Предлагаютс новые производные ациламино- и ацилоксиалканов, обладающие фармакологической активностью.
Описываемые соединени могут быть выражены общей структурной формулой I R - X - R, где при X -(СН2.)„ п , R -NH-CO-R-группа, R означает группу формулы -СН-СН Bt- , -СН-СН -СН-,, , ВГ . В. -CH-CH -CHf-CHj ,, -СЫ-С(СИз) -CH-CHj Вп ,. -CH2eH2 J; , , , CgH4-NH-CO-CH , -СеНг- :3,4,5-(ОСНг); при X (Cilj), , n 2, R означлет , -N-CO-CHj CH -Br-rpynny или одновременно группы формул -NlI-CO-CH -ClI.jи -ОСО-СНг-СП -Вг; при X (CH)j, п 3т, R -NH-CO-R, R означает группу -СП СИуЕт, если ,-СНт-СНт i I i i OCO-CHj-CH Br R -OCO-R 5 TO R еслиСО-СН,СНпВп 1 :X -CH2-CH -N-CH CH N-CH CH COCH CH Br R -NII-CO-R, TO R -CH2Clij,Br; CH7CH если X Br-CH,CH,-OC-N:: . R -OCO-R, TO R , -СПгСН- Вг; если X , R -NH-CO-R, - TO R -СНгСН2ВГо Известно, что противоопухолевые свойства большинства используемых онкологической практике препаратов обусловлены наличием в их молекуле алкилирухтщих группировок - галогеи киламинной, метансульфоновой, этил фосфорамидной и эпоксигрупп., напри препараты змбихин, сарколизин, мие сан, тиофосфамид, беизотеф, фосфем миелобромол, пипоброман Однако известные противоопухоле препараты имеют р д существенных, н достатков, среди которых., Б первую о редь-, следует назвать развитие при их применении побочного действи и организм (угнетение кроветворени , токсичное действие на желудочно-ки 7 щечный тракт, нервную систему и т„д„), временный характер терапевтического действи , развитие устойчивости к используемым препаратам Целью изобретени вл етс расширение ассортимента соединений, обладающих противоопухолевой активностью, которые отличались бы от ранее изве меньшей токсичностью, спектром противоопухолевого действи , большей избирательностью действи на опухолевую ткань и оказывались бы эф)ективными при наличии лекарственной УСТОЙЧИВОСТИо Г1редлагаютс дл этих целей сое динени формулы 1о Введение в молекулу алифатических . диаминов, аминоспиртов, алкандиолов и алкантриолов, остатков галоГеналкановыХ} дигалогеналкановыхJ непре дельных кислот приводит к по влению у названных соединений выраженной противоопухолевой активности. Эти ве щества отличаютс от ближайших аналогов значительно меньшей токсичностью (их абсолютно смертельна доза выше 550 мг/кг) и спектром противоопухолевого действи о Кроме того, отличи- тельной особенностью описываемых соединений вл ютс простота их химической структуры и как следствие этого - доступность и простота получени „ Соединени формулы I получают обычным способом путем взаимодейстри диамина общей формулы II - X - R где если X -CH -CH -NH-CH -CHgШ1-СН .2:СН2 Группа или (CH2)f,Группа, п - 2, 3j то R означает NHg группу, причем при X (.5 R может означать одновременно и ОН-группу, если Х -СНо-СН-СН,-группа или груп формулы МН .,, то R чает ОН-группу, с соединением общей формулы III: R - СО - Ilal где R имеет указанные о формуле I значени { llal -.