SK11652002A3 - Prostriedok s nízkou dávkou entekavírusu a jeho použitie - Google Patents

Prostriedok s nízkou dávkou entekavírusu a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK11652002A3
SK11652002A3 SK1165-2002A SK11652002A SK11652002A3 SK 11652002 A3 SK11652002 A3 SK 11652002A3 SK 11652002 A SK11652002 A SK 11652002A SK 11652002 A3 SK11652002 A3 SK 11652002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
entecavirus
composition
carrier substrate
amount
present
Prior art date
Application number
SK1165-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK288008B6 (sk
Inventor
Richard J. Colonno
Omar L. Sprockel
Abizer Harianawala
Divyakant Desai
Michael G. Fakes
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26881354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK11652002(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of SK11652002A3 publication Critical patent/SK11652002A3/sk
Publication of SK288008B6 publication Critical patent/SK288008B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

PROSTRIEDOK S NÍZKOU DÁVKOU ENTEKAVÍRUSU A JEHO POUŽITIE
ΡΡ
Oblasť techniky
Entekavírus, [1S-(1a,3a,4p)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3(hydroxymetyl)-2-metyléncyklopentyl]-6H-purín-6-ón vzorca
je antivírusová látka, ktorá v súčasnossti prechádza klinickým hodnotením na liečbu infekcie vírusom hepatitídy B.
Doterajší stav techniky
Entekavírus a jeho použitie v liečbe hepatitídy B je opísané Zahlerom a kol. v US patente č. 5 206 244. V tomto patente je opísané, že účinná antivírusová dávka na perorálne alebo parenterálne podanie je pravdepodobne v rozmedzí od približne 1,0 do 50 mg na 1 kg telesnej hmotnosti a že požadovanú dávku možno podávať niekoľkokrát denne vo vhodných intervaloch.
Zlepšené spôsoby syntézy entekavírusu opísal Bisacchi a kol. vo WO
98/09964.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zameraný na farmaceutické prostriedky obsahujúce nízku dávku entekavírusu a použitie takéhoto prostriedku s nízkou dávkou na bezpečné a účinné liečenie infekcie vírusom hepatitídy B.
Tento vynález je taktiež zameraný na farmaceutické prostriedky na perorálne podanie, ktoré obsahujú nízke dávky farmaceutický účinnej látky. Tento výsledok sa dosiahne zachytením častíc farmaceutický účinnej látky na povrchu nosného substrátu. Spôsob depozície účinnej látky na nosnom substráte je riadený kvôli minimalizácii zhlukovania častíc účinnej látky a nosného substrátu.
Tento vynález je zameraný na farmaceutické prostriedky obsahujúce nízku dávku od približne 0,001 mg do približne 25 mg účinnej antivírusovej látky entekavírusu na podanie jedenkrát denne na liečenie infekcie vírusom hepatitídy B u dospelých ľudských pacientov. Výhodné farmaceutické prostriedky obsahujú od približne 0,01 mg do približne 10 mg entekavírusu a veľmi výhodné farmaceutické prostriedky obsahujú od približne 0,01 mg do približne 5 mg entekavírusu. Tieto výhodné a veľmi výhodné farmaceutické prostriedky sa taktiež podávajú jedenkrát denne na liečenie infekcie vírusom hepatitídy B u dospelých ľudských pacientov.
Pojem dospelý ľudský pacient sa definuje ako pacient vo veku asi 16 rokov alebo starší a s hmotnosťou približne 50 kilogramov alebo väčšou. Farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú entekavírus bližšie k spodnej hranici rozmedzia hodnôt uvedených vyššie, sú vhodné na podanie pediatrickým pacientom alebo dospelým pacientom s hmotnosťou nižšou ako približne 50 kilogramov.
Farmaceutické prostriedky s nízkou dávkou entekavírusu opísané vyššie na podanie denne možno taktiež podať určitým pacientom menej často.
Napríklad pacienti, ktorí boli doposiaľ liečení denným podávaním farmaceutických prostriedkov s nízkou dávkou entekavírusu tak, že ich infekcia vírusom hepatitídy B je v súčasnosti pod kontrolou, môžu byť liečení udržiavacím dávkovým režimom kvôli tomu, aby boli ochránení pred ďalšou infekciou. Takéto udržiavacie liečenie môže zahrňovať podávanie prostriedku s nízkou dávkou entekavírusu menej často ako denne. Dostačujúca môže byť napríklad jednotlivá dávka podávaná jedenkrát za tri alebo štyri dni alebo za týždeň.
Farmaceutické prostriedky s nízkou dávkou entekavírusu podľa tohto vynálezu možno pripraviť na podanie akýmkoľvek vhodným spôsobom. Napríklad prostriedky na perorálne podanie, ktoré sú výhodné, môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, granúl alebo práškov alebo vo forme tinktúr, roztokov alebo suspenzií. Farmaceutické prostriedky s nízkou dávkou entekavírusu možno taktiež pripraviť na podanie parenterálne, rektálne, transdermálne alebo nazálne podľa spôsobov dobre známych odborníkovi v odbore. Takéto prostriedky môžu obsahovať farmaceutický vhodné excipicienciá vrátane plnív, mazadiel, uvoľňovadiel, spojív atď., ktoré sú často v takýchto prostriedkoch používané. Taktiež prostriedky s riadeným uvoľňovaním sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu.
