FI88711B - Foerfarande foer framstaellning av 5-aminosalicylsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 5-aminosalicylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI88711B FI88711B FI872977A FI872977A FI88711B FI 88711 B FI88711 B FI 88711B FI 872977 A FI872977 A FI 872977A FI 872977 A FI872977 A FI 872977A FI 88711 B FI88711 B FI 88711B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- salt
- salicylic acid
- sulphanilic
- Prior art date
Links
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 9
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- MXCDRFGKHNFKIP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[(4-sulfophenyl)diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C1 MXCDRFGKHNFKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- -1 p-sulfophenylazo Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- KSVSZLXDULFGDQ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-aminobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KSVSZLXDULFGDQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UEUIKXVPXLWUDU-UHFFFAOYSA-O 4-sulfobenzenediazonium Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]#N)C=C1 UEUIKXVPXLWUDU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KBKWDPDPGKEGFS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O KBKWDPDPGKEGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLVUZPMRMGPHPY-UHFFFAOYSA-N C1C=C(C=CC1=S(=O)=O)N=NC2=CC(=C(C=C2)O)C(=O)O Chemical compound C1C=C(C=CC1=S(=O)=O)N=NC2=CC(=C(C=C2)O)C(=O)O KLVUZPMRMGPHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006612 Kolbe reaction Methods 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 88711
Menetelmä 5-aminosalisyylihapon valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uuteen 5-aminosalisyylihapon <5-ASA> valmistusmenetelmään salisyylihaposta sulfaniilihapon ollessa 1isäkemikaalina. Reaktiosta, joka suoritetaan tämän keksinnön mukaisesti yhdistämällä ja pilkkomalla, saadaan lopputuotteena erittäin puhdasta 5-aminosalisyylihappoa, Joka sopii hyvin lääkevalmisteisiin.
5-aminosalisyylihappoa <5-ASA> on aikaisemmin tuotettu esimerkiksi 3-nitrobentsoehaposta, Joka pelkistetään osittain vastaavaksi hydroksyyliamiiniksi, Joka muutetaan happamassa ympäristössä 5-ASA:ksi (Viitteet 1 ja 2). Kuitenkin täten tuotetun 5-ASA:n puhdistukseen epätoivotuista isomeereistä liittyy vaikeuksia, Jotka rajoittavat menetelmän käyttökelpoisuutta tuotettaessa farmaseuttisia laatuominaisuuksia.
Tällä alalla on myös yritetty tuottaa 5-ASA:a nitraaraalla salisyylihappoa, mutta käytettäessä tällaista menetelmää saadaan huomattavia määriä 3-isomeerejä, jotka vähentävät voimakkaasti tuotteen saantoa ja tulokseksi saadaan epäpuhdasta lopputuotetta (Viite 3).
Toista menetelmää 5-ASA:n tuottamiseksi hiilidioksidin reagoidessa p-aminofenolin kanssa korkeassa paineessa, nk. Kolben reaktiota, selostetaan tämän alan kirjallisuudessa (Viite 4). Tämä menetelmä vaatii kuitenkin korkean paineen kestävää laitteistoa ja lisäksi p-aminofenolin myrkyllisyys rajoittaa tämän menetelmän käyttökelpoisuutta puhtaasti käytännön näkökulmasta katsoen.
Lopuksi alalla on ollut aikaisemmin tunnettua, että 5-ASA:a voidaan myös tuottaa aminoimalla suoraan salisyylihappoa yhdistämällä diatsoniumia ja pilkkomalla täten muodostuneet 2 8871! atsoyhdisteet. Tätä menetelmää on myös käytetty tuotettaessa 5-ASA:a teollisessa mittakaavassa. Tällaisessa tuotannossa käytetään aniliinia (Viite 5) normaalisti diatsoniumsuolan lähteenä, siten sulfaniilihapon käyttöä kuvataan myös alan kirjallisuudessa (Viite 6). Atsosidosten pilkkomiseen on käytetty ditioniittia tai mitä tahansa analogista rikkiyhdistettä, jota on lisätty ylimäärin siten, että se on tuonut mukanaan huomattavan vaaran välittömälle ympäristölle 5-ASA:n teollisessa tuotannossa. Äskettäin julkaistun menetelmän (Viite 7) mukaisesti edellä mainitun menetelmän mukaisesti saadut atsoyhdisteet voidaan myös pilkkoa sähkökemi-allisesti emäksisessä ympäristössä. Tätä menetelmää voivat kuitenkin käyttää vain valmistajat, joilla on käytettävissään erittäin spesifinen laitteisto, jota teollinen sähkökemiallinen synteesi vaatii.
