HRP20020649A2 - Low dose entecavir formulation and use - Google Patents
Low dose entecavir formulation and use Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020649A2 HRP20020649A2 HRP20020649A HRP20020649A2 HR P20020649 A2 HRP20020649 A2 HR P20020649A2 HR P20020649 A HRP20020649 A HR P20020649A HR P20020649 A2 HRP20020649 A2 HR P20020649A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- entecavir
- mixture
- weight
- mixture according
- present
- Prior art date
Links
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 title claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 67
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 title claims 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- -1 dextrates Substances 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N entecavir (anhydrous) Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 56
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- KGYXYKHTHJPEBX-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-3-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(=O)OCC KGYXYKHTHJPEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GBBJCSTXCAQSSJ-JVZYCSMKSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-JVZYCSMKSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-CHKWXVPMSA-N 4-amino-1-[(2s,4r,5s)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-CHKWXVPMSA-N 0.000 description 1
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 108010021501 Theradigm-HBV Proteins 0.000 description 1
- 101800001530 Thymosin alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940051166 synthetic yellow iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Područje izuma
Izum je iz područja farmaceutske tehnologije.
Stanje tehnike
Entekavir, [1S-(1α,3α,4β)}-2-amino-1,9-dihidro-9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)-2-metilenciklopentil]-6H-purin-6-on
[image]
je antivirusno sredstvo koje je trenutačno u fazi kliničke evaluacije, a namijenjeno je tretiranju infekcije virusom hepatitisa B.
Entekavir i njegova uporaba u tretiranju hepatitisa B opisana je u: Zahler et al., američki patent 5,206,244. Ovaj patent opisuje da je učinkovita antivirusna doza za oralnu i parenteralnu primjenu poželjno u rasponu od oko 1,0 do oko 50 mg/kg tjelesne težine, te da se poželjna doza može primijeniti nekoliko puta dnevno u odgovarajućim intervalima.
Poboljšane metode sinteze entekavira opisane su u radu Bisacchi et al., WO 98/09964.
Rješenje problema s primjerima realizacije
Ovaj izum se odnosi na farmaceutske smjese koje sadrže nisku dozu entekavira i na uporabu takvih doznih smjesa da se sigurno i učinkovito tretira infekcija virusom B hepatitisa.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske smjese za oralnu uporabu koje sadrže nisku dozu farmaceutski aktivne tvari. To se postiže prianjajućim česticama farmaceutski aktivne tvari za površinu nosećeg supstrata. Proces taloženja aktivne tvari na noseći supstrat je kontrolirano da se minimizira aglomeriranje čestica aktivne tvari/nosećeg supstrata.
Izum se odnosi na farmaceutske smjese koje sadrže nisku dozu od oko 0,001 do oko 25 mg aktivnog antivirusnog sredstva entekavira za jednodnevnu primjenu za tretiranje infekcije virusom B hepatitisa u odraslih bolesnika. Poželjne farmaceutske smjese sadrže od oko 0,01 mg do oko 10 mg entekavira te najpoželjnije farmaceutske smjese sadrže od oko 0,01 do oko 5 mg entekavira. takve poželjne i najpoželjnije farmaceutske smjese također se primjenjuju jednom dnevno za tretiranje infekcije virusom B hepatitisa u odraslog bolesnika.
Pojam odrasli bolesnik definira se kao bolesnik od 16 ili više godina i težine koja je veća ili jednaka 50 kilograma. Farmaceutske smjese koje sadrže enetekavir na donjem kraju gore navedenih raspona pogodne su za primjenu pedijatrijskim bolesnicima ili odraslim bolesnicima čija je težina manja od 50 kg.
Farmaceutske smjese s niskom dozom entekavira koje su gore opisane za dnevnu primjenu mogu se također primijeniti u nekih bolesnika rjeđe. Primjerice, bolesnici koji su bili tretirani dnevnom primjenom farmaceutske smjese s niskom dozom entekavira tako da je infekcija virusom hepatitisa B stavljena pod kontrolu, mogu se staviti pod režim zaštite protiv sekundarne infekcije. Takva zaštitna terapija može uključivati primjenu smjese s niskom dozom entekavira koja se primjenjuje rjeđe nego dnevno. Primjerice, jedna doza koja je primijenjena svaka tri ili četiri dana ili koja je primijenjena na tjednoj osnovi može biti dovoljna.