Prekvapivo sa zistilo, že podanie farmaceutických prostriedkov s nízkou dávkou entekavírusu podľa tohto vynálezu jedenkrát denne je účinné v liečení infekcie vírusom hepatitídy B, bez toho aby pritom dochádzalo k nežiaducim vedľajším účinkom, ku ktorým môže dôjsť v dôsledku podania vyššieho dávkovacieho režimu, ako je opísané v US patente č. 5 206 244.
Tento vynález je taktiež zameraný na liečenie infekcie vírusom hepatitídy B prostriedkami s nízkou dávkou entekavírusu, ako je opísané vyššie, v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický účinnými látkami. Vhodné farmaceutický účinné látky na tento účel zahŕňajú jednu alebo viaceré antivírusové látky, napríklad didanozín, lamivudin, abakavir, adefovir, adefovir dipivoxil, famciklovir, (2R,4R)-4-(2,6-diamino-9H-purín-9-yl)-2-hydroxymetyl-1,3dioxolán (DAPD), imuno-mudulačné proteíny hepatitídy B (EHT 899 od Enzo
Biochem), emtricitabin, 1-(2-deoxy-2-fluór-p-D-arabinofumarozyl)tymín (FMAU), GLQ-233 (zlúčenina A, α-trichosantin), epavudin (L-dT), epcitabin (L-dC), ribavirin, tenofovir (PMPA), 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydro-p-L(-)-5-fluórcytidín [L-(-)Fd4C], rovnako ako iné fluórované L- a D-nukleozidy. Vhodné farmaceutický účinné látky na tento cieľ zahŕňajú jeden alebo viacero imunomodulátorov, napríklad interferon a, interferon β, pegylovaný interferon, tymozín a a vakcíny proti hepatitíde B, ako sú HBV/MF59, Hepagene a Theradigm-HBV.
V prípade, že iná farmaceutický účinná látka alebo látky sú vhodné na perorálne podanie, možno ich kombinovať s nízkou dávkou entekavírusu do jednej tablety alebo kapsuly. Pokiaľ iná farmaceutický účinná látka alebo látky nie sú kompatibilné s entekavírusom na spoločné podanie v jednej dávkovej forme, napríklad pokiaľ je spôsob podania odlišný alebo pokiaľ je odlišná frekvencia podania, potom možno príslušnú inú farmaceutický vhodnú látku alebo látky podať oddelene. Množstvo príslušnej inej látky alebo látok je také, ktoré sa bežne používa v monoterapii alebo je znížené podľa toho, ako určí ošetrujúci lekár. Samostatné dávkové formy možno podať súčasne alebo postupne podľa predpísanej schémy.
Tento vynález taktiež zahŕňa liečenie pacientov s koinfekciou prostriedkami s nízkou dávkou entekavírusu, ako je opísané vyššie. Pacient s koinfekciou je pacient, ktorý je infikovaný inou vírusovou alebo nevírusovou chorobou spolu s hepatitídou B. Najmä je takéto liečenie možné u pacientov s koinfekciou hepatitídou C alebo HIV. Takíto pacienti s koinfekciou sa výhodne liečia prostriedkami s nízkou dávkou entekavírusu, ako je opísané vyššie v kombinácii s jednou alebo viacerými inými farmaceutický účinnými látkami, ako je opísané vyššie. Napríklad pacienta koinfikovaného hepatitídou B a hepatitídou C možno liečiť prostriedkom s nízkou dávkou entekavírusu okrem liečenia ribavirínom a interferónom.
Iným aspektom tohto vynálezu je príprava farmaceutických prostriedkov najmä tabliet a kapsúl, obsahujúcich entekavírus v množstve menšom alebo rovnom približne 10 mg. Takéto prostriedky nemožno pripraviť s dobrou rovnorodosťou obsahu iba samotným zmiešaním účinnej látky s excipientami. Tradičné spôsoby granulácie taktiež nie sú vhodné pre výrobky účinné v takto nízkych dávkach.
Prostriedky, predstavované tabletami alebo kapsulami s obsahom od približne 0,001 mg do približne 10 mg entekavírusu sa pripravujú spôsobmi uvedenými ďalej, ktoré zaisťujú vysokú účinnosť a dobrú rovnorodosť výrobku. Prostriedky sa pripravujú najskôr starostlivou depozíciou entekavírusu na povrchu častíc nosného substrátu. Tento krok sa dosiahne vytvorením roztoku entekavírusu v rozpúšťadle s adhezívnou látkou pri teplotách v rozmedzí od približne 25 °C do približne 80 °C a aplikáciou tohto roztoku ako spreja alebo prúdu, zatiaľ čo častice nosného substrátu sú v pohybe. Podmienky sa riadia s cieľom minimalizovať zhlukovanie častíc. Následne sa rozpúšťadlo odstráni z povrchu nosiča a častice entekavírusu zostanú priľnuté k povrchu nosného substrátu. Takto sa zabráni oddeleniu entekavírusu od substrátu a minimalizujú sa straty entekavírusu v priebehu následného spracovania.
Potom nasleduje vysušenie, častice nosiča pokryté entekavírusom sa zmiešajú s akýmikoľvek inými súčasťami, ako rozvoľňovadlami a/alebo mazadlami, aby sa zahrnuli do prostriedku. Výsledný prášok sa potom zlisuje do tabliet alebo sa naplní do kapsúl.