атом галогена, в среде растворител в присутствии акцептора галоген водородной кислоты при , В качестве акцептора галогенводородной камеры могут быть использова ны слабые основани , карбонаты щелочных металлов 8 качестве растворител могут быт применены как органические растворители , так и вода Реакци может быть представлена следующей схемой; х 12R-co-Hai-- х + 2н(наП Ациламино- и ацилоксиалканы общей формулы I представл ют собой кристаллические или маслообразные ве щества, в большинстве плохо раствори мые в воде, лучше - в эфире и хорошо в спирте Пример К Получение 1,2-ди (о -бромбутириламино) этана о К смеси 2,1 г (0,025 г-моль) бикарбоната натри , 0,5 г (0,008 г-моль этилендиамина и 5 мл эфира при температуре 5 10С прибавл ют раствор 3,1 г (0,017 Гмоль) хлорангидрида Oi-броммасл ной кислоты в 5 мл эфира Реакционную массу перемешивают 5 м при KOMHaTHoi t температуре, отфильтро вывают осадок, промывают его водой и сушат Получают 1,32 г (45) 1,2-ди (0(-бромбутириламино)этана с т„.пло 186-188°C (из бензола)о Вещество нерастворимо в воде, эфире, растворимо а спирте 33,28, Н Найдено, %: С N 7,57, Rr kk,23 C,oHig02NzBr2. Вычислено, %: С 33,53, И 5,03, N 7.83, Вг Alt,6. П р и м е р 2„ Получение 1,2-ди (0(-бром- -метил-/3-метЬксибутириламино )этанй, К смеси 5 г (0,059 г-моль) бикарбоната натри , 1 г (0,0017 г моль) этилендиамина и 5 мл эфира при температуре 5-10С прибавл ют раствор 7,5 г (0,032 г-моль) хлорангидрида 6 -бром- -метоксиизовалериановой кислоты в 5 мл эфира. Реакционную массу перемешивают 5 ч при комнатной темпе ратуре, отфильтровывают осадок, промываьот водой. сушат до посто нного веса. Получают Z,) г (32%) 1, (ос-бром-А-метил- -метоксибутириламино )этана с т,пл 127-129 С (из бен76 зола) Вещество нерастворимо в воде, эфире, растворимо в спирте;, Найдено, %: С 37,73, И 5,90, N 6,20, Вг 36,10, Вычислено, I: С 37,68, Н 5,83, 6,28, Вг 35,8it Пример 3 Получение 1,2-ди (.-бромвалерианиламино) этана К смеси 2,8 г (0,033 г-моль) бикарбоната натри . 1 г (0,017 г-моль) этилендиамина и 5 мл эфира при температуре -5-1 прибавл ют раствор 6,65 г (0,033 г.моль) хлорангидрида й -бромвалериановой кислоты в 5 мл эфира„ Реакционную массу перемешивают 5 м при комнатной температуре, отфильтровывают осадок, промывают его водой и сушат Получают 4,13 г (б5) 1 ,2-ди- ((Х-бромвалерианиламино) этана с (из бензола) Вещество нерастворимо в воде, эфире, растворимо в гор чем спирте Найдено, %: С 37,65, Н 5,86, 7,28, БГ it1,32, С,2 НггОг г г Вычислено, : С 37,32, Н 5,70, 7,25, Вг iH,if2. Пример о Получение 1,2-ди (п бромбензоиламино)этана„ К смеси 8,33 г (0,098 г-моль). бикарбоната натри , 1 г (0,017 г.моль) этилендиамина и 5 мл эфира при температуре прибавл ют раствор 11 г (0,05 г моль) хлорангидрида п-бромбензойной кислоты в 10 мл эфира Реакционную массу перемешивают 5 ч при комнатной температуре, отфильтровывают осадок, промывают водой и сушат до посто нного веса Получают 5 г (70) 1,2-ди-(п-бромбензоиламино)этана с 2б8-270°С (из спирта). Вещество нерастворимо в воде, эфире, растворимо в гор чем спирте, диметилформамиде Найдено, %: С 45,13, Н 3,42, N 6,38, БГ 37,69, С,Н,4НгВг,02 Вь числено,: С 45,09, Н N 6,57, Вг 37,52 Пример 5о Получение 1,2-ди (п-нитробензоиламино)этана, К смеси 8,4 г бикарбоната натри , 1 г этилендиамина и 15 мл эфира при температуре 5-10°С прибавл ют раствор 9,3 г хлорангидрида п-нитробензойной кислоты в 70 мл эфира Реакционную массу перемешивают 5 ч при комнатной температуре, отфильтровывают (х;адок, промывают водой к спиртом и сушат, Получают it,l8 г (70%) 1 ,2-ди {п-нит робензоиламино)этана с т.