Farmaceutske smjese s niskom dozom entekavira ovog izuma mogu se formulirati za primjenu bilo kojim odgovarajućim načinom. Primjerice, smjese za oralnu primjenu, koje su poželjne, mogu biti u obliku tableta, kapsula, granula ili prašaka ili u obliku eliksira, otopina ili suspenzija. Farmaceutske smjese s niskom dozom entekavira mogu se također formulirati za parenteralnu, rektalnu, transdermalnu ili nazalnu primjenu, sukladno metodama koje su dobro poznate u tehnici. Takve formulacije mogu uključivati farmaceutski prihvatljive ekscipijente uključujući sredstva kao što su punila, lubrikanti, sredstva za razgrađivanje, veziva itd. koja se uobičajeno koriste u takvim smjesama. Formulacije s usporenim otpuštanjem također su unutar dosega ovog izuma.
Iznenađujuće, nađeno da je primjena jednom dnevno farmaceutskih smjesa niske doze entekavira ovog izuma učinkovita u tretiranju infekcije virusom B hepatitisa bez nepoželjnih sporednih učinaka do kojih može doći primjenom režima visoke doze, što je opisano u američkom patentu 5,206,244.
Ovaj izum se također odnosi na tretiranje infekcije virusom hepatitisa B sa smjesama niske doze entekavira, kao što je prije opisano, s jednim ili više farmaceutski aktivnih tvari. Odgovarajuća farmaceutski aktivna sredstva za ovu namjenu obuhvaćaju jedno ili više antivirusnih sredstava, primjerice didanosine, lamivudine, abacavir, adefovir, adefovir dipivoxil, famciclovir, (2R, 4R)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-2-hidroksimetil-1,3-dioksolan (DAPD), hepatitis B imunomodulirajuće proteine (EHT 899 od Enzo Biochem), emtricitabine, 1-(2-deoksi-2-fluoro-p-D-arabinofuranozil) timin {FMAU), GLQ-223 (spoj A, alfa-trikosantin), epavudine (L-dT), epcitabine (L-dC), ribavirin, tenofovir (PMPA), 2’,3’-dideoksi-2',3'-didehidro-beta-L(-)-5-fluorocitidin [L(-)Fd4C], kao i druge fluoro L- i D- nukleozide. Odogvarajuća farmaceutski aktivna sredstva za ovu namjenu mogu također uključivati jedan ili više imunomodulatora, primjerice alfa interferon, beta interferon, pegilirani interferon, thimosin alfa i cjepiva na hepatitis B, kao što su HBV/MF59, Hepagene i Theradigm-HBV.
Kada je za oralnu primjenu pogodno drugo farmaceutski aktivno sredstvo (ili sredstva), moguće je kombiniranje s niskom dozom entekavira u jednu tabletu ili kapsulu. Ako drugo farmaceutski aktivno sredstvo ili sredstva nisu uskladiva s entekavirom za istovremenu primjenu u obliku jedne doze, primjerice ako je način primjene različiti ili je različita frekvencija primjene, onda se drugo farmaceutski aktivno sredstvo ili sredstva mogu primijeniti odvojeno. Količina drugog sredstva ili drugih sredstava se primjenjuju uobičajeno u obliku monoterapije ili smanjene količine koju propisuje liječnik. Odvojeni dozirajući oblici mogu biti primijenjeni istovremeno ili sekvencijalno, sukladno propisanoj shemi.
Ovaj izum također obuhvaća tretiranje sekundarno inficiranih bolesnika sa smjesom niske doze entekavira, što je prije opisano. Sekundarno inficirani bolesnik je bolesnik s infekcijom je druga virusna ili ne-virusna bolest, uz hepatitis B. Konkretno. takav tretman moguće je s bolesnicima hepatitisa B koji su sekundarno inficirani s hepatitisom C ili HIV. Takvi sekundarno inficirani bolesnici se poželjno tretiraju sa smjesama niske doze entekavira kao što je prije opisano, u kombinaciji s jednim ili s više farmaceutski aktivnih sredstava kao što je prije opisano. Primjerice, bolesnik koji je sekundarno inficiran s hepatitisom B i hepatitisom C može biti tretiran sa smjesom niske doze entekavira, uz što se primjenjuje režim ribavirina i nekog interferona.
Drugi aspekt ovog izuma je priređivanje farmaceutskih smjesa, konkretno tableta i kapsula, koje sadrže entekavir u količini koja je manja ili jednaka 10 mg. Takve smjese ne mogu se prirediti s dobrom uniformnošću sadržaja jednostavnim miješanjem aktivne tvari i ekscipijenata. Tradicionalne metode granuliranja također nisu pogodne za produkte koji su aktivni pri tako niskim dozama.