Častice nosného substrátu sa udržiavajú v pohybe v priebehu fázy sprejovania spôsobmi mechanickými alebo prúdom vzduchu. Pri spôsobe pomocou mechanického pohybu sa nosný substrát umiestni v mechanickom mixéri (s vysokým strihom) a premiešava sa. Roztok obsahujúci entekavírus a adhezívnu látku udržiavaný pri teplote od približne 25 °C do približne 80 °C sa nasprejuje na častice nosného substrátu pri kontrolovanej rýchlosti a rozprašovacom tlaku (0 až 2x105 Pa). Aby sa maximalizovalo množstvo entekavírusu deponovaného na nosiči, pozícia sprejovacieho zariadenia sa nastaví tak, aby sa zaistilo, že sprejovanie smeruje iba na nosič. Rýchlosť depozície a nastavenia sprejovania sa kontroluje, aby sa minimalizovalo zhlukovanie častíc. Potom, čo dôjde k depozícii roztoku obsahujúceho entekavírus, vlhké častice entekavírusu/nosného substrátu sa premiestnia do sušiarne, vhodná je buď sušiareň bez prúdiaceho vzduchu alebo fluidná sušiareň. Rozpúšťadlo sa odstráni za zvýšenej teploty. Pokiaľ je rozpúšťadlom voda alebo voda s upraveným pH, je vhodná teplota od približne 50 °C do približne 80 °C.
V spôsobe uvádzania do pohybu pomocou prúdu vzduchu sa nosný substrát umiestni do misky s priehradkou s jemným sitom na dne. Privádzaný prúd vzduchu sa upraví tak, aby pohyb častíc substrátu bol stály a plynulý. Nosná látka sa udržiava pri teplote v rozmedzí od približne 25 °C do približne 80 °C. Roztok obsahujúci entekavírus a adhezívnu látku, ktorého teplota sa udržiava pri teplote v rozmedzí od približne 25 °C do približne 80 °C, sa rozprašuje na častice nosného substrátu riadenou rýchlosťou a rozprašovacím tlakom, ako je opísané vyššie. Pozícia sprejovacieho zariadenia sa nastaví tak, aby sa zaistilo, že sprejovanie smeruje iba na nosič a rýchlosť depozície sa riadi, aby sa minimalizovalo zhlukovanie častíc. Potom, čo dôjde k depozícii roztoku entekavírusu, sa zvýši teplota, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Pokiaľ je rozpúšťadlom voda alebo voda s upraveným pH, je vhodná teplota od približne 50 °C do približne 80 °C. V spôsobe uvádzania do pohybu pomocou prúdu vzduchu sa ako depozícia entekavírusu na nosný substrát, tak odstránenie rozpúšťadla uskutočňuje v jednom stupni, zatiaľ čo spôsob pomocou mechanického pohybu vyžaduje dve operácie.
Spôsoby opísané vyššie majú ďalšiu výhodu, spočívajúcu v tom, že sa znižuje expozícia výrobného personálu entekavírusu v prostredí výrobného vybavenia.
Zatiaľ čo vyššie uvedené spôsoby sú opísané na prípravu farmaceutických prostriedkov s obsahom od približne 0,005 mg do približne 10 mg entekavírusu, možno taktiež využiť na prípravu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich nižšie dávky akejkoľvek rozpustnej farmaceutický účinnej látky.
Výhodnými rozpúšťadlami v spôsoboch opísaných vyššie sú voda a voda s upraveným pH. Rozpustnosť entekavírusu vo vode možno zvýšiť znížením pH vody pridaním kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo zvýšením pH vody pridaním bázy, ako je hydroxid amónny.
Adhezívnou látkou je výhodne polymérny materiál, ktorý má vysoký stupeň priľnavosti. Vhodné materiály zahŕňajú povidón, metylcelulózu, hydroxymetylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, želatínu, guarovú gumu a xantánovú gumu a výhodné sú ich zmesi s povidónom. Adhezívna látka je v konečnom prostriedku výhodne prítomná od približne 0,01 % do približne 10 % celkovej hmotnosti prostriedku.
Nosným substrátom je farmaceutický vhodná látka, ktorú možno ľahko potiahnuť nasprejovaním a ktorá sa pritom neľahko zhlukuje. Vhodné materiály zahŕňajú laktózu, mikrokryštalickú celulózu, fosforečnan vápenatý, dextrín, dextrózu, dextráty, manitol, sorbitol a sacharózu a výhodné sú ich zmesi s laktózou a mikrokryštalickou celulózou a ich zmesi. Nosný substrát je v konečnom prostriedku výhodne prítomný od približne 80 % do približne 95 % celkovej hmotnosti prostriedku.
Rozvoľňovadlo je v konečnom prostriedku výhodne prítomné od približne 1 % do približne 7 % celkovej hmotnosti prostriedku. Výhodné rozvoľňovadlá zahŕňajú krospovidón, kroskarmelózu, sodnú soľ glykolátu škrobu, predželatínovaný škrob, kukuričný škrob a výhodné sú ich zmesi s krospovidónom.
Mazadlo je v konečnom prostriedku výhodne prítomné od približne 0,1 % do približne 5 % celkovej hmotnosti prostriedku. Výhodné mazadlá zahŕňajú stearan horečnatý, kyselinu steárovú, stearylfumaran sodný a laurylsíran sodný, pričom stearan horečnatý je uprednostňovaný.
