CN110878034A - 一种碱催化的脱羧胺化制备胺类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碱催化的由羧酸或或羧酸衍生物(酯)制备胺类化合物的方法，所述方法为烷基、芳基或杂环芳香羧酸或酯与羟胺类化合物反应得到酰氧基氨基甲酸酯中间体，在碱的作用下发生脱羧胺化反应从而得到胺类化合物。与传统的同类反应如Curtis重排、Lossen重排反应相比，本方法操作简便，反应条件温和，底物更加稳定，原子利用率高，副产物仅为二氧化碳无污染，并且产率可达到90％，适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种碱催化的由羧酸制备胺类化合物的简便方法，具体涉及以羧酸或羧酸衍 生物(酯)为起始原料，羟胺为氮源，经历酰氧基氨基甲酸酯中间体，在碱催化下发生脱羧 反应，转化为胺类化合物的方法。
背景技术
胺类化合物的合成是有机合成领域中一个经久不衰的话题。由于胺是有机化学、生物、 医药以及材料等领域的重要结构单元，因此便捷、高效的合成胺的方法受到众多化学家的关 注。合成胺类化合物的常用途径，如过渡金属催化的卤代烃与胺偶联发生反应或硝化还原过 程，都面临着起始原料卤代烃价格昂贵、产生污染环境的卤素酸废料、浓酸处理困难的问题。 因此寻找一种起始原料廉价易得，操作简便，环境友好的合成方法尤为重要。
羧酸作为合成子，用于构筑碳氮键合成胺类化合物，避免了卤素的环境污染问题，并且 价格更加低廉。传统的以羧酸为底物的胺化反应，大多以重排反应、脱羧胺化或脱羰胺化为 反应历程。其中最具代表性的工作是Lossen重排，Hoffmann重排和Curtis重排。这三个重排 反应，都是生成各种形式的异氰酸酯中间体，再与各种不同的亲核试剂，比如醇、水、胺等 分别生成氨基甲酸酯、一级胺、脲等不同胺类产物。而Lossen重排需要预先使用酰化试剂， 再脱去酰化试剂，导致原子利用率太低；Hoffmann重排需要使用强碱和溴单质，环境污染问 题严重；Curtis重排需要使用易爆的叠氮化物，容易发生危险。因此，探索一条更加简便绿 色、经济实用的合成胺类化合物的方法，显得尤为必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种碱催化的通过脱羧构建碳氮键合成胺类化合物的方法，从而 实现由羧酸向胺的转化，解决传统脱羧胺化反应原子利用率低、反应条件苛刻、底物不稳定 的问题。
本发明的目的由以下技术实现，方案如下：
(1)若底物为羧酸：将羧酸加入无水二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑(CDI)， 半小时后加入羟胺，常温搅拌，直至原料反应完全，得到酰氧基氨基甲酸酯，柱色谱分离提 纯。将酰氧基氨基甲酸酯置于反应瓶中，向其中加入碱，溶剂，置于加热台上搅拌，TLC板 监测反应进程，直至原料反应完，硅胶柱色谱提纯即可得到相应的烷基或芳基胺化合物。
(2)若底物为酯：将酯、羟胺、碱和溶剂加入到反应瓶中，加热搅拌至反应完全，柱色 谱分离得到纯净的烷基胺或芳香胺化合物。
反应式如下：
其中R1为烷基芳基等取代基，R2为Boc或Cbz等甲酸酯保护基，R3为芳基、苄基、烷基等。
所述方案(1)中合成酰氧基氨基甲酸酯时，羧酸、CDI以及羟胺的摩尔比为1:1:1，反 应时间为1.5h，二氯甲烷的用量0.5mol/mL。
所述方案(1)中酰氧基氨基甲酸酯与碱的用量为1:1.5，碱的碱为无机碱K2CO3、Cs2CO3、tBuONa、KOH或有机碱如DBU中的一种，溶剂为甲苯、氯苯、乙腈、氯仿中的一 种，反应温度为80～120℃。
所述方案(2)中酯、羟胺、碱的物质的量比为1:1～1.2:2～3。第一步生成酰氧基氨基甲酸 酯为可逆的酯交换过程，第二步为不可逆的脱羧胺化过程。本发明通过引入不可逆的脱羧过 程，控制反应向正方向进行。反应时间为10～12小时。