Tablete i formulacije kapsula mogu sadržavati od oko 0,001 mg do oko 10 mg entekavira i priređuju se sukladno postupcima koji slijede, da se osigura visoka jačina i dobra uniformnost produkta. Smjese se priređuju prvo pažljivim taloženjem entekavira na površinu nosača supstratnih čestica. Ovaj stupanj se vrši izradom otopine entekavira u otapalu zajedno s adhezivnom tvari pri temperaturama koje su u rasponu od oko 25°C do oko 80°C, primjenom otopine kao spreja ili toka dok su čestice nosećeg supstrata u kretanju. Uvjeti su kontrolirani da se minimizira priljubljivanje čestica. Nakon toga, otapalo se uklanja s površine čestica nosača tako da čestice entekavira ostaju priljubljene za površinu nosećeg supstrata. Time se sprječava odvajanje entekavira od supstrata i minimizira se gubitak entekavira tijekom kasnije obrade.
Nakon sušenja, čestice entekavira nosećeg supstrata koje su prevučene miješaju se s nekim drugim dodatkom koji se uključuje u smjesu, kao što je sredstvo za razgrađivanje i/ili lubrikant. Dobiveni prašak se zatim stlačuje u tablete ili se njime pune kapsule.
Čestice nosećeg supstrata održavaju se u gibanju tijekom stupnja raspršivanja pomoću mehaničkog miješanja ili miješanja zrakom. U mehaničkom postupku miješanja, noseći supstrat se stavlja u mehanički mješač i miješa. Otopina koja sadrži entekavir i adhezivnu tvar održava se na temperaturi od oko 25°C do oko 80°C, te se raspršuje na čestice nosećeg supstrata kontroliranom brzinom i tlakom atomiziranja (0 do 2 bar). Da se maksimizira količina entekavira koja se taloži na nosač, položaj uređaja za raspršivanje se određuje tako da se postigne da sprej okružuje samo nosač. Brzina nanošenja i oblik raspršenja su kontrolirani da se minimizira sljubljivanje čestica. Kada se jednom nanese otopina entekavira, vlažne čestice entekavira/nosećeg supstrata prenose se u sušionik, bilo sušionik na plitici ili pokretni sušionik. Pri povišenoj temperaturi se uklanja otapalo. Kada je otapalo voda ili voda s određenim pH, odgovarajuća temperatura je od oko 50° do oko 80°C.
Pri postupku miješanja zrakom, noseći supstrat se stavlja u posudu s finom mrežom sita na dnu. Ulazna struja zraka se ugađa tako da čestice supstrata budu u stalnom gibanju i u struji. Materijal nosača se uravnotežuje s temperaturom od oko 25°C do oko 80°C. Otopina koja sadrži entekavir i adhezivnu tvar održava se na temperaturi od oko 25°C do oko 80°C, te se raspršuje na čestice nosećeg supstrata uz kontroliranu brzinu i tlak atomiziranja, kao što je prije opisano. Opet, položaj uređaja za raspršivanje je takav da se postigne da oblik spreja okružuje nosač i da brzina taloženja bude kontrolirana da se minimizira sljubljivanje čestica. Kada je jednom otopina entekavira staložena, temperatura se povisuje da se ukloni otapalo. Kada je otapalo voda ili voda koja ima određeni pH, odgovarajuća je temperatura od oko 50°C do oko 80°C. U postupku miješanjem strujom zraka, i taloženje entekavira na noseći supstrat i uklanjanje otapala vrše se u jednoj jedinici, dok postupak mehaničkim miješanjem zahtijeva rad s dvije jedinice.
Gore navedeni postupci imaju dodatnu prednost što se smanjuje izloženost radnika u proizvodnji na entekavir, koji se nalazi u atmosferi proizvodnog pogona.
Mada se gore navedeni postupci odnose na priređivanje farmaceutskih smjesa koje sadrže od oko 0,005 mg do oko 10 mg entekavira, oni se mogu upotrijebiti za priređivanje farmaceutskih smjesa koje sadrže niske doze bilo koje topljive, farmaceutski aktivne tvari.
Poželjna otapala u gore navedenim postupcima je voda i voda koja ima određeni pH. Topljivost entekavira u vodi može se povećati smanjenjem pH vode, dodatkom kiselina kao što je klorovodična kiselina, ili povećanjem pH vode, dodatkom baze kao što je amonijev hidroksid.
Adhezivna tvar je poželjno polimerni materijal koji posjeduje visoki stupanj prianjanja. Pogodni materijali su povidon, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksietilceluloza, želatina, guarska guma i ksantanska guma, te njihove smjese, pri čemu je poželjan povidon. Adhezivna tvar je poželjno u konačnoj smjesi prisutna od oko 0,01% do oko 10% (težinski) ukupne smjese.