Seurauksena on, että kaikki edellä kuvatut menetelmät 5-ASA:n valmistamiseksi kärsivät selvistä puutteista joko epätoivottujen isomeerien suurten pitoisuuksien muodossa yhdistyneenä matalaan tuotteen saantoon tai ankarien vaatimusten muodossa ympäristölle haitallisten kemikaalien käsittelyn tai vaihtoehtoisesti kalliiden ja monimutkaisten spesifisten laitteiden tarpeellisuuden suhteen.
Tämän keksinnön kohde on tarjota uusi 5-ASA:n valmistusmenetelmä, joka voidaan toteuttaa käyttäen normaalia tuotanto-laitteistoa ja joka ei vaadi myrkyllisten poistokemikaali-en käsittelyä eikä tuloksena ole ympäristölle haitallisia jätteitä ja joka tuottaa lopputuotetta, joka on farmaseuttisesti erittäin puhdasta.
Tämän keksinnön mukaisesti 5-aminosalisyylihappoa valmistetaan täten salisyylihaposta sulfaniilihapon ollessa uudel-leenkierrätettävä apukemikaali. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että 5-(p-sulfofenyyliatso)-salisyylihappo, joka on valmistettu yhdistämällä salisyylihapon kaksoisnatriumsuolaa sulfaniilihapon diatsoniumsuolan 3 β R 711 kanssa, pilkotaan hydraamalla vetykaasulla siirtymämetalli-katalyytin, kuten palladiumin tai platinan läsnäollessa korotetussa paineessa ja lämpötilassa, joka on yli 50°C ja on edullisesti noin 75°C, minkä jälkeen näin saatu 5-aminosali-syylihappo seostetaan emäliuoksesta tekemällä se happamaksi pH-arvoon 4,5. pH-arvossa 4,5 5-aminosalisyylihappo saostuu, kun taas talteen otettava sulfaniilihappo ei saostu. Sulfa-niilihappo voidaan vuorostaan saostaa myöhemmässä prosessin vaiheessa tekemällä emäliuos vielä happamammaksi.
Tämän keksinnön mukaisesti tarpeellinen määrä sulfaniilihap-poa tai sen suolaa lietetään veteen, liuokseen lisätään vahvaa happoa, mieluummin rikkihappoa tai suolahappoa siinä määrin, että vähintään kolme vetyatomia vastaa jokaista sulfaniilihapon ekvivalenttia. Sen jälkeen lisätään hiukan enemmän kuin yksi mooliekvivalentti veteen liuotettua nat-riumnitriittiä.
Natriumnitriitti lisätään lämpötilassa, joka ei ylitä tuntuvasti 20°C:ta, koska haluttu diatsoniumsuola alkaa hajota suunnilleen tässä lämpötilassa. Näin aloitetun diatsotoimis-reaktion annetaan sitten jatkua loppuun, ennen kuin näin tuotettu diatsoniumsuola käytetään uudelleen.
Lisäksi natriumhydroksidin vesiliuokseen lisätään erikseeen salisyylihappoa siinä määrin, että se on läsnä natriumin kaksoissuolana. Seuraavaksi tähän suolaan lisätään tuotettua diatsoniumsuolaa säädetyssä lämpötilassa, joka lisäämisvai-heen aikana pidetään 20°C:n alapuolella siten, että vältetään diatsoniumsuolan hajoaminen.
Kun kaikki lisäykset on tehty, reaktion annetaan edetä loppuun ja koska korkea lämpötila nopeuttaa reaktiota, reaktio-lämpötilan voidaan nyt antaa nousta 20-25°C:een.
Tässä reaktiovaiheessa on tarkoituksenmukaista, että salisyylihappo on läsnä kaksoisnatriumsuolamuodossa tietyssä 4 08711 molaarisessa ylimäärässä sulfanii1ihappoon nähden.
Edellä kuvatusta reaktiosta saadaan lopputuotteena 5-(p-sylfofenyyliatso)salisyylihappoa, joka on sinänsä aiemmin tunnettu tuote, jota voidaan myös valmistaa käyttäen muita menetelmiä ja Jolla on tiettyjä käyttökohteita esimerkiksi väriaineena.