有益效果：
(1)本发明由羧酸或酯出发，与羟胺反应得到酰氧基氨基甲酸酯，在碱的作用下脱去二 氧化碳，得到相应的胺类化合物，改善了传统的Curtis重排、Lossen重排条件，避免了易爆 的叠氮化物的使用，也节省了原子利用率，在合成方法上是一项重大的突破。
(2)与先前报道相比，本发明使用廉价的羧酸或酯，避免了价格昂贵且难处理的卤素的 使用，且没有使用过渡金属，且操作简单易行，符合工业生产需求。
附图说明
图1为实施例1制得的N-Boc乙胺的1H核磁共振图谱；
图2为实施例1制得的N-Boc乙胺的13C核磁共振图谱；
图3为实施例2制得的N-Cbz苯乙胺的1H核磁共振图谱；
图4为实施例2制得的N-Cbz苯乙胺的13C核磁共振图谱；
图5为实施例3和例6制得的N-Boc苯乙胺的1H核磁共振图谱；
图6为实施例3和例6制得的N-Boc苯乙胺的13C核磁共振图谱；
图7为实施例4和例7制得的N-Boc苯胺的1H的核磁共振图谱；
图8为实施例4和例7制得的N-Boc苯胺的13C的核磁共振图谱；
图9为实施例5制得的N-Boc-2-碘苯胺的1H的核磁共振图谱；
图10为实施例5制得的N-Boc-2-碘苯胺的13C的核磁共振图谱；
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例来详述本发明，但不限于此。
方案1，由羧酸合成胺：
(1)N-Boc乙胺的合成步骤为：将丙酸0.74g(10mmol)加入到20ml的干燥的二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑1.78g(CDI)，半小时后加入N-Boc-羟胺1.47g，常 温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到叔丁基丙酰氧基氨基甲酸酯；称取 叔丁基丙氧基氨基甲酸酯57mg(0.3mmol)，碱1.5倍当量置于3mL溶剂中，置于100℃ 加热台上搅拌2小时，用TLC板监测直至原料反应完全，柱色谱分离提纯得到目标产物，产 率62％，核磁谱图如图1和图2所示。
(2)N-Cbz苯乙胺的合成步骤为：将苯丙酸1.5g(10mmol)加入到20ml的干燥的二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑1.78g(CDI)，半小时后加入N-(苄羰氧基)羟基 胺1.84g，常温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到苄基((3-苯基丙酰 基)氧基)氨基甲酸酯；称取苄基((3-苯基丙酰基)氧基)氨基甲酸酯89.8mg(0.3mmol)， 碱1.5倍当量置于3mL溶剂中，置于100℃加热台上搅拌1小时，用TLC板监测直至原料 反应完全，柱色谱提纯得到目标产物。产率79％，核磁谱图如图3和图4所示。
(3)N-Boc苯丙胺的合成步骤为：将苯丙酸1.5g(10mmol)加入到20ml的干燥的二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑1.78g(CDI)，半小时后加入N-Boc羟基胺1.47g， 常温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到叔丁基(3-苯基丙醇氧基)氨基 甲酸酯；称取叔丁基(3-苯基丙醇氧基)氨基甲酸酯79.6mg(0.3mmol)，碱1.5倍当量置 于溶剂中，置于100℃加热台上搅拌1小时，用TLC板监测直至原料反应完全，柱色谱分 离提纯得到目标产物。产率81％，核磁谱图如图5和图6所示。