пл. 256258°С (из уксусной кислоты)„ Вещество нерастворимо в воде, спирте, эфире , растворимо в уксусной кислоте Найдено, % С 53,36, И 3.96, N 15,63. С, Qt-xN ; Вычислено, %1 С S3,63, Н 3,91, N 15,6А; Пример 6„ Получение 1, (п-аминобензоиламино) этана „ 3,29 г 1 ,2-ди-(n нитpoбeнзoилaминo )этaнa встр хивают в среде абсолютного спирта с водородом в. присутствии палладиевого катализатора Че™ рез 10 ч поглощаетс теоретическое количество водорода о Реакционную смесь отфильтровывают, выдел ют оса™ док. Получают 1,92 г.(70) 1, (п-аминобензоиламино)этана с ТоПл„ 268-270°С (из спирта К Вещество не растворимо в воде, растворимо в спир те. Найдено, I; С6,15, И 6,09, N 18,57. C(gIl,.,o Вычислено, % С 6,(3, И 6,,, N 18,79« П р и м;е р 7с Получение 1, Гп(2-бромпропиониламинобензоил)ами но этана, К смеси 0,17 г бикарбоната натри 0,16 г 1,2-ди(п-aминoбeнзoилaминo)этaнa и- 5 мл эфира при температуре 5-10с прибавл ют раствор 0,28т хлорангидрида в-бромпропионовой ки лоты в 5 мл эфира-о Реакционную масс перемешивают 5 ч при комнатной температуре , отфильтровывают осадок, промывают водой, высушивают до посто нного веса „ Получают 0,22 г (70%) 1 , п- (2-бромпропионилами нoбeнзoил)aминoJэтана с ТоПЛо 2б8 270°С (из диметилформамида), Вещест во нерастворимо в воде - Найдено, %: С 6,73, И 4,30, N 9,75, Вг 27,99о CjiHj.N.046X20 Вычислено, %: С (6,49, Н +„23, N 9,86, Вг 28,U(o П р и м е р 8„ Получение -1 ,2-ди ( м,м,п-тpимeтoкcибeнзoилaминo)этaнa К смеси 5|6 г бикарбоната натри 1 г этилендиамина и 10 мл эфира при температуре 5-1 пр1 бавл ют раствор 11,5 г хлорангидрида триметоксибензойной кислоты в 10 мл эфира Реакционную массу перемешивают 5 ч при комнатной температуре, отфильтровывают осадок, промывают его водой, высушивают до посто нного веса с Получают 5,2 г (70) 1,2-ди-(м,м,п-тpимeтoкcибeнзoилaминo )этaнa с ТсПЛ„ 238240°С (из спирта)„ Вещество нерастворимо в воде, эфире, трудно раствори- МО в спирте Найдено, %: С 39,09, Н 6,34, N 6,48 .gN.O., , Вычислено, %1 С 58,92, Н 6,25, N 6,25 . Пример 9о Получение 1,2,3 три-(2-бромпропионилокси)пропана К смеси 9,8 г бикарбоната натри , 3,06 г глицерина и ,10 мл. хлористого метилена при температуре прибавл ют раствор 18,2б г хлорангидрида |3-бромпропионовой кислоты в 10 мл хлористого метилена о Реакционную массу перемешивают 5 ч при комнатной температуре, отфильтровывают осадок. Хлористый метилен удал ют в вакууме Остаток - маслообразное вещество раствор ют в эфире, эфирный раствор промывают водой до нейтральной реакции , сушат сульфатом натри , затем удал ют растворитель в вакууме По™ лучают 11,5 г (70) 1,2,3-три-(2бромпропионилокси )пропана с показателем преломлени п 1,50-8 (из петролейного эфира) „ Найдено, %; С 29,52, Н 3,86, Вг 47.69. С 29,00, Н 3,42, Вычислено, % Вг 48,25, Пример Юо Получение N.0дИ- (2-бромпропионил)этаноламинао , К смеси 8,4 г бикарбоната.натри , 3 г моноэтаноламина и 10 мл хлористого метилена при температуре С прибавл ют раствор 17 г хлорангидрида /3-бромпропионовой кислоты в 10 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре и отфильтровывают осадок Хлористый метилен удал ют в вакууме, остаток маслообразное вещество раствор ют в офирес, Эфирные выт жки промывают водой до нейтральной реакции , сушат сульфатом натри Эфирный раствор удал ют в вакууме Получают 11,4 г (70%) М,0-ди-(2 брсмпропионил)этаноланина с т,пл„ Mt-tG C (из пет ролёйного эфира Вещество нерастворимо в воде, растворимо в эфире Найдено, %: С 29,11, И |,03 Вг /48,52. С.