Noseći supstrat je farmaceutski prihvatljiva tvar koja se može lako nanijeti i neće lako doći do aglomeriranja. Pogodni materijali obuhvaćaju laktozu, mikrokristalnu celulozu, kalcijev fosfat, dekstrin, dekstrate, manitol, sorbitol i saharozu, te njihove smjese, pri čemu su poželjni laktoza i mikrokristalna celuloza te njihove smjese. Noseći supstrat se poželjno nalazi u konačnoj smjesi od oko 80% do oko 95% (težinski) ukupne smjese.
Sredstvo za razgrađivanje je poželjno sadržano u konačnoj smjesi od oko 1% do oko 7% (težinski) ukupne smjese. Pogodna sredstva za razgrađivanje uključuju krospovidon, kroskarmelozu, natrijev škrobni glikolat, preželatinizirani škrob i krumpirov škrob, te njihove smjese, pri čemu je poželjna krospovidon.
U konačnoj smjesi poželjno je sadržan lubrikant u količini od oko 0,1% do oko 5% (težinski) ukupne smjese. Pogodni lubrikanti su magnezijev stearat, stearinska kiselina, natrijev stearil fumarat i natrijev lauril sulfat, pri čemu je poželjan magnezijev stearat.
Dobivena tableta ili kapsula može se prevući prevlakom zbog jednostavnije primjene. Pogodni materijali koji se mogu upotrijebiti su polimerna sredstva za prevlaku, pigmenti, plastifikatori, sredstva za povećanje topljivosti itd. Pogodna sredstva za prevlaku su hidroksipropil trietilceluloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza ftalat itd. Polietilen glikol može se uključiti u smjesu za tanku prevlaku kao plastifikator. U smjesi za tanko prevlačenje mogu također biti dodatni plastifikatori kao što je dietil citrat i trietil citrat. Pogodna sredstva za povećanje topljivosti obuhvaćaju polioksietilen sorbitan estere masne kiseline, konkretno polisorbat 80. Odgovarajući pigmenti uključuju titanov dioksid i različite željezne okside.
Sastojci smjesa za prevlačenje se rasprše u pogodnom otapalu, poželjno vodi. Smjesa za prevlačenje može se primijeniti na tablete ili kapsule pomoću uobičajenog prevlačenja u plitici ili tehnikom prevlačenja raspršivanjem.
U sljedećim primjerima opisane su smjese s niskom dozom entekavira koje su unutar dosega ovog izuma.
Primjer 1
Primjenom gore navedenih postupaka načinjena je tableta snage 0,5 miligrama entekavira.
[image] * uklonjeno sušenjem
Primjer 2
Primjenom gore navedenih postupaka načinjena je tableta snage 0,1 miligrama entekavira.
[image] * uklonjeno sušenjem
Primjer 3
Primjenom gore navedenih postupaka načinjena je tableta snage 0,01 miligrama entekavira.
[image] * uklonjeno sušenjem
Primjer 4
Primjenom gore navedenih postupaka načinjena je tableta snage 10 miligrama entekavira.
[image] Ljuska kapsule ----
* uklonjeno sušenjem
Primjer 5
Primjenom gore navedenih postupaka načinjena je tableta snage 0,05 miligrama entekavira.
[image] Ljuska kapsule ----
* uklonjeno sušenjem
Primjer 6
Primjenom gore navedenih postupaka načinjena je tableta snage 1 miligram entekavira.
[image] * uklonjeno sušenjem
Primjer 7
Tablete 100 mg primjera 1 sadrže 0,5 mg entekavira; tablete 100 mg primjera 2 sadrže 0,1 mg entekavira, tablete 100 mg primjera 3 sadrže 0,01 mg entekavira i tablete 100 mg primjera 6 sadrže 0,1 mg entekavira te se mogu prevuči smjesom koja je navedena niže standardnom tehnikom prevlačenja u plitici ili raspršenjem.
[image] * uklonjeno sušenjem
Opadry® je komercijalno dostupan i sadrži hidroksipropilmetilcelulozu/titanov dioksid, polietil glikol, polisorbat 80, sintetski žuti željezni oksid i sintetski crveni željezni oksid.
1 Proračun je načinjen uz pretpostavku da je masa tablete 100 mg.
2 Odgovarajući palstifikatori su dietil citrat i trietil citrat.
Primjer 8
Ispitana je sigurnost i antivirusna aktivnost entekavira tijekom 28 dana, za ljude s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa B, u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo-kontroliranom istraživanju, s rastućim dozama. Entekavir je pokazao jaku antivursnu aktivnost za sve ispitane doze. Prosječne zabilježene razine smanjenja u krvi virusne DNA za virus hepatitisa B na 28. dan su 2,21; 2,25; 2,81 i 2,42 za dnevne doze entekavira od 0,05; 0,1; 0,5 i 1,0 mg. Entekavir se dobro podnosi.
