KR20010060172A

KR20010060172A - Ｎ-아실 아미노산 아미드의 제조방법

Info

Publication number: KR20010060172A
Application number: KR1020000061517A
Authority: KR
Inventors: 하타지마도시히코; 다보하시다쓰루
Original assignee: 에가시라 구니오; 아지노모토 가부시키가이샤
Priority date: 1999-10-20
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2001-07-06
Also published as: JP4277438B2; KR100648390B1; EP1094059B1; DE60001787D1; JP2001187769A; CN1198795C; CN1294121A; EP1094059A1; DE60001787T2

Abstract

본 발명은 촉매로서의 붕소 화합물의 존재 및 보조 용매로서의 알콜의 공존하에 단시간 동안 고수율로 N-아실 아미노산과 아민 및/또는 암모니아, 바람직하게는 1급 아민, 2급 아민 및/또는 암모니아를 탈수 축합반응시킴을 포함하는, N-아실 아미노산 아미드의 제조방법을 제공한다.

탄화수소 화합물과 같은 힐로트로픽(hylotropic) 탈수용 매질이 당해 반응에 사용될 수 있다.

Description

Ｎ-아실 아미노산 아미드의 제조방법{Process for production of N-acyl amino acid amide}

본 발명은 N-아실 아미노산 아미드의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

N-아실 아미노산 아미드는 산화방지제, 화장품 제조용 첨가제, 대전방지 첨가제 및, 저독성, 피부 저자극성이며 생분해능이 탁월한 지용성의 비이온성 계면활성제로서의 살균제와 같은 용도로 사용된다. 그리고, 실온에서 유기 매질 액체, 특히 가연성 유기 매질, 예를 들어, 천연 광물유와 합성 광물유 및 동물성유와 식물성유, 및 비가연성 유기 인 화합물과 겔 형, 아가 겔 형 또는 블록 형의 유기염소계 화합물을 고형화시킬 수 있는 능력 또는 기능을 또한 가지므로[참조: 일본 특허공보 제(소)51-42079호, 제(소)53-13434호 및 제(소)53-27776호], 오일용 겔화제에서의 산업적 가치가 주목되고 주시된다.

N-아실 아미노산 아미드의 제조방법으로서, N-아실 아미노산 중의 카복실 그룹을 에스테르, 산 할로겐화물 및 산 무수물에서와 같이 반응도가 높은 활성 그룹으로 전환시킨 다음, 이로써 수득된 이의 유도체를 아민과 반응시키는 방법, N-아실 아미노산을 탈수반응하에 산과 함께 가열하여 아미드를 직접 형성하는 방법 등이 공지되어 있다.

N-아실 아미노산을 카복실 그룹이 반응도가 높은 활성 그룹으로 전환된 활성화된 카복실산 유도체로 전환시키는 방법에 대해, 문헌 등에 다수 기재되어 있으므로, 출발 물질로서 사용된 N-아실 아미노산의 반응도와 수득된 유도체의 안정성을 고려함으로써 적합한 유도체가 선택될 수 있고, 추가로 목적하는 N-아실 아미노산 아미드를 제조하기 위해 반응 중간체의 활성화된 카복실산 유도체를 고수율로 수득하는 것이 필수적이다. 예를 들어, N-아실 아미노산 에스테르는 축합 반응시 N-아실 아미노산과 알콜 간의 탈수반응하에 제조될 수 있으나, N-아실 아미노산 에스테르를 고수율로 수득하기 위해 알콜을 보다 과량으로 사용하고 반응시에 제조된 물을 제거하는 등으로 반응시의 평형을 이동시키는 것이 필요한데, 이는 당해 반응이 전형적인 평형 반응이기 때문이다. 이에 대한 한 가지 예로서는, 탈수화제로서 트리메틸 오르토포르메이트를 사용하여 산 촉매의 존재하의 N-라우로일-L-글루탐산과 메탄올과의 반응으로 N-라우로일-L-글루탐산 디메틸 에스테르를 정량적으로 수득하는 방법이 문헌[참조: 일본 공개특허공보 제(평)9-221461호]에 기재되어 있고, 에스테르-아미드 교환 반응을 통한 N-라우로일-L-글루탐산 디메틸 에스테르와 n-부틸아민과의 반응으로 N-라우로일-L-글루탐산 디-n-부틸 아미드를 제조하는 방법이 추가로 기재되어 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)10-001463호]. 활성화된 N-아실 아미노산 유도체가 도중에 반응 중간체로서 제조되는 상기 방법에서, 반응은 비교적 온화한 조건으로 진행되고 양호한 수율을 제공한다. 그러나, 이에 대한 작업중에 다수의 반응 단계와 번거로움이 존재하므로, 아미드를 직접 제조하는 방법(직접 아미드화 방법)과 비교하여 생산성 측면에서 불리한데, 이는 아미드화 방법을 수행하기 전에 반응 중간체의 제조에 사용된 잉여 반응 용매와 탈수화제를 제거하는 것이 필요하기 때문이다. 또한, 아미드화 반응을 순조롭게 수행하기 위해 에스테르 1몰당 반드시 잉여물 중의 아민 3 내지 6몰이 사용되어야 하는 문제도 있다.