Výslednú tabletu alebo kapsulu možno potiahnuť filmom, aby sa uľahčilo podanie. Vhodnými materiálmi na potiahnutie filmom sú polymérne poťahovacie látky, pigmenty, zmäkčovadlá, solubilizančné činidlá atď. Vhodné poťahovacie látky zahŕňajú hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy atď. Polyetylénglykol možno zahrnúť do poťahovacej zmesi tvoriacej film ako zmäkčovadlo. Ďalšie zmäkčovadlá, ako je dietylcitrát a trietylcitrát možno taktiež zahrnúť do poťahovacej zmesi tvoriacej film. Vhodné solubilizačné činidlá zahŕňajú estery mastných kyselín s polyoxylénsorbitanom, najmä polysorbát 80. Vhodné pigmenty zahŕňajú oxid titaničitý a rôzne oxidy železa.
Zložky poťahovacích zmesí sa dispergujú vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne vo vode. Poťahovaciu zmes možno aplikovať na tablety alebo kapsuly s použitím konvenčných spôsobov poťahovania v bubne alebo poťahovania sprejovaním.
Nasledujúce príklady opisujú prostriedky s nízkou dávkou entekavírusu, ktoré sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
S použitím spôsobov uvedených vyššie sa pripraví tableta so silou 0,5 mg entekavírusu.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete
Entekavírus 0,5 0,50 mg
Monohydrát laktózy, NF 60,00 60,00 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF 32,50 32,50 mg
Krospovidón, NF 4,00 4,00 mg
Povidón, USP 2,50 2,50 mg
Stearan horečnatý, N F 0,50 0,50 mg
Čistená voda, USP* q.s. —
Celkom 100,00 100,00 mg
* odstránená vysušením
Príklad 2
S použitím spôsobov uvedených vyššie sa pripraví tableta so silou 0,1 mg entekavírusu.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete
Entekavírus 0,1 0,1 mg
Monohydrát laktózy, NF 60,00 60,00 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF 35,39 35,39 mg
Krospovidón, NF 4,00 4,00 mg
Povidón, USP 0,01 0,01 mg
Stearan horečnatý, NF 0,50 0,50 mg
Čistená voda, USP* q.s. —
Celkom 100,00 100,00 mg
* odstránená vysušením
Príklad 3
S použitím spôsobov uvedených vyššie sa pripraví tableta so silou 0,01 mg entekavírusu.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete
Entekavírus 0,01 0,01 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF 93,24 93,24 mg
Krospovidón, NF 4,00 4,00 mg
Povidón, USP 2,50 2,50 mg
Stearan horečnatý, NF 0,25 0,25 mg
Čistená voda, USP* q.s. —
Celkom 100,00 100,00 mg
* odstránená vysušením
Príklad 4
S použitím spôsobov uvedených vyššie sa pripraví kapsula so silou 10 mg entekavírusu.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete
Entekavírus 10,00 10,00 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF 82,03 82,03 mg
Krospovidón, NF 4,00 4,00 mg
Povidón, USP 2,50 2,50 mg
Stearan horečnatý, NF 0,25 0,25 mg
Kyselina chlorovodíková 1,22 1,22 mg
Čistená voda, USP* q.s. —
Celkom 100,00 100,00 mg
Obal kapsuly — * odstránená vysušením
Príklad 5
S použitím spôsobov uvedených vyššie sa pripraví kapsula so silou 0,05 mg entekavírusu.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete
Entekavírus 0,05 0,05 mg
Hydrogénfosfát vápenatý, NF 93,20 93,20 mg
Krospovidón, NF 4,00 4,00 mg
Hydroxypropyl-celulóza, NF 2,50 2,50 mg
Stearan horečnatý, NF 0,25 0,25 mg
Čistená voda, USP* q.s. —
Celkom 100,00 100,00 mg
Obal kapsuly — * odstránená vysušením
Príklad 6
S použitím spôsobov uvedených vyššie sa pripraví tableta so silou 1 mg entekavírusu.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete
Entekavírus 1,00 1,00 mg
Manitol, NF 90,00 90,00 mg
Sodná soľ kroskarmelózy, NF 4,00 4,00 mg
Metylcelulóza, NF 2,50 2,50 mg
Kyselina steárová, NF 2,50 2,50 mg
Čistená voda, USP* q.s. —
Celkom 100,00 100,00 mg
* odstránená vysušením
Príklad 7
100-miligramové tablety z príkladu 1 obsahujúce 0,5 mg entekavírusu, 100-miligramové tablety z príkladu 2 obsahujúce 0,1 mg entekavírusu, 100miligramové tablety z príkladu 3 obsahujúce 0,01 mg entekavírusu a 100miligramové tablety z príkladu 6 obsahujúce 1,0 mg entekavírusu možno potiahnuť filmom so súpravou, ako je uvedená nižšie s použitím konvenčných spôsobov poťahovania v bubne alebo poťahovania sprejovaním.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete1
OpadryK 1 až 10 1 až 10 mg
Zmäkčovadlo2 0 až 10 0 až 10 mg
Čistená voda, USP* q.s. —
* odstránená vysušením
OpadryR je komerčne dostupný a obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu, oxid titaničitý, polyetylénglykol, polysorbát 80, syntetický žltý oxid železa a syntetický červený oxid železa.
1 Výpočet je uskutočnený za predpokladu, že hmotnosť tablety je 100 mg 2 Vhodné zmäkčovadlá sú dietylcitrát a trietylcitrát
Príklad 8