Primjer 9
Ispitana je sigurnost i antivirusna aktivnost tri doze entekavira (0,01 mg, 0,1 mg i 0,5 mg) koje su dane jednom dnevno tijekom 24 tjedna u istraživanju s odraslim osobama koje su bile zaražene virusom hepatitisa B, a istraživanje je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, lamivudin (100 mg QD) kontrolirano. Sve tri doze entekavira pokazale su jaku antivirusnu aktivnost. Dvije veće doze entekavira proizvele su značajno veće smanjenje razine u krvi virusne DNA za virus hepatitisa B u odnosu na uspoređeni lamivudin. Entekavir se dobro podnosi.
Claims (23)
1. Farmaceutska smjesa za primjenu jednom dnevno za tretiranje virusne infekcije hepatitisom B, naznačena time što sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač te od oko 0,001 mg do oko 25 mg entekavira.
2. Smjesa prema zahtjevu 1, naznačena time što:
navedeni entekavir se nalazi u količini od oko 0,01 mg do oko 10 mg.
3. Smjesa prema zahtjevu 1, naznačena time što:
navedeni entekavir se nalazi u količini od oko 0,01 mg do oko 5 mg.
4. Smjesa prema zahtjevu 3, naznačena time što se entekavir nalazi u količini od oko 0,01 mg.
5. Smjesa prema zahtjevu 3, naznačena time što se entekavir nalazi u količini od oko 0,05 mg.
6. Smjesa prema zahtjevu 3, naznačena time što se entekavir nalazi u količini od oko 0,1 mg.
7. Smjesa prema zahtjevu 3, naznačena time što se entekavir nalazi u količini od oko 0,5 mg.
8. Smjesa prema zahtjevu 3, naznačena time što se entekavir nalazi u količini od oko 1,0 mg.
9. Smjesa prema zahtjevu 1, naznačena time što je u obliku tablete ili kapsule.
10. Smjesa prema zahtjevu 1, naznačena time što sadrži jednu ili više drugih farmaceutski aktivnih tvari.
11. Farmaceutska smjesa za oralnu primjenu niske doze entekavira, naznačena time što sadrži:
od oko 0,001 mg do oko 10 mg entekavira koji prianja uz noseći supstrat.
12. Smjesa prema zahtjevu 11, naznačena time što:
navedeni noseći supstrat je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alktoza, mikrokristalna celuloza, kalcijev fosfat, dekstrin, dekstroza, dekstrati, manitol, sorbitol i saharoza, te njihove smjese, te
navedeni entekavir prianja uz navedeni supstrat pomoću adhezivne tvari koja je polimerni materijal koji se odlikuje dovoljnom adhezijom.
13. Smjesa prema zahtjevu 12, naznačena time što:
navedena adhezivna tvar je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju: povidon, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropil-metilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksietilceluloza, želatina, guarska guma i ksantanska guma, te njihove smjese.
14. Smjesa prema zahtjevu 11, naznačena time što sadrži lubrikant i sredstvo za razgrađivanje, gdje:
navedeni lubrikant je odabran iz skupa kojega sačinjavaju magnezijev stearat, stearinska kiselina, natrijev stearil fumarat i natrijev lauril sulfat te njihove smjese, dok je navedeno sredstvo za razgrađivanje odabrano iz skupa kojega sačinjavaju krospovidon, natrijeva kroskarmeloza, natrijev škrobni glikolat, prežeatiniziran škrob i kukuruzni škrob, te njihove smjese.
15. Farmaceutska smjesa za oralnu primjenu niske doze entekavira, naznačena time što sadrži entekavir koji je prevučen s adhezivnom tvari na nosećem supstratu, lubrikant, te sredstvo za razgradnju, gdje:
navedeni entekavir se prisutan od oko 0,001 do oko 10% (težinski) navedene smjese,
navedena adhezivna tvar je prisutna od oko 0,01 do oko 10% (težinski) navedene smjese,
navedeni noseći supstrat prisutan je od oko 80 do oko 95% (težinski) navedene smjese,
navedeno sredstvo za razgrađivanje prisutno je od 1 do oko 7% (težinski) navedene smjese, i
navedeni lubrikant prisutan je od oko 0,1 do oko 5% (težinski) navedene smjese.
