DK174615B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 5-aminosalicylsyre - Google Patents

Description

DK 174615 B1 Nærværende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 5-aminosalicylsyre (5-ASA) ud fra salicylsyre med sulfanilsyre som hjælpekemikalium. Den reaktion, som udføres ifølge opfindelsen, giver ved binding og splitning som endeligt produkt en meget ren 5-aminosalicylsyre, der er vel-5 egnet til farmaceutiske præparater.

5-Aminosalicylsyre (5-ASA) er hidtil blevet fremstillet ud fra f.eks. 3-nitrobenzoesyre, der reduceres delvis til den korresponderende hydroxyla-min, som i et surt miljø omdannes til 5-ASA (reference 1 og 2). De vanskelig-10 heder, der er involveret ved rensning af det således frembragte 5-ASA for uønskede isomerer, begrænser imidlertid anvendeligheden af denne fremgangsmåde til at forbindelser med farmaceutisk kvalitet vil kunne fremstilles.

Inden for fagområdet er der også gjort forsøg på at fremstille 5-ASA ved at 15 nitrere salicylsyre, men ved en sådan fremgangsmåde opnås der betragtelige mængder af 3-isomerer, der reducerer produktudbyttet drastisk og resulterer i et urent slutprodukt (reference 3).

Der er også i litteraturen inden for fagområdet (reference 4) beskrevet en 20 fremgangsmåde til fremstilling af 5-ASA ved at omsætte carbondioxid med p-aminophenol under højt tryk, en såkaldt Kolbe-reaktion. Denne fremgangsmåde kræver imidlertid adgang til højtryksudstyr, og toksiciteten af p-aminophenol begrænser ydermere anvendeligheden af denne fremgangsmåde set ud fra rent praktiske synspunkter.

25

Endelig er det også inden for fagområdet kendt, at 5-ASA kan fremstilles ved direkte aminering af salicylsyre ved diazoniumbinding og spaltning af de således dannede azo-forbindelser. Denne fremgangsmåde er også blevet benyttet til fremstilling af 5-ASA i industriel skala. Ved en sådan produktion be-30 nyttes anilin (reference 5) almindeligvis som diazoniumsaltkilde, selv om der også er beskrevet anvendelse af sulfanilsyre i litteraturen inden for fagområdet (reference 6). Til spaltning af azo-bindinger er der blevet anvendt dithionit eller en analog svovlforbindelse, der er blevet tilsat i en sådan overskuds- DK 174615 B1 2 mængde, at dette har medført en betragtelig fare for de nærmeste omgivelser ved industriel produktion af 5-ASA. Ifølge reference 7 kan de azo-forbindelser, som opnås ifølge ovennævnte fremgangsmåde, også spaltes elektrokemisk i basiske omgivelser. Denne fremgangsmåde kan imidlertid 5 kun anvendes af producenter, som har adgang til det meget specialiserede udstyr, som kræves ved industriel elektrokemisk syntese.

Som følge heraf lider alle ovennævnte fremgangsmåder til fremstilling af 5-ASA af indlysende mangler, enten i form af høje indhold af uønskede isome-10 rer i slutproduktet samtidig med lavt produktudbytte, eller i form af strenge krav med hensyn til håndtering af de miljøskadelige kemikalier eller alternativt et behov for dyrt og kompliceret specialudstyr.

Formålet med nærværende opfindelse er at tilvejebringe en hidtil ukendt 15 fremgangsmåde til fremstilling af 5-ASA, hvilken fremgangsmåde kan udføres under anvendelse af standardproduktionsudstyr, og som hverken kræver håndtering af toksiske udgangskemikalier eller resulterer i et for miljøet farligt affald, og som giver et endeligt stof med høj farmaceutisk renhed.

20 Ifølge opfindelsen fremstilles 5-aminosalicylsyre således ud fra salicylsyre med sulfanilsyre som et recykliserbart hjælpekemikalium. Det dobbelte natriumsalt af salicylsyren omsættes herved på hidtil kendt måde med diazo-niumsaltet af sulfanilsyre, hvorefter det opnåede 5-(p-sulfophenylazo)salicylsyre spaltes ved hydrogenering med hydrogengas og 25 en katalysator ved forhøjet tryk og en temperatur på over 50°C, hvorefter den derved opnåede 5-aminosalicylsyre præcipiteres fra moderluden ved acidificering af denne til en pH-værdi på 4,5, ved hvilken 5-aminosalicylsyre præcipiteres men ikke den genvundne sulfanilsyre, som præcipiteres på et senere stadium i processen ved yderligere acidificering af moderluden.