Näin saatu 5-(p-sulfofenyyliatso)salisyylihappo voidaan nyt tämän keksinnön mukaisesti pilkkoa hydraamalla vetykaasulla mieluummin palladiumiin tai platinaan pohjautuvan katalyytin läsnäollessa. 5-<p-sulfonyylifenyyliatso)salisyylihappo sekoitetaan tässä katalyytin kanssa, joka mukautuu saatavilla olevaan jäähdytyskapasiteettiin (reaktio on lievästi eksoterminen), minkä jälkeen seos asetetaan vetykaasun ylipaineen alaiseksi niin pitkäksi aikaa, kun vetykaasun imeytyminen jatkuu. Järkevän reaktioajan saamiseksi lämpötilan tulisi ylittää bO°C:tta tässä vaiheessa.
Kun vetykaasua ei enää kulu, tämän keksinnön mukaista pilk-koutumisreaktiota voidaan pitää loppuun saatettuna ja katalyytti suodatetaan pois muuttumattomassa lämpötilassa.
Tämän keksinnön mukaisesta pilkkoutumisreaktiosta saadaan natriumsulfanilaattia ja 5-aminosalisyylihappoa. Sakeuttamalla järjestelmää ja jäähdyttämällä hitaasti noin 20°C:eseen näin muodostunut natriumsulfanilaatti voidaan tiettyyn määrään saakka saostaa ja suodattaa pois, koska sen liukoisuus tässä lämpötilassa on noussut.
5-(p-sulfofenyyliatso)salisyylihapon täydellisen pilkkoutumisen varmistamiseksi voi olla tarkoituksenmukaista kuumentaa näin saatua suodosta noin 60°C:en lämpötilaan typpikaasui1-makehässä ja lisätä samalla sekoittaen pienehkö määrä (tai painon mukaan 5 %: in saakka) veteen liuotettua natriumdi-tioniittia. Tämä määrä natriumditioniittia on verrattavissa 5 «8711 tarvittavien mooliekvivalenttien määrään aikaisempien alan pilkkomismenetelmien mukaan. Tämän rektiovaiheen kestoajan odotetaan olevan noin 5 minuuttia sekoitettaessa samalla.
Näin saatu liuos tehdään myöhemmin happamaksi käyttäen vahvaa happoa, mieluummin rikkihappoa tai suolahappoa siten, että pH-tasoksi saadaan 4,5.
Tässä vaiheessa haluttu 5-aminosalisyylihappo saostuu liuoksesta, kun taas sulfani ilihappo jää liuokseen natriumsuola-naan. Suodattamisen ja vesipesun jälkeen saadaan tuote, joka on erittäin puhdasta. Nestekromatografiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämän menetelmän mukaisesti voidaan ilman vaikeuksia saavuttaa puhtausasteita, jotka ovat 95 % tai enemmänkin.
Jatkettaessa emä liuoksen happamaksi tekemistä pH-arvoon 3 sulfanii1Ihappo saostuu ja se voidaan käyttää uudelleen prosessissa. Siksi tämän keksinnön mukainen menetelmä tekee mahdolliseksi ottaa talteen 80-85 % sulfanii1ihappoerästä edellä kuvattu natriumsulianilaatin suodattaminen mukaanluettuna.
Tämä keksintö määritetään liitteenä olevissa patenttivaatimuksissa ja sitä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin muutamien asiaankuuluvien esimerkkien yhteydessä.
β ί;87ι1
Seuraava yleinen valmistuskaava koskee tämän keksinnön mukaista reaktiota:
N2X~ COOH COOH
Φ · Φ'-τδυάτ-* so3h
COOH S03H
— άτ ό h2n γ NH- jos X = Cl, * (S04) 2
Edellä mainitut kirjallisuusviitteet: 1. Gatterman, B. 26 1850 2. Höchst, D. R. P. 96853 3. Beilstein, A. 130 243 4. Wessely, Benedikt, Benger, M. 80 (1949) 197 200 5. Fischer, Shaar-Rosenberg, B. 32 81 6. Griess, B. 11 2196 7. Ferring A/S, Vanlöse, Denmark, patenttihakemus B = Berichte der Deutschen Chemlschen Gesellschaft M = Monatshefte fur Chemie A = Annalen der Chemie 7 b 6 7 ! ']
Esimerkki 1. Sulfanii1ihappoa <138,4 g, 0,80 roaolla) liete-tään veteen <192 ml) Ja lisätään 96 %:sta rikkihappoa <25 ml) jäähdyttämisen aikana. Keaktioseos jäähdytetään 5°C:n lämpötilaan. Natriumnitriittiä <57,4 g, 0,83 moolia), joka on liuotettu veteen <104 ml) lisätään hitaasti <1 h) reak-tioseoksen pinnan alapuolelle, jolloin lämpötila pysyy 5-10°C:essa. Kun kalkki natriumnitriitti on lisätty, lämpötilan annetaan nousta 10-15°C:eseen. Täten muodostunutta sulfanlillhapon diatsoniumsuolaa käytetään seuraavassa kuvatulla tavalla.
