CS218283B1

CS218283B1 - Způsob přípravy N-acyl-l-amino-tricyklo(3,3,1,137) děkanu

Info

Publication number: CS218283B1
Application number: CS653780A
Authority: CS
Inventors: Vladimir Kysilka; Petr Macoun; Jan Vacek
Original assignee: Vladimir Kysilka; Petr Macoun; Jan Vacek
Priority date: 1980-09-29
Filing date: 1980-09-29
Publication date: 1983-02-25

Abstract

N-acyl-l-amino-tricyklo(3,3,1,137) děkany jsou perspektivními sloučeninami pro přípravu léčiv. Derivát této látky — N-(l- -adamantyljacetamid — je prekursorem pro· přípravu 1-amlnoadamantan hydroehloridu, který má antivirotické účinky. Způsob jeho přípravy podle vynálezu spočívá v tom, že se na tricyklo (3,3,1,13 7] děkan nebo jeho homology obecného vzorce (II) působí směsí kyseliny dusičné, bromovodíku a/nebo alkalického bromidu a nitrilu alifatické kyseliny o počtu atomů uhlíku v alifatickém řetězci 1 až 18 při teplotě 0 až 100 °C po dobu 1 až 100 hodin. Produkt se izoluje extrakcí ethanolem nebo propanolem a vysráží se přídavkem vody.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy N-acyl-1-amino-tricyklo (3,3,1,1³⁷)děkanu obecného vzorce (I),

kde R-t označuje alkylovou skupinu o počtu uhlíkových atomů 1 až 17, oxidací tricyklo(3,3,l,l^3,7)dekanu vzorce (II)

N-acyl-l-amino-tricyklo (3,3,1,1^3,7) děkany jsou perspektivními sloučeninami pro přípravu léčiv. Derivát tricyklo (3,3,1,1^3,7)děkanu, dále adamantanu, N-(l-adamantyl)acetamid je prekursorem pro přípravu 1-aminoadamantan hydrochloridu — sloučeniny s antivirotickými účinky.

N-(l-adamantyl) amidy vyšších mastných kyselin jsou navrženy jako léčiva s protisklerotickými účinky. Obecně lze N-(l-adamantyljacylamidy připravit z adamantanu elektrooxidací adamantanu na platinové elektrodě v přítomnosti nitrilu alifatické kyseliny (Koch V. R., Miller L. L: Tetrahedron Lett. 1973, č. 9, 693) nebo oxidací bromem v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové a nitrilu alifatické kyseliny (Ohsugi M., et al.: Synthesís 1977, 632).

Tento způsob potřebuje k úspěšnému průběhu reakce minimálně pětimolární nadbytek bromu a doba reakce je 8 dní. Dále lze N-(l-adamantyl)acylamid připravit Ritterovou reakcí adamantanu, 1-halogenadamantanu, 1-hydroxyadamantanu nebo 1-karboxyadamantanu s nitrilem alifatické kyseliny v nadbytku koncentrované kyseliny sírové. Při použití adamantanu jsou nízké výtěžky, při použití ostatních derivátů adamantanu se výtěžky pohybují od 60 do 90 proč. (Stetter H. et al.: Ber. 92, 226, 1960).

S výhodou lze N-(l-adamantyl)acylamid připravit oxidací adamantanu v přítomnosti bromu, nitrilu alifatické kyseliny a kyseliny dusičné (Kysilka V., Macoun P., A. O. 209 142). Reakce poskytuje produkt o vysoké čistotě a s vysokým výtěžkem, avšak brom použitý k reakci, je drahá dovozní surovina.

Nevýhody výše uvedených postupů odstraňuje v podstatné míře způsob přípravy N-acyl-l-amino-tricyklo(3,3,l,l³⁷)dekanu ohecného vzorce (I) oxidací tricyklo(3,3,1,1^3,7) děkanu vzorce (II) podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na tricyklo(3,3,l,l³⁷)dekan o vzorci (II) působí současně směsí kyseliny dusičné, bromovodíku a/nebo alkalického bromidu a nitrilu alifatické kyseliny o počtu atomů uhlíku v alifatickém řetězci 1 až 18.

Reakce se provádí při teplotě 0 až 100 °C po dobu 1 až 100 hodin. Po skončení reakce se směs zbaví bromu, například vyfoukáním inertním plynem, zneutralizuje a produkt se separuje z reakční směsi například extrakcí ethanolem nebo propanolem, načež se vysráží vodou. Při vysokých nárocích na čistotu produktu se ethanolický roztok před srážením rafinuje, například použitím aktivního uhlí. Místo drahého bromu se při reakci používá levný bromovodík nebo alkalický bromid, s kterými je i snadná manipulace v provozním měřítku. Brom se generuje přímo v reakci a lze jej zachytit v průběhu a po skončení reakce ve vhodném vymrazovacím zařízení jako vedlejší produkt reakce.

