CN111072512B - 一种高纯度高熔点泛酸钠的制备与检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度高熔点泛酸钠的制备与检测方法，涉及有机合成技术领域，本发明利用泛酸钙和无水碳酸钠制备泛酸钠，再对泛酸钠中的杂质β‑胺基丙酸进行检测；本发明使用快速检测氨基酸的方法，通过引入强发色基团芴甲氧羰基或苄氧羰基，使得可以通过液相快速检测泛酸钠水解杂质β‑胺基丙酸的含量；同时通过浓缩温度、水用量、滤液pH值的控制来制得高纯度、高熔点的泛酸钠，使其达到药用级别。

Description

一种高纯度高熔点泛酸钠的制备与检测方法
技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种高纯度高熔点泛酸钠的制备与检测方法。
背景技术：
泛酸属于维生素B族的一种，常见DL-构型，其中只有D-构型泛酸才具有生物活性。D-泛酸是脂肪和糖类转变成能量时不可缺少的物质，并且能维持肾上腺机能及人体中枢系统的发育。临床常用泛酸的钙盐和钠盐两种形式。泛酸钙原料及片剂收载于中国药典2000版。由于泛酸常需要与其他B族维生素如核黄素磷酸钠或其他磷酸盐类药物合用，泛酸钙会因形成磷酸钙而降低效价，所以必须使用泛酸的钠盐。随着临床的广泛应用，泛酸钠原料药的需求量日益增加。
目前文献报道的泛酸钠制备专利情况如下：
CN104592053描述的泛酸钠制备方法是利用D-泛酸钙在碳酸钠中交换碱基，得到泛酸钠固体。该方法是目前市面上泛酸钠制备的主流方法，但是按照该专利中描述的析晶方法无法析出固体，几乎全是油状物。
CN103145579描述的泛酸钠制备方法是购买市售泛酸钠粗品，溶于水后经过浓缩、脱色、加入乙醇乙醚混合溶剂，降温超声养晶，过滤，得到泛酸钠原料药。该方法使用超声养晶，条件苛刻，工业生产无法实现。且使用到低沸点的醚类溶剂，危险性极大。
CN109280015描述的泛酸钠制备方法是使用泛解酸内酯与β-胺基丙酸酰化，再经过诱导结晶拆分制得D-泛酸钠。该方法制备的泛酸钠流程长，能耗大，更关键的是产品中β-胺基丙酸杂质难除去，为后续产品纯化带来困难。
CN110105235描述的泛酸钠制备方法是使用D-泛解酸内酯与β-胺基丙酸钠反应制得。粗品经95％乙醇重结晶，得到精品。该方法存在的主要缺点仍然是操作过程繁琐，起始原料残留。
经调研发现目前市售泛酸钠普遍存在易吸湿、纯度不稳定、晶型不稳定、熔点偏低等问题，无法达到泛酸钠的原料药质量标准。本发明公开了一种高熔点、高纯度泛酸钠的制备方法，该工艺简易稳定，能耗低、周期短，是一种适用于工业化生产的制备方法。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种高熔点高纯度泛酸钠的工业制备方法及其纯度的快速检测手段。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种高纯度高熔点泛酸钠的制备与检测方法，包括以下步骤：
a.分别将泛酸钙和无水碳酸钠加入纯化水中，搅拌溶清；
b.将上述碳酸钠水溶液滴加至泛酸钙水溶液中，搅拌反应，膜过滤，收集滤液，控制pH值；
c.向上述滤液中加入无水乙醇，并减压浓缩至干，所得油状物中水分占15-20％；
d.向油状物中加入有机溶剂I溶解，再加入晶种，搅拌养晶，得到半透明状浑浊液；
e向上述浑浊液中滴加有机溶剂II，搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，制得泛酸钠成品；
f.取泛酸钠成品溶于有机溶剂III制成泛酸钠溶液，取衍生化试剂溶于有机溶剂IV制成衍生化试剂溶液，将衍生化试剂溶液滴加至泛酸钠溶液中，室温搅拌反应，取反应液加乙腈定容，即得供试液；
g.将供试液进行液相色谱检测，检测泛酸钠成品中水解杂质β-胺基丙酸的含量。
所述步骤a中泛酸钙溶于2-5倍重量的纯化水中，无水碳酸钠溶于2-5倍重量的纯化水中，无水碳酸钠与泛酸钙的摩尔比为1.05-1.11:1。