Ifølge opfindelsen opslæmmes de nødvendige mængder sulfanilsyre eller et salt heraf i vand, og der tilsættes en stærk syre, fortrinsvis svovlsyre eller saltsyre, til opløsning i en sådan mængde, at mindst tre hydrogenioner svarer 30 3 DK 174615 B1 til hvert ækvivalent sulfanilsyre. Derefter tilsættes lidt mere end 1 molækvivalent natriumnitrit opløst i vand.

Natriumnitritet tilsættes ved en temperatur, som ikke væsentligt overstiger 5 20°C, idet det ønskede diazoniumsalt begynder at sønderdeles ved tilnær melsesvis denne temperatur. Den således påbegyndte diazotering får dernæst lov til at fortsætte til fuldstændighed før det derved frembragte diazoniumsalt viderebenyttes.

10 Til en opløsning af natriumhydroxid i vand sættes der særskilt salicylsyre i en sådan mængde, at det er til stede som et dobbelt natriumsalt. Til dette salt sættes der efterfølgende det fremstillede diazoniumsalt ved en justeret temperatur, som under tilsætningsfasen holdes på under 20°C for at undgå sønderdeling af diazoniumsaltet.

15 Når alle tilsætninger er tilendebragt får reaktionen lov til at forløbe til fuldstændighed, og en forhøjet temperatur vil fremskynde reaktionen, kan reaktionstemperaturen nu få lov til at stige til mellem 20 og 25°C.

20 På dette reaktionstrin er det hensigtsmæssigt, at salicylsyren i form af dets dobbelte natriumsalt er til stede i et vist moloverskud i forhold til sulfanilsyren.

Ovennævnte reaktion giver som slutprodukt 5-(p-sulfophenylazo)salicylsyre, som i sig selv er et kendt produkt, der også kan fremstilles på anden måde, 25 og som tidligere er blevet benyttet til visse anvendelser, f.eks. som farvestof.

Den således opnåede 5-(p-sulfophenylazo)salicylsyre kan nu i overensstemmelse med opfindelsen spaltes ved hydrogenering med hydrogengas, fortrinsvis i nærværelse af en palladium- eller platinbaseret katalysator. 5-(p-30 Sulfophenylazojsalicylsyre blandes med en katalysatormængde, som er afpasset til den til rådig værende kølekapacitet (reaktionen er svagt exoterm), og derpå udsættes blandingen for et overskudstryk af hydrogengas, så læn- 4 DK 174615 B1 ge der stadig absorberes hydrogengas. For at opnå en rimelig reaktionstid bør temperaturen overstige 50°C i dette trin.

Når der ikke længere forbruges hydrogengas, kan spaltningsreaktionen be-5 tragtes som værende fuldendt, og katalysatoren frafiltreres ved uændret temperatur.

Spaltningsreaktionen giver natriumsulfanilat og 5-aminosalicylsyre. Ved for-tykning af systemet og langsom afkøling til ca. 20°C kan det således danne-10 de natriumsulfanilat til en vis grad præcipiteres og frafiltreres, idet dets opløselighed ved denne temperatur er oversteget.

For at sikre en fuldstændig spaltning af 5-(p-sulfophenylazo)salicylsyre kan det være hensigtsmæssigt at opvarme det opnåede filtrat til ca. 60°C i en 15 nitrogengasatmosfære, og under omrøring tilsætte en mindre mængde (eller op til 5 vægtprocent) natriumdithionit, som er opløst i vand. Denne natrium-dithionitmængde skal sammenlignes med antallet af molækvivalenter, som kræves ifølge hidtil kendte spaltningsprocesser. Til dette reaktionstrin forventes der en varighed på ca. 5 min under omrøring.

20

Den opnåede opløsning acidificeres efterfølgende med en stærk syre, fortrinsvis svovlsyre eller saltsyre, til et pH på 4,5.

På dette tidspunkt udfælder den ønskede 5-aminosalicylsyre fra opløsningen, 25 medens sulfanilsyren forbliver i opløsningen som et natriumsalt. Efter frafiltre-ring og vask med vand opnås et produkt med meget høj renhed. Undersøgelser ved væskekromatografi har vist, at der uden vanskelighed kan opnås en renhed på 95% eller derover med denne fremgangsmåde.

30 Ved fortsat acidificering af moderluden til et pH på 3 vil sulfanilsyren præcipi-tere og kan genanvendes ved fremgangsmåden. Fremgangsmåden ifølge nærværende opfindelse gør det således muligt at indvinde 80-85% af sulfa- 5 DK 174615 B1 nilsyreportionen indbefattende det ovenfor beskrevne frafiltrerede af natrium-sulfanilat.