Bezpečnosť a antivírusová aktivita entekavírusu, podávaného počas 28 dní ľuďom s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B sa študuje v náhodnom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom pokuse so zvyšujúcimi sa dávkami. Entekavírus vykazuje silnú antivírusovú aktivitu vo všetkých testovaných dávkach. Priemerné zníženie hladín (log) vírusovej DNA vírusu hepatitídy B v krvi 28. deň sú 2,21, 2,25, 2,81 a 2,42 pre dávky entekavírusu podávané jedenkrát denne v poradí 0,05, 0,1, 0,5 a 1,0 mg. Entekavírus je dobre tolerovaný.
Príklad 9
Bezpečnosť a antivírusová aktivita troch dávok entekavírusu (0,01 mg, 0,1 mg a 0,5 mg) podávaného jedenkrát denne počas 24 týždňov dospelým s chronickou hepatitídou B sa študuje v náhodnom, dvojito slepom, lamivudínom kontrolovanom (100 mg štyrikrát denne) pokuse. Všetky tri dávky entekavírusu vykazujú silnú antivírusovú aktivitu. Dve vyššie dávky entekavírusu pôsobia signifikantne vyššiu redukciu hladín vírusovej DNA vírusu hepatitídy B v krvi v porovnaní s lamivudínom. Entekavírus je vo všetkých dávkach dobre tolerovaný.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok na liečenie infekcie vírusom hepatitídy B, vyznačujúci sa tým, že sa podáva jedenkrát denne a zahŕňa farmaceutický vhodný nosič a od približne 0,001 mg do približne 25 mg entekavírusu.
  2. 2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že entekavírus je v ňom prítomný v množstve od približne 0,01 mg do približne 10 mg.
  3. 3. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že entekavírus je v ňom prítomný v množstve od približne 0,01 mg do približne 5 mg.
  4. 4. Prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že entekavírus je v ňom prítomný v množstve približne 0,01 mg.
  5. 5. Prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že entekavírus je v ňom prítomný v množstve približne 0,05 mg.
  6. 6. Prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že entekavírus je v ňom prítomný v množstve približne 0,1 mg.
  7. 7. Prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že entekavírus je v ňom prítomný v množstve približne 0,5 mg.
  8. 8. Prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že entekavírus je v ňom prítomný v množstve približne 1,0 mg.
  9. 9. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety alebo kapsuly.
  10. 10. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo viacero iných farmaceutický účinných látok.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok na perorálne podanie nízkej dávky entekavírusu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od približne 0,001 mg do približne 10 mg entekavírusu priľnutého k nosnému substrátu.
  12. 12. Prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že uvedený nosný substrát je zvolený z laktózy, mikrokryštalickej celulózy, fosforečnanu vápenatého, dextrínu, dextrózy, dextrátov, manitolu, sorbitolu a sacharózy a ich zmesí a uvedený entekavírus je priľnutý na uvedený substrát pomocou adhezívnej látky, ktorou je polymérny materiál, ktorý má dostatočnú priľnavosť.
  13. 13. Prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že uvedená adhezívna látka je zvolená z povidónu, metylcelulózy, hydroxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxyetylcelulózy, želatíny, guarovej gumy a xantánovej gumy a ich zmesí.
  14. 14. Prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje mazadlo a rozvoľňovadlo a uvedené mazadlo je zvolené zo stearanu horečnatého, kyseliny steárovej, stearylfumaranu sodného a laurylsíranu sodného a ich zmesí a uvedené rozvoľňovadlo je zvolené z krospovidónu, sodnej soli kroskarmelózy, sodnej soli glykolátu škrobu, predželatínovaného škrobu a kukuričného škrobu a ich zmesí.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok na perorálne podanie nízkej dávky entekavírusu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje entekavírus potiahnutý pomocou adhezívnej látky na nosnom substráte, mazadlo a rozvoľňovadlo, pričom uvedený entekavírus je prítomný v množstve od približne 0,001 do približne 10 % hmotnostných uvedeného prostriedku, uvedená adhezívna látka je prítomná v množstve od približne 0,01 do približne 10 % hmotnostných uvedeného prostriedku, uvedený nosný substrát je prítomný v množstve od približne 80 do približne 95 % hmotnostných uvedeného prostriedku, uvedené rozvoľňovadlo je prítomné v množstve od približne 1 do približne 7 % hmotnostných uvedeného prostriedku a uvedené mazadlo je prítomné v množstve od približne 0,1 do približne 5 % hmotnostných uvedeného prostriedku.