16. Smjesa prema zahtjevu 15, naznačena time što:
navedena adhezivna tvar je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju povidon, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropil-metilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidrosietilceluloza, želatina, guarska guma i ksantanska guma, te njihove smjese,
navedeni noseći supstrat je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alktoza, mikrokristalna celuloza, kalcijev fosfat, dekstrin, dekstrati, manitol, sorbitol i saharoza, te njihove smjese,
navedeno sredstvo za razgrađivanje je odabrano iz skupa kojega sačinjavaju krospovidon, natrijeva kroskarmeloza, natrijev pkrob glikolat, preželatinizirani škrob i kukluruzni škrob, te njihove smjese, i
navedeni lubrikant je odabran iz skupa kojega sačinjavaju magnezijev stearat, stearinska kisleina, natrijev stearil fumarat i natrijev lauril sulfat, te njihove smjese.
17. Smjesa prema zahtjevu 16, naznačena time što:
navedeni noseći supstrat je mikrokristalna celuloza ili laktoza ili njihova smjesa, navedeno sredstvo za razgradnju je krospovidon, a navedeni lubrikant je magnezijev stearat.
18. Tableta s niskom dozom entekavira, naznačena time što:
oko 0,01% entekavira,
oko 93,24% mikrokristalne celuloze,
oko 4,0% krospovidona,
oko 2,50% povidona, i
oko 0,25% magnezijeva stearata, navedeni postoci su na osnovi odnosa težina/težina; ili
oko 1,0% entekavira,
oko 90,0% manitola,
oko 4,0% natrijeva kroskarmelata,
oko 2,50% metil celuloze, i
oko 2,50% stearinske kiseline, navedeni postoci su na osnovi odnosa težina/težina; ili
oko 0,5% entekavira,
oko 60,00% laktoza monohidrata,
oko 32,50% mikrokristalne celuloze,
oko 4,0% krospovidona,
oko 2,50% povidona, i
oko 0,50% magnezijeva stearata, navedeni postoci su na osnovi odnosa težina/težina; ili
oko 0,1% entekavira,
oko 60,00% laktoza monohidrata,
oko 35,39% mikrokristalne celuloze,
oko 4,0% krospovidona,
oko 0,01% povidona, i
oko 0,5% magnezijeva stearata, navedeni postoci su na osnovi odnosa težina/težina.
19. Tableta s niskom dozom entekavira sa sastavom iz zahtjeva 18, naznačena time što izvana ima tanku prevlaku.
20. Kapsula s niskom dozom entekavira, naznačena time što sadrži sljedeće:
oko 10,0% entekavira,
oko 82,03% mikrokristalne celuloze,
oko 4,00% krospovidona,
oko 2,50% povidona,
oko 0,25% magnezijeva stearata, i
oko 1,22% klorovodične kiseline, navedeni postoci su na osnovi odnosa težina/težina; ili
oko 0,05% entekavira,
oko 93,20% dikalcijeva fosfata,
oko 4,00% krospovidona,
oko 2,50% hidroksipropil celuloze, i
oko 0,25% magnezijeva stearata, navedeni postoci su na osnovi odnosa težina/težina.
21. Metoda za priređivanje farmaceutske smjese za oralnu primjenu niske doze topljivog, farmaceutski aktivnog sredstva, naznačena time što obuhvaća:
(a) otapanje navedenog farmaceutski aktivnog sredstva i adhezivne tvari u otapalu,
(b) raspršivanje navedene otopine iz stupnja a) na noseći supstrat pri čemu je noseći supstrat u gibanju,
(c) sušenje navedenog prevučenog nosećeg supstrata iz stupnja b) da se ukloni navedeno otapalo, i
(d) kombiniranje navedenog osušenog prevučenog nosećeg supstrata iz stupnja c) s drugim poželjnim sastojcima da se dobije navedena farmaceutska smjesa.
22. Metoda prema zahtjevu 21, naznačena time što:
navedena farmaceutski aktivna tvar je entekavir koji se nalazi u koncentraciji od oko 0,001 do oko 10% (težina/težina) navedene smjese, dok je otapalo voda ili voda koja je kiselog ili bazičnog pH.