所述步骤b中搅拌反应温度为20-35℃，反应时间为30-60min，pH值为9.10-10.50。
所述步骤c中减压浓缩温度为65-75℃。
所述步骤d中油状物与有机溶剂I的质量比为1:1-3，养晶时间为1-2h；有机溶剂I选自水、甲醇、无水乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种，优选甲醇、无水乙醇，溶解温度控制在55-65℃，晶种加入量为理论量的1-1.5％。
所述步骤e中浑浊液与有机溶剂II的质量比为1:2-3，析晶时间为1-2h，选用鼓风干燥，干燥温度为60℃；有机溶剂II选自乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮中的一种，优选乙腈、丙酮。
所述步骤f中有机溶剂III选自50％乙醇、50％甲醇、DMF、DMSO中的一种；衍生化试剂选自9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(Fmoc-OSu)、氯甲酸-9-芴基甲酯(Fmoc-Cl)、氯甲酸苄酯(CBZ-Cl)中的一种；有机溶剂IV选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环中的一种。
所述步骤g中液相色谱的检测条件为：C18色谱柱，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相采用0.05mol·L-1磷酸二氢钾溶液-乙腈，体积比为30:70，用10％磷酸溶液调节pH至5.8；检测波长260nm，流速1.2mL·min-1，进样量20μL，柱温为室温。
本发明的合成路线：
Figure BDA0002271488120000031
上述合成路线的影响因素：
1、浓缩温度。泛酸钠与碳酸钠溶于纯化水，经离子交换反应得到泛酸钠与碳酸钙沉淀。在减压浓缩除水时，由于滤液呈弱碱性，浓缩温度高易导致泛酸钠分解生成β-胺基丙酸与泛解酸；浓缩温度低会导致油状物水分高，影响泛酸钠析晶固化速率，并且得到的泛酸钠熔点偏低。本发明在浓缩过程中加入无水乙醇，形成醇水共沸物，降低溶剂体系沸点，保证在较低温度下浓缩除水，减少泛酸钠分解。
2、水的加入量。制备泛酸钠过程中纯化水用量多，会导致浓缩时间延长，杂质增多。水量偏低，则会导致析出的碳酸钙颗粒聚集，包裹泛酸钠。因此，需要控制好纯化水的用量。
3、滤液pH值。泛酸钙与碳酸钠离子交换后得到的滤液pH值在9.10-10.50之间，得到的泛酸钠固体熔点较高，为168-171℃。pH值为8.50-9.10之间，泛酸钠固体熔点偏低，为164-167℃。
4、泛酸钠的酰胺键易水解生成β-胺基丙酸和泛解酸酯。由于杂质分子结构无助色基团，HPLC检测纯度时需要利用紫外末端吸收，难以保证检测灵敏度和准确度。
本发明的有益效果是：本发明使用快速检测氨基酸的方法，通过引入强发色基团芴甲氧羰基或苄氧羰基，使得可以通过液相快速检测泛酸钠水解杂质β-胺基丙酸的含量；同时通过浓缩温度、水用量、滤液pH值的控制来制得高纯度、高熔点的泛酸钠，使其达到药用级别。
附图说明：
图1为实施例1中产品泛酸钠的色谱图；
图2为实施例1中β-胺基丙酸衍生化杂质的色谱图；
图3为实施例2中产品泛酸钠的色谱图；
图4为实施例2中β-胺基丙酸衍生化杂质的色谱图；
图5为实施例3中产品泛酸钠的色谱图；
图6为实施例3中β-胺基丙酸衍生化杂质的色谱图。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体图示和实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
取泛酸钙(50.0g，104.92mmol)，溶于纯化水100mL中。碳酸钠(12.34g，116.41mmol)，溶于纯化水40mL中。25℃时将碳酸钠水溶液滴加至泛酸钙水溶液中，20min滴加完毕，同温搅拌30min。过滤，滤饼用纯化水10mL洗涤。收集滤液，使用pH计检测，滤液pH值介于9.0～10.0之间，并于75℃减压浓缩(真空度0.090MPa)至油状物水分约为18％。