N-아실 아미노산을 아민과 함께 가열하여 물을 제거함에 의한 직접 아미드화를 위한 방법의 한 가지 예로서는, 탄소수 1 내지 22의 아실 그룹(들)을 갖는 N-아실 아미노산을 탄소수 8 이상의 알킬아민과 함께 직접 가열함으로써 N-아실 아미노산 아미드를 수득하는 방법 등으로 이를 반응시키는 것이 알려져 있으나[참조: 일본 특허공보 제(소)52-18691호], 당해 방법은 알킬 아민이 탄소수 7 이하의 것이거나 암모니아인 경우에는 적용하기가 곤란하다. 즉, 이러한 공지된 방법은 N-아실 아미노산을 탄소수 8 이상의 아민과 혼합시키고 이를 160 내지 200℃의 온도에서 직접 가열하거나 환류하에 가열하여 불활성 용매, 예를 들어, 크실렌의 존재하에 물을 제거(탈수)함을 포함하는, 목적하는 N-아실 아미노산 아미드의 수득방법에 상응하나, 당해 방법은 다음의 약점(단점)을 갖는다. 당해 방법이 탄소수 7 이하의 알킬 아민 등에 적용되는 경우, 아민은 비등점이 낮아 160 내지 200℃의 온도에서 직접 가열하는 조건이나 크실렌 등의 존재하에 가열하는 조건하에 휘발 제거되므로, 반응 수율이 낮아진다. 그리고, N-아실 아미노산 중의 아미노산 잔기가 산성 아미노산 중의 하나이고 다수(둘 이상)의 카복실 그룹을 갖는 경우, 하나의 카복실 그룹은 쉽게 반응하는 경향이 있는 반면, 다른 하나는 반응성이 감퇴되는 경향이 두드러진다. 그 결과, 디- 또는 트리-아미드 치환 유도체를 수득하기 위해, 이들은 반드시 고온과 장시간의 열악한(조잡한) 조건하에 반응된다. 이러한 반응 조건하에, 목적하는 카복실 그룹과 아민 간의 축합 반응 외에, 2차 반응, 예를 들어, 아민의 산화, 이의 N-아실 그룹과 아민 간의 축합하의 교환 반응 및 부산물(잉여산물)이 생성되는 니트릴의 형성이 존재한다. 그리고, 광학 활성 N-아실 아미노산이 출발 물질로서 사용되는 경우, 라세미화가 연속적으로 진행되므로 목적하는 광학 활성 N-아실 아미노산 아미드가 수득되지 않는 등의 문제가 발생한다.

상술한 바와 같은 단점(약점)을 개선하기 위해, N-아실 아미노산과 1급 아민 또는 암모니아와의 직접 아미드화 방법에서, 이의 반응시 촉매로서의 붕소 화합물이 공존하는 것으로 기재되어 있다[참조: 일본 특허공보 제(소)61-00050호]. 촉매를 공존시킴으로써, 반응은 저온에서 수행될 수 있고, 추가로 목적(대상)하는 생성물이 촉매가 없는 반응과 비교하여 고수율로 수득될 수 있다. 더구나, 반응이 저온에서 수행되므로, 심지어 광학 활성 N-아실 아미노산이 출발 물질로서 사용될 수 있을 지라도 라세미화가 억제되는 등의 효과가 수득된다. 그러나, 당해 반응에 사용되는 촉매는 수용성이므로, 반응이 매질 없이 수행되거나 힐로트로픽(hylotropic)(공비성) 탈수용 매질이거나 공존하는 이의 혼합물인 탄화수소 화합물 속에서 수행되는 경우, 촉매는 완전히 용해되지 않아 불균일한 반응 시스템을 제공하고, 이로써 불용성 촉매가 스케일 증가물로서 반응기 내벽에 침착되어 융기 등의 원인이 된다(융기를 일으킨다). 또한, 첨가되는 촉매의 양이 제한되면서, 불용성 촉매가 반응에 관여할 수 없어 촉매 효능을 저하시키므로, 반응이가속화될 수 없고 이로써 반응 시간이 단축될 수 없는 문제가 생긴다. 또한, N-아실 아미노산과 2급 아민과의 반응에서, 이러한 상기 방법에 따라 2급 아민의 반응도가 충분히 가속화되지 않으므로, 반응이 순조롭게 진행되지 않는다. 그 결과, 이로써 수득된 N-아실 아미노산 아미드의 수율이 만족스럽지 않다.

상기한 관련 기술 분야의 배경하에, 본 발명이 해결하고자 하는 문제점은 N-아실 아미노산을 1급 아민, 2급 아민 또는 암모니아와 직접 반응시키는 단계를 포함하는 N-아실 아미노산 아미드의 제조방법에서, 제조방법 중의 문제점, 예를 들어, 촉매의 침착(촉매의 스케일 증가) 등을 해결하기 위한 개선된 방법을 개발시키고, 더불어 촉매 효능을 강화시켜 반응이 단시간 동안 진행될 수 있으면서 목적 생성물이 양호한 수율로 수득될 수 있도록 하는 것이다.

당해 문제점을 해결하기 위해, 본 발명자들은 성심껏 연구한 결과, 촉매로서의 붕소 화합물의 존재 및 보조(협력) 용매로서의 알콜의 공존하에 N-아실 아미노산을 1급 아민, 2급 아민 또는 암모니아와 반응시킴으로써, 반응 시스템을 심지어는 힐로트로픽(공비성) 탈수용 매질인 탄화수소 화합물 또는 이의 혼합물의 존재하에서도 또는 심지어는 힐로트로픽 탈수용 매질(탄화수소 화합물 또는 이의 혼합물)없이 균일하게 만들 수 있고, 이로써 제조방법에서의 문제점을 개선시킬 수있는데, 예를 들면, 반응기 내벽으로의 촉매의 스케일 증가를 억제시킬 수 있음을 밝혀냈다. 또한, 본 발명자들은 촉매를 반응 시스템에서 균일하게 함으로써, 단독 촉매로서의(보조 용매를 사용하지 않은) 붕소 화합물의 시스템과 비교하여 촉매 효능이 강화되어 반응을 가속화시키고 N-아실 아미노산 아미드가 단시간 동안 양호한 수율로 수득됨을 밝혀냈다.