Toiseen astiaan mitataan 46 %:sta natriumhydroksidiliuosta <100 ml) vedessä <184 ml) ja lisätään salisyylihappoa <112 g, 0,81 moolia) jäähdyttämisen aikana. Kun lisäys on saatu kokonaisuudessaan tehdyksi, liuos jäähdytetään 10°C:en lämpötilaan. Tähän liuokseen lisätään sitten edellä kuvattua, Jäähdytettyä reaktioseosta, jossa on sulfanlillhapon diatsoniumsuolaa. Tämä lisäys suoritetaan jäähdyttämisen aikana ja lämpötilan annetaan nousta 10°C:estä 22°C:eseen.
Sidostuote, 5-<p-sulfofenyyliatso)salisyylihappo, mitataan autoklaaviin ja lisätään 5 % palladiurakatalyyttiä <Pd/C> <2,5 g, kosteus 54 %). Seos kuumennetaan 75°C:een lämpötilaan Ja sen jälkeen, kun typpikaasu on imetty sisään, vetykaasu johdetaan sisään paineen ollessa 5 ilmakehää. Kun vetykaasua ei enää imeydy, reaktion annetaan jatkua reaktion Jälkeen samoisssa olosuhteissa 0,5-1,0 tuntia.
Katalyytti suodatetaan pois 60-70°C:en lämpötilassa Ja lisätään natriumditioniittia <2,8 g), joka on liuotettu veteen <24 ml). Sekoitus tapahtuu 60 °C:essa 5 minuutin ajan typpikaasuilmakehässä. Liuos Jäähdytetään 20°C:en lämpötilaan ja näin muodostunut natriumsulfanilaatti suodatetaan pois.
Sen Jälkeen liuos kuumennetaan uudelleen. Väkevöityä rikkihappoa (suunnilleen 25 ml) lisätään 60°C:en lämpötilassa ja typpikaasuilmakehässä, jolloin pH-arvoksi saadaan 4,5.
8 88711 Täten muodostunut liete jäähdytetään 20°C:eseen Ja tuote poistetaan käyttäen imusuodatusta. Vesipesun <4 x 60 ml) ja kuivaamisen jälkeen saadaan 112 g 5-aminosalisyy1ihappoa.
Nestekroraatografinen tarkastelu osoitti, että näin saadun 5-ASA:n puhtaus oli 95 %, mikä vastaa 91 %:n saantoa.
Esimerkki 2. Koetta 1 vastaava koe suoritettiin myös puoli-teollisessa mittakaavassa käyttäen jokaisesta vastaavasta erästä 1000 kertaista erää, menetelmän ollessa muuten muuttamaton. Tässä tapauksessa saatiin 143 kg sentrifuugikuivaa 5-aminosalisyy1ihappoa, jonka puhtaus kuivaamisen jälkeen oli 97 %.