(4)N-Boc苯胺的合成步骤为：将苯甲酸1.2g(10mmol)加入到20ml的干燥的二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑1.78g(CDI)，半小时后加入N-Boc羟基胺1.47g， 常温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到叔丁基(苯甲酰氧基)氨基甲酸 酯；称取叔丁基(苯甲酰氧基)氨基甲酸酯71.3mg(0.3mmol)，碱1.5倍当量置于3mL 溶剂中，置于80℃加热台上搅拌2小时，用TLC板监测直至原料反应完全，柱色谱分离提 纯得到目标产物。产率71％，核磁谱图如图7和图8所示。
(5)N-Boc-2-碘苯胺的合成步骤为：将2-碘苯甲酸2.5g(10mmol)加入到20ml的干燥的二氯甲烷中，0℃时加入N,N-羰基二咪唑1.78g(CDI)，半小时后加入N-Boc羟基胺1.47g，常温搅拌，用TLC板监测直至原料反应完全，过柱提纯得到叔丁基((2-碘苯甲酰 基)氧基)氨基甲酸酯；称取叔丁基((2-碘苯甲酰基)氧基)氨基甲酸酯109mg(0.3mmol)， 碱1.5倍当量置于溶剂中，置于80℃加热台上搅拌，用TLC监测直至原料反应完全，过柱 提纯得到目标产物。产率90％，核磁谱图如图9和图10所示。
方案2，由酯合成胺：
(6)N-Boc苯乙胺的合成步骤：在预先干燥好的史莱克管中，加入3-苯基丙酸苯酯68mg (0.3mmol)，N-Boc羟胺48mg(0.36mmol)，碱(0.6mmol)和3mL溶剂，抽真空后充 氩气，置换三次后置于100℃反应12小时，TLC监测至反应完全，柱色谱分离得到目标产 物，产率77％，核磁谱图如图5和图6所示。
(7)N-Boc苯胺的合成步骤：称取苯甲酸苯酯60mg(0.3mmol)，N-Boc羟胺48mg(0.36mmol)，碱(0.6mmol)于3mL溶剂中，置于100℃反应12小时，TLC监测至反 应完全，柱色谱分离得到目标产物，产率66％，核磁谱图如图7和图8所示。
本发明包括但不限于以上实施例，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本 发明，并不用于限定本发明，凡是在本发明精神的原则之下进行的任何等同替换或局部改进， 都将视为在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种碱催化的脱羧胺化合成胺类化合物的方法，其特征在于以羧酸或羧酸衍生物(酯)为原料，羟胺为氮源，生成酰氧基氨基甲酸酯中间体，在碱催化下，再发生脱羧反应生成烷基或芳基胺类化合物，实现羧酸或羧酸衍生物(酯)到胺的转化。
2.根据权利要求1所述的一种碱催化的通过脱羧胺化合成胺类化合物的方法，其特征在于，起始原料羧酸为烷基酸或芳基酸或杂环芳香酸，酯为烷基、芳基、杂环芳基羧酸的芳基酯、苄基酯或烷基酯，羟胺为N-甲酸酯保护的羟胺。
3.根据权利要求1所述的一种碱催化的通过脱羧胺化合成胺类化合物的方法，其特征在于，脱羧胺化反应中使用的碱为K2CO3、Cs2CO3、tBuONa、KOH、DBU其中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种碱催化的通过脱羧胺化合成胺类化合物的方法，其特征在于，脱羧胺化反应使用的溶剂为甲苯、氯苯、乙腈、氯仿中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种碱催化的通过脱羧胺化合成胺类化合物的方法，其特征在于，脱羧胺化反应温度为常温到100摄氏度。
6.根据权利要求1所述的一种碱催化的通过脱羧胺化合成胺类化合物的方法，其特征在于，合成的胺类化合物包括N-甲酸酯保护的烷基胺、芳基胺、杂环芳香胺等。
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