상기한 이들 발견을 통해 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 탈수반응하에 N-아실 아미노산과 아민 및/또는 암모니아, 바람직하게는 1급 아민, 2급 아민 또는 암모니아와의 축합 반응을 포함하는 N-아실 아미노산 아미드의 제조방법에 있어서, 당해 축합 반응이 촉매로서의 붕소 화합물의 존재 및 보조 용매로서의 알콜의 공존하에 수행(실시)됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다. N-아실 아미노산은 염의 형태일 수 있다.

또한, 촉매로서의 붕소 화합물의 존재 및 보조 용매로서의 하나 이상의 알콜의 공존하에 N-아실 아미노산과 아민 및/또는 암모니아, 바람직하게는 1급 아민, 2급 아민 또는 암모니아와의 탈수 축합반응을 포함하는 N-아실 아미노산 아미드의 제조방법이 본 발명에 포함된다. N-아실 아미노산은 염의 형태일 수 있다.

본 발명에서, 축합 반응은 바람직하게는 산성 조건에서 수행(실시)된다. 이러한 경우, N-아실 아미노산은 유리형일 수 있다.

탈수반응하에 N-아실 아미노산과 1급 아민, 2급 아민 또는 암모니아와의 축합 반응을 포함하는 N-아실 아미노산 아미드의 제조방법에 대해, 본 발명의 구성 성분으로서의 보조 용매를 사용하지 않으면서, 이에 대해 공지된 방법, 공지된 수단, 공지된 작업 등 뿐만 아니라 이에 대해 개선된 것들이 사용된다. 따라서, N-아실 아미노산 아미드를 제조하기 위해 탈수반응하의 N-아실 아미노산과 1급 아민, 2급 아민 또는 암모니아와의 반응 방법에 대한 공보의 전체 내용이 본원에 참조로 인용되어 있다.

본 발명에서 출발 물질로서 사용되는 N-아실 아미노산을 구성하는 요소(성분)로서의 아미노산에 대해, 산성 아미노산, 천연 아미노산 및 염기성 아미노산 중의 어느 하나가 사용될 수 있고, 또한 α-아미노산, β-아미노산 및 ε-아미노산 중의 어느 하나가 사용될 수 있다. 예를 들어, 글리신, β-알라닌, α-알라닌, 발린, 루신, 페닐알라닌, 3,4-디옥시페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 메티오닌, 리신, 오르니틴, 아르기닌, 히스티딘, ε-아미노카프로산, 글루탐산, 아스파트산 등이 제시된다. N-아실 아미노산은 염의 형태일 수 있다. 예를 들어, N-아실 글루탐산 이나트륨 염, N-아실 글루탐산 일나트륨 염 등이 사용될 수 있다. 이 중에서, 단일염이 수득하기 용이하므로 바람직하다. 본 발명에서, 이후의 N-아실 아미노산은 염의 형태인 것을 포함한다.

아실 그룹을 구성하는 성분으로서의 아실에 대해, 탄소수 1 내지 30의 직쇄 또는 측쇄상의 포화 또는 불포화 지방산일 수 있거나 이로부터 유도될 수 있는 아실 그룹이 사용될 수 있다. 예를 들어, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 카프로일, 카프릴오일, 카프리노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 베헤노일, 올레오일, 리놀레오일과 같은 단일 지방산으로부터의 아실 그룹과, 천연 형태의 혼합된 지방산(들)으로부터의 아실 그룹(들), 예를 들어, 코코넛유 지방산으로부터의아실, 경화된 비프 탈로우 지방산으로부터의 아실 등 외에, 방향족 카복실산으로부터의 아실, 예를 들어, 벤조산으로부터의 아실 등이 제시된다. 물론, 이러한 아실 그룹은 이러한 지방산 이외의 원료로부터 유도될 수 있다.

가열하면서 N-아실 아미노산과 반응할 수 있는 아민에 대해, 탄소수 1 내지 60의 모노- 또는 디-알콜 아민, 방향족 아민, 지환족 아민 등을 포함한, 직쇄 또는 측쇄상의 포화 또는 불포화 1급 아민과 2급 아민 등이 언급(예시)된다. 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 헥실아민, 옥틸아민, 2-에틸헥실아민, 라우릴아민, 세틸아민, 스테아릴아민, 사이클로펜틸아민, 사이클로헥실아민, 4-이소프로필사이클로헥실아민, 아닐린, 벤질아민, 나프틸아민, 4-이소프로필아닐린, 디메틸아민, N-메틸에틸아민, 디에틸아민, 디-n-프로필아민, 디-n-부틸아민, N-메틸부틸아민, 피페리딘, 3,5-디메틸피페리딘, N-메틸도데실아민, 디라우릴아민, 디스테아릴아민, N-메틸벤질아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민 등이 구체적으로 제시될 수 있다.

촉매로서 사용되는 붕소 화합물에 대해, 오르토붕산, 메타붕산, 피로붕산 및 산화붕소 등이 적합하며, 이들 중에서 선택된 임의의 화합물을 단독으로 사용하거나 그 이상의 화합물을 배합하여 본 발명에 사용할 수 있다. 그리고, 보레이트(붕산염), 예를 들어, 보락스(borax)(피로보레이트), 붕산암모늄(오붕산암모늄) 등이 무기 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산 등과 함께 중화 형태로 사용될 수 있다.

반응 시스템에 공존하는 보조 용매로서 사용되는 알콜에 대해, 탄소수 3 내지 8의 직쇄 또는 측쇄상의 포화 또는 불포화 지방족 알콜(지방 알콜), 탄소수 3 내지 8의 포화 또는 불포화 사이클릭 알콜, 포화 또는 불포화 알킬 에테르 알콜(알케닐 에테르 알콜 등 포함) 등이 적합하다.