Nærværende opfindelse defineres i de efterfølgende krav, og vil nu blive be-5 skrevet mere detaljeret i forbindelse med en række relevante eksempler.

Reaktionen ifølge opfindelsen forløber efterfølgende generelle skema:

ΊΠ COOH COOH

0 * ότ - JQf ^

SOM c0oH SOjH

" —^ 4

hvis X s Cc . N

20 Eksempel 1

Sulfanilsyre (138,4 g, 0,80 mol) opslæmmes i vand (192 ml), og der tilsættes 96% svovlsyre (25 ml) under afkøling. Reaktionsblandingen afkøles til 5°C. Natriumnitrat (57,4 g, 0,83 mol) opløst i vand (104 ml) sættes langsomt (1 25 time) under overfladen til reaktionsblandingen, der holdes på en temperatur på fra 5 til 10°C. Når al natriumnitrat er tilsat får temperaturen lov til at stige til 10 til 15°C. Det dannede diazoniumsalt af sulfanilsyre anvendes på nedennævnte måde.

30 - I en anden beholder udhældes en 46% natriumhydroxid opløsning (100 ml) i vand (184 ml), og der tilsættes salicylsyre (112 g, 0,81 mol) under afkøling. Når tilsætningen er fuldendt afkøles opløsningen til 10°C. Til denne opløsning sættes den ovenfor beskrevne afkølede reakti- 6 DK 174615 B1 onsblanding med diazoniumsaltet af sulfanilsyren. Denne tilsætning udføres under afkøling, og temperaturen får lov til at stige fra 10 til 22°C.

- Bindingsproduktet, 5-(p-sulfophenylazo)sa1icylsyre, udhældes i 5 en autoklave, og der tilsættes 5% Pd/C (2,5 g, 54% fugtighed). Blandingen opvarmes til 75°C og efter nitrogengasgennemblæsning indføres hydrogengas ved et tryk på 5 atmosfære. Når der ikke absorberes yderligere hydrogengas får reaktionen lov til at overgå til efteromsætning under samme forhold i fra 0,5 til 1,0 time.

10 - Katalysatoren 5% Pd/C (2,5 g, 54% fugtighed) frafiltreres ved 60-80°C, og der tilsættes natriumdithionit (2,8 g) opløst i vand (24 ml). Der foretages omrøring ved 60°C i 5 min i en nitrogengasatmosfære. Opløsningen afkøles til 20°C, og det dannede natriumsulfanilat frafiltreres. Derefter 15 genopvarmes opløsningen. Der indføres en nitrogengasatmosfære og tilsættes koncentreret svovlsyre (ca. 25 ml) ved 60°C til et pH på 4,5. Den dannede opslæmning afkøles til 20°C, og produktet suges fri på et filter. Efter vask med vand (4 x 60 ml) og tørring, opnås der 112 g 5-aminosalicylsyre.

20 Undersøgelse ved væskekromatografi viser, at det således opnåede 5-ASA har en renhed på 95%, hvilket svarer til et udbytte på 91 %.

Eksempel 2 25 Et til det ifølge eksempel 1 svarende forsøg udføres i semi-industriel skala med 1.000 gange hver portion, men med uændret fremgangsmåde. I dette tilfælde opnås der 143 kg centrifugetør 5-aminosalicylsyre med en renhed efter tørring på 97%.

30 Referenceliste 1. Gatterman, B. 26. 1850 2. Hochst, D.R.P. 96853 7 DK 174615 B1 3. Beilstein, A. 130,243 4. Wessely, Benedikt, Benger M. 80* (1949) 197,200 5. Fischer, Shaar-Rosenberg, B. 32* 81 6. Griess, B. 11*2196 5 7. US Patent No. 4 607 112 B = Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft M = Monatshefte fur Chemie A = Annalen der Chemie 10

Claims (2)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5-aminosalicylsyre med sulfanilsyre som hjælpekemikalium, kendetegnet ved, at 5-{p-suIfophenylazo)salicyl- 5 syre, der fremstilles ved binding af et dobbelt natriumsalt af salicylsyre med et diazoniumsalt af sulfanilsyre, spaltes ved hydrogenering med hydrogengas og en katalysator ved forhøjet tryk og temperatur på over 50°C, hvorefter den opnåede 5-aminosalicylsyre præcipiteres fra moderluden ved acidifice-ring af denne, og acidificering af moderluden standses ved et pH på 4,5, hvor 10 5-aminosalicylsyre præcipiterer, men ikke sulfanilsyren.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der ved spaltningsprocessen anvendes en katalysator af overgangsmetal, navnlig palladium og platin. 15