ブチルアミ
ドの純度は96%であった。
H字管、温度計を備えた2L容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素52.2g、N−ラウロイル−L−グルタミ
ン酸(味の素(株)製「アミソフト LA」)247
g、トルエン480g、1−エトキシ−2−プロパノー
ル125g、n−ブチルアミン137.2gを加え、窒
素雰囲気下加熱還流し生成した水の共沸脱水を10時間
行った。反応終了後、実施例1と同様の操作で処理する
ことにより反応生成物320gを得た。HPLCにより
純度を測定した結果N−ラウロイル−L−グルタミン酸
ジ−n−ブチルアミドの純度は96%であった。
H字管、温度計を備えた2L容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素26.1g、N−パルミトイル−L−バリン
266g、トルエン480g、1−ブタノール55.6
g、n−オクチルアミン121gを加え、窒素雰囲気下
加熱還流し生成した水の共沸脱水を9時間行った。反応
終了後、実施例1と同様の操作で処理することにより反
応性生物N−パルミトイル−L−バリン−n−オクチル
アミド318gを得た。HPLCにより純度を測定した
結果N−パルミトイル−L−バリン−n−オクチルアミ
ドの純度は98%であった。
H字管、温度計を備えた2L容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素26.1g、N−ラウロイル−L−フェニル
アラニン260g、1−エトキシ−2−プロパノール6
2.5g、n−ドデシルアミン153gを加え、窒素雰
囲気下125℃で10時間反応を行った。反応終了後、
反応液に温水500g、酢酸エチル400g、95%硫
酸9.3gを加え酸抽出を行った。次に温水500g、
27%水酸化ナトリウム38g、食塩13gを添加しア
ルカリ抽出を行った。残った有機層より溶媒を減圧留去
し得られた固体を減圧乾燥して反応生成物343gを得
た。HPLCにより純度を測定した結果N−ラウロイル
−L−フェニルアラニン−n−ドデシルアミドの純度は
96%であった。
H字管、温度計を備えた2L容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素52.2g、N−パルミトイル−グリシン2
35g、トルエン480g、1−ブタノール111.1
g、ジ−n−プロピルアミン95gを加え、窒素雰囲気
下加熱還流し生成した水の共沸脱水を18時間行った。
反応終了後、実施例1と同様の操作で処理し溶媒除去後
に得られた液状物質を撹拌冷却し粒状個体としてろ取し
た後減圧乾燥することにより反応生成物267gを得
た。HPLCにより純度を測定した結果N−パルミトイ
ル−グリシン−N’,N’−ジ−n−プロピルアミドの
純度は98%であった。
H字管、温度計を備えた2L容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素52.2g、N−ラウロイル−L−グルタミ
ン酸(味の素(株)製「アミソフト LA」)247
g、トルエン480g、1−ブタノール111.1g、
ピペリジン159.7gを加え、窒素雰囲気下加熱還流
し生成した水の共沸脱水を20時間行った。反応終了
後、反応液に水600g、ジエチルエーテル200gを
加え、95%硫酸を18.6g添加し分液操作を行った
後水層を捨てた。更に、残った有機層に1%硫酸600
gを加え酸抽出操作を行った。次に水600g、27%
水酸化ナトリウム75gを添加し、アルカリ抽出操作を
2回行った。残った有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで有機溶媒中の水を除去
し溶媒の減圧留去および乾燥を行い反応生成物320g
を得た。HPLCにより純度を測定した結果N−ラウロ
イル−L−グルタミン酸ジピペリジルアミドの純度は9
5%であった。
H字管、温度計を備えた2L容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素52.2g、N−ラウロイル−L−グルタミ
ン酸(味の素(株)製「アミソフト LA」)247
g、トルエン480g、n−ブチルアミン137.2g
を加え、窒素雰囲気下加熱還流し生成した水の共沸脱水
を10時間行った。HPLCにより反応の進行状況を確
認したところ、主生成物はモノアミド体であり目的物で
あるジアミド体の生成は僅かであった。実施例1と同様
の処理操作を酸抽出まで行った後、共沸により有機溶媒
を除去し減圧乾燥して反応混合物291gを得た。HP
LCにより純度を測定した結果N−ラウロイル−L−グ
ルタミン酸ジ−n−ブチルアミドの純度は28%であっ
た。
H字管、温度計を備えた2L容フラスコ中を窒素置換し
酸化ホウ素52.2g、 N−ラウロイル−L−グルタ
ミン酸(味の素(株)製「アミソフト LA」)247
g、トルエン480g、ピペリジン159.7gを加
え、窒素雰囲気下加熱還流し生成した水の共沸脱水を2
0時間行った。HPLCにより反応の進行状況を確認し
たところ、主生成物はモノアミド体であり目的物である
ジアミド体の生成は僅かであった。実施例7と同様の処
理操作を酸抽出まで行った後、残った有機層を塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで有
機溶媒中の水を除去し溶媒の減圧留去および乾燥を行い
反応混合物282gを得た。HPLCにより純度を測定
した結果N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジピペリジ
ルアミドの純度は8%であった。
級アミン、二級アミン、あるいはアンモニアとの脱水縮
合反応によりN−アシルアミノ酸アミドを製造する際
に、ホウ素化合物触媒存在下、および補助溶媒としてア
ルコール共存下に当該反応を行うと、補助溶媒を共存さ
せない場合に比べて短時間、高収率で目的であるN−ア
シルアミノ酸アミドが、工業的に簡便に得られる。反応
系内に共沸脱水媒体(前記炭化水素系化合物等)を共存
させることにより、更に反応が促進される。
途を有するN−アシルアミノ酸アミドを工業的に効率良
く提供することができる。
Claims (7)
- 【請求項1】N−アシルアミノ酸(塩の形態でもよ
い。)と一級アミン、二級アミンおよびアンモニアの少
なくとも1種との脱水縮合反応によりN−アシルアミノ
酸アミドを製造する方法において、ホウ素化合物触媒存
在下、および補助溶媒としてアルコール共存下に当該反
応を行うことを特徴とするN−アシルアミノ酸アミドの
製造方法。 - 【請求項2】ホウ素化合物触媒がオルトホウ酸、メタホ
ウ酸、ピロホウ酸および酸化ホウ素から選ばれる1種以
上である請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】補助溶媒として使用するアルコールが、炭
素原子数3〜8の直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽
和脂肪族アルコール、炭素原子数3〜8の飽和または不
飽和環状アルコール、および飽和または不飽和アルキル
エーテルアルコールから選ばれる1種以上である請求項
1または2に記載の方法。 - 【請求項4】飽和または不飽和アルキルエーテルアルコ
ールが下記一般式(1)で表される化合物の中から選ば
れる1種以上である請求項3に記載の方法。 【化1】R1−O−R2−OH (1) (但し、上記式中R1は炭素原子数1〜4の直鎖または
分岐鎖の、アルキル基または不飽和炭化水素基を、およ
びR2は炭素原子数2〜5の直鎖または分岐鎖のアルキ
ル基を、それぞれ示す。) - 【請求項5】脱水縮合反応が98〜150℃で行われる
請求項1〜3いずれかに記載の方法。 - 【請求項6】脱水縮合反応が共沸脱水媒体の存在下で行
われる請求項1〜3いずれかに記載の方法。 - 【請求項7】ホウ素化合物触媒存在下、および補助溶媒
としてアルコール共存下にN−アシルアミノ酸(塩の形
態でもよい。)と、一級アミン、二級アミンおよびアン
モニアの少なくとも1種とを脱水縮合反応に付すること
を特徴とするN−アシルアミノ酸アミドの製造方法。
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