탄소수 3 내지 8의 직쇄 또는 측쇄상의 포화 또는 불포화 지방족 알콜, 예를 들어, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 3급-부탄올, 1-펜탄올, 2-메틸-1-부탄올, 4-메틸-1-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 1-헥산올, 1-헵탄올, 1-옥탄올, 2-에틸헥산올, 알릴 알콜, 크로틸 알콜, 메틸비닐 카비놀 등이 구체적으로 제시된다. 탄소수 3 내지 8의 포화 또는 불포화 사이클릭 알콜에 대해, 예를 들어, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올 등이 있다. 포화 또는 불포화 알킬 에테르 알콜에 대해, 예를 들어, 화학식 1의 화합물, 구체적으로 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 2-프로폭시 에탄올, 2-이소프로폭시 에탄올, 2-부톡시 에탄올, 1-메톡시-2-프로판올, 1-에톡시-2-프로판올, 3-에톡시-1-프로판올, 1-프로폭시-2-프로판올, 1-3급-부톡시-2-프로판올, 1-메톡시-2-부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 3-메톡시-3-메틸-1-부탄올, 에틸렌 글리콜 비닐 에테르, 에틸렌 글리콜 알릴 에테르, 프로필렌 글리콜 비닐 에테르, 프로필렌 글리콜 알릴 에테르 등이 제시된다. 상기 화합물로부터 선택된 임의의 화합물이 단독으로 사용되거나 혼합된 복수의 화합물이 사용될 수 있다.

R¹-O-R²-OH

위의 화학식 1에서,

R¹은 탄소수 1 내지 4의 직쇄(선형) 또는 측쇄상 알킬 그룹 또는 불포화 탄화수소 라디칼(알케닐 그룹 등 포함)이고,

R²는 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 측쇄상 알킬 그룹이다.

보조(협력) 용매가 반응 시스템에 공존하지 않을 경우, 붕소 화합물 촉매가 완전히 용해되지 않아 반응 시스템이 불균일하므로, 반응 효능이 낮고 또한, 불용성 촉매가 반응기 내벽에 스케일 증가물로서 침착된다. 그 결과, 특히 반응 초기 단계에, 축합 반응에서 생성된 탈수된 물의 양이 많은데, 이는 점도(점착도)를 증가시키는 경향이 있으므로 융기, 발포(거품화) 등을 일으킬 수 있다.

반면, 보조 용매가 촉매로서의 붕소 화합물의 존재하에 공존하는 경우, 반응 시스템은 균일해져 반응 효능을 개선시킨다. 더구나, 첨가되는 촉매의 양은 증가되어, 붕소 화합물 촉매 만을 사용하는 경우와 비교하여 반응을 두드러지게 가속화시키고 반응 시간을 단축시킬 수 있다. 또한, 열에 불안정한 N-아실 아미노산과 아민은 분해와 같은 2차 반응을 일으키지 않을 수 있고, 목적한 탈수 반응이 진행될 수 있으므로, 목적한 N-아실 아미노산 아미드는 양호한 수율로 수득될 수 있다. 추가로, 반응기 내부의 벽에 대한 촉매의 스케일 증가를 일으키지 않으므로 제조 과정에서 융기, 발포 등에 대한 주의는 필요치 않다. 비록 광학 활성 N-아실 아미노산이 출발 물질로서 사용될 지라도, 반응은 약 110 내지 125℃의 반응 온도에서 단시간 동안 완료되므로, 라세미화는 일어나지 않고 이로써 목적하는 광학 활성 N-아실 아미노산 아미드가 수득될 수 있다.

본 발명을 수행하는 데 있어, N-아실 아미노산과 아민 또는 암모니아는 함께 공존하게 되며, 추가로 붕소 화합물과 보조 용매가 소량으로 이에 첨가된 다음, 수득한 혼합물은 힐로트로픽(공비성) 탈수용 매질의 존재하에 가열되거나 공비성 탈수용 매질 없이 가열될 수만 있다. 따라서, 반응을 위한 작업은 훨씬 더 용이해진다. 물론, 보조 용매 외에, 본 발명에서 수득된 효과에 해를 끼치지 않는 다른 용매(들)가 공비성 탈수용 매질과 함께 사용되거나 매질 없이 본 발명에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명에 사용되는 매질에 대해, 보조 용매가 필수적이고, 공비성 탈수용 매질이 사용될 수 있거나 사용되지 않을 수 있으며, 또한 상기된 바와 같은 다른 용매(들)가 사용되거나 사용되지 않을 수 있다.

출발 물질로서 사용되는 N-아실 아미노산과 아민의 비에 대해, 아민 1.0당량 이상이 추가의 특별한 제한없이 N-아실 아미노산 중의 카복실 그룹 1당량에 대해 사용될 수 있고, 원래 바람직하게는 1.0 내지 3.0당량, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.5당량의 아민이 N-아실 아미노산 중의 카복실 그룹 1당량에 대해 사용될 수 있다. 즉, 반응에 소모되는 아민에 대해, 아민 1당량은 본원에서 카복실 그룹 1당량에 상응하나, 반응이 진행됨에 따라 유리 아민의 농도가 저하되기 때문에 아민은 바람직하게는 반응의 종료에 요구되는 장시간을 피하기 위해 경제적으로 유리한 범위하에 다소 과량의 양으로 사용될 수 있다. 아민이 메틸아민 중의 하나인 경우, 에틸 아민 등과 암모니아는 비등점이 매우 낮은 물질이므로 이와 반응할 수 있고,당해 물질은 가열하에 반응 시스템으로부터 쉽게 휘발 제거되는 경향이 있으므로, 출발 물질로서의 N-아실 아미노산 중의 카복실 그룹에 대한 아민 또는 암모니아의 당량비를 훨씬 증가시키는 것이 바람직하다. 즉, 아민을 기체 상태 또는 암모니아 가스로 반응 진행하에 차차 충전(보충)시켜 반응 시스템 중의 잔존하는 카복실 그룹에 대한 저비등점의 아민 또는 암모니아의 당량비를 1.0 이상으로 하도록 하는 것이 바람직하다.