  16. 16. Prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že uvedená adhezivna látka je zvolená z povidónu, metylcelulózy, hydroxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxyetylcelulózy, želatíny, guarovej gumy a xantánovej gumy a ich zmesí, uvedený nosný substrát je zvolený z laktózy, mikrokryštalickej celulózy, fosforečnanu vápenatého, dextrínu, dextrózy, dextrátov, manitolu, sorbitolu a sacharózy a ich zmesí, uvedené rozvoľňovadlo je zvolené z krospovidónu, sodnej soli kroskarmelózy, sodnej soli glykolátu škrobu, predželatínovaného škrobu a kukuričného škrobu a ich zmesí a uvedené mazadlo je zvolené zo stearanu horečnatého, kyseliny steárovej, stearylfumaranu sodného a laurylsíranu sodného a ich zmesí.
  17. 17. Prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že uvedená adhezivna látka je povidón, uvedený nosný substrát je mikrokryštalická celulóza alebo laktóza alebo ich zmes, uvedené rozvoľňovadlo je krospovidón a uvedené mazadlo je stearan horečnatý.
  18. 18. Tabletový prostriedok s nízkou dávkou entekavírusu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    približne 0,01 % entekavírusu, približne 93,24 % mikrokryštalickej celulózy, približne 4,0 % krospovidónu, približne 2,50 % povidónu a približne 0,25 % stearátu horečnatého, uvedené percentá sú hmotnostne-hmotnostné alebo približne 1,0 % entekavírusu, približne 90,0 % manitolu, približne 4,0 % sodnej soli kroskarmelózy, približne 2,50 % metylcelulózy a približne 2,50 % kyseliny steárovej, uvedené percentá sú hmotnostne-hmotnostné alebo približne 0,5 % entekavírusu, približne 60,00 % monohydrátu laktózy, približne 32,50 % mikrokryštalickej celulózy, približne 4,0 % krospovidónu, približne 2,50 % povidónu a približne 0,50 % stearátu horečnatého, uvedené percentá sú hmotnostne-hmotnostné alebo približne 0,1 % entekavírusu, približne 60,00 % monohydrátu laktózy, približne 35,39 % mikrokryštalickej celulózy, približne 4,0 % krospovidónu, približne 0,01 % povidónu a približne 0,5 % stearátu horečnatého, uvedené percentá sú hmotnostne-hmotnostné.
  19. 19. Tabletový prostriedok s nízkou dávkou entekavírusu podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že je na vonkajšku potiahnutý filmom.
  20. 20. Prostriedok pozostávajúci z kapsúl s nízkou dávkou entekavírusu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    približne 10,0 % entekavírusu, približne 82,03 % mikrokryštalickej celulózy, približne 4,00 % krospovidónu, približne 2,50 % povidónu, približne 0,25 % stearátu horečnatého a približne 1,22 % kyseliny chlorovodíkovej, uvedené percentá sú hmotnostne-hmotnostné alebo približne 0,05 % entekavírusu, približne 93,20 % hydrogenfosfátu vápenatého, približne 4,0 % krospovidónu, približne 2,50 % hydroxypropylcelulózy a približne 0,25 % stearanu horečnatého, uvedené percentá sú hmotnostne-hmotnostné.
  21. 21. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku na perorálne podanie s obsahom nízkej dávky rozpustnej farmaceutický účinnej látky, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    (a) rozpustenie uvedenej farmaceutický účinnej látky a adhezívnej látky v rozpúšťadle, (b) nasprejovanie uvedeného roztoku z kroku (a) na nosný substrát, zatiaľ čo uvedený nosný substrát je v pohybe, (c) vysušenie uvedeného potiahnutého nosného substrátu z kroku (b), aby sa odstránilo rozpúšťadlo a (d) spojenie uvedeného vysušeného potiahnutého nosného substrátu z kroku (c) s inými vhodnými zložkami, aby sa vytvoril uvedený farmaceutický prostriedok.
  22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že uvedenou farmaceutický účinnou látkou je entekavírus, ktorý je prítomný v množstve od približne 0,001 do približne 10 % hmotnostných uvedeného prostriedku a uvedené rozpúšťadlo je voda alebo voda, ktorá má kyslé alebo zásadité pH.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že uvedený nosný substrát sa udržiava v pohybe v priebehu sprejovania v kroku (b) mechanickým miešaním a uvedený potiahnutý nosný substrát sa vysuší pri kroku (c) v sušiarni bez pohybu vzduchu alebo vo fluidnej sušiarni alebo sa uvedený nosný substrát udržiava v pohybe v priebehu sprejovania v kroku (b) pomocou prúdu vzduchu a uvedený potiahnutý nosný substrát sa vysuší pri kroku (c) taktiež miešaním v prúde vzduchu.
SK1165-2002A 2000-02-29 2001-01-26 Pharmaceutical composition for use in the treatment of hepatitis B virus infection or co-infection SK288008B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18567200P 2000-02-29 2000-02-29
US22131300P 2000-07-28 2000-07-28
PCT/US2001/002630 WO2001064221A1 (en) 2000-02-29 2001-01-26 Low dose entecavir formulation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11652002A3 true SK11652002A3 (sk) 2003-09-11
SK288008B6 SK288008B6 (sk) 2012-10-02