向油状物中加入100mL无水乙醇，60℃溶解。再加入泛酸钠晶种0.50g(1％，m/m)搅拌分散均匀，25℃搅拌析晶2h。析出较多白色颗粒后开始滴加乙腈90mL，30℃搅拌析晶2h。过滤，滤饼用适量乙腈洗涤。湿品于60℃鼓风干燥4h，得到白色细砂状泛酸钠42.60g，收率84.15％，纯度99.981％(见图1)，mp：168～171℃。
取泛酸钠(1.0g，4.15mmol)溶于5mL DMF，将氯甲酸苄酯(0.14g，0.82mmol)滴加至泛酸钠的DMF溶液中，30℃搅拌0.5h后取反应液检测。
供试液配制：取1mL反应液，乙腈定容至25mL。
色谱柱条件：C18色谱柱(十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂)；流动相：0.05mol·L-1磷酸二氢钾溶液-乙腈(30:70)，用10％磷酸溶液调节pH至5.8；检测波长260nm；流速：1.2mL·min-1；进样量：20μL；柱温：室温。β-胺基丙酸衍生化杂质含量9.344％(见图2)。
实施例2
取泛酸钙(50.20g，105.34mmol)，溶于纯化水100mL中。碳酸钠(12.34g，116.41mmol)，溶于纯化水40mL中。28℃时将碳酸钠水溶液滴加至泛酸钙水溶液中，30min滴加完毕，同温搅拌40min。过滤，滤饼用纯化水10mL洗涤。收集滤液，使用pH计检测，滤液pH值介于9.0～10.0之间，并于75℃减压浓缩(真空度0.090MPa)至油状物水分约为16％。
向油状物中加入100mL无水乙醇，60℃溶解。再加入泛酸钠晶种0.51g(1％，m/m)搅拌分散均匀，26℃搅拌析晶3h。析出较多白色颗粒后开始滴加甲基乙基酮90mL，32℃搅拌析晶2h。过滤，滤饼用适量甲基乙基酮洗涤。湿品于60℃鼓风干燥4h，得到白色细砂状泛酸钠44.62g，收率84.15％，纯度99.975％(见图3)，mp：168～171℃。
取泛酸钠(1.0g，4.15mmol)溶于5mL 50％甲醇中，将氯甲酸-9-芴基甲酯(0.21g，0.82mmol)溶于1mL THF中再滴加至泛酸钠的DMF溶液中，30℃搅拌0.5h后取反应液检测。
供试液配制：取1mL反应液，乙腈定容至25mL。
色谱柱条件：C18色谱柱(十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂)；流动相：0.05mol·L-1磷酸二氢钾溶液-乙腈(30:70)，用10％磷酸溶液调节pH至5.8；检测波长260nm；流速：1.2mL·min-1；进样量：20μL；柱温：室温。β-胺基丙酸衍生化杂质含量9.380％(见图4)。
实施例3
取泛酸钙(49.80g，104.51mmol)，溶于纯化水100mL中。碳酸钠(12.34g，116.41mmol)，溶于纯化水40mL中。34℃时将碳酸钠水溶液滴加至泛酸钙水溶液中，15min滴加完毕，同温搅拌20min。过滤，滤饼用纯化水10mL洗涤。收集滤液，使用pH计检测，滤液pH值介于9.0～10.0之间，并于75℃减压浓缩(真空度0.090MPa)至油状物水分约为19％。
向油状物中加入200mL无水乙醇，60℃溶解。再加入泛酸钠晶种0.50g(1％，m/m)搅拌分散均匀，18℃搅拌析晶3h。析出较多白色颗粒后开始滴加甲基乙基酮90mL，32℃搅拌析晶2h。过滤，滤饼用适量甲基乙基酮洗涤。湿品于60℃鼓风干燥4h，得到白色细砂状泛酸钠41.50g，收率81.93％，纯度99.980％(见图5)，mp：166～170℃。
取泛酸钠(1.0g，4.15mmol)溶于5mL 50％乙醇中，将9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.27g，0.82mmol)溶于1mL丙酮中再滴加至泛酸钠的DMF溶液中，30℃搅拌0.5h后取反应液检测。