촉매로서 사용되는 붕소 화합물의 첨가량은 특별히 제한되지 않으며, N-아실 아미노산 중의 카복실 그룹 1당량에 대해 물질(붕소 화합물) 0.1 내지 10당량을 가하는 것이 바람직하다. 즉, 물질이 0.1당량 미만으로 첨가될 수 있는 경우, 촉매로서 반응을 가속화시킬 수 있는 효과는 충분하게 주어지지 않으며, 10당량 이상으로 첨가될 수 있는 경우, 촉매의 기능 또는 성능이 거의 포화에 가까워 두드러진 효과가 기대되지 않는다.

보조(협력) 용매로서 사용되는 알콜의 첨가량은 특별히 제한되지 않으며, 붕소 화합물 촉매가 사용되는 만큼 0.1 내지 10배의 중량으로 알콜을 가하는 것이 바람직하다. 즉, 알콜을 이러한 범위로 사용하는 이유는, 알콜을 0.1배 미만의 중량으로 가하는 경우, 반응 시스템을 균일하게 만들기에 충분하지 않으며, 알콜을 10배 이상으로 가하는 경우, 반응 종료 후에 동일물(알콜)을 제거하기 위한 작업에 있어서 쉽게 불리해지는 경향이 있을 수 있기 때문이다.

반응시의 가열 온도에 대해, 공비성 탈수용 매질(용매)이 사용되지 않을 수 있는 경우, 반응시에 제조된 물을 제거하기 위해 100℃ 이상의 가열 온도를 사용하는 것이 일반적으로 바람직할 수 있고, 가열 온도를 보다 상승시킴에 따라 반응이 가속화될 수 있으면서 2차 반응을 억제하기 위해 110 내지 150℃의 온도를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 추가로, 광학 활성 N-아실 아미노산 아미드가 수득되는 경우, 라세미화를 억제하기 위해 110 내지 125℃의 온도를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 공비성 탈수용 매질을 넣지 않은 반응은 탄소수 8 이상의 아민이 사용될 수 있는 경우에 바람직하고, 탄소수 8 미만의 아민이 사용될 수 있는 경우, 교반 등의 작업능은 쉽게 저하되는 경향이 있을 수 있으므로 장치 등에 대한 정교함을 연습시키는 것이 필요하다.

반면, 공비성 탈수용 매질의 공존하에 가열 반응을 수행하는 방법은, 반응 중에 생성된 물이 공비성 증류를 통해 반응 시스템으로부터 용이하게 제거될 수 있으므로 심지어는 탄소수 8 미만의 아민이 출발 물질로서 사용될 수 있는 경우에도 적합하다. 공비성 탈수용 매질에 대해, N-아실 아미노산, 또는 출발 물질로서의 아민 또는 암모니아와 반응하지 않는 모든 것이 추가의 특별한 제한없이 선택될 수 있다.

물을 사용한 세척이나 반응 종료 후에 분리된 상의 산성 또는 알칼리성 수용액을 사용한 제조가 용이하게 수행될 수 있으므로, 탄화수소 화합물이 가장 바람직할 수 있다. 공비성 증류용 매질로서는, 비등점이 98 내지 150℃인 탄화수소 화합물이 바람직하다. 즉, 이러한 적합한 온도 범위를 사용하는 이유는, 비등점이 98℃ 미만인 탄화수소 화합물의 경우, 반응 시스템용 온도가 너무 낮아 반응 속도가 충분하지 않고, 비등점이 150℃를 초과하는 탄화수소 화합물의 경우, 반응은 지체없이(단시간에) 수행될 수 있으면서, 목적하지 않은 2차 반응, 예를 들어, N-아실 아미노산의 분해, 아민의 산화 등이 수행될 수 있기 때문이다. 공비성 탈수용 매질의 예로서는, 헵탄, 이소옥탄, 메틸사이클로헥산, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥센, 디이소부틸렌, 톨루엔, 크실렌, 옥탄, 옥텐, 디메틸사이클로헥산, 트리메틸사이클로헥산 등이 제시될 수 있다. 특히 라세미화를 억제하는 것이 필요한 경우, 비등점이 98 내지 125℃인 탄화수소 화합물이 공비성 증류(탈수)용 매질에 가장 바람직하고, 그 예로서는 바람직하게는 헵탄, 이소옥탄, 메틸사이클로헥산, 사이클로헵탄, 메틸사이클로헥센, 디이소부틸렌, 톨루엔, 옥탄, 옥텐 및 디메틸사이클로헥산과 같은 화합물 및 이들의 혼합물과, 수득된 혼합물의 비등점이 125℃ 이하로 조정될 수 있도록 크실렌과 같이 비등점이 높은 하나 이상의 탄화수소 화합물을 탄화수소 화합물에 대해 위에서 예시된 하나 이상의 화합물과 적절하게 혼합시켜 수득한 혼합물이 있다.