Н (О ЫВгго Вычислено, %: С 29,02, И 3,93, Вг 48,30 Пример 11„ Получение N,OjO три-(2-бромпропионил)диэтаноламииао К смеси 10 г бикарбоната натри , 5,25 г диэтаноламнна и 30 мл хлорис того метилена прибавл ют раствор 18,9 г хлорангидрида/3-бромпропионо оой кислоты в 20 мл хлористого мети лена о Реакционную массу перемешиваю 5 ч при комнатной температуре„ Осад отфильтровывают, маточник упаривают ц вакууме Остаток маслообразное вещество - раствор ют в эфире Эфир ный раствор про/иывают водой до нейт ральной реакции, сушат сульфатом на ри , затем растворитель удал ют в в куумео Получают 1б г (60) N,0,0три (2-бромпропионил)диэтаноламина показателем преломлени п 1,526, Вещество нерастворимо в воде, раств римо в эфире. Найдено, %-. С 30,61 , Н ),05, Бг t6,91 а С,5Ыд,. Вычислено, %: С 30,бО, Н 3,92, Вг t7,02, .. Пример 12 Получение 1,2-д (о/,В дибромпропиониламино)зтана. К раствору 0,5 г этилендиамина в 7 мл хлористого метилена прибавл ют 3,7 г бикарбоната натри и к получе ной суспензии при температуре добавл ют г хлорангидрида ,дибромпропионовой кислоты в 10 мл хлористого метилена Реакционную смесь перемешивают 12 ч. Осадок отфильтровывают , промывают водой и су шат до посто нного веса Получают 2,8т ( Ь2-ди-((/,р-дибромпропиониламино )этана. Вещество нераст воримо в воде, эфире, ТоПЛ, ( из диметилформамида)о Найдено, %i С 20,05, Н 2,28, N 5,69, Вг б5,07о С.11,лНгОгВг,о вычислено, %. С 19,67, Н 2,45, N 5,73, ВГ б5,57о Пример 13, Получение 1,2ди- (л метил- бромпропиониламино) этана „ К смеси 3,7 г бикарбоната натрИн, 0,5 г этилендиамина в 10 мл хлористого метилена при температуре прибавл ют 3,9 г хлорангидрида cv -метил-/ -бромпропионовой кислоты, Реакционную смесь перемешивает 5 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают , промывают водой и сушат Получают 2,1 г (70%) 1,2-ди-(о1 метил р-бромпропиони амино )этана с , 158-1бО°С (из ацетона)„ Вещество нерастворимо в воде Найдено, : С 33,40, Н 5,10, N 7,42, Вг 44,64 C,.,Brz. Вычислено, %: С 33,51, Н 5,03, N 7,82, Вг 44,б9о Пример 14 Получение 1,2ди- (2-бромпропмониламино) этана- К 0,32 г дихлоргидрата этилендиамина- общей активностью 4 мКи прибавл ют 0,192 г едкого натри и греют до разжижени В полученную суспензию добавл ют 1,01 г бикарбоната натри и 2 мл хлористого метилена При температуре 5 10с и перемешивании прибавл ют 1,029, г хлорангидрида Ь-бромпропионовой кислоты в 2,5 мл хлористого метилена Оставл ют на 12 ч, фильтруют, осадок промывают водой и сушат Получают 0,4646 г (59) ,2-ди-(2-бромпропиониламино)этанаС с 182-183 0 (из спирта) Радиохимический выход 2,5 мКи (62,5%) R 0,5б (система хлороформ .метанол 13:1) о Радиохимическа чистота 95,50, уд, активность 5,4 мКи/г Пример 15о Получение 1,2-ди (2-йодпропиониламино)этана К смеси 3,7 г бикарбоната натри , 0,5 г этилендиамина в 10 мл хлористого метилена при температуре прибавл ют 4,0 г хлорангидрида Айодпропионовой кислоты в 10 мл хлористого метилена Реакционную смесь перемешивают 5 ч Осадок отфильтро вывакзт, промывают водой и сушат. Получают 2,68 г (76) 1 ,2-ди-(2-йoдпpcr пиoнилaминo)этaнa с ТаПЛ 182-184 C (из этилового спирта)о Вещество нерастворимо 13 воде 1айдено, %: С 22,б5, Н 3,61, N 6,67, J 59,76 C«H,4N 02Jjo Вычислено, %: С 22,64, Н N 6,60, J 59,90 Пример 16 Получение 1,2-дифe iил-ди (2-dpoмпpoпиoнилaминo)этана.