Family

ID=26881354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1165-2002A SK288008B6 (sk) 2000-02-29 2001-01-26 Pharmaceutical composition for use in the treatment of hepatitis B virus infection or co-infection

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6627224B2 (sk)
EP (2) EP1267880B2 (sk)
JP (3) JP5140222B2 (sk)
KR (1) KR100757155B1 (sk)
AR (1) AR027965A1 (sk)
AT (1) ATE312613T1 (sk)
AU (1) AU2001229775A1 (sk)
BG (1) BG65815B1 (sk)
BR (1) BRPI0108435B8 (sk)
CA (1) CA2401569C (sk)
CO (1) CO5261593A1 (sk)
CZ (1) CZ303395B6 (sk)
DE (1) DE60115870T3 (sk)
DK (1) DK1267880T4 (sk)
EA (1) EA006181B1 (sk)
EE (1) EE05442B1 (sk)
EG (1) EG24408A (sk)
ES (1) ES2253403T5 (sk)
GE (1) GEP20053504B (sk)
HK (1) HK1048771A1 (sk)
HR (1) HRP20020649A2 (sk)
HU (1) HU230698B1 (sk)
IL (1) IL150447A0 (sk)
MX (1) MXPA02008359A (sk)
MY (1) MY127422A (sk)
NO (1) NO324014B1 (sk)
NZ (1) NZ520024A (sk)
PE (1) PE20020770A1 (sk)
PL (1) PL201411B1 (sk)
RS (1) RS51561B (sk)
SI (1) SI1267880T2 (sk)
SK (1) SK288008B6 (sk)
TW (1) TWI287988B (sk)
UA (1) UA84534C2 (sk)
WO (1) WO2001064221A1 (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1267880T2 (sl) * 2000-02-29 2010-04-30 Bristol Myers Squibb Co Formulacija z nizko dozo entekavirja in uporaba
MY131488A (en) * 2002-04-08 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
EP2433941A1 (en) * 2002-12-11 2012-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for isolating the antiviral agent [1S-(1alpha, 3alpha, 4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ES2596827T3 (es) 2003-11-17 2017-01-12 Biomarin Pharmaceutical Inc. Tratamiento de la fenilcetonuria con BH4
KR20060125805A (ko) * 2003-11-18 2006-12-06 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 고체 약제학적 제제 형태
US7511139B2 (en) * 2004-06-04 2009-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation
JP4756153B2 (ja) * 2004-08-27 2011-08-24 富士製薬工業株式会社 低成分含量の錠剤の製造方法
US20060127451A1 (en) * 2004-09-23 2006-06-15 Michael Augello Coating composition
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CN101245068A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
AU2010315414B2 (en) * 2009-10-28 2015-07-09 Mcneil-Ppc, Inc. Fast dissolving/disintegrating coating compositions
DE102009060194A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 ratiopharm GmbH, 89079 Orale Darreichungsform umfassend Entecavir
EA201290556A1 (ru) * 2009-12-23 2013-01-30 Рациофарм Гмбх Оральная лекарственная форма, включающая энтекавир
EP2536411A4 (en) * 2010-02-18 2013-08-07 Univ Princeton HEMMER OF THE METABOLISM OF LOW-CHAIN AND VERY LOW-FATTYED FATTY ACIDS AS AN ANTIVIRUS ACTIVE SUBSTANCES WITH A WIDE SPECTRUM
NZ602622A (en) 2010-03-31 2015-01-30 Millennium Pharm Inc Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
WO2012048455A1 (zh) * 2010-10-12 2012-04-19 武汉大学 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法
EP2508172A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Zentiva, a.s. Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof
KR101594820B1 (ko) * 2011-06-16 2016-02-17 건일제약 주식회사 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법
KR101439635B1 (ko) 2011-11-01 2014-09-11 대원제약주식회사 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법
IN2011CH03893A (sk) * 2011-11-14 2015-08-21 Hetero Research Foundation
EP2644197A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir
EP2644196B1 (en) * 2012-03-26 2019-09-18 Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of Entecavir
KR101285008B1 (ko) * 2012-04-18 2013-07-10 제일약품주식회사 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
CN103908436B (zh) * 2012-12-29 2016-02-10 安徽贝克生物制药有限公司 一种速释型恩替卡韦组合物
KR101512895B1 (ko) 2013-08-09 2015-04-16 대화제약 주식회사 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법
WO2015194923A1 (ko) * 2014-06-20 2015-12-23 주식회사 씨티씨바이오 엔테카비르를 유효성분으로 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법
US11273129B2 (en) 2015-09-30 2022-03-15 Daicel Corporation Particle composition for easy-to-use solid preparation and easy-to-use solid preparation including said particle composition
KR20230112817A (ko) 2022-01-21 2023-07-28 한림대학교 산학협력단 피루브산 및 pdk 억제제를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836618A (en) * 1971-12-23 1974-09-17 American Home Prod Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
US4489026A (en) * 1982-09-07 1984-12-18 The Upjohn Company Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs
US4631284A (en) * 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
JPH08208478A (ja) * 1994-10-14 1996-08-13 Japan Energy Corp 抗エイズ薬製剤およびその製造方法
DE19714024A1 (de) * 1996-04-04 1997-11-20 L A B Ges Fuer Pharmakologisch Verfahren zur Herstellung von gering dosierten freifließenden und/oder direktkomprimierbaren Pulversystemen
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
ES2255295T3 (es) * 1998-08-10 2006-06-16 Idenix (Cayman) Limited 2'-deoxi-beta-l-nucleosidos para el tratamiento de la hepatitis b.
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
GB9820420D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820417D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820416D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) † 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
SI1267880T2 (sl) * 2000-02-29 2010-04-30 Bristol Myers Squibb Co Formulacija z nizko dozo entekavirja in uporaba