23. Metoda prema zahtjevu 21, naznačena time što:
navedeni noseći supstrat održava se u pokretu tijekom stupnja raspršenja (b) mehaničkim miješanjem, te
navedeni prevučeno noseći supstrat osušen je u stupnju (c) u sušioniku na plitici ili u pokretnom sušioniku; ili se navedeni noseći supstrat održava u pokretu tijekom stupnja raspršenja (b) pomoću miješanja zračnom strujom, i
navedeni prevučeni noseći supstrat osušen je u stupnju (c) također pomoću miješanja zračnom strujom.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18567200P | 2000-02-29 | 2000-02-29 | |
US22131300P | 2000-07-28 | 2000-07-28 | |
PCT/US2001/002630 WO2001064221A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-01-26 | Low dose entecavir formulation and use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20020649A2 true HRP20020649A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=26881354
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20020649 HRP20020649A2 (en) | 2000-02-29 | 2002-08-01 | Low dose entecavir formulation and use |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6627224B2 (hr) |
EP (2) | EP1267880B2 (hr) |
JP (3) | JP5140222B2 (hr) |
KR (1) | KR100757155B1 (hr) |
AR (1) | AR027965A1 (hr) |
AT (1) | ATE312613T1 (hr) |
AU (1) | AU2001229775A1 (hr) |
BG (1) | BG65815B1 (hr) |
BR (1) | BRPI0108435B8 (hr) |
CA (1) | CA2401569C (hr) |
CO (1) | CO5261593A1 (hr) |
CZ (1) | CZ303395B6 (hr) |
DE (1) | DE60115870T3 (hr) |
DK (1) | DK1267880T4 (hr) |
EA (1) | EA006181B1 (hr) |
EE (1) | EE05442B1 (hr) |
EG (1) | EG24408A (hr) |
ES (1) | ES2253403T5 (hr) |
GE (1) | GEP20053504B (hr) |
HK (1) | HK1048771A1 (hr) |
HR (1) | HRP20020649A2 (hr) |
HU (1) | HU230698B1 (hr) |
IL (1) | IL150447A0 (hr) |
MX (1) | MXPA02008359A (hr) |
MY (1) | MY127422A (hr) |
NO (1) | NO324014B1 (hr) |
NZ (1) | NZ520024A (hr) |
PE (1) | PE20020770A1 (hr) |
PL (1) | PL201411B1 (hr) |
RS (1) | RS51561B (hr) |
SI (1) | SI1267880T2 (hr) |
SK (1) | SK288008B6 (hr) |
TW (1) | TWI287988B (hr) |
UA (1) | UA84534C2 (hr) |
WO (1) | WO2001064221A1 (hr) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU230698B1 (hu) * | 2000-02-29 | 2017-09-28 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland | Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása |
TWI275392B (en) * | 2002-04-08 | 2007-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Low dose liquid entecavir formulations and use |
AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
PL212790B1 (pl) | 2002-12-11 | 2012-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Sposób wytwarzania entekawiru, produkty posrednie, sposób wytwarzania produktu posredniego oraz pochodna metanosulfonianowa |
US20040224917A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
DK1708690T3 (en) | 2003-11-17 | 2016-11-07 | Biomarin Pharm Inc | TREATMENT OF PHENYLKETONURI WITH BH4 |
KR20060125805A (ko) * | 2003-11-18 | 2006-12-06 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 고체 약제학적 제제 형태 |
US7511139B2 (en) * | 2004-06-04 | 2009-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
JP4756153B2 (ja) * | 2004-08-27 | 2011-08-24 | 富士製薬工業株式会社 | 低成分含量の錠剤の製造方法 |
US20060127451A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-06-15 | Michael Augello | Coating composition |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
CN101245068A (zh) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途 |
TW200904405A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
CA2778273A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-12 | Mcneil-Ppc, Inc. | Fast dissolving/disintegrating coating compositions |
DE102009060194A1 (de) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | ratiopharm GmbH, 89079 | Orale Darreichungsform umfassend Entecavir |
WO2011076412A1 (de) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Ratiopharm Gmbh | Orale darreichungsform umfassend entecavir |
US9168269B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-10-27 | The Trustees Of Princeton University | Inhibitors of long and very long chain fatty acid metabolism as broad spectrum anti-virals |
NZ602622A (en) | 2010-03-31 | 2015-01-30 | Millennium Pharm Inc | Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid |
WO2012048455A1 (zh) * | 2010-10-12 | 2012-04-19 | 武汉大学 | 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法 |
EP2508172A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Zentiva, a.s. | Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof |
KR101594820B1 (ko) * | 2011-06-16 | 2016-02-17 | 건일제약 주식회사 | 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법 |
WO2013066028A1 (ko) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | 대원제약주식회사 | 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법 |
IN2011CH03893A (hr) * | 2011-11-14 | 2015-08-21 | Hetero Research Foundation | |
EP2644197A1 (en) * | 2012-03-26 | 2013-10-02 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir |
EP2644196B1 (en) * | 2012-03-26 | 2019-09-18 | Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of Entecavir |
KR101285008B1 (ko) * | 2012-04-18 | 2013-07-10 | 제일약품주식회사 | 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법 |
CA2779052A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-11-30 | Pharmascience Inc. | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing |
CN103908436B (zh) * | 2012-12-29 | 2016-02-10 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种速释型恩替卡韦组合物 |