반응 종료 후, 목적한(대상물인) N-아실 아미노산 아미드를 분리하는 방법에 대해, 예를 들어, 공비성 탈수용 매질이 반응에 사용되지 않는 경우, 생성물은 반응 후에 유기 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트 중에서 가열되면서 용해되고, 촉매, 미반응 출발 물질(들) 및/또는 2차 반응 생성물(들)은 물로 추출되거나, 산 또는 알칼리성 수용액 등이 제거된 다음, 수득된 물질은 냉각하에 재결정화 방법에 적용되어 목적하는 N-아실 아미노산 아미드를 수득할 수 있다. N-아실 아미노산 아미드의 종류에 따라, 다수의 경우에 오일 뿐만 아니라 유기 용매(들), 예를 들어, 에틸 아세테이트를 제조할 수 있고, 겔화(겔 형성)의 경우, 냉각시 결정화가발생하지 않을 수 있고 전체가 겔화될 수 있으므로, 물을 사용한 반응 조성물의 세척 단계를 반복하거나 슬러리 상태의 산 또는 알칼리성 수용액, 미반응 출발 물질(들) 및/또는 2차 반응 생성물(들)[부산물(들)]은 제거되어 목적한 N-아실 아미노산 아미드를 수득할 수 있다.

탄화수소 화합물이 공비성 탈수용 매질로서 사용될 수 있는 경우, 반응 종료 후에 공비성 탈수용 매질이 증류에 의해 제거된 다음, 유기 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트로부터의 이의 재결정화 방법이 상기된 바와 같이 사용될 수 있다. 또한, 목적한 N-아실 아미노산 아미드를 물에 용해시키기 곤란하다는 특성을 사용하여 PCT 공보 제WO98-08806호에 기재되어 있는 방법, 예를 들어, 산을 사용한 추출 및/또는 알칼리를 사용한 추출을 위한 방법이 수행될 수 있으며, 이로써 촉매, 미반응 출발 물질(들), 2급 반응 생성물(들) 및/또는 기타 물질 등이 추출되고 제거될 수 있다. 즉, 공비성 증류를 통한 유기 매질에서 물로의 용매의 치환을 수행함으로써 목적 생성물을 과립화된 고체 상태로 침전시킨다. 이렇게 기재된 방법 등에 따라, 목적하는 대상 N-아실 아미노산 아미드가 수득될 수 있다.

우선권이 당해 출원에 대해 주장된 1999년 10월 20일자로 출원된 일본 특허원 제99-297792호의 전체 내용이 본원의 명세서에 인용되어 있다.

실시예

본 발명은 다음의 실시예를 언급함으로써 구체적으로 예시된다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 한정되지 않는다.

실시예 1

교반기, 환류용 장치가 달린 H형 튜브, 적가 장치 및 온도계가 장착된 2L-플라스크를 반응기에 대해 배열하고 반응기 속의 공기를 질소 가스로 대체시킨다. 산화붕소 52.2g, 톨루엔 480g, 1-부탄올 111.1g 및 n-부틸아민 137.2g을 플라스크에 도입한 다음, 95% 황산 수용액을 액상 온도로 70℃ 이하에서 이에 적가한다. 이어서, N-라우로일-L-글루탐산 나트륨염["아미소프트 엘에스-11(AMISOFT-LS 11)", 제조원: 아지노모토 가부시키가이샤(Ajinomoto Co., Inc.)] 267g을 조심스럽게 이에 가하고, 공비성(힐로트로픽) 탈수반응을 질소 대기하에 10시간 동안 수행하여 환류하에 혼합물을 가열함으로써 생성된 물을 제거한다. 반응이 HPLC로 완료됐다는 사실을 확인한 후, 온수 600g을 반응액에 가하고 95% 황산 수용액 18.6g을 이에 가하고, 수득한 용액을 80℃에서 15분 동안 교반한 다음, 동일 온도에서 10분 동안 정치시키도록 한다. 수층의 pH 값이 3 이하라는 사실을 확인한 후, 수층을 제거한다. 1% 황산 수용액 600g을 잔존하는 유기 층에 가하고, 산으로 추출하는 단계를 상기와 동일한 방식으로 수행한다. 이어서, 온수 600g, 27% 수산화나트륨 수용액 75g 및 염화나트륨 27g을 이에 가하고, 수득한 용액을 80℃에서 15분 동안 교반한 다음, 동일 온도에서 1시간 동안 정치시키도록 한 다음, 수층을 제거한다. 알칼리로 추출하는 단계를 1회 다시 추가 반복한다. 온수 900g을 잔존하는 유기 층에 가하고 용액을 중화시켜 수층의 pH 값을 7 또는 그 근방의 값으로 조정한다. 유기 층을 공비성 증류를 통해 제거한다. 이로써 수득된 과립화된 고체 물질을 여과로 회수하고 감압하에 건조시켜 반응 생성물(310g)을 수득한다. 수득된 N-라우로일-L-글루탐산 디-n-부틸 아미드의 순도는 HPLC에 의한 순도 측정에서 95%이다.

실시예 2

교반기, 환류용 장치가 달린 H형 튜브, 적가 장치 및 온도계가 장착된 2L-플라스크를 반응기에 대해 배열하고 반응기 속의 공기를 질소 가스로 대체시킨다. 보락스 143g, 톨루엔 480g 및 1-부탄올 111.1g을 플라스크에 도입한 다음, 95% 황산 수용액 38.7g을 이에 적가한다. 이어서, n-부틸 아민 137.2g 및 N-라우로일-L-글루탐산["아미소프트 엘에이(AMISOFT LA)", 제조원: 아지노모토 가부시키가이샤] 247g을 조심스럽게 이에 가하고, 공비성 탈수반응을 질소 대기하에 10시간 동안 수행하여 환류하에 혼합물을 가열함으로써 생성된 물을 제거한다. 반응 종료 후, 실시예 1에서와 동일한 방식 및 작업으로 처리하여 반응 생성물(317g)을 수득한다. 수득된 N-라우로일-L-글루탐산 디-n-부틸 아미드의 순도는 HPLC에 의한 순도 측정에서 96%이다.