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200484A (et) 2004-04-15
UA84534C2 (uk) 2008-11-10
BG106905A (bg) 2003-04-30
JP5921746B2 (ja) 2016-05-24
EE05442B1 (et) 2011-08-15
MXPA02008359A (es) 2003-02-12
JP2004503467A (ja) 2004-02-05
DE60115870T2 (de) 2006-08-17
GEP20053504B (en) 2005-05-10
BR0108435A (pt) 2004-06-15
US6627224B2 (en) 2003-09-30
EP1267880A1 (en) 2003-01-02
BG65815B1 (bg) 2010-01-29
NO20024099L (no) 2002-08-28
ES2253403T5 (es) 2010-04-22
PE20020770A1 (es) 2002-09-06
HU230698B1 (hu) 2017-09-28
HK1048771A1 (zh) 2003-04-17
NO324014B1 (no) 2007-07-30
PL201411B1 (pl) 2009-04-30
EP1267880B2 (en) 2010-01-20
NZ520024A (en) 2005-03-24
JP5140222B2 (ja) 2013-02-06
DE60115870D1 (de) 2006-01-19
EA200200812A1 (ru) 2003-12-25
MY127422A (en) 2006-11-30
DK1267880T3 (da) 2006-03-06
YU63002A (sh) 2005-03-15
EG24408A (en) 2009-05-20
JP2012255017A (ja) 2012-12-27
RS51561B (sr) 2011-08-31
CO5261593A1 (es) 2003-03-31
AR027965A1 (es) 2003-04-16
SI1267880T2 (sl) 2010-04-30
WO2001064221A1 (en) 2001-09-07
BRPI0108435B1 (pt) 2019-02-05
DE60115870T3 (de) 2010-07-29
AU2001229775A1 (en) 2001-09-12
IL150447A0 (en) 2002-12-01
HUP0500558A3 (en) 2012-08-28
SK288008B6 (sk) 2012-10-02
DK1267880T4 (da) 2010-05-17
TWI287988B (en) 2007-10-11
EP1642582A1 (en) 2006-04-05
NO20024099D0 (no) 2002-08-28
KR20020082230A (ko) 2002-10-30
ES2253403T3 (es) 2006-06-01
CA2401569C (en) 2009-08-18
EP1267880B1 (en) 2005-12-14
HUP0500558A2 (hu) 2005-09-28
HRP20020649A2 (en) 2004-12-31
CZ303395B6 (cs) 2012-08-29
EA006181B1 (ru) 2005-10-27
JP2015178523A (ja) 2015-10-08
SI1267880T1 (sl) 2006-06-30
KR100757155B1 (ko) 2007-09-07
BRPI0108435B8 (pt) 2021-05-25
CA2401569A1 (en) 2001-09-07
ATE312613T1 (de) 2005-12-15
PL366102A1 (en) 2005-01-24
US20010033864A1 (en) 2001-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1267880B1 (en) Low dose entecavir formulation and use
JP6001763B2 (ja) 低用量エンテカビルの経口投与製剤の製造方法
EP2854773B1 (en) Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
ZA200205900B (en) Low dose entecavir formulation and use.
AU2006235960B2 (en) Low dose entecavir formulation and use

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, BAAR, CH

Free format text: FORMER OWNER: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, PRINCETON, NJ, US

Effective date: 20130923

TE4A Change of owner's address

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, STEINHA, CH

Effective date: 20160823

TC4A Change of owner's name

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND UNLIMITE, CH

Effective date: 20190326

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20210126