Jako prekursory bromu lze použít například azeotropickou kyselinu bromovodíkovou nebo roztoky bromidů alkalických kovů, které odpadají z průmyslových bromačních reakcí.

Tento způsob přípravy N-acyl-l-amino-tricyklo (3,3,1,1³⁷) děkanu je levný, jednoduchý a produkt vzniká v dobrých výtěžcích, Způsob podle vynálezu je blíže vysvětlen na dále uvedených příkladech jeho provedení.

Příklad 1

K 4,2 g adamantanu (0,03 mol) bylo přidáno 15 ml 65%¹ kyseliny dusičné (0,21 mol), 10 ml 48% kyseliny bromovodíkové (0,09 mol) a 2,5 g acetonitrilu (0,06 mol). Směs byla míchána za pokojové teploty 12 hodin a poté refluxována pod zpětným chladičem 6 hodin. Zbytky bromu byly za horka z roztoku vyfoukány dusíkem, pak zneutralizováno 40% roztokem hydroxidu sodného a produkt vyextrahován 15 ml ethanolu. Organická fáze byla rafinována aktivním uhlím a produkt vysrážen přídavkem 60 ml vody. Bylo získáno 5,0 g N-(l-adamantyl)-acetamidu, který obsahuje 5 % vedlejších produktů reakce. Ve vymrazovacím zařízení bylo zachyceno 70 % teoretického množství bromu.

Příklad 2

K 4,2 g adamantanu (0,03 mol) bylo přidáno 15 ml 65% kyseliny dusičné (0,21 mol), 9,3 g bromidu sodného (0,09 mol) a 2,5 g acetonitrllu (0,06 mol). Směs byla míchána za pokojové teploty 12 hodin a poté refluxována pod zpětným chladičem 6 hodin. Dále zpracováno stejným způsobem jako v příkladu 1. Bylo získáno 5,2 g N-(l218283

-adamantyljacetamidu, který obsahuje 2 % vedlejších produktů reakce.

Příklad 3

K 4,2 4 adamantanu (0,03 mol) bylo přidáno 15 ml 65% kyseliny dusičné (0,21 mol], 10 ml 48%’ kyseliny bromovodíkové (0,09 mol) a 3,5 g propionitrilu (0,064 mol). Směs byla míchána 12 hodin při pokojové teplotě a poté 12 hodin při 80 °C. Dále zpracováno stejným způsobem jako v příkladu

1. Bylo získáno 5,5 g N-(l-adamantyl)ami6 du kyseliny propionové, který obsahuje 5 % vedlejších produktů reakce, i*

Příklad 4

K 4,2 g adamantanu (0,03 mol) byto přidáno 15 ml 65% kyseliny dusičné (0,21 mol), 10 ml 48% kyseliny bromovodíkové a 8 g (0,03 mol) oktadekannitrilu. Směs byla míchána při 50 °C 24 hodin a poté refluxována pod zpětným chladičem 6 hodin. Dále zpracováno stejným způsobem jako v příkladu 1. Bylo získáno 8,75 g N-(l-adamantylj amidu kyseliny stearové.

pRedmět

1. Způsob přípravy N-acyl-l-amino-tricyklo(3,3,l,l³-⁷)dekanu obecného vzorce (I)

kde R| označuje alkylovou skupinu o počtu uhlíkových atomů 1 až 17, oxidací tricyklo(3,3,l,l³-⁷)děkanu vzorce (II)

Claims

vyznačený tím, že se na tricyklo (3,3,1,l³'⁷)dekan vzorce (II) působí současně směsí kyseliny dusičné, hromovodíku a/nebo alkalického bromidu a nitrilu alifatické kyseliny o počtu atomů uhlíku v alifatickém řetězci 1 až 18 při teplotě 0 až 100 °C po dobu 1 až 100 hodin.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se produkt izoluje z reakční směsi extrakcí ethanolem nebo propanolem, načež se vysráží přídavkem vody.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se k reakci použije azeotropická kyselina bromovodíková a/nebo alkalický bromid nebo jeho vodný roztok.
4. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se brom z reakční směsi odstraní vyfoukáním inertním plynem nebo destilací s inertním rozpouštědlem a zachytí ve vymrazovacím zařízení.