供试液配制：取1mL反应液，乙腈定容至25mL。
色谱柱条件：C18色谱柱(十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂)；流动相：0.05mol·L-1磷酸二氢钾溶液-乙腈(30:70)，用10％磷酸溶液调节pH至5.8；检测波长260nm；流速：1.2mL·min-1；进样量：20μL；柱温：室温。β-胺基丙酸衍生化杂质含量8.905％(见图6)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种高纯度高熔点泛酸钠的制备与检测方法，其特征在于：包括以下步骤：
a.分别将泛酸钙和无水碳酸钠加入纯化水中，搅拌溶清；
b.将上述碳酸钠水溶液滴加至泛酸钙水溶液中，搅拌反应，膜过滤，收集滤液，控制pH值；
c.向上述滤液中加入无水乙醇，并减压浓缩至干，所得油状物中水分占15-20％；
d.向油状物中加入有机溶剂I溶解，再加入晶种，搅拌养晶，得到半透明状浑浊液；
e向上述浑浊液中滴加有机溶剂II，搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，制得泛酸钠成品；
f.取泛酸钠成品溶于有机溶剂III制成泛酸钠溶液，取衍生化试剂溶于有机溶剂IV制成衍生化试剂溶液，将衍生化试剂溶液滴加至泛酸钠溶液中，室温搅拌反应，取反应液加乙腈定容，即得供试液；
g.将供试液进行液相色谱检测，检测泛酸钠成品中水解杂质β-胺基丙酸的含量；
所述步骤b中搅拌反应温度为20-35℃，反应时间为30-60min，pH值为9.10-10.50；
所述步骤d中油状物与有机溶剂I的质量比为1:1-3，养晶时间为1-2h；有机溶剂I选自水、甲醇、无水乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种，溶解温度控制在55-65℃，晶种加入量为理论量的1-1.5％；
所述步骤e中浑浊液与有机溶剂II的质量比为1:2-3，析晶时间为1-2h，有机溶剂II选自乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮中的一种。
所述步骤f中有机溶剂III选自50％乙醇、50％甲醇、DMF、DMSO中的一种；衍生化试剂选自9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯、氯甲酸-9-芴基甲酯、氯甲酸苄酯中的一种；有机溶剂IV选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环中的一种；
所述步骤g中液相色谱的检测条件为：C18色谱柱，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相采用0.05mol·L-1磷酸二氢钾溶液-乙腈，体积比为30:70，用10％磷酸溶液调节pH至5.8；检测波长260nm，流速1.2mL·min-1，进样量20μL，柱温为室温。
2.根据权利要求1所述的制备与检测方法，其特征在于：所述步骤a中泛酸钙溶于2-5倍重量的纯化水中，无水碳酸钠溶于2-5倍重量的纯化水中，无水碳酸钠与泛酸钙的摩尔比为1.05-1.11:1。
3.根据权利要求1所述的制备与检测方法，其特征在于：所述步骤c中减压浓缩温度为65-75℃。
4.根据权利要求1所述的制备与检测方法，其特征在于：所述有机溶剂I优选甲醇、无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备与检测方法，其特征在于：所述有机溶剂II优选乙腈、丙酮。
6.根据权利要求1所述的制备与检测方法，其特征在于：选用鼓风干燥，干燥温度为60℃。
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