실시예 3

교반기, 환류용 장치가 달린 H형 튜브, 적가 장치 및 온도계가 장착된 2L-플라스크를 반응기에 대해 배열하고 반응기 속의 공기를 질소 가스로 대체시킨다. 산화붕소 52.2g, N-라우로일-L-글루탐산 247g, ["아미소프트 엘 에이", 제조원: 아지노모토 가부시키가이샤], 톨루엔 480g, 1-에톡시-2-프로판올 125g 및 n-부틸아민 137.2g을 플라스크에 도입시키고, 공비성 탈수반응을 질소 대기하에 10시간 동안수행하여 환류하에 혼합물을 가열함으로써 생성된 물을 제거한다.

반응 종료 후, 반응 혼합물에 대한 처리를 실시예 1에서와 동일한 방식 및 작업으로 실시하여 반응 생성물(320g)을 수득한다. 수득된 N-라우로일-L-글루탐산 디-n-부틸 아미드의 순도는 HPLC에 의한 순도 측정에서 96%이다.

실시예 4

교반기, 환류용 장치가 달린 H형 튜브, 적가 장치 및 온도계가 장착된 2L-플라스크를 반응기에 대해 배열하고 반응기 속의 공기를 질소 가스로 대체시킨다. 산화붕소 26.1g, N-팔미토일-L-발린 55.6g, 톨루엔 480g, 1-부탄올 55.6g 및 n-옥틸아민 121g을 플라스크에 도입시키고, 공비성 탈수반응을 질소 대기하에 9시간 동안 수행하여 환류하에 혼합물을 가열함으로써 생성된 물을 제거한다.

반응 종류 후, 반응 혼합물에 대한 처리를 실시예 1에서와 동일한 방식 및 작업으로 수행하여 N-팔미토일-L-발린-n-옥틸 아미드의 반응 생성물(318g)을 수득한다. 수득된 N-팔미토일-L-발린-n-옥틸 아미드의 순도는 HPLC에 의한 순도 측정에서 98%이다.

실시예 5

교반기, 환류용 장치가 달린 H형 튜브, 적가 장치 및 온도계가 장착된 2L-플라스크를 반응기에 대해 배열하고 반응기 속의 공기를 질소 가스로 대체시킨다. 산화붕소 26.1g, N-라우로일-L-페닐알라닌 260g, 1-에톡시-2-프로판올 62.5g 및 n-도데실아민 153g을 플라스크에 도입시키고, 질소 대기하에 125℃에서 10시간 동안 반응을 수행한다. 반응 종료 후, 온수 500g, 에틸 아세테이트 400g 및 95% 황산 수용액 9.3g을 이에 가하여 산으로 추출한다. 이어서, 온수 500g, 27% 수산화나트륨 38g 및 염화나트륨 13g을 이에 가하여 알칼리로 추출한다. 잔존하는 유기 층으로부터, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고 수득한 고체 물질을 감압하에 건조시켜 반응 생성물(343g)을 수득한다. 이로써 수득된 N-라우로일-L-페닐알라닌-n-도데실 아미드의 순도는 HPLC에 의한 순도 측정에서 96%이다.

실시예 6

교반기, 환류용 장치가 달린 H형 튜브, 적가 장치 및 온도계가 장착된 2L-플라스크를 반응기에 대해 배열하고 반응기 속의 공기를 질소 가스로 대체시킨다. 산화붕소 52.2g, N-팔미토일 글리신 235g, 톨루엔 480g, 1-부탄올 111.1g 및 디-n-프로필아민 95g을 플라스크에 도입시키고, 공비성(힐로트로픽) 탈수반응을 질소 대기하에 18시간 동안 수행하여 환류하에 혼합물을 가열함으로써 생성된 물을 제거한다.

반응 종료 후, 반응 혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방식 및 작업으로 처리한 다음, 용매 제거 후에 수득된 액상 형태의 물질을 교반시키면서 냉각시켜 과립화된 고상 물질을 제조한다. 당해 물질을 여과로 회수하고 감압하에 건조시켜 반응 생성물(267g)을 수득한다. 수득된 N-팔미토일 글리신-N',N'-디-n-프로필 아미드의 순도는 HPLC에 의한 순도 측정에서 98%이다.

실시예 7

교반기, 환류용 장치가 달린 H형 튜브, 적가 장치 및 온도계가 장착된 2L-플라스크를 반응기에 대해 배열하고 반응기 속의 공기를 질소가스로 대체시킨다. 산화붕소 52.2g, N-라우로일-L-글루탐산["아미소프트 엘에이", 제조원: 아지노모토 가부시키가이샤] 247g, 톨루엔 480g, 1-부탄올 111.1g 및 피페리딘 159.7g을 플라스크에 도입시키고, 공비성 탈수반응을 질소 대기하에 20시간 동안 수행하여 환류하에 혼합물을 가열함으로써 생성된 물을 제거한다.

반응 종료 후, 물 600g과 디에틸 에테르 200g을 이에 가한 다음, 95% 황산 수용액 18.6g을 이에 가하여 용액 속에서 두 가지 상(층)을 제조하여 이를 분리한 다음, 수층을 제거한다. 추가로, 1% 황산 수용액 600g을 잔존하는 유기층에 가한 다음, 산을 사용한 추출 단계를 수행한다. 이어서, 물 600g과 27% 수산화나트륨 75g을 이에 가함으로써 알칼리를 사용한 추출 단계를 2회 반복하여 수행한다. 잔존하는 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 유기 용매 중의 물을 무수 황산나트륨으로 제거한 다음, 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 수득한 물질을 건조시켜 반응 생성물(320g)을 수득한다. 수득된 N-라우로일-L-글루탐산 디-피페리딜 아미드의 순도는 HPLC에 의한 순도 측정에서 95%이다.