KR101512895B1 (ko) | 2013-08-09 | 2015-04-16 | 대화제약 주식회사 | 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법 |
CN106573003B (zh) * | 2014-06-20 | 2022-04-01 | 西梯茜生命工学股份有限公司 | 含有恩替卡韦作为活性成分的药物制剂及其制备方法 |
US11273129B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-03-15 | Daicel Corporation | Particle composition for easy-to-use solid preparation and easy-to-use solid preparation including said particle composition |
KR20230112817A (ko) | 2022-01-21 | 2023-07-28 | 한림대학교 산학협력단 | 피루브산 및 pdk 억제제를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3836618A (en) * | 1971-12-23 | 1974-09-17 | American Home Prod | Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base |
US4513008A (en) * | 1982-07-30 | 1985-04-23 | The Vinoxen Company, Inc. | Virucidal compositions and therapy |
US4489026A (en) * | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
US4631284A (en) * | 1984-11-19 | 1986-12-23 | Mallinckrodt, Inc. | Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom |
US5206244A (en) | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
JPH08208478A (ja) * | 1994-10-14 | 1996-08-13 | Japan Energy Corp | 抗エイズ薬製剤およびその製造方法 |
ATE243500T1 (de) * | 1996-04-04 | 2003-07-15 | Felix Specht | Verfahren zur herstellung von gering dosierten freifliessenden und/oder direktkomprimierbaren pulversystemen |
AU4090697A (en) | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one |
ES2579903T3 (es) * | 1998-08-10 | 2016-08-17 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Beta-L-2'-desoxi-nucleósidos para el tratamiento de la hepatitis B |
US5997905A (en) * | 1998-09-04 | 1999-12-07 | Mcneil-Ppc | Preparation of pharmaceutically active particles |
GB9820417D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
GB9820416D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
GB9820420D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
US6432966B2 (en) * | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
HU230698B1 (hu) * | 2000-02-29 | 2017-09-28 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland | Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása |
-
2001
- 2001-01-26 HU HU0500558A patent/HU230698B1/hu unknown
- 2001-01-26 NZ NZ520024A patent/NZ520024A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 UA UA2002097732A patent/UA84534C2/uk unknown
- 2001-01-26 BR BR0108435-6 patent/BRPI0108435B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 ES ES01955090T patent/ES2253403T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 MX MXPA02008359A patent/MXPA02008359A/es active IP Right Grant
- 2001-01-26 AT AT01955090T patent/ATE312613T1/de active
- 2001-01-26 DE DE60115870T patent/DE60115870T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 EE EEP200200484A patent/EE05442B1/xx unknown
- 2001-01-26 RS YU63002A patent/RS51561B/sr unknown
- 2001-01-26 DK DK01955090.4T patent/DK1267880T4/da active
- 2001-01-26 GE GE4868A patent/GEP20053504B/en unknown
- 2001-01-26 PL PL366102A patent/PL201411B1/pl unknown
- 2001-01-26 IL IL15044701A patent/IL150447A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-26 EP EP01955090A patent/EP1267880B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 EP EP05020938A patent/EP1642582A1/en not_active Withdrawn
- 2001-01-26 AU AU2001229775A patent/AU2001229775A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-26 WO PCT/US2001/002630 patent/WO2001064221A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-26 CZ CZ20022902A patent/CZ303395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 SI SI200130502T patent/SI1267880T2/sl unknown
- 2001-01-26 KR KR1020027011143A patent/KR100757155B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-01-26 JP JP2001563118A patent/JP5140222B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 CA CA002401569A patent/CA2401569C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-26 SK SK1165-2002A patent/SK288008B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 EA EA200200812A patent/EA006181B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 MY MYPI20010532A patent/MY127422A/en unknown
- 2001-02-22 TW TW090104020A patent/TWI287988B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 US US09/792,576 patent/US6627224B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-26 EG EG20010191A patent/EG24408A/xx active
- 2001-02-28 CO CO01015910A patent/CO5261593A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 AR ARP010100961A patent/AR027965A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-12 PE PE2001000552A patent/PE20020770A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-05 BG BG106905A patent/BG65815B1/bg unknown
- 2002-08-01 HR HRP20020649 patent/HRP20020649A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-28 NO NO20024099A patent/NO324014B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-14 HK HK03101080.6A patent/HK1048771A1/zh unknown
-
2012
- 2012-08-22 JP JP2012183484A patent/JP2012255017A/ja not_active Revoked
-
2015
- 2015-05-27 JP JP2015107778A patent/JP5921746B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20020649A2 (en) | Low dose entecavir formulation and use | |
EP1802315A2 (en) | Combination therapy for treating viral infections | |
CA2874779C (en) | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing | |
ZA200205900B (en) | Low dose entecavir formulation and use. | |
AU2006235960B2 (en) | Low dose entecavir formulation and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20111222 Year of fee payment: 12 |
|
ODBI | Application refused |