i
Claims (1)
- 9 887η Patenttivaatimus Menetelmä 5-aminosalisyylihapon valmistamiseksi käyttäen sulfaniilihappoa apukemikaalina, tunnettu siitä, että 5-(p-sulfofenyyliatso)salisyylihappo, joka on valmistettu yhdistämällä salisyylihapon kaksoisnatriumsuolaa sulfaniilihapon diatsoniumsuolan kanssa, pilkotaan hydraa-malla vetykaasulla siirtymämetallikatalyytin, kuten palla-diumin tai platinan, läsnäollessa korotetussa paineessa ja lämpötilassa, joka on yli 50°C ja on edullisesti noin 75°C, minkä jälkeen näin saatu 5-aminosalisyylihappo seostetaan emäliuoksesta tekemällä se happamaksi pH-arvoon 4,5. Förfarande för framställning av 5-aminosalicylsyra med sulfanilsyra som hjälpkemikalie, kännetecknat av att 5-(p-sulfofenylazo)salicylsyra, framställd genom koppling av salicylsyrans dubbelnatriumsalt med ett diazo-niumsalt av sulfanilsyra, vid förhöjt tryck och en tempe-ratur som överstiger 50°C och företrädesvis ligger vid ca 75°C, klyves genom hydrogenering med vätgas vid närvaro av en katalysator av övergängsmetall säsom palladium eller platina, varefter erhällen 5-aminosalicylsyra fälles ur moderluten genom en surgöring av denna tili pH 4,5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8603007A SE462095B (sv) | 1986-07-07 | 1986-07-07 | Saett att framstaella 5-aminosalicylsyra |
| SE8603007 | 1986-07-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872977A0 FI872977A0 (fi) | 1987-07-06 |
| FI872977A FI872977A (fi) | 1988-01-08 |
| FI88711B true FI88711B (fi) | 1993-03-15 |
| FI88711C FI88711C (fi) | 1993-06-28 |
Family
ID=20365049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872977A FI88711C (fi) | 1986-07-07 | 1987-07-06 | Foerfarande foer framstaellning av 5-aminosalicylsyra |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788331A (fi) |
| EP (1) | EP0253788B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0774186B2 (fi) |
| AR (1) | AR245098A1 (fi) |
| AU (1) | AU601749B2 (fi) |
| CA (1) | CA1287643C (fi) |
| DE (1) | DE3776440D1 (fi) |
| DK (1) | DK174615B1 (fi) |
| FI (1) | FI88711C (fi) |
| IL (1) | IL82977A (fi) |
| IN (1) | IN167686B (fi) |
| MX (1) | MX172546B (fi) |
| NO (1) | NO167976C (fi) |
| NZ (1) | NZ220983A (fi) |
| SE (1) | SE462095B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4020056A1 (de) * | 1990-06-23 | 1992-01-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung sehr reiner 5-aminosalicylsaeure |
| DE10029410A1 (de) | 2000-06-15 | 2002-01-03 | Bfgoodrich Diamalt Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 5-Aminosalicylsäure |
| AU2001285311B2 (en) | 2000-08-29 | 2005-09-15 | Biocon, Ltd | Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use |
| US8048924B2 (en) | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| ES2565848T3 (es) | 2004-07-07 | 2016-04-07 | Biocon Limited | Síntesis de compuestos inmunorreguladores unidos por grupos azoicos |
| US20090036414A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Mesalamine Formulations |
| KR100852962B1 (ko) * | 2007-11-12 | 2008-08-20 | 주식회사 뉴로테크 | 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법 |
| JP5581927B2 (ja) * | 2010-09-14 | 2014-09-03 | オリヱント化学工業株式会社 | ４−アミノ−ｍ−クレゾールの製造方法 |
| CN111548283A (zh) * | 2020-03-22 | 2020-08-18 | 浙江华贝药业有限责任公司 | 5-氨基水杨酸一锅催化合成方法 |
| CN117088784A (zh) * | 2023-10-18 | 2023-11-21 | 广州市桐晖药业有限公司 | 一种美沙拉嗪的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1542265A (en) * | 1922-10-20 | 1925-06-16 | James F Norris | Process of making aminosalicylic acid |
| US1727468A (en) * | 1927-02-09 | 1929-09-10 | Gen Aniline Works Inc | Azo dyestuff containing chromium |
| US2658673A (en) * | 1945-02-13 | 1953-11-10 | Bell Telephone Labor Inc | Ballistic computer having range extending adjustable scale factor means |
| US3063980A (en) * | 1957-07-09 | 1962-11-13 | Gen Aniline & Film Corp | Process for reducing aromatic nitrogen compounds |
| DE2806950C2 (de) * | 1978-02-18 | 1982-05-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Eisenkomplexazofarbstoffe und deren Verwendung |
| SU1159919A1 (ru) * | 1983-05-23 | 1985-06-07 | Предприятие П/Я А-7850 | Способ получени 5-аминосалициловой кислоты |