비교 실시예 1

교반기, 환류용 장치가 달린 H형 튜브, 적가 장치 및 온도계가 장착된 2L-플라스크를 반응기에 대해 배열하고 반응기 속의 공기를 질소 가스로 대체시킨다.산화붕소 52.2g, N-라우로일-L-글루탐산["아미소프트", 제조원: 아지노모토 가부시키가이샤] 247g, 톨루엔 480g 및 n-부틸아민 137.2g을 플라스크에 도입시키고, 공비성 탈수반응을 질소 대기하에 10시간 동안 수행하여 환류하에 혼합물을 가열함으로써 생성된 물을 제거한다.

HPLC로 반응 진행 상태를 확인한 결과, 주 생성물은 모노-아미드 유도체이고 목적 화합물로서의 디-아미드 유도체가 다소 생성됨이 밝혀졌다. 처리를 위한 단계와 작업을 산을 사용한 추출 단계까지 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수행한다. 유기 용매를 공비성 증류로 제거하고, 수득한 물질을 감압하에 건조시켜 반응 혼합물(291g)을 수득한다. 수득된 N-라우로일-L-글루탐산 디-n-부틸 아미드의 순도는 HPLC에 의한 순도 측정에서 28%이다.

비교 실시예 2

교반기, 환류용 장치가 달린 H형 튜브, 적가 장치 및 온도계가 장착된 2L-플라스크를 반응기에 대해 배열하고 반응기 속의 공기를 질소 가스로 대체시킨다. 산화붕소 52.2g, N-라우로일-L-글루탐산["아미소프트 엘에이", 제조원: 아지노모토 가부시키가이샤] 247g, 톨루엔 480g 및 피페리딘 159.7g을 플라스크에 도입시키고, 공비성 탈수반응을 질소 대기하에 20시간 동안 수행하여 환류하에 혼합물을 가열함으로써 생성된 물을 제거한다.

HPLC로 반응 진행 상태를 확인한 결과, 주 생성물은 모노-아미드 유도체이고 목적 화합물로서의 디-아미드 유도체가 다소 생성됨이 밝혀졌다. 처리를 위한 단계와 작업을 산을 사용한 추출 단계까지 실시예 7에서와 동일한 방식으로 수행한다. 수득한 유기층을 염화나트륨 수용액을 세척한 다음, 유기 용매 중의 물을 무수 황산나트륨으로 제거한 후, 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 수득한 물질을 건조시켜 반응 혼합물(282g)을 수득한다. 수득된 N-라우로일-L-글루탐산 디피페리딜 아미드의 순도는 HPLC에 의한 순도 측정에서 8%이다.

본 발명에 따라, 탈수 반응하에 유리 형태 또는 이의 염 형태일 수 있는 N-아실 아미노산과 아민 및/또는 암모니아, 바람직하게는 1급 아민, 2급 아민 및/또는 암모니아와의 축합 반응을 포함하는 N-아실 아미노산 아미드의 제조방법에서, 당해 반응은 촉매로서의 하나 이상의 붕소 화합물의 존재 및 보조(협력) 용매로서의 하나 이상의 알콜의 공존하에 수행(실시)됨으로써 목적하는 대상 생성물인 N-아실 아미노산 아미드를 보조 용매가 공존하지 않는 방법과 비교하여 단시간 동안 보다 높은 수율로 수득할 수 있다.

Claims

탈수반응하에 N-아실 아미노산 또는 이의 염과 아민 및/또는 암모니아와의 축합 반응을 포함하는 N-아실 아미노산 아미드의 제조방법에 있어서,

당해 축합 반응이 촉매로서의 붕소 화합물의 존재 및 보조 용매로서의 알콜의 공존하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 아민이 1급 아민과 2급 아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 방법.
제1항에 있어서, 사용된 촉매로서의 붕소 화합물이 오르토붕산, 메타붕산, 피로붕산 및 산화붕소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 보조 용매로서 사용된 알콜이 탄소수 3 내지 8의 직쇄 또는 측쇄상의 포화 또는 불포화 지방족 알콜, 탄소수 3 내지 8의 포화 또는 불포화 사이클릭 알콜 및 포화 또는 불포화 알킬 에테르 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 방법.
제4항에 있어서, 포화 또는 불포화 알킬 에테르 알콜이 화학식 1의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물인 방법.

화학식 1

R¹-O-R²-OH

위의 화학식 1에서,

R¹은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄상 알킬 그룹 또는 불포화 탄화수소 라디칼이고,

R²는 탄소수 2 내지 5의 직쇄 또는 측쇄상 알킬 그룹이다.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 축합 반응이 98 내지 150℃의 온도에서 수행되는 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 축합 반응이 보조 용매로서의 알콜을 하나 이상 포함하는 매질 속에서 수행되는 방법.
제7항에 있어서, 매질이 공비성 탈수용 매질을 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 축합 반응이 산성 조건에서 수행되는 방법.
촉매로서의 붕소 화합물의 존재 및 보조 용매로서의 하나 이상의 알콜의 공존하에 N-아실 아미노산 또는 이의 염과 1급 아민, 2급 아민 및 암모니아의 하나 이상의 화합물과의 탈수 축합반응을 포함하는, N-아실 아미노산 아미드의 제조방법.