| DE3638364A1 (de) * | 1986-11-11 | 1988-05-19 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 5-aminosalicylsaeure |
-
1986
- 1986-07-07 SE SE8603007A patent/SE462095B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-17 DE DE8787850198T patent/DE3776440D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-17 EP EP87850198A patent/EP0253788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-24 IN IN536/DEL/87A patent/IN167686B/en unknown
- 1987-06-24 IL IL82977A patent/IL82977A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 AR AR87308042A patent/AR245098A1/es active
- 1987-07-03 JP JP62166764A patent/JPH0774186B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 CA CA000541202A patent/CA1287643C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-06 NO NO872809A patent/NO167976C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-07-06 FI FI872977A patent/FI88711C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-06 MX MX007219A patent/MX172546B/es unknown
- 1987-07-06 AU AU75258/87A patent/AU601749B2/en not_active Ceased
- 1987-07-07 NZ NZ220983A patent/NZ220983A/xx unknown
- 1987-07-07 US US07/079,591 patent/US4788331A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-07 DK DK198703507A patent/DK174615B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK350787A (da) | 1988-01-08 |
| NO872809D0 (no) | 1987-07-06 |
| AR245098A1 (es) | 1993-12-30 |
| FI872977A (fi) | 1988-01-08 |
| US4788331A (en) | 1988-11-29 |
| NO167976B (no) | 1991-09-23 |
| FI872977A0 (fi) | 1987-07-06 |
| SE8603007D0 (sv) | 1986-07-07 |
| EP0253788A2 (en) | 1988-01-20 |
| DE3776440D1 (de) | 1992-03-12 |
| EP0253788B1 (en) | 1992-01-29 |
| DK174615B1 (da) | 2003-07-21 |
| MX172546B (es) | 1994-01-03 |
| NO872809L (no) | 1988-01-08 |
| IN167686B (fi) | 1990-12-08 |
| JPS6339843A (ja) | 1988-02-20 |
| NZ220983A (en) | 1989-10-27 |
| AU7525887A (en) | 1988-01-14 |
| SE8603007L (sv) | 1988-01-08 |
| NO167976C (no) | 1992-01-02 |
| CA1287643C (en) | 1991-08-13 |
| AU601749B2 (en) | 1990-09-20 |
| IL82977A (en) | 1990-12-23 |
| FI88711C (fi) | 1993-06-28 |
| IL82977A0 (en) | 1987-12-20 |
| SE462095B (sv) | 1990-05-07 |
| JPH0774186B2 (ja) | 1995-08-09 |
| EP0253788A3 (en) | 1989-03-29 |
| DK350787D0 (da) | 1987-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88711B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-aminosalicylsyra | |
| KR20070039948A (ko) | 2-아미노-5-요오도 안식향산의 제조 방법 | |
| PL177669B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2-alkilo-6-metylo-N-(1-metoksypropylo-2)-anilin i sposób wytwarzania chloroacetanilidów | |
| JP2754243B2 (ja) | ４‐クロロ‐２，５‐ジメトキシアニリンの製造方法 | |
| US5162584A (en) | Fluorobenzene derivatives | |
| US8143450B1 (en) | Process for the preparation of derivatives of tetraaminobenzene | |
| CN109180501A (zh) | 一种4,4’-二氨基二苯醚的合成方法 | |
| CN115260085A (zh) | 一种高产率3-硝基-9-乙基咔唑的制备方法 | |
| CN101607916A (zh) | 一种对氨基-n,n-二甲基苯胺盐酸盐的制备方法 | |
| US5523472A (en) | Process for the preparation of 5-fluoroanthranilic acid | |
| US20100160675A1 (en) | Integrated process for the preparation of polybenzimidazole precursors | |
| CA1256898A (en) | Process for the preparation of aryl cyanamides | |
| CN113121447B (zh) | 一种制备5-氨基苯并咪唑酮的合成方法 | |
| WO1995023130A1 (en) | Preparation of 4,6-diaminoresorcinol through a bisazoarylresorcinol intermediate | |
| KR910005767B1 (ko) | 2,4-디니트로아닐린의 제조방법 | |
| US20240351976A1 (en) | Novel preparation method for sarcosine and derivatives thereof | |
| JPH04235956A (ja) | アントラニル酸の製造法 | |
| KR20230007754A (ko) | 2,5-디아미노톨루엔 황산염의 제조방법 | |
| KR20010021949A (ko) | 3-히드록시-2-메틸벤조산의 제조 방법 | |
| Frischkorn et al. | Preparation of deuterated toluidines and xylidines | |
| US5169955A (en) | Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives | |
| CN102249933A (zh) | 一种对氨基-n,n-二甲基苯胺磷酸盐的制备方法 | |
| KR910005766B1 (ko) | 6-브로모-2, 4-디니트로아닐린의 제조방법 | |
| KR940010273B1 (ko) | 모노클로로 모노니트로 아닐린의 제조방법 | |
| PL194186B1 (pl) | Sól kwasu fosforowego N-metylo-o-fenylenodiaminy oraz sposób jej wytwarzania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: NOBEL KEMI AB |
|
